DE3823045A1 - 3-Desmethylmevalonic acid derivatives, process for their preparation, pharmaceutical preparations based on these compounds, their use and intermediates - Google Patents
3-Desmethylmevalonic acid derivatives, process for their preparation, pharmaceutical preparations based on these compounds, their use and intermediatesInfo
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Abstract
Description
Derivate der 3-Hydroxy-3-methyl-glutarsäure (HMG) und der Mevalonsäure sind als Hemmer der Cholesterinbiosynthese beschrieben worden (M. T. Boots et al., J. Pharm. Sci. 69, 306 (1980), F. M. Singer et al., Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 102, 270 (1959), H. Feres, Tetrahedron Lett. 24, 3769 (1983)). 3.Hydroxy-3-methyl-glutarsäure selbst zeigt an der Ratte und im Humanversuch signifikante cholesterinsenkende Wirkung (Z. Beg, Experimentia 23, 380 (1967), ibid 24, 15 (1968), P. J. Lupien et al., Lancet 1978, 1, 283)).Derivatives of 3-hydroxy-3-methyl-glutaric acid (HMG) and Mevalonic acid are inhibitors of cholesterol biosynthesis (M. T. Boots et al., J. Pharm. Sci. 69, 306 (1980), F.M. Singer et al., Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 102, 270 (1959), H. Feres, Tetrahedron Lett. 24, 3769 (1983)). 3. Hydroxy-3-methyl-glutaric acid itself indicates the rat and significant in human experiments cholesterol-lowering effect (Z. Beg, Experimentia 23, 380 (1967), ibid. 24, 15 (1968), P.J. Lupien et al., Lancet 1978, 1, 283)).
Endo et al. (Febs. Letter 72, 323 (1976), J. Biol. Chem. 253, 1121 (1978)) berichteten über die Hemmung der 3- Hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzym-A-Reduktase (HMG-CoA- Reduktase), des geschwindigkeitsbestimmenden Enzyms der Cholesterinbiosynthese, durch das Fermentationsprodukt "Compactin".Endo et al. (Feb. Letter 72, 323 (1976), J. Biol. Chem. 253, 1121 (1978)) reported inhibition of 3- Hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme-A reductase (HMG-CoA- Reductase), the rate-limiting enzyme of Cholesterol biosynthesis, through the fermentation product "Compactin".
Brown et al. (J. Chem. Soc. 1165 (1976)) bestimmten die chemische Struktur und die absolute Konfiguration des "Compactins" durch eine Kombination chemischer, spektroskopischer und radiokristallographischer Methoden und konnten zeigen, daß "Compactin" ein Derivat des 3-Desmethyl-mevalonsäurelactons ist.Brown et al. (J. Chem. Soc. 1165 (1976)) determined the chemical structure and the absolute configuration of the "Compactins" through a combination of chemical, spectroscopic and radiocrystallographic methods and were able to show that "Compactin" is a derivative of 3-desmethyl-mevalonic acid lactone.
Compactin-Derivate, die die Aktivität der HMG-CoA-Reduktase hemmen, wurden bereits beschrieben (G. E. Stokker et al., J. Med. Chem. 28, 347-358 (1985)).Compactin derivatives, the activity of HMG-CoA reductase inhibit have already been described (G.E. Stokker et al., J. Med. Chem. 28, 347-358 (1985)).
Die vorliegende Erfindung betrifft neue synthetische Analoga des "Compactins" in Form des δ-Lacton der Formel I oder in Form des Dihydroxysäure-Derivates II The present invention relates to new synthetic analogs of "compactin" in the form of the δ- lactone of the formula I or in the form of the dihydroxy acid derivative II
In den Formeln bedeutenMean in the formulas
A-Beinen Rest der Formel -CH=CH- oder -CH₂-CH₂-
Zeinen Rest der Formel -CH oder ein Stickstoffatom
R¹, R², R³unabhängig voneinander Wasserstoff,
einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen
oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6
C-Atomen, der gegebenenfalls am terminalen Kohlenstoff
durch einen gesättigten oder ungesättigten, cyclischen
Kohlenwasserstoffrest mit 3-6 C-Atomen substituiert
sein kann,
einen cyclischen gesättigten oder bis zu zweifach
ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3-7 C-Atomen,
einen aromatischen Rest ausgewählt aus der Gruppe
Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridinyl, der gegebenenfalls
im Kern 1-3 gleiche oder verschiedene Substituenten
der folgenden Gruppen tragen kann:
Halogen, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkenyl mit je bis
zu 6 C-Atomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1-6 Carboxy,
Carbalkoxy mit 1-6 C-Atomen im Alkoxyteil
R⁴Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten,
gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest
mit bis zu 5 C-Atomen, einen Benzylrest, dessen Kern
1-2fach mit Halogen oder einem Alkylrest mit 1-4
C-Atomen substituiert sein kann, Alkalimetall oder ein
Ammoniumion NR⁵R⁶R⁷R⁸, wobei R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ gleich
oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl mit 1-4
C-Atomen, Hydroxyalkyl mit 1-4 C-Atomen bedeuten.A-legs radical of the formula -CH = CH- or -CH₂-CH₂- Zeinen radical of the formula -CH or a nitrogen atom R¹, R², R³ independently of one another hydrogen,
a saturated or unsaturated, straight-chain or branched hydrocarbon radical with up to 6 C atoms, which can optionally be substituted at the terminal carbon by a saturated or unsaturated, cyclic hydrocarbon radical with 3-6 C atoms,
a cyclic saturated or up to double unsaturated hydrocarbon radical with 3-7 C atoms, an aromatic radical selected from the group phenyl, furyl, thienyl, pyridinyl, which may optionally carry 1-3 identical or different substituents from the following groups:
Halogen, trifluoromethyl, alkyl or alkenyl, each with up to 6 C atoms, hydroxy, alkoxy with 1-6 carboxy, carbalkoxy with 1-6 C atoms in the alkoxy part R⁴hydrogen, a straight-chain or branched, saturated or unsaturated hydrocarbon radical with up to 5 C atoms, a benzyl radical, the core of which can be substituted 1-2 times with halogen or an alkyl radical with 1-4 C atoms, alkali metal or an ammonium ion NR⁵R⁶R⁷R⁸, where R⁵, R⁶, R⁷ and R⁸ are the same or different and hydrogen, alkyl with 1-4 carbon atoms, hydroxyalkyl with 1-4 carbon atoms.
Die Erfindung betrifft die reinen Enantiomeren mit der in der allgemeinen Formel I angegebenen absoluten Konfiguration 4 R, 6 S bzw. der in Formel II wiedergegebenen absoluten Konfiguration 3 R, 5 S.The invention relates to the pure enantiomers with the in of the general formula I given absolute Configuration 4 R, 6 S or that shown in Formula II absolute configuration 3 R, 5 S.
Unter den Substituenten R¹ und R² sind bevorzugt
ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1-4
C-Atomen,
ein Cycloalkylrest mit 3-6 C-Atomen,
eine Cycloalkylmethyl- oder Cycloalkenylmethylrest mit einer
Ringgröße von 5-6 C-Atomen,
ein Phenylrest, der gegebenenfalls 1-3 gleiche oder
verschiedene Substituenten der folgenden Gruppen tragen
kann
Halogen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Hydroxy,
Alkoxy mit 1-4 C-Atomen oder Carbalkoxy mit 1-4 C-Atomen im
Alkoxyteil.Among the substituents R¹ and R² are preferred
a straight-chain or branched alkyl radical with 1-4 C atoms,
a cycloalkyl radical with 3-6 C atoms,
a cycloalkylmethyl or cycloalkenylmethyl radical with a ring size of 5-6 carbon atoms,
a phenyl radical which may optionally carry 1-3 identical or different substituents from the following groups
Halogen, trifluoromethyl, alkyl with 1-4 C atoms, hydroxy, alkoxy with 1-4 C atoms or carbalkoxy with 1-4 C atoms in the alkoxy part.
Unter den Bedeutungen für R³ sind bevorzugt Wasserstoff,
ein geradkettiger oder verzweigter Alkyl- oder Alkenylrest
mit bis zu 6 C-Atomen,
ein Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit je 3-6 C-Atomen,
ein Phenyl- oder Pyridinylrest, wobei die aromatischen
Reste gegebenenfalls 1-3 gleiche oder verschiedene
Substituenten der folgenden Gruppen tragen können:
Halogen, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1-4
C-Atomen oder Carbalkoxy mit 1-4 C-Atomen im Alkoxyteil.
Among the meanings for R³ are preferably hydrogen,
a straight-chain or branched alkyl or alkenyl radical with up to 6 C atoms,
a cycloalkyl or cycloalkenyl radical each having 3-6 C atoms,
a phenyl or pyridinyl radical, where the aromatic radicals can optionally carry 1-3 identical or different substituents from the following groups:
Halogen, alkyl with 1-4 C atoms, hydroxy, alkoxy with 1-4 C atoms or carbalkoxy with 1-4 C atoms in the alkoxy part.
Unter den Resten R⁴ sind bevorzugt
Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isobutyl, Benzyl,
Natrium, Kalium, Ammonium (NH₄) oder
Methyltris(hydroxymethyl)ammonium.Among the radicals R⁴ are preferred
Hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, benzyl, sodium, potassium, ammonium (NH₄) or methyltris (hydroxymethyl) ammonium.
Unter den Substituenten R¹ sind besonders bevorzugt
Methyl, Ethyl, Isopropyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl,
Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, 4-Chlorphenyl,
4-Flurophenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Fluor-3-
methylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, Cyclohexylmethyl,
4-Trifluormethylphenyl.Among the substituents R 1 are particularly preferred
Methyl, ethyl, isopropyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclohexyl, phenyl, 4-chlorophenyl, 4-flurophenyl, 4-hydroxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-fluoro-3-methylphenyl, 3,5- Dimethylphenyl, cyclohexylmethyl, 4-trifluoromethylphenyl.
Unter den Substituenten R² sind besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, Isopropyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Fluor-3-methylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, Cyclohexylmethyl, 4-Trifluormethylphenyl.Among the substituents R² are particularly preferred Methyl, ethyl, isopropyl, sec-butyl, tert-butyl, Cyclopropyl, cyclohexyl, phenyl, 4-chlorophenyl, 4-fluorophenyl, 4-hydroxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-fluoro-3-methylphenyl, 3,5-dimethylphenyl, cyclohexylmethyl, 4-trifluoromethylphenyl.
Unter den Substituenten R³ sind besonders bevorzugt Wasserstoff, Methyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Cyclohexyl, Phenyl, 4-Flurophenyl, 4-Hydroxyphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl.Among the substituents R³ are particularly preferred Hydrogen, methyl, isopropyl, tert-butyl, cyclohexyl, Phenyl, 4-flurophenyl, 4-hydroxyphenyl, 2,5-dimethylphenyl, 3,5-dimethylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl.
Unter den Substituenten R⁴ sind besonders bevorzugt Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Natrium, Kalium.Among the substituents R⁴ are particularly preferred Hydrogen, methyl, ethyl, sodium, potassium.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin Z einen Rest der Formel -CH oder N, R¹ Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl, R² 4-Fluorphenyl, 4-Hydroxyphenyl, R³ Isopropyl, tert.-Butyl, Cyclohexyl, Phenyl, 4-Hydroxyphenyl oder 4-Fluorphenyl bedeuten sowie die Natrium- und Kaliumsalze der entsprechenden Dihydroxycarbonsäuren der Formel II.Compounds of the formula I are very particularly preferred wherein Z is a radical of the formula -CH or N, R¹ ethyl, Isopropyl, cyclopropyl, R² 4-fluorophenyl, 4-hydroxyphenyl, R³ isopropyl, tert-butyl, cyclohexyl, phenyl, 4-Hydroxyphenyl or 4-fluorophenyl as well as the Sodium and potassium salts of the corresponding Dihydroxycarboxylic acids of formula II.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I und II, das dadurch gekennzeichnet ist, daß manThe invention further relates to a method of manufacture of compounds of the formulas I and II, which thereby is characterized in that one
- a) die Phosphoniumsalze der Formel III, worin R¹, R², R³ und Z die zur Formel I angegebene Bedeutung haben und X=Cl, Br, I ist, mit dem chiralen Aldehyd der Formel IV umsetzt, worin R⁹ eine gegen Basen und schwache Säuren stabile Schutzgruppe bedeutet, z. B. die t-C₄Hg(C₆H₅)₂ Si-Gruppe, zu einer Verbindung der Formel V worin R¹, R², R³ und Z die zur Formel I, R⁹ die zur Formel IV gegebene Bedeutung haben und A-B die (-CH=CH-)-Gruppe darstellt,a) the phosphonium salts of the formula III, wherein R1, R2, R3 and Z have the meaning given for the formula I and X = Cl, Br, I, with the chiral aldehyde of the formula IV, wherein R⁹ is a protective group stable against bases and weak acids, e.g. B. the t-C₄Hg (C₆H₅) ₂ Si group, to a compound of formula V. wherein R¹, R², R³ and Z have the meaning given for formula I, R⁹ the meaning given for formula IV and AB represents the (-CH = CH -) group,
- b) in einer Verbindung der allgemeinen Formel V die Methylacetalfunktion sauer hydrolisiert zu einem Lactol der Formel VI worin R¹, R², R³ und Z die zur Formel I, R⁹ die zur Formel IV gegebene Bedeutung haben und A-B die (-CH=CH-)-Gruppe darstellt,b) in a compound of the general formula V, the methyl acetal acid hydrolyzes to a lactol of the formula VI wherein R¹, R², R³ and Z have the meaning given for formula I, R⁹ the meaning given for formula IV and AB represents the (-CH = CH -) group,
- c) die Verbindung der Formel VI oxidiert zu einem Lacton der allgemeinen Formel VII, worin R¹, R², R³ und Z die zur Formel I, R⁹ die zur Formel IV gegebene Bedeutung haben und A-B die (-CH=CH-)- Gruppe darstellt,c) the compound of the formula VI oxidizes to a lactone of the general formula VII, wherein R¹, R², R³ and Z have the meaning given for formula I, R⁹ the meaning given for formula IV and AB represents the (-CH = CH -) group,
- d) in einer Verbindung der allgemeinen Formel VII die Schutzgruppe R⁹ abspaltet zu einer Verbindung der Formel I, worin R¹, R², R³ und Z die zur Formel I angegebene Bedeutung haben und A-B die (-CH=CH-)-Gruppe darstellt,d) in a compound of general formula VII Protecting group R⁹ splits off to a compound of formula I, wherein R¹, R², R³ and Z are those given for formula I. Have meaning and A-B represents the (-CH = CH -) group,
- e) gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin A-B eine (-CH=CH-)-Gruppe darstellt, hydriert zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A-B eine (-CH₂-CH₂-)-Gruppe darstellt, wobei die Hydrierung auch bei den Verbindungen der Formel V, VI oder VII erfolgen kann zu Verbindungen, worin A-B die (-CH₂-CH₂-)-Gruppe darstellt,e) optionally a compound of the general obtained Formula I, in which A-B represents a (-CH = CH -) group, hydrogenated to a compound of general formula I, in the A-B represents a (-CH₂-CH₂ -) - group, the Hydrogenation also in the compounds of formula V, VI or VII can take place to compounds in which A-B is the Represents (-CH₂-CH₂ -) - group,
- f) gegebenenfalls ein Hydroxylacton der allgemeinen Formel I in die entsprechende Dihydroxysäure der Formel II, bzw. deren Salze überführt oder gegebenenfalls aus dem Hydroxylacton I oder der freien Hydroxysäure II die entsprechenden Ester darstellt.f) optionally a hydroxylactone of the general formula I. into the corresponding dihydroxy acid of formula II, or their salts transferred or, if appropriate, from the Hydroxylacton I or the free hydroxy acid II the represents corresponding ester.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial verwandten Phosphoniumsalze der allgemeinen Formel III, worin R¹, R² und R³ die zur allgemeinen Formel I gegebene Bedeutung haben, erhält man wie im Schema 1 dargestellt.The starting material in the process according to the invention related phosphonium salts of the general formula III, wherein R¹, R² and R³ are those given for general formula I. Have meaning, you get as shown in Scheme 1.
Ketone der allgemeinen Formel VIII, wobei R² und R³ die angegebene Bedeutung haben, sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden (vgl. z. B. D. Vorländer und F. Kalkow, Berichte d. Dtsch. Chem. Ges. 30, 2268 (1897) oder H. Stetter in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie Bd. VII/26, 1449-1507, Thieme, Stuttgart 1976). Ebenfalls literaturbekannt oder nach literaturbekannten Verfahren darstellbar (z. B. analog M. Jackman, M. Klenk, B. Fishburn, B. F. Tullar und S. Archer, J. Am. Chem. Soc. 70, 2884 (1948)) sind die β-Ketoester der allgemeinen Formel IX, wobei R¹ die oben angegebene Bedeutung hat und R¹⁰ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 C-Atomen bedeutet, vorzugsweise einen Methyl- oder Ethylrest.Ketones of the general formula VIII, where R² and R³ have the meaning given, are known from the literature or can be prepared by processes known from the literature (see, for example, BD Vorländer and F. Kalkow, reports from Dtsch. Chem. Ges. 30, 2268 (1897 ) or H. Stetter in Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry Vol. VII / 26, 1449-1507, Thieme, Stuttgart 1976). The β are also known from the literature or can be prepared by methods known from the literature (for example analogously to M. Jackman, M. Klenk, B. Fishburn, BF Tullar and S. Archer, J. Am. Chem. Soc. 70, 2884 (1948)) Keto esters of the general formula IX, where R¹ has the meaning given above and R¹⁰ is a straight-chain or branched alkyl radical having up to 6 carbon atoms, preferably a methyl or ethyl radical.
Die Darstellung von Verbindungen der Formel X, worin R¹, R², R³ und R¹⁰ die angegebene Bedeutung haben, erfolgt analog Literaturverfahren, z. B. nach R. Connor, D. B. Andrews, J. Am. Chem. Soc. 56 2713 (1943) und dort zitierte Literatur. Zur Überführung von Verbindungen des Typs X in Pyridine der allgemeinen Formel XV (R¹, R², R³ haben hierbei die oben angegebene Bedeutung und Z bedeutet eine CH-Gruppe) arbeitet man z. B. nach einem Verfahren, das von F. Rehberg und F. Kröhnke, Liebigs Ann. Chem. 717, 91 (1968) beschrieben wurde.The preparation of compounds of the formula X in which R 1, R², R³ and R¹⁰ have the meaning given analogous to literature processes, e.g. B. after R. Connor, D. B. Andrews, J. Am. Chem. Soc. 56 2713 (1943) and cited there Literature. For the transfer of connections of type X in Pyridines of the general formula XV (R¹, R², R³ have here has the meaning given above and Z means a CH group) B. by a method by F. Rehberg and F. Kröhnke, Liebigs Ann. Chem. 717, 91 (1968) has been described.
Dihydropyrimidine der allgemeinen Formel XIV sind z. B. analog einem Literaturverfahren (E. F. Silversmith, J. Org. Chem. 27, 4090 (1962)) darstellbar, oder z. B. auch durch eine Synthese gemäß Schema 1, Weg A, indem man einen β-Ketoester der allgemeinen Formel IX mit einem Aldehyd des Typs XI zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XII und diese ohne weitere Reinigung mit einer Amidiniumverbindung des Typs XIII zu einem Dihydropyrimidincarbonsäureester der allgemeinen Formel XIV umsetzt. Die Darstellung von Verbindungen des Typs XIV aus Komponenten der allgemeinen Formeln IX, XI und XIII kann ebenso als Eintopfreaktion durchgeführt werden (Schema 1, Weg B).Dihydropyrimidines of the general formula XIV are e.g. B. analogous to a literature method (EF Silversmith, J. Org. Chem. 27, 4090 (1962)), or z. B. also by a synthesis according to Scheme 1, route A, by using a β- ketoester of the general formula IX with an aldehyde of type XI to a compound of general formula XII and this without further purification with an amidinium compound of type XIII to a dihydropyrimidinecarboxylic acid ester of the general formula XIV. The preparation of compounds of the type XIV from components of the general formulas IX, XI and XIII can also be carried out as a one-pot reaction (Scheme 1, route B).
Die Oxidation von Verbindungen der Formel XIV zu Pyrimidincarbonsäureestern der allgemeinen Formel XV, worin R¹, R², R³ und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung haben und Z ein Stickstoffatom bedeutet, erfolgt analog literaturbekannten Verfahren, z. B. durch Dehydrierung mit Chloranil oder 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon (DDQ), wie von E. A. Braude, J. Hannah, R. Linstead, J. Chem. Soc. 1960, 3257 beschrieben.The oxidation of compounds of formula XIV too Pyrimidine carboxylic acid esters of the general formula XV, wherein R¹, R², R³ and R¹⁰ have the meaning given above and Z represents a nitrogen atom, is carried out analogously methods known from the literature, e.g. B. by dehydration with Chloranil or 2,3-dichloro-5,6-dicyan-p-benzoquinone (DDQ), as described by E. A. Braude, J. Hannah, R. Linstead, J. Chem. Soc. 1960, 3257.
Die Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel XV erfolgt durch Umsetzung mit komplexen Metallhydriden, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid in aprotischen Lösungsmitteln, z. B. Diethylether oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen -30°C und +50°C.The reduction of compounds of the general formula XV is done by reaction with complex metal hydrides, such as e.g. B. lithium aluminum hydride or diisobutyl aluminum hydride in aprotic solvents, e.g. B. diethyl ether or Tetrahydrofuran, at temperatures between -30 ° C and + 50 ° C.
Alkylhalogenide der allgemeinen Formel XVII, wobei R¹, R², R³ und X die oben angegebene Bedeutung haben, lassen sich aus Alkoholen des Typs XVI z. B. durch Umsetzung mit Phosphorhalogeniden in inerten Lösungsmitteln wie z. B. Dichlormethan oder Toluol bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C oder durch Umsetzung mit Halogenwasserstoffsäuren darstellen.Alkyl halides of the general formula XVII, where R¹, R², R³ and X have the meaning given above, can be from alcohols of the type XVI z. B. by implementation with Phosphorus halides in inert solvents such as. B. Dichloromethane or toluene at temperatures between 0 and 100 ° C or by reaction with hydrohalic acids represent.
Phosphoniumsalze der allgemeinen Formel III erhält man z. B. durch Umsetzung der Alkylhalogenide XVII mit Triphenylphosphan in inerten Lösungsmitteln wie Toluol bei Temperaturen zwischen 20°C und 120°C (vgl. Schema I). Phosphonium salts of the general formula III are obtained, for. B. by reaction of the alkyl halides XVII with Triphenylphosphine in inert solvents such as toluene Temperatures between 20 ° C and 120 ° C (see Scheme I).
Den im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial verwandten chiralen Aldehyd der Formel IV erhält man nach einem literaturbekannten Verfahren (Yuh Lin, J. R. Falck, Tetrahedron Letters 23, 4305-4308 (1982) aus dem entsprechenden Alkohol durch Oxidation mit z. B. CrO₃ oder Oxalchlorid/Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Triethylamin.The starting material in the process according to the invention related chiral aldehyde of formula IV is obtained after a method known from the literature (Yuh Lin, J.R. Falck, Tetrahedron Letters 23, 4305-4308 (1982) from corresponding alcohol by oxidation with z. B. CrO₃ or Oxal chloride / dimethyl sulfoxide in the presence of triethylamine.
Die Umsetzung des chiralen Aldehyds der Formel IV mit einem Phosphoniumsalz der Formel III nach Wittig (z. B. Wittig, Haag, Chem. Ber. 88, 1654 (1955) ergibt die Verbindungen der Formel V, wobei eine bevorzugte Ausführungsform darin besteht, daß man die Phosphoniumsalze der Formel III in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dimethylsufoxid, DME, löst bzw. suspendiert und mit einer geeigneten starken Base wie z. B. Natriumhydrid, Kalium-tert. butylat, Li-äthylat oder Butyllithium die entsprechenden Phosphorane freisetzt und anschließend den Aldehyd der Formel IV zugibt und bei -10°C bis +50°C 1-6 Std. reagieren läßt.The reaction of the chiral aldehyde of the formula IV with a Phosphonium salt of formula III according to Wittig (e.g. Wittig, Haag, Chem. Ber. 88, 1654 (1955) gives the connections of formula V, with a preferred embodiment therein consists in that the phosphonium salts of the formula III in a solvent such as tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, DME, dissolves or suspended and with a suitable strong Base such as B. sodium hydride, potassium tert. butylate, Li-ethylate or butyllithium the corresponding phosphorane releases and then adds the aldehyde of formula IV and can react at -10 ° C to + 50 ° C for 1-6 hours.
Die Verbindungen der Formel V werden dabei überwiegend in Form der Mischung der E/Z-Olefine erhalten. Mischungen von E/Z-Olefinen können gegebenenfalls chromatographisch aufgetrennt werden. Die reinen Z-Olefine können auch, wie bei G. Drefahl Chem. Ber. 94, 907 (1961) beschrieben durch Belichten der E/Z-Mischung in Lösungen, wie z. B. Toluol, Nitrobenzol, erhalten werden.The compounds of formula V are predominantly in Obtained form of the mixture of the E / Z olefins. Mixtures of E / Z olefins can optionally be chromatographed be separated. The pure Z-olefins can also, like with G. Drefahl Chem. Ber. 94, 907 (1961) Expose the E / Z mixture in solutions, such as. B. toluene, Nitrobenzene.
Die entsprechenden reinen E-Olefine können wie von De Tar et. al. in J. Amer. Chem. Soc. 78, 474 (1955) beschrieben durch Erwärmen der E/Z-Mischungen in Lösung in Gegenwart von Jod erhalten werden.The corresponding pure E-olefins can as described by De Tar et. al. in J. Amer. Chem. Soc. 78: 474 (1955) by heating the E / Z mixtures in solution in the presence be obtained from iodine.
In den Verbindungen der Formel V läßt sich die Methylacetalschutzgruppe in der allgemein üblichen Weise durch saure Hydrolyse selektiv abspalten, bevorzugt mit einer Mischung von Eisessig, Tetrahydrofuran, Wasser im Verhältnis 3 : 2 : 2 bei +20 bis +90°C innerhalb 6-24 Stunden. In the compounds of formula V, the Methyl acetal protecting group in the usual way selectively split off by acid hydrolysis, preferably with a mixture of glacial acetic acid, tetrahydrofuran, water in Ratio 3: 2: 2 at +20 to + 90 ° C within 6-24 hours.
Die Oxydation der Verbindungen der Formel VI zu einem Lakton der Formel VII kann durch Oxydationsmittel wie CrO₃×2 Pyr, Pyridiumchlorochromat in inerten Lösungsmitteln, wie z. B. Methylenchlorid oder Chloroform erfolgen. Weitere Möglichkeiten der Oxydation bestehen in der Reaktion mit Thioanisol/Cl₂/NEt₃ in Tetrachlorkohlenstoff, in der Umsetzung mit DMSO/Oxalylchlorid/NEt₃ bei -20°C oder in der Umsetzung mit N-Jodsuccinimid/Tetrabutylammoniumjodid in Dichlormethan.The oxidation of the compounds of formula VI to a lactone of formula VII can by oxidizing agents such as CrO₃ × 2 Pyr, Pyridium chlorochromate in inert solvents, such as. B. Methylene chloride or chloroform. Further Oxidation is possible in the reaction with Thioanisole / Cl₂ / NEt₃ in carbon tetrachloride, in the Reaction with DMSO / oxalyl chloride / NEt₃ at -20 ° C or in the reaction with N-iodosuccinimide / tetrabutylammonium iodide in dichloromethane.
Zur Darstellung der Verbindungen der Formel I wird die Schutzgruppe R⁹ in den Verbindungen der Formel VII abgespalten. Dies kann mit starken Säuren wie 5 normaler Salzsäure oder Schwefelsäure bei -10°C bis +30°C geschehen, oder mit Fluoridionen, bevorzugt durch Lösen der Verbindungen der Formel VII in Tetrahydrofuran oder Diethylether und Zugabe einer Mischung von Tetrabutylammoniumfluorid und Eisessig mit anschließendem Rühren bei 0°C bis 40°C zwischen 1 bis 12 Stunden.To represent the compounds of formula I, the Protecting group R⁹ in the compounds of formula VII cleaved. This can be normal with strong acids like 5 Hydrochloric acid or sulfuric acid at -10 ° C to + 30 ° C, or with fluoride ions, preferably by dissolving the Compounds of formula VII in tetrahydrofuran or Diethyl ether and addition of a mixture of Tetrabutylammonium fluoride and glacial acetic acid followed by Stir at 0 ° C to 40 ° C for 1 to 12 hours.
Verbindungen der Formel I, bei denen A-B eine (CH=CH)- Gruppe darstellt, werden nach allgemein üblicher Methode, zweckmäßig bei Temp. zwischen 20°C und 40°C mit Wasserstoff in Gegenwart eines Metall-Katalysators, bevorzugt Palladium, Platin, PtO₂ oder PdO₂ zu Verbindungen der Formel I, bei denen A-B eine -CH₂-CH₂-Gruppe bedeutet, hydriert. Dabei kann bei Normaldruck in üblichen Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran, Essigester, Methanol, niedermolekularen Alkohlen, Eisessig, Chloroform hydriert werden, oder in Autoklaven bei erhöhtem Druck (2-50 atm). Die Hydrierung der -CH=CH-Gruppe kann auch bei den Verbindungen der Formeln B, VI oder VII erfolgen.Compounds of the formula I in which A-B is a (CH = CH) - Group represents, according to the generally accepted method, useful at temperatures between 20 ° C and 40 ° C with Hydrogen in the presence of a metal catalyst, preferably palladium, platinum, PtO₂ or PdO₂ to compounds of the formula I in which A-B represents a -CH₂-CH₂ group, hydrated. This can be done at normal pressure in usual Solvents such as tetrahydrofuran, ethyl acetate, methanol, low molecular weight alcohols, glacial acetic acid, chloroform hydrogenated or in autoclaves at elevated pressure (2-50 atm). The Hydrogenation of the -CH = CH group can also occur in the compounds of formulas B, VI or VII.
Die resultierenden Verbindungen der Formel I können in einfacher Weise durch Eindampfen des Lösungsmittels isoliert werden, gegebenenfalls nach chromatographischer Reinigung. The resulting compounds of formula I can in simply by evaporating the solvent be isolated, if necessary by chromatographic Cleaning.
Die Verbindungen der Formel I fallen in optisch reiner Form an. Bezüglich der Konfiguration der Doppelbindung (A-B)= -CH=CH- erhält man E/Z-Gemische, diese lassen sich auf allen Synthesestufen chromatographisch auftrennen, oder zur E-Form isomerisieren (vgl. dazu De Tar et al. J. Amer. Chem. Soc. 78 475 (1955)).The compounds of formula I fall in optically pure form at. Regarding the configuration of the double bond (A-B) = -CH = CH- you get E / Z mixtures, these can be broken down separate all stages of synthesis by chromatography, or Isomerize to the E form (see De Tar et al. J. Amer. Chem. Soc. 78 475 (1955)).
Verbindungen der Formel I, in Form des δ-Lactons können in alkalischem Medium zu den entsprechenden Salzen der Dihydroxysäuren verseift werden, z. B. mit NaOH oder KOH in einem niedermolekularen Alkohol wie Methanol oder in Ethern wie Dimethoxyethan oder THF, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser. In den erhaltenen Salzen der Dihydroxysäuren läßt sich das Alkalikation nach Ansäuern in Ionenaustauschern in üblicher Weise gegen beliebige Kationen austauschen. Dazu läßt man z. B. die Dihydroxysäuren durch eine mit einem Kationenaustauscher, wie z. B. auf Basis Polystyrol/Divinylbenzol (®Amberlite CG-150 oder ®Dowex-CCR-2) gefüllte Säule laufen. Der Kationenaustauscher ist mit dem gewünschten Kation beladen, z. B. mit Ammoniumionen, die sich von einem primären, sekundären oder tertiären Amin ableiten. Das gewünschte Salz erhält man durch Eindampfen des Eluats.Compounds of formula I, in the form of the δ- lactone, can be saponified in an alkaline medium to give the corresponding salts of the dihydroxy acids, e.g. B. with NaOH or KOH in a low molecular weight alcohol such as methanol or in ethers such as dimethoxyethane or THF, optionally in the presence of water. In the salts of dihydroxy acids obtained, the alkalization after acidification in ion exchangers can be exchanged in the usual way for any cations. To do this, z. B. the dihydroxy acids by a with a cation exchanger, such as. B. based on polystyrene / divinylbenzene (®Amberlite CG-150 or ®Dowex-CCR-2) filled column. The cation exchanger is loaded with the desired cation, e.g. B. with ammonium ions derived from a primary, secondary or tertiary amine. The desired salt is obtained by evaporating the eluate.
Ammoniumsalze der Dihydroxysäuren die sich von einem primären, sekundären oder tertiären Amin ableiten, kann man auch herstellen, indem man die freien Dihydroxysäuren in einer alkoholischen Lösung mit einer äquimolaren Menge des entsprechenden Amins versetzt und das Lösungsmittel eindampft.Ammonium salts of the dihydroxy acids which differ from one derive primary, secondary or tertiary amine, one can also by making the free dihydroxy acids in an alcoholic solution with an equimolar amount of appropriate amine and the solvent evaporates.
Die freien Dihydroxysäuren II der δ-Lactone I lassen sich nach üblichen Methoden z. B. mit einem Diazoalkan verestern. So kann man z. B. Verbindungen der Formel I bei Temperaturen zwischen -40°C und +20°C mit einem Diazoalkan verestern, wobei die üblichen Lösungsmittel wie z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Chloroform oder niedermolekulare Alkohole wie Methanol verwendet werden können. Die resultierenden Ester können in einfacher Weise durch Eindampfen des Lösungsmittels isoliert und ggf. chromatographisch gereinigt werden. Eine weitere Veresterungsmethode besteht darin, daß man Salze der Dihydroxysäuren II in Gegenwart einer Base wie z. B. eines Metallalkoholates oder Metallcarbonates in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Alkylierungsmittel umsetzt. Als Metallalkoholat kommen z. B. Natriumethylat oder Kaliumtertiärbutylat in Betracht. Als geeignetes Lösungsmittel kommen Alkohole wie z. B. Methanol oder tert. Butanol, Ether wie Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan und insbesondere dipolare aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, oder N-Methylpyrrolidon in Betracht. Zur Darstellung von Estern der Dihydroxysäuren eignet sich auch die Methode der Umesterung mit Überschuß an Alkoholen wie z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol.The free dihydroxy acids II of the δ- lactones I can be z. B. esterify with a diazoalkane. So you can z. B. esterify compounds of formula I at temperatures between -40 ° C and + 20 ° C with a diazoalkane, the usual solvents such as. B. diethyl ether, tetrahydrofuran, chloroform or low molecular weight alcohols such as methanol can be used. The resulting esters can be isolated in a simple manner by evaporating the solvent and, if necessary, purified by chromatography. Another esterification method is that salts of dihydroxy acids II in the presence of a base such as. B. a metal alcoholate or metal carbonate in a suitable solvent with an alkylating agent. As a metal alcoholate such. B. sodium ethylate or potassium tert-butylate into consideration. Suitable solvents are alcohols such as. B. methanol or tert. Butanol, ethers such as tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane and in particular dipolar aprotic solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, or N-methylpyrrolidone into consideration. The method of transesterification with excess alcohols, such as, for example, is also suitable for preparing esters of dihydroxy acids. B. methanol, ethanol, isopropanol.
Sofern die einzelnen Reaktionsprodukte nicht bereits in genügend reiner Form anfallen, so daß sie für den folgenden Reaktionsschritt eingesetzt werden können, empfiehlt sich eine Reinigung mittels Kristallisation, Säulen-, Dünnschicht- oder Hochdruckflüssigkeitschromatographie.If the individual reaction products are not already in enough pure form are obtained so that they can be used for the following Reaction step can be used is recommended cleaning by crystallization, columnar, Thin layer or high pressure liquid chromatography.
Falls der Aldehyd der Formel IV nicht als reines Enantiomeres vorliegt, können auch Mischungen der enantiomeren Endprodukte entstehen, die nach allgemein üblichen Verfahren aufgetrennt werden können.If the aldehyde of formula IV is not as pure Enantiomer is present, mixtures of the enantiomeric end products arise, which according to general usual procedures can be separated.
Bei der Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, worin R¹, R² und R³ unabhängig voneinander Hydroxygruppen enthalten, ist es zweckmäßig, Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln VIII-XII zu verwenden, in denen die Hydroxygruppen in geeigneter Weise geschützt sind, z. B. als Alkyl oder Silylether. Im erfindungsgemäßen Verfahren erhält man dann Verbindungen der allgemeinen Formeln I oder II, in denen R¹, R² oder R³ die entsprechend geschützten Hydroxyfunktionen enthalten. Durch Abspaltung der Schutzgruppen nach literaturbekannten Verfahren lassen sich diese in Verbindungen der allgemeinen Formel I mit hydroxysubstituierten Resten R¹, R² oder R³ überführen. Geeignete Schutzgruppen, sowie Methoden zu ihrer Einführung und Entfernung sind literaturbekannt (vgl. z. B. T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, New York, 1981)-In the synthesis of compounds of general formulas I and II, wherein R¹, R² and R³ are independent of each other Contain hydroxyl groups, it is expedient Starting compounds of the general formulas VIII-XII use, in which the hydroxy groups in a suitable manner are protected, e.g. B. as alkyl or silyl ether. in the Compounds according to the invention are then obtained of the general formulas I or II, in which R¹, R² or R³ the correspondingly protected hydroxy functions contain. By splitting off the protective groups after methods known from the literature can be found in Compounds of general formula I with Transfer hydroxy-substituted residues R¹, R² or R³. Suitable protective groups and methods for their introduction and distance are known from the literature (see e.g. T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, New York, 1981) -
In seltenen Fällen, in denen Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II mit säureempfindlichen Resten R¹, R² oder R³ hergestellt werden sollen, kann dies auch nach dem in der Patentanmeldung P 37 22 807.2 beschriebenen Verfahren geschehen.In rare cases where compounds of general Formulas I and II with acid-sensitive radicals R¹, R² or R³ are to be produced, this can also be done after in the patent application P 37 22 807.2 described method happen.
Außer den in den Beispielen beschriebenen Verbindungen lassen sich nach den erfindungsgemäßen Verfahren die folgenden Verbindungen herstellen:Except for the compounds described in the examples can be according to the inventive method establish the following connections:
E-6S-(2-(2-Cyclohexyl-4-(4-fluorphenyl)-6-phenylpyridin-
3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4-Cyclohexyl-2-(4-fluorphenyl)-6-phenylpyridin-
3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4-Cyclohexylmethyl)-2-(1-methylethyl)-6-
phenylpyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-
2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-Cyclohexylmethyl)-2-(1-methylethyl)-6-
phenylpyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-
2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4-(3, 5-Dimethylphenyl)-2-(1-methylethyl-6-
phenylpyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-
2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-(3, 5-Dimethylphenyl)-2-(1-methylethyl-6-
phenylpyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-
2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4, 6-Diphenyl-2-(1-methylethyl)pyridin-3-
yl)ethenyl)-4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2, 6-Diphenyl-2-(1-methylethyl)pyridin-3-
yl)ethenyl)-4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-(1-Methylethyl)-6-phenyl-4-(4-
trifluormethylphenyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-
3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4-(1-Methylethyl)-6-phenyl-4-(4-
trifluormethylphenyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-
3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4-Fluor-3-methylphenyl)-2-(1-methylethyl)-6-
phenylpyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-
2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-(4-Fluor-3-methylphenyl)-2-(1-methylethyl)-6-
phenylpyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-
2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(6-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-4-
phenylpyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-
2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(6-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methylethyl)-2-
phenylpyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-
2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(6-(3, 5-Dimethylphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(1-
methylethyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-
tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(6-(3, 5-Dimethylphenyl)-2-(4-fluorphenyl)-4-(1-
methylethyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-
tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4, 6-Bis-(1-methylethyl)-2-(4-fluorphenyl)pyridin-
2-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2, 6-Bis-(1-ethylethyl)-4-(4-fluorphenyl)pyridin-
3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-6-(4-
trifluormethylphenyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-
3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methylethyl)-6-(4-
trifluormethylphenyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-
3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(6-(4-Fluorphenyl)-4-(4methoxyphenyl)-2-(1-
methylethyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-
tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(6-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-2-(1-
methylethyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-
tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2, 6-Bis(1, 1-dimethylethyl)-4-(4-
fluorphenyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-
tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4, 6-Bis(1, 1-dimethylethyl)-2-(4-
fluorphenyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-
tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4, 6-Dimethyl-2-(4-fluorphenyl)pyridin-3-
yl)ethenyl)-4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-Chlorphenyl)-4, 6-dimethylpyridin-3-yl)-ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-6-phenylpyridin-3-
yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-(4-Fluorphenyl)-6-methyl-4-(1-
methylethyl)pyridin-3-yl)ethenyl-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-
tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4-(1, 1-Dimethylethyl)-2-(4-fluorphenyl)-6-
phenylpyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-
2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2, 6-Dimethyl-4-(4-methoxyphenyl)pyridin-3-
yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4, 6-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)pyridin-3-
yl)ethenyl-4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4-(4-Methoxyphenyl)-6-methyl-2-(1-
methylethyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-
tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methyl-4-(1-
methylethyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-
tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1-methylethyl)-6-
phenylpyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-
2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(6-(2, 6-Dimethylphenyl)-2-(4-fluorphenyl)-4-(1-
methylethyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-
tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2, 4-Bis-(4-fluorphenyl)-4-(1-methylethyl)pyridin-3-
yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(6-Cyclohexyl-4-(4-fluorphenyl)-2-(1-
methylethyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-
tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(6-Cyclohexyl-2-(4-fluorphenyl)-4-(1-
methylethyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-
tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4-(4-Fluorphenyl)-2-(1R-methylpropyl)-6-
phenylpyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-
2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4-(4-Fluorphenyl)-2-(1S-methylpropyl)-6-
phenylpyridin-3-yl)-ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-
2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-(4-Fluorphenyl)-4-(1R-methylpropyl)-6-
phenylpyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-
2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-(4-Fluorphenyl)-4-(1S-methylpropyl)-6-
phenylpyridin-3-yl)-ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-
2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2, 6-Dimethyl-4-(4-fluorphenyl)pyridin-3-yl)ethyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-6-
phenylpyridin-3-yl)ethyl-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-
pyran-2-on
E-6S-(2-(2-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methylethyl)-6-
phenylpyridin-3-yl)ethyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-
pyran-2-on
E-6S-(2-(2-Cyclohexyl-4-(4-fluorphenyl)-6-phenylpyridin-3-
yl)ethyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4-(4-Methoxyphenyl)-2-(1-methylethyl)-6-
phenyl)ethyl)-4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(6-(2, 5-Dimethylphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(1-
methylethyl)pyridin-3-yl)ethyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-
tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(6-(3, 5-Dimtehylphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(1-
methylethyl)pyridin-3-yl)ethyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-
tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-Phenyl-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl)-
pyrimidinyl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-
2-on
E-6S-(2-(5-(2-(2-Methylphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-6-
isopropyl)-pyrimidinyl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-
tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-(2, 6-Dimethylphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-6-
isopropyl)-pyrimidinyl)ethenyl-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-
tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-(2, 6-Dichlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-6-
isopropyl)-pyrimidinyl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-
tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-Phenyl-4-(4-chlorphenyl)-6-t-butyl)-
pyrimidinyl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-
2-on
E-6S-(2-(5-(2-Phenyl-4-(4-fluorphenyl)-6-6-butyl)-
pyrimidinyl)ethyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-Phenyl-4-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-6-isopropyl-
pyrimidinyl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-
2-on
E-6S-(2-(5-(2-Phenyl-4-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-6-isopropyl-
pyrimidinyl)ethyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2,6-Diisopropyl-4-(4-chlorphenyl)-
pyrimidinyl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-
2-on
E-6S-(2-(5-(2, 6-Diisopropyl-4-(4-methoxyphenyl)-
pyrimidinyl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-
2-on
E-6S-(2-(5-(2, 6-Dimethyl-4-cyclohexyl)pyrimidinyl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2, 6-Diisopropyl-4-cyclohexyl)pyrimidinyl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-Phenyl-4-cyclohexyl-6-
isopropyl)pyrimidinyl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-
2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2, 6-Ditert.-butyl-4-(4-
chlorphenyl)pyrimidinyl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-
tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2, 6-Ditert.-butyl-4-(4-
fluorphenyl)pyrimidinyl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-
tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-Methyl-4(4-fluor-3-methyl-phenyl)-6-
isopropyl)pyrimidinyl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-
2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-Methyl-4(4-fluorphenyl)-6-
isopropyl)pyrimidinyl)ethyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-
2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-(2, 6-Dichlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-6-
isopropyl)pyrimidinyl)ethenyl-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-
2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-(2-Chlor-4-methyl-phenyl)-4-(4-chlorphenyl)-6-
isopropyl)pyrimidinyl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-
2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-(2, 4-Dichlor-phenyl)-4-(4-fluorphenyl)-6-
methyl)pyrimidinyl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-
pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-(2, 4-Dimethyl-phenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-6-
isopropyl)pyrimidinyl)ethyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-
2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-(2-Chlor-4-methyl-phenyl)-4-(4-fluor-3-phenyl)-
6-isoproyl)pyrimidinyl)ethyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-
2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-Methyl-4-phenyl-6-tert-butyl)pyrimidinyl)
ethenyl)-4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-Methyl-4-phenyl-6-tert.butyl)pyrimidinyl)-
ethyl)-4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-Phenyl-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl)-
pyrimidinyl)ethyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-Phenyl-4-(4-fluro-3-methyl-phenyl)-6-
tert.butyl)pyrimidinyl)ethyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-
2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-(4-Fluorphenyl)-6-(4-hydroxyphenyl)-4-(1-
methylethyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-
tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-(4-Hydroxyphenyl)-4-(1-methylethyl)-6-
phenylpyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-
2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4-Cyclopropyl-2-(4-fluorphenyl)-6-phenylpyridin-3-
yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S- (2- (2-cyclohexyl-4- (4-fluorophenyl) -6-phenylpyridin-3-yl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (4-cyclohexyl-2- (4-fluorophenyl) -6-phenylpyridin-3-yl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (4-cyclohexylmethyl) -2- (1-methylethyl) -6-phenylpyridin-3-yl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (2-cyclohexylmethyl) -2- (1-methylethyl) -6-phenylpyridin-3-yl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (4- (3,5-dimethylphenyl) -2- (1-methylethyl-6-phenylpyridin-3-yl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (2- (3,5-dimethylphenyl) -2- (1-methylethyl-6-phenylpyridin-3-yl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (4, 6-diphenyl-2- (1-methylethyl) pyridin-3-yl) ethenyl) -4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2- on
E-6S- (2- (2, 6-diphenyl-2- (1-methylethyl) pyridin-3-yl) ethenyl) -4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2- on
E-6S- (2- (2- (1-methylethyl) -6-phenyl-4- (4-trifluoromethylphenyl) pyridin-3-yl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (4- (1-methylethyl) -6-phenyl-4- (4-trifluoromethylphenyl) pyridin-3-yl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (4-fluoro-3-methylphenyl) -2- (1-methylethyl) -6-phenylpyridin-3-yl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (2- (4-fluoro-3-methylphenyl) -2- (1-methylethyl) -6-phenylpyridin-3-yl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (6- (4-fluorophenyl) -2- (1-methylethyl) -4-phenylpyridin-3-yl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (6- (4-fluorophenyl) -4- (1-methylethyl) -2-phenylpyridin-3-yl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (6- (3, 5-dimethylphenyl) -4- (4-fluorophenyl) -2- (1-methylethyl) pyridin-3-yl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (6- (3,5-dimethylphenyl) -2- (4-fluorophenyl) -4- (1-methylethyl) pyridin-3-yl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (4,6-bis (1-methylethyl) -2- (4-fluorophenyl) pyridin-2-yl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (2,6-bis (1-ethylethyl) -4- (4-fluorophenyl) pyridin-3-yl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (4- (4-fluorophenyl) -2- (1-methylethyl) -6- (4-trifluoromethylphenyl) pyridin-3-yl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (2- (4-fluorophenyl) -4- (1-methylethyl) -6- (4-trifluoromethylphenyl) pyridin-3-yl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (6- (4-fluorophenyl) -4- (4methoxyphenyl) -2- (1-methylethyl) pyridin-3-yl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (6- (4-fluorophenyl) -2- (4-methoxyphenyl) -2- (1-methylethyl) pyridin-3-yl) ethenyl) - 4R-hydroxy-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (2,6-bis (1,1-dimethylethyl) -4- (4-fluorophenyl) pyridin-3-yl) ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro -2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (4,6-bis (1,1-dimethylethyl) -2- (4-fluorophenyl) pyridin-3-yl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (4, 6-dimethyl-2- (4-fluorophenyl) pyridin-3-yl) ethenyl) -4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2- on
E-6S- (2- (2-chlorophenyl) -4, 6-dimethylpyridin-3-yl) ethenyl) - 4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (2- (4-fluorophenyl) -4-methyl-6-phenylpyridin-3-yl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (2- (4-fluorophenyl) -6-methyl-4- (1-methylethyl) pyridin-3-yl) ethenyl-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (4- (1, 1-dimethylethyl) -2- (4-fluorophenyl) -6-phenylpyridin-3-yl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (2, 6-dimethyl-4- (4-methoxyphenyl) pyridin-3-yl) ethenyl) -4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2- on
E-6S- (2- (4, 6-dimethyl-2- (4-methoxyphenyl) pyridin-3-yl) ethenyl-4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2- (1-methylethyl) pyridin-3-yl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (2- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-4- (1-methylethyl) pyridin-3-yl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (2- (4-methoxyphenyl) -4- (1-methylethyl) -6-phenylpyridin-3-yl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (6- (2, 6-dimethylphenyl) -2- (4-fluorophenyl) -4- (1-methylethyl) pyridin-3-yl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (2,4-bis (4-fluorophenyl) -4- (1-methylethyl) pyridin-3-yl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (6-cyclohexyl-4- (4-fluorophenyl) -2- (1-methylethyl) pyridin-3-yl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (6-cyclohexyl-2- (4-fluorophenyl) -4- (1-methylethyl) pyridin-3-yl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (4- (4-fluorophenyl) -2- (1R-methylpropyl) -6-phenylpyridin-3-yl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (4- (4-fluorophenyl) -2- (1S-methylpropyl) -6-phenylpyridin-3-yl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (2- (4-fluorophenyl) -4- (1R-methylpropyl) -6-phenylpyridin-3-yl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (2- (4-fluorophenyl) -4- (1S-methylpropyl) -6-phenylpyridin-3-yl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (2, 6-dimethyl-4- (4-fluorophenyl) pyridin-3-yl) ethyl) - 4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2- on
E-6S- (2- (4- (4-fluorophenyl) -2- (1-methylethyl) -6-phenylpyridin-3-yl) ethyl-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (2- (4-fluorophenyl) -4- (1-methylethyl) -6-phenylpyridin-3-yl) ethyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (2-cyclohexyl-4- (4-fluorophenyl) -6-phenylpyridin-3-yl) ethyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (4- (4-methoxyphenyl) -2- (1-methylethyl) -6-phenyl) ethyl) -4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2 -on
E-6S- (2- (6- (2, 5-dimethylphenyl) -4- (4-fluorophenyl) -2- (1-methylethyl) pyridin-3-yl) ethyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (6- (3, 5-dimethylphenyl) -4- (4-fluorophenyl) -2- (1-methylethyl) pyridin-3-yl) ethyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (5- (2-phenyl-4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl) pyrimidinyl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (5- (2- (2-methylphenyl) -4- (4-chlorophenyl) -6-isopropyl) pyrimidinyl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (5- (2- (2,6-dimethylphenyl) -4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl) pyrimidinyl) ethenyl-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (5- (2- (2,6-dichlorophenyl) -4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl) pyrimidinyl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (5- (2-phenyl-4- (4-chlorophenyl) -6-t-butyl) pyrimidinyl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (5- (2-phenyl-4- (4-fluorophenyl) -6-6-butyl) pyrimidinyl) ethyl -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (5- (2-phenyl-4- (4-fluoro-3-methylphenyl) -6-isopropylpyrimidinyl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (5- (2-phenyl-4- (4-fluoro-3-methylphenyl) -6-isopropylpyrimidinyl) ethyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (5- (2,6-diisopropyl-4- (4-chlorophenyl) pyrimidinyl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (5- (2,6-diisopropyl-4- (4-methoxyphenyl) pyrimidinyl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran
2-on
E-6S- (2- (5- (2,6-dimethyl-4-cyclohexyl) pyrimidinyl) ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (5- (2, 6-diisopropyl-4-cyclohexyl) pyrimidinyl) ethenyl) -4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (5- (2-phenyl-4-cyclohexyl-6-isopropyl) pyrimidinyl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (5- (2,6-di-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrimidinyl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (5- (2,6-di-tert-butyl-4- (4-fluorophenyl) pyrimidinyl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (5- (2-methyl-4 (4-fluoro-3-methylphenyl) -6-isopropyl) pyrimidinyl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (5- (2-methyl-4 (4-fluorophenyl) -6-isopropyl) pyrimidinyl) ethyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (5- (2- (2,6-dichlorophenyl) -4- (4-fluorophenyl) -6- isopropyl) pyrimidinyl) ethenyl-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (5- (2- (2-chloro-4-methylphenyl) -4- (4-chlorophenyl) -6-isopropyl) pyrimidinyl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (5- (2- (2,4-dichlorophenyl) -4- (4-fluorophenyl) -6-methyl) pyrimidinyl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (5- (2- (2,4-dimethylphenyl) -4- (4-methoxyphenyl) -6-isopropyl) pyrimidinyl) ethyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (5- (2- (2-chloro-4-methylphenyl) -4- (4-fluoro-3-phenyl) - 6-isoproyl) pyrimidinyl) ethyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (5- (2-methyl-4-phenyl-6-tert-butyl) pyrimidinyl) ethenyl) -4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2- on
E-6S- (2- (5- (2-methyl-4-phenyl-6-tert-butyl) pyrimidinyl) ethyl) -4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2 -on
E-6S- (2- (5- (2-phenyl-4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl) pyrimidinyl) ethyl)
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (5- (2-phenyl-4- (4-fluro-3-methylphenyl) -6- tert.butyl) pyrimidinyl) ethyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (2- (4-fluorophenyl) -6- (4-hydroxyphenyl) -4- (1-methylethyl) pyridin-3-yl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (2- (4-hydroxyphenyl) -4- (1-methylethyl) -6-phenylpyridin-3-yl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
E-6S- (2- (4-cyclopropyl-2- (4-fluorophenyl) -6-phenylpyridin-3-yl) ethenyl) -
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
Die HMG-COA-Reduktase-Aktivität wurde an solubilisierten Enzympräparationen aus Lebermikrosomen von Ratten gemessen, die nach Umstellung im Tag-Nacht-Rhythmus mit Cholestyramin (®Cuemid) induziert wurden. Als Substrat diente (S, R) ¹⁴C-HMG-COA, die Konzentration von NADPH wurde während der Inkubation durch ein regenerierendes System aufrechterhalten. Die Abtrennung von ¹⁴C-Mevalonat vom Substrat und anderen Produkten (z. B. ¹⁴C-HMG) erfolgte über Säulenelution, wobei das Elutionsprofil jeder Einzelprobe ermittelt wurde. Auf die ständige Mitführung von ³H-Mevalonat wurde verzichtet, weil es sich bei der Bestimmung um die Relativangabe der Hemmwirkung handelt. In einer Versuchsreihe wurden jeweils die enzymfreie Kontrolle, der enzymhaltige Normalansatz (=100%) und solche mit Präparatezusätzen, Endkonzentration 10-5 bis 10-9 M, zusammen behandelt. Jeder Einzelwert wurde als Mittelwert aus 3 Parallelproben gebildet. Die Signifikanz der Mittelwertsunterschiede zwischen präparatefreien und präparatehaltigen Proben wurde nach dem t-Test beurteilt.The HMG-COA reductase activity was measured on solubilized enzyme preparations from liver microsomes of rats, which were induced with cholestyramine (®Cuemid) after switching in a day-night rhythm. (S, R) ¹⁴C-HMG-COA served as the substrate, the concentration of NADPH was maintained during the incubation by a regenerating system. ¹⁴C-Mevalonate was separated from the substrate and other products (e.g. ¹⁴C-HMG) by column elution, whereby the elution profile of each individual sample was determined. The ³H-Mevalonate was not carried on a permanent basis because the determination is a relative statement of the inhibitory effect. In a series of experiments, the enzyme-free control, the enzyme-containing normal batch (= 100%) and those with preparation additives, final concentration 10 -5 to 10 -9 M, were treated together. Each individual value was averaged from 3 parallel samples. The significance of the differences in mean values between specimen-free and specimen-containing samples was assessed according to the t-test.
Nach der oben beschriebenen Methode wurden von den erfindungsgemäßen Verbindungen z. B. folgende Hemmwerte auf die HMG-COA-Reduktase ermittelt [IC₅₀/mol/Liter bedeutet die molare Konzentration der Verbindung pro Liter, die für eine 50%ige Hemmung erforderlich ist]:According to the method described above, the compounds of the invention z. B. the following inhibitory values determined on the HMG-COA reductase [IC₅₀ / mol / liter means the molar concentration of the compound per Liters required for 50% inhibition]:
Monolayers von HEP-G2-Zellen in lipoproteinfreiem Nährmedium wurden mit entsprechenden Konzentrationen der Prüfsubstanzen eine bestimmte Zeit (z. B. 1 Stunde) vorinkubiert, nach Zugabe des markierten Präkursors, z. B. ¹⁴C-Natriumacetat wurde die Inkubation fortgesetzt (z. B. 3 Stunden). Nach Zugabe eines internen Standards (³H-Cholesterin) wurde ein Teil der Zellen alkalisch verseift. Die Lipide der verseiften Zellen wurden mit Chloroform/Methanol extrahiert. Dieses Lipidgemisch wurde nach Zusatz von Träger-Cholesterin präparativ dünnschichtchromatographisch getrennt, die Cholesterinbande nach dem Sichtbarmachen mit Jod-Dampf isoliert und die aus dem ¹⁴C-Präkursor gebildete Menge ¹⁴C-Cholesterin szintigraphisch bestimmt. In einem aliquoten Teil der Zellen wurde Zellprotein bestimmt, so daß die in der Zeiteinheit pro mg Zellprotein gebildete Menge ¹⁴C-Cholesterin berechnet werden kann. Durch Vergleich dieses Wertes mit der Menge an ¹⁴C-Cholesterin, die pro mg Zellprotein und Zeiteinheit in einer gleichbehandelten, jedoch prüfsubstanzfreien Kultur gebildet wurde, ergab sich die Hemmwirkung des jeweiligen Prüfpräparates auf die Cholesterin-Biosynthese von HEP-G2-Zellkulturen. Monolayers of HEP-G2 cells in lipoprotein-free Culture media were mixed with appropriate concentrations of Test substances for a certain time (e.g. 1 hour) pre-incubated, after adding the marked precursor, e.g. B. 14 C sodium acetate, the incubation was continued (e.g. 3 hours). After adding an internal standard (3 H-cholesterol) some of the cells became alkaline saponified. The lipids of the saponified cells were included Chloroform / methanol extracted. This lipid mixture became preparative after the addition of carrier cholesterol separated by thin layer chromatography Cholesterol band after visualization with iodine steam isolated and the amount formed from the ¹⁴C precursor ¹⁴C-Cholesterol determined by scintigraphy. In one aliquot of the cells, cell protein was determined, so that the formed in the unit of time per mg of cell protein Amount of C cholesterol can be calculated. By Comparison of this value with the amount of ¹⁴C-cholesterol, that per mg of cell protein and unit of time in one culture treated equally, but without test substance was formed, the inhibitory effect of respective investigational drug for cholesterol biosynthesis of HEP-G2 cell cultures.
Nach der oben beschriebenen Methode wurden von den erfindungsgemäßen Verbindungen z. B. folgende Hemmwerte der Cholesterinbiosynthese (in HEP-G2-Zellen) ermittelt (der IC₅₀/mol ist diejenige Konzentration der Verbindung, die eine 50%ige Hemmung der Cholesterinbiosynthese bewirkt) (Tab. 2): According to the method described above, the compounds of the invention z. B. the following inhibitory values of Cholesterol biosynthesis (in HEP-G2 cells) determined (the IC₅₀ / mol is the concentration of the compound that causes a 50% inhibition of cholesterol biosynthesis) (Tab. 2):
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. II zeichnen sich aus durch starke Hemmung der HMG-CoA-Reduktase, des geschwindigkeitsbestimmenden Enzyms der Cholesterinbiosynthese.Draw the compounds of general formula I or II by strong inhibition of HMG-CoA reductase, the rate-determining enzyme of the Cholesterol biosynthesis.
Das durch IC₅₀-Werte im Bereich von 10-7-10-9 mol pro Liter charakterisierte Ausmaß der Hemmung ist bei Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. II deutlich höher als bei literaturbekannten, vollsynthetischen HMG-CoA-Reduktase- Inhibitoren wir z. B. den von G. E. Stokker et al., J. Med. Chem. 29, 170 (1986) beschriebenen.The extent of inhibition characterized by IC₅₀ values in the range of 10 -7 -10 -9 mol per liter is significantly higher for compounds of the general formula I or II than for fully synthetic HMG-CoA reductase inhibitors known from the literature, e.g. B. those described by GE Stokker et al., J. Med. Chem. 29, 170 (1986).
Das Enzym HMG-CoA-Reduktase ist in der Natur weit verbreitet. Es katalysiert die Bildung von Mevalonsäure aus HMG-CoA. Diese Reaktion ist ein zentraler Schritt der Cholesterinbiosynthese (vgl. J. R. Sabine in CRC Series in Enzyme Biology: 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzym A Reductase, CRC Press Inc. Boca Raten, Florida 1983 (ISBN 0-8493-6551-1)).The enzyme HMG-CoA reductase is widespread in nature. It catalyzes the formation of mevalonic acid from HMG-CoA. This response is a key step in the Cholesterol biosynthesis (see J.R. Sabine in CRC Series in Enzyme Biology: 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase, CRC Press Inc. Boca Raten, Florida 1983 (ISBN 0-8493-6551-1)).
Hohe Cholesterinspiegel werden mit einer Reihe von Erkrankungen, wie z. B. koronarer Herzkrankheit oder Arteriosklerose in Verbindung gebracht. Daher ist die Senkung erhöhter Cholesterinspiegel zur Vorbeugung und Behandlung solcher Erkrankungen ein therapeutisches Ziel. High cholesterol levels are associated with a number of Diseases such as B. coronary artery disease or Arteriosclerosis has been linked. Hence the Lowering elevated cholesterol levels for prevention and Treatment of such diseases is a therapeutic goal.
Ein Ansatzpunkt dazu liegt in der Hemmung bzw. Verminderung der endogenen Cholesterinbiosynthese. Hemmstoffe der HMG-CoA-Reduktase blockieren die Cholesterinbiosynthese auf einer frühen Stufe.One starting point for this is inhibition or reduction endogenous cholesterol biosynthesis. Inhibitors of HMG-CoA reductase block cholesterol biosynthesis an early stage.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. II eignen sich daher als Hypolipidemika und zur Behandlung bzw. Prophylaxe arteriosklerotischer Veränderungen.The compounds of the general formula I or II are suitable therefore as hypolipidemics and for treatment or Prophylaxis of atherosclerotic changes.
Die Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Hypolipidemika und zur Prophylaxe arteriosklerotischer Veränderungen.The invention therefore also relates to pharmaceutical preparations based on these compounds as well as their use as Medicines, especially as hypolipidemics and Prophylaxis of atherosclerotic changes.
Die Anwendung der Verbindungen der Formel I bzw. II als Hypolipidemika oder Anti-arteriosklerotika erfolgt in oralen Dosen von 3 bis 2500 mg, vorzugsweise jedoch im Dosisbereich von 10-500 mg. Diese Tagesdosen können nach Bedarf auch in zwei bis vier Einzeldosen aufgeteilt werden oder in Retardform verabreicht werden. Das Dosierungsschema kann vom Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischen Zustand des Patienten abhängen.The application of the compounds of formula I or II as Hypolipidemics or anti-arteriosclerotics are done in oral doses of 3 to 2500 mg, but preferably in Dose range of 10-500 mg. These daily doses can after Can also be divided into two to four single doses as needed or administered in sustained release form. The dosing schedule can be of type, age, weight, gender and medical Depend on the patient's condition.
Ein zusätzlicher cholesterinsenkender Effekt läßt sich durch gleichzeitige Gabe der erfindungsgemäßen Verbindungen mit gallensäurebindenden Stoffen, wie z. B. Anionenaustauscherharzen, erzielen. Die Gallensäureausscheidung führt zu einer verstärkten Neusynthese und damit zu einem erhöhten Cholesterinabbau (vgl. M. S. Brown, P. T. Koranen und J. C. Goldstein, Science 212, 628 (1981); M. S. Brown, J. C. Goldstein, Spektrum der Wissenschaft 1985, 1, 96).An additional cholesterol-lowering effect can be seen by simultaneous administration of the compounds according to the invention with bile acid binding substances, such as. B. Anion exchange resins. The Bile acid excretion leads to an increased New synthesis and thus an increased cholesterol reduction (see M. S. Brown, P. T. Koranen and J. C. Goldstein, Science 212: 628 (1981); M. S. Brown, J.C. Goldstein, Spectrum of Science 1985, 1, 96).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bzw. II können in Form der δ-Lactone, als freie Säuren oder in Form ihrer physiologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Salze oder als Ester zur Anwendung kommen. Säuren und Salze bzw. Ester können in Form ihrer wäßrigen Lösungen oder Suspensionen oder auch gelöst oder suspendiert in pharmakologisch unbedenklichen organischen Lösungsmitteln wie ein- oder mehrwertigen Alkoholen wie z. B. Ethanol, Ethylenglykol oder Glycerin, in Triacetin, in Alkohol-Acetaldehyddiacetalgemischen, Ölen wie z. B. Sonnenblumenöl oder Lebertran, Ethern, wie z. B. Diethylenglykoldimathylether, oder auch Polyethern, wie z. B. Polyethylenglykol, oder auch in Gegenwart anderer pharmakologisch unbedenklicher Polymerträger wie z. B. Polyvinylpyrrolidon oder in festen Zubereitungen zur Anwendung gelangen.The compounds of the formula I or II according to the invention can be used in the form of the δ- lactones, as free acids or in the form of their physiologically acceptable inorganic or organic salts or as esters. Acids and salts or esters can be in the form of their aqueous solutions or suspensions or dissolved or suspended in pharmacologically acceptable organic solvents such as mono- or polyhydric alcohols such as. As ethanol, ethylene glycol or glycerol, in triacetin, in alcohol-acetaldehyde diacetal mixtures, oils such as. B. sunflower oil or cod liver oil, ethers, such as. B. diethylene glycol dimethyl ether, or polyethers, such as. B. polyethylene glycol, or in the presence of other pharmacologically acceptable polymer carriers such. B. polyvinyl pyrrolidone or in solid preparations.
Für die Verbindungen der Formel I bzw. II sind feste, oral verabreichbare Zubereitungsformen bevorzugt, die die üblichen Hilfsstoffe enthalten können. Sie werden nach üblichen Methoden hergestellt.For the compounds of formula I or II are solid, oral administrable preparation forms preferred, the can contain customary auxiliaries. You will after usual methods.
Als Zubereitungen für die orale Anwendung eignen sich insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln. Eine Dosierungseinheit enthält vorzugsweise 10 bis 500 mg Wirkstoff.Are suitable as preparations for oral use in particular tablets, coated tablets or capsules. A Dosage unit preferably contains 10 to 500 mg Active ingredient.
Die Verbindungen der Formel III, V, VI und VII sind neu und stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen der Formel I dar. Die Erfindung betrifft daher auch diese Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.The compounds of formula III, V, VI and VII are new and provide valuable intermediates for the production of Compounds of formula I. The invention therefore relates these compounds as well as processes for their preparation.
Vorbemerkung: NMR-Spektren wurden, sofern nichts anderes
angegeben, in CDCl₃ mit internem Standard TMS gemessen.
Zur Klassifizierung von NMR-Signalen gelten folgende
Abkürzungen:
s=Singulett, brs=breites Singulett, d=
Dublett, t=Triplett, q=Quartett, h=Heptett, mc=
zentriertes Multiplett, m=Multiplett.
Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
Es gelten folgende Substituentenabkürzungen:
i=iso, t=tertiär, c=cyclo.
Preliminary remark: Unless otherwise stated, NMR spectra were measured in CDCl₃ with an internal standard TMS. The following abbreviations apply to the classification of NMR signals:
s = singlet, brs = broad singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, h = heptet, mc = centered multiplet, m = multiplet.
Melting points are uncorrected.
The following substituent abbreviations apply:
i = iso, t = tertiary, c = cyclo.
58.1 g (0.50 mol) Acetessigsäuremethylester wurden mit
einer Lösung von 1.2 g Kaliumhydroxid in 12 ml Ethanol
versetzt. Anschließend wurde eine Lösung von 41.0 g (0.25 mol)
4-(e-Fluorphenyl)but-3-en-2-on in 600 ml Ether so
langsam zugetropft, daß die Temperatur des
Reaktionsgemisches 30°C nicht überstieg. Nach
dreistündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde der Ansatz
mit 1 l Ether verdünnt und durch Zusatz von Essigsäure auf
einen pH-Wert von 5 gebracht. Er wurde nacheinander mit
Wasser und gesättigter NaHCO₃-Lösung ausgeschüttelt, über
MgSO₄ getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 50.6 g (72%)
Fp.: Öl
¹H-NMR: δ/ppm=0.8-1.0 (m, 6 H), 1.9 (S, 3 H), 2.2-2.9 (m,
2 H), 3.1-4.1 (m, 7 H), 7.0-7.8 (m, 4 H).A solution of 1.2 g of potassium hydroxide in 12 ml of ethanol was added to 58.1 g (0.50 mol) of methyl acetoacetate. A solution of 41.0 g (0.25 mol) of 4- (e-fluorophenyl) but-3-en-2-one in 600 ml of ether was then added dropwise so slowly that the temperature of the reaction mixture did not exceed 30 ° C. After standing at room temperature for three hours, the mixture was diluted with 1 liter of ether and brought to a pH of 5 by adding acetic acid. It was shaken successively with water and saturated NaHCO₃ solution, dried over MgSO₄ and evaporated.
Yield: 50.6 g (72%)
Mp .: oil
1 H-NMR: δ /ppm=0.8-1.0 (m, 6 H), 1.9 (S, 3 H), 2.2-2.9 (m, 2 H), 3.1-4.1 (m, 7 H), 7.0-7.8 ( m, 4 H).
Die Verbindungen X b-X j sowie X q-X u wurden in analoger Weise wie in Beispiel 1a beschrieben, dargestellt (vgl. Tabelle 3) The compounds X bX j and X qX u were prepared in a manner analogous to that described in Example 1a (see Table 3)
Eine Suspension von 28.0 g (100 mmol) 3-(4-Fluorphenyl)-2-(1-
oxoethyl-5-oxohexansäuremethylester (=X a aus Beispiel 1),
120 g Ammoniumacetat und 120 g Eisen(III)-chloridhexahydrat
in 1000 ml Eisessig wurde unter Rühren so lange refluxiert,
bis dünnschichtchromatographisch kein Edukt mehr nachgewiesen
werden konnte (4 h). Nach Abkühlen wurde filtriert, der feste
Rückstand mit Ethanol und Toluol gewaschen. Nach Eindampfen
des Filtrats wurde der Rückstand in Wasser suspendiert, durch
Zusatz von festem Natriumhydrogencarbonat auf pH 8-9 gebracht
und mehrfach mit Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte
wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄
getrocknet und eingedampft. Eine säulenchromatographische
Reinigung des Rohprodukts (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat
2 : 1) lieferte 23.6 g (91%) XV a in Form weißer Kristalle.
Fp. 89-90°C
¹H-NMR (CDCl₃; 60 MHz): δ=2.60 (s, 6 H), 3.66 (s, 3 H),
6.95-7.50 (m, 5 H) ppm.
MS: m/e=259 (M⁺)A suspension of 28.0 g (100 mmol) of 3- (4-fluorophenyl) -2- (1-oxoethyl-5-oxohexanoic acid methyl ester (= X a from Example 1), 120 g of ammonium acetate and 120 g of iron (III) chloride hexahydrate in 1000 ml of glacial acetic acid was refluxed with stirring until starting material could no longer be detected by thin layer chromatography (4 h). After cooling, the mixture was filtered, the solid residue was washed with ethanol and toluene. After evaporation of the filtrate, the residue was suspended in water by adding solid sodium bicarbonate brought to pH 8-9 and extracted several times with ether. The combined extracts were washed with saturated sodium chloride solution, dried over MgSO₄ and evaporated. Purification by column chromatography of the crude product (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate 2: 1) yielded 23.6 g (91% ) XV a in the form of white crystals.
Mp 89-90 ° C
1 H-NMR (CDCl₃; 60 MHz): δ = 2.60 (s, 6 H), 3.66 (s, 3 H), 6.95-7.50 (m, 5 H) ppm.
MS: m / e = 259 (M⁺)
Die Verbindungen XV b-XV j sowie XV q-XV u wurden in analoger Weise, wie in Beispiel 2 a beschrieben, dargestellt (vgl. Tabelle 4) The compounds XV b-XV j and XV q-XV u were prepared in an analogous manner to that described in Example 2 a (see Table 4)
98.6 g (0.62 mol) 4-Methyl-3-oxopentansäuremethylester (entspr. der allgem. Formel IX, Schema 1) wurden in 400 ml Toluol gelöst und mit 77.0 g 4-Fluorbenzaldehyd XI a, 6.8 g Piperazin sowie 7.3 g Capronsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde so lange am Wasserabscheider unter Rückfluß gekocht, bis sich kein Reaktionswasser mehr bildete (24 h) und anschließend dreimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, dreimal mit 5%iger Essigsäure und einmal mit Wasser ausgeschüttelt. Nach Trocknung über Magnesiumsulfat wurde die organische Phase eingedampft. Zurück blieben 150 g (<0.58 mol) des rohen XII a, das in 1700 ml Toluol gelöst und nacheinander mit 102.2 g (0.85 mol) Benzamidin · HCl · H₂O XIII a und 90.7 g (0.94 mol) Kaliumacetat versetzt wurde. Dieses Gemisch wurde bis zum Ende der Reaktionswasserbildung am Wasserabscheider unter Rückfluß gekocht (24 h), anschließend mit Natriumhydrogencarbonatlösung, 5%iger Essigsäure und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.98.6 g (0.62 mol) of methyl 4-methyl-3-oxopentanoate (corresponds to the general formula IX, Scheme 1) were in 400 ml Toluene dissolved and with 77.0 g of 4-fluorobenzaldehyde XI a, 6.8 g Piperazine and 7.3 g of caproic acid are added. The The reaction mixture was kept on the water separator for so long Boiled reflux until no more water of reaction formed (24 h) and then three times with saturated Sodium bicarbonate solution, three times with 5% acetic acid and shaken out once with water. After drying over Magnesium sulfate, the organic phase was evaporated. This left 150 g (<0.58 mol) of the crude XII a, which in 1700 ml of toluene dissolved and successively with 102.2 g (0.85 mol) Benzamidine · HCl · H₂O XIII a and 90.7 g (0.94 mol) of potassium acetate was transferred. This mixture was used until the end of Water of reaction on the water separator under reflux boiled (24 h), then with sodium bicarbonate solution, 5% acetic acid and water washed over magnesium sulfate dried and evaporated.
Das erhaltene Rohprodukt (78 g) wurde über Kieselgel
(Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 4 : 1) filtriert.
Ausbeute: 72.6 (63%) XIV o als gelbes Öl
Rf-Wert (Cyclohexan/Ethylacetat 2 : 1) : 0.31
¹H-NMR: δ/ppm=1.2 (t, J=7 Hz, 3 H), 1.3 (d, J=7 Hz,
6 H), 4.0-4.5 (m, 3 H), 5.8 (s, 1 H),
7.0-7.9 (m, 10 H).
The crude product obtained (78 g) was filtered through silica gel (mobile phase cyclohexane / ethyl acetate 4: 1).
Yield: 72.6 (63%) XIV o as a yellow oil
Rf (cyclohexane / ethyl acetate 2: 1): 0.31
1 H-NMR: δ /ppm=1.2 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.3 (d, J = 7 Hz, 6 H), 4.0-4.5 (m, 3 H), 5.8 (s, 1 H) ), 7.0-7.9 (m, 10 H).
98.6 g (0.62 mol) 4-Methyl-3-oxopentansäureethylester (IX a),
77.0 g (0.62 mol) 4-Fluorbenzaldehyd XI a, 102 g (0.85 mol)
Benzamidin · H₂O · HCl (XIII a) und 90.7 (0.94 mol) Kaliumacetat
wurden in 1500 ml Toluol gelöst und 24 h am
Wasserabscheider refluxiert. Aufarbeitung und Reinigung wie
unter Weg A beschrieben lieferten XIV o als gelbes Öl.
Ausbeute: 110 g (55%)
Rf-Wert: vgl. Weg A
¹H-NMR: vgl. Weg A98.6 g (0.62 mol) of 4-methyl-3-oxopentanoic acid ethyl ester (IX a), 77.0 g (0.62 mol) of 4-fluorobenzaldehyde XI a, 102 g (0.85 mol) of benzamidine · H₂O · HCl (XIII a) and 90.7 (0.94 mol ) Potassium acetate were dissolved in 1500 ml of toluene and refluxed for 24 hours on a water separator. Working up and cleaning as described in route A gave XIV o as a yellow oil.
Yield: 110 g (55%)
Rf value: cf. Path A
1 H-NMR: cf. Path A
Die Verbindungen XIV k-XIV n, XIV p, XIV v und XIV w wurden in analoger Weise, wie in Beispiel 3 a beschrieben, hergestellt (vgl. Tabelle 5) The compounds XIV k-XIV n, XIV p, XIV v and XIV w were prepared in an analogous manner to that described in Example 3a (see Table 5).
24.2 g (66.0 mmol) 1,4-Dihydro-4-(4-fluorphenyl)-2-(1- methylethyl)6-phenylpyrimidin-3-carbonsäureethylester XIV o (aus Beispiel 3 a) wurden in 300 ml Toluol gelöst, mit 18.0 g (790 mmol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (=DDQ) versetzt und unter Rühren auf 50°C erwärmt.24.2 g (66.0 mmol) 1,4-dihydro-4- (4-fluorophenyl) -2- (1- methylethyl) 6-phenylpyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester XIV o (from Example 3a) were dissolved in 300 ml of toluene, with 18.0 g (790 mmol) 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (= DDQ) added and heated to 50 ° C. with stirring.
Nach 3 h wurde das Solvens im Vakuum entfernt, der Rückstand
mehrfach mit einem 4 : 1-Gemisch aus Cyclohexan und Ethylacetat
extrahiert. Die organischen Extrakte wurden erneut
eingedampft. Die Reinigung des Rückstands erfolgte durch
Filtration über Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 4 : 1).
Ausbeute: 19.95 g XV o (82%) als weiße Kristalle
Rf-Wert (Cyclohexan/Ethylacetat 4 : 1) 0.73
Fp: 105°C
¹H-NMR: δ/ppm=1.1 (t, J=7 Hz, 3 H), 1.4 (d,
J=7 Hz, 6 H), 3.2 (h, J=7 Hz, 1 H),
4.2 (q, J=7 Hz, 2 H), 7.0-8.0
(m, 7 H), 8.5-8.8 (m, 2 H).After 3 h the solvent was removed in vacuo, the residue was extracted several times with a 4: 1 mixture of cyclohexane and ethyl acetate. The organic extracts were evaporated again. The residue was purified by filtration over silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 4: 1).
Yield: 19.95 g XV o (82%) as white crystals
Rf (cyclohexane / ethyl acetate 4: 1) 0.73
Mp: 105 ° C
1 H-NMR: δ /ppm=1.1 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.4 (d, J = 7 Hz, 6 H), 3.2 (h, J = 7 Hz, 1 H), 4.2 (q , J = 7 Hz, 2 H), 7.0-8.0 (m, 7 H), 8.5-8.8 (m, 2 H).
Die Verbindungen XV k-XV n, XV p, XV v und XV w wurden in analoger Weise, wie in Beispiel 4 a beschrieben, dargestellt (vgl. Tabelle 6). The compounds XV k-XV n, XV p, XV v and XV w were prepared in an analogous manner to that described in Example 4 a (see Table 6).
Eine Lösung von 7.8 g (30.1 mmol) 2,6-Dimethyl-4-(4-
fluorphenyl)-pyridin-3-carbonsäuremethylester XV a (aus
Beispiel 2) in 40 ml Tetrahydrofuran wurde unter
Feuchtigkeitsausschluß tropfenweise mit 30 ml (30 mmol)
einer 1.0 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in
Tetrahydrofuran versetzt. Nach 1.5 stündigem Nachrühren
wurde das Gemisch auf Wasser gegeben, mit Ether mehrfach
extrahiert, mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet
und eingedampft. Das zurückbleibende, rohe XVI a wurde
mit einem 1 : 1-Gemisch aus Cyclohexan und Ethylacetat
gewaschen.
Ausbeute: 6.5 g (93%)
Fp.: 124°C
¹H-NMR (CDCl₃; 60 MHz) δ=2.0 (s, 1 H); 2.5 (s, 3 H); 2.7
(s, 3 H); 4.6 (s, 2 H); 6.9 (s, 1 H);
7.0-7.5 (m, 4 H) ppm
MS: m/e=231 (M⁺)A solution of 7.8 g (30.1 mmol) of 2,6-dimethyl-4- (4-fluorophenyl) pyridine-3-carboxylic acid methyl ester XV a (from Example 2) in 40 ml of tetrahydrofuran was added dropwise with 30 ml (30 mmol) with the exclusion of moisture. a 1.0 M solution of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran. After stirring for 1.5 hours, the mixture was poured into water, extracted several times with ether, washed with water, dried over MgSO₄ and evaporated. The remaining, crude XVI a was washed with a 1: 1 mixture of cyclohexane and ethyl acetate.
Yield: 6.5 g (93%)
Mp .: 124 ° C
1 H-NMR (CDCl₃; 60 MHz) δ = 2.0 (s, 1 H); 2.5 (s, 3H); 2.7 (s, 3H); 4.6 (s, 2H); 6.9 (s, 1H); 7.0-7.5 (m, 4H) ppm
MS: m / e = 231 (M⁺)
Die Verbindungen XVI b-XVI w wurden in analoger Weise wie in Beispiel 5 a beschrieben, dargestellt (vgl. Tabelle 7) The compounds XVI b-XVI w were prepared in a manner analogous to that described in Example 5 a (see Table 7)
Eine Lösung von 6.4 g (27.7 mmol) 2,6-Dimethyl-4-(4-
fluorphenyl)pyridin-3-ylmethanol XVI a in einem Sovensgemisch
aus 50 ml Toluol und 25 ml Dichlormethan wurde tropfenweise
mit 5.3 ml (54.4 mmol) Phosphortribromid versetzt und 1 h
bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde auf gesättigte
NaHCO₃-Lösung gegeben und mehrfach mit Ether ausgeschüttelt.
Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser
gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Zurück
blieben 6.4 g (79%) XVII a, das ohne Reinigung weiter
umgesetzt werden konnte.
Fp.: 86-87°C
¹H-NMR (CDCl₃; 60 MHz): δ=2.5 (s, 3 H); 2.7 (s, 3 H); 4.4
(s, 2 H); 6.9 (s, 1 H); 7.0-7.5
(m, 4 H) ppm.
MS: m/e=295,293 (M⁺)A solution of 6.4 g (27.7 mmol) of 2,6-dimethyl-4- (4-fluorophenyl) pyridin-3-ylmethanol XVI a in a Sovens mixture of 50 ml of toluene and 25 ml of dichloromethane was added dropwise with 5.3 ml (54.4 mmol) of phosphorus tribromide added and stirred for 1 h at room temperature. The mixture was added to saturated NaHCO₃ solution and shaken out several times with ether. The combined organic extracts were washed with water, dried over MgSO₄ and evaporated. This left 6.4 g (79%) XVII a, which could be reacted further without purification.
Mp .: 86-87 ° C
1 H-NMR (CDCl₃; 60 MHz): δ = 2.5 (s, 3 H); 2.7 (s, 3H); 4.4 (s, 2H); 6.9 (s, 1H); 7.0-7.5 (m, 4H) ppm.
MS: m / e = 295.293 (M⁺)
Die Verbindungen XVII b-XVII w wurden in analoger Weise wie in Beispiel 6 beschrieben, dargestellt (vgl. Tabelle 8) The compounds XVII b-XVII w were prepared in a manner analogous to that described in Example 6 (cf. Table 8)
Eine Lösung von 6.4 g (22.5 mmol) 2.6-Dimethyl-4-(4-
fluorphenyl)pyridin-3-yl-methylenbromid XVII a und 6.2 g
(23 mmol) Triphenylphosphan in 200 ml Toluol wurde unter
DC-Kontrolle 5 h lang refluxiert. Beim Abkühlen der
Reaktionslösung fiel das gebildete Phosphoniumsalz in
Form weißer Kristalle aus. Diese wurden abgesaugt, mit
Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute an
III a betrug 11.2 g (89%).
Fp.: 218-220°C
¹H-NMR (CDCl₃; 60 MHz): δ=2.3 (d, J=2 Hz, 3 H); 2.5 (d,
J=3 Hz, 3 H); 6.5 (d, J=16 Hz, 2 H);
6.8-7.9 (m, 20 H) ppm.
MS: 476 (M⁺ Kation)A solution of 6.4 g (22.5 mmol) of 2,6-dimethyl-4- (4-fluorophenyl) pyridin-3-yl-methylene bromide XVII a and 6.2 g (23 mmol) of triphenylphosphine in 200 ml of toluene was refluxed for 5 hours under TLC control . When the reaction solution was cooled, the phosphonium salt formed precipitated out in the form of white crystals. These were filtered off, washed with ether and dried in vacuo. The yield of III a was 11.2 g (89%).
Mp .: 218-220 ° C
1 H-NMR (CDCl₃; 60 MHz): δ = 2.3 (d, J = 2 Hz, 3 H); 2.5 (d, J = 3 Hz, 3 H); 6.5 (d, J = 16 Hz, 2H); 6.8-7.9 (m, 20H) ppm.
MS: 476 (M⁺ cation)
Die Verbindungen III b-III w wurden in analoger Weise, wie in Beispiel 7 a beschrieben, dargestellt (vgl. Tabelle 9). The compounds III b-III w were prepared in an analogous manner to that described in Example 7 a (cf. Table 9).
Zu einer Lösung von 9.70 g (17.5 mmol) 2.6-Dimethyl-4-(4-
fluorphenyl)pyridin-3-yl)methyltriphenylphosphoniumbromid III a
in 100 ml THF wurden bei 0°C 12,0 ml (19.2 mmol) einer
1.6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan getropft.
Das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und
anschließend tropfenweise mit einer Lösung von 7.29 g
(18.4 mmol) des Aldehyds IV in 40 ml THF versetzt. Nach
einstündigem Rühren wurde das Gemisch durch Zusatz von
Wasser abgeschreckt, mit Essigsäure auf einen pH-Wert
zwischen 5 und 6 gebracht und mehrfach mit Ether extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das
zurückbleibende rohe Diastereomerengemisch wurde
säulenchromatographisch (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat
2 : 1) aufgetrennt.
Ausbeute: 2.36 g Z-V a, sowie 4.99 g E-V a, entsprechend
70% bei einem Z : E-Verhältnis von 32 : 68 (ca. 1 : 2).
Z-V a: Fp: 111-113°C
¹H-NMR: δ/ppm=0.9 (s, 9 H), 1.0-1.8 (m, 4 H), 2.6 (s, 6 H),
3.3 (s, 3 H), 4.2 (mc, 1 H), 4.3 (mc, 1 H), 5.5
(mc, 1 H), 6.3 (d, J=10 Hz, 1 H), 6.9-7.8 (m, 15 H).
MS: m/e= 596 (M⁺+H)
E-V a: Fp: Öl
¹H-NMR: δ/ppm=1.1 (s, 9 H), 1.1-1.9 (m, 4 H), 2.5 (s, 3 H),
2.6 (s, 3 H), 3.5 (s, 3 H), 4.2 (mc, 1 H), 4.5
(mc, 1 H), 4.9 (mc, 1 H), 5.5 (dd, J=16 Hz, 6 Hz,
1 H), 6.43 (d, J=16 Hz, 1 H), 6.9-7.7 (m, 15 H).
MS: m/e= 596 (M⁺+H)12.0 ml (19.2 mmol) of a 1.6 molar solution were added to a solution of 9.70 g (17.5 mmol) of 2,6-dimethyl-4- (4-fluorophenyl) pyridin-3-yl) methyltriphenylphosphonium bromide III a in 100 ml of THF at 0 ° C. Drop of solution of n-butyllithium in hexane. The mixture was stirred at room temperature for 30 min and then a solution of 7.29 g (18.4 mmol) of the aldehyde IV in 40 ml of THF was added dropwise. After stirring for one hour, the mixture was quenched by adding water, brought to pH between 5 and 6 with acetic acid and extracted several times with ether. The combined organic extracts were washed with saturated sodium bicarbonate solution and water, dried over magnesium sulfate and evaporated. The crude diastereomer mixture which remained was separated by column chromatography (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate 2: 1).
Yield: 2.36 g ZV a and 4.99 g EV a, corresponding to 70% with a Z: E ratio of 32:68 (approx. 1: 2).
ZV a: mp: 111-113 ° C
1 H-NMR: δ /ppm=0.9 (s, 9 H), 1.0-1.8 (m, 4 H), 2.6 (s, 6 H), 3.3 (s, 3 H), 4.2 (mc, 1 H), 4.3 (mc, 1 H), 5.5 (mc, 1 H), 6.3 (d, J = 10 Hz, 1 H), 6.9-7.8 (m, 15 H).
MS: m / e = 596 (M⁺ + H)
EV a: Fp: oil
1 H-NMR: δ /ppm=1.1 (s, 9 H), 1.1-1.9 (m, 4 H), 2.5 (s, 3 H), 2.6 (s, 3 H), 3.5 (s, 3 H), 4.2 (mc, 1 H), 4.5 (mc, 1 H), 4.9 (mc, 1 H), 5.5 (dd, J = 16 Hz, 6 Hz, 1 H), 6.43 (d, J = 16 Hz, 1 H), 6.9-7.7 (m, 15 H).
MS: m / e = 596 (M⁺ + H)
Die Verbindungen V b-V w wurden in analoger Weise, wie in Beispiel 8 a beschrieben, dargestellt (vgl. Tabelle 10) The compounds V bV w were prepared in a manner analogous to that described in Example 8 a (cf. Table 10)
7.25 g (12, mmol) eines 32 : 68-Gemisches der Verbindungen
Z-V a und E-V a wurden in einem Solvensgemisch aus 85 ml THF,
85 ml Wasser und 140 ml Eisessig 48 h unter Rückfluß
gekocht. Nach Zusatz von 200 ml Toluol wurde die
Reaktionslösung eingedampft. Durch mehrfaches Eindampfen
unter Zusatz von Toluol wurde der Rückstand von
Essigsäureresten befreit, anschließend in Ether
aufgenommen, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung
geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und erneut
eingedampft. Eine anschließende chromatographische
Reinigung lieferte 1.35 g Z-VI a, sowie 3.14 g E-VI a,
enstsprechend einer Ausbeute von 63% und einem Z : E-Verhältnis
von 30 : 70.
Z-VI a: Fp: 147-149°C
¹H-NMR: δ/ppm=0.9 (s, 9 H), 1.0-1.9 (m, 4 H), 2.5 (s, 6 H),
4.0-4.4 (m, 2 H), 4.8-6.5 (m, 3 H), 6.9-7.6 (m, 15 H).
MS: m/e= 581 (M⁺)
E-VI a: Fp: 119°C
¹H-NMR: δ/ppm=1.1 (s, 9 H), 1.2-2.0 (m, 4 H), 2.5 (s, 3 H),
2.6 (s, 3 H), 3.9-5.0 (m, 3 H), 5.1-5.6 (m, 2 H),
6.4 (d, J=16 Hz, 1 H), 6.9-7.8 (m, 15 H).
MS: m/e= 581 (M⁺)
7.25 g (12 mmol) of a 32:68 mixture of the compounds ZV a and EV a were boiled under reflux in a solvent mixture of 85 ml of THF, 85 ml of water and 140 ml of glacial acetic acid for 48 h. After adding 200 ml of toluene, the reaction solution was evaporated. The residue was freed of acetic acid residues by repeated evaporation with the addition of toluene, then taken up in ether, shaken with saturated sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate and evaporated again. Subsequent chromatographic purification gave 1.35 g of Z-VI a and 3.14 g of E-VI a, corresponding to a yield of 63% and a Z: E ratio of 30:70.
Z-VI a: mp: 147-149 ° C
1 H-NMR: δ /ppm=0.9 (s, 9 H), 1.0-1.9 (m, 4 H), 2.5 (s, 6 H), 4.0-4.4 (m, 2 H), 4.8-6.5 (m, 3 H), 6.9-7.6 (m, 15 H).
MS: m / e = 581 (M⁺)
E-VI a: mp: 119 ° C
1 H-NMR: δ /ppm=1.1 (s, 9 H), 1.2-2.0 (m, 4 H), 2.5 (s, 3 H), 2.6 (s, 3 H), 3.9-5.0 (m, 3 H) ), 5.1-5.6 (m, 2 H), 6.4 (d, J = 16 Hz, 1 H), 6.9-7.8 (m, 15 H).
MS: m / e = 581 (M⁺)
Die Verbindungen VI b-VI w wurden in analoger Weise, wie in Beispiel 9 a beschrieben, dargestellt (vgl. Tabelle 11) The compounds VI b-VI w were prepared in a manner analogous to that described in Example 9 a (cf. Table 11)
Eine Lösung von 8.32 g (37.0 mmol) N-Iodsuccinimid und
2.73 g (7.4 mmol) Tetra-n-butylammoniumiodid in 100 ml
Dichlormethan wurde tropfenweise mit 4.30 g (7.4 mmol)
eines 30 : 70-Gemisches der Verbindungen Z-VI a und E-VI a,
gelöst in 20 ml Dichlormethan, versetzt. Der Ansatz wurde
2 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend auf Wasser
gegeben und mehrfach ausgeethert. Die vereinigten Extrakte
wurden mit Natriumthiosulfatlösung entfärbt, mit Wasser
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
eingedampft. Der Rückstand wurde in Diisopropylether
aufgenommen, filtriert, und das Filtrat erneut
eingedampft. Durch säulenchromatographische Reinigung des
zurückbleibenden Öls (Kieselgel, mit 10% Wasser
desaktiviert, Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1) wurden 0.82 g
Z-VII a sowie 2.45 g E-VII a erhalten. Dies entspricht einer
Ausbeute von 76% bei einem Z : E-Verhältnis von 25 : 75.
Z-VII a: Fp: 188°C
¹H-NMR: δ/ppm=0.9 (s, 9 H), 1.3-1.7 (m, 4 H), 2.4 (mc, 2 H),
2.6 (s, 6 H), 4.2 (mc, 1 H), 5 (mc, 1 H), 5.6 (mc, 1 H),
6.5 (d, J=11 Hz, 1 H), 6.9-7.5 (m, 15 H).
MS: m/e= 580 (M⁺+H)
E-VII a: Fp: Öl
¹H-NMR: δ/ppm=1.1 (s, 9 H), 1.3-1.7 (m, 2 H), 2.4-2.6 (m, 8 H),
4.2 (mc, 1 H), 5.2 (mc, 1 H), 6.5 (d, J=16 Hz,
1 H), 6.9-7.7 (m, 15 H).
MS: m/e= 580 (M⁺+H)A solution of 8.32 g (37.0 mmol) of N-iodosuccinimide and 2.73 g (7.4 mmol) of tetra-n-butylammonium iodide in 100 ml of dichloromethane was added dropwise with 4.30 g (7.4 mmol) of a 30:70 mixture of the compounds Z-VI a and E-VI a, dissolved in 20 ml dichloromethane, added. The mixture was stirred at room temperature for 2 h, then poured onto water and etherified several times. The combined extracts were decolorized with sodium thiosulfate solution, washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue was taken up in diisopropyl ether, filtered and the filtrate evaporated again. Purification of the remaining oil by column chromatography (silica gel, deactivated with 10% water, cyclohexane / ethyl acetate 1: 1) gave 0.82 g of Z-VII a and 2.45 g of E-VII a. This corresponds to a yield of 76% with a Z: E ratio of 25:75. Z-VII a: mp: 188 ° C.
1 H-NMR: δ /ppm=0.9 (s, 9 H), 1.3-1.7 (m, 4 H), 2.4 (mc, 2 H), 2.6 (s, 6 H), 4.2 (mc, 1 H), 5 (mc, 1 H), 5.6 (mc, 1 H), 6.5 (d, J = 11 Hz, 1 H), 6.9-7.5 (m, 15 H).
MS: m / e = 580 (M⁺ + H)
E-VII a: Mp: oil
1 H-NMR: δ /ppm=1.1 (s, 9 H), 1.3-1.7 (m, 2 H), 2.4-2.6 (m, 8 H), 4.2 (mc, 1 H), 5.2 (mc, 1 H ), 6.5 (d, J = 16 Hz, 1 H), 6.9-7.7 (m, 15 H).
MS: m / e = 580 (M⁺ + H)
Die Verbindungen VII b-VII w wurden in analoger Weise, wie in Beispiel 10 a beschrieben, dargestellt (vgl. Tabelle 12) The compounds VII b-VII w were prepared in an analogous manner to that described in Example 10 a (cf. Table 12)
Eine Lösung von 3.00 g (5.2 mmol) eines Gemisches der
Verbindungen Z-VII a und E-VII a, 4.90 g (15.5 mmol) Tetra-
n-butylamoniumfluoridtrihydrat und 11.8 ml 20.7 mmol)
Essigsäure in 50 ml Tetrahydrofuran wurde 15 h bei
Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Ansatz auf
gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben und
mehrfach ausgeethert. Die vereinigten organischen Extrakte
wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das
zurückbleibende Produkt wurde chromatographiert (Kieselgel,
desaktiviert mit 10% Wasser, Cyclohexan/Methanol 10 : 1).
Erhalten wurden 0.29 g des Z-Isomeren Z-I a, sowie 0.97 g an
E-I a, gleichbedeutend mit einer Ausbeute von 71% bei einem
Diastereomerenverhältnis (Z : E) von 23 : 77.
Z-I a: Fp: 188°C
¹H-NMR: δ/ppm=1.5 (mc, 1 H), 1.8-2.2 (m, 2 H), 2.4-2.6
(m, 8 H), 4.2 (mc, 1 H), 4.8 (mc, 1 H), 5.6 (mc, 1 H),
6.5 (mc, 1 H), 6.9 (s, 1 H), 7.0-7.4 (m, 4 H),
MS: m/e= 341 (M⁺)
E-I a: Fp: 205°C
¹H-NMR: δ/ppm=1.6-1.9 (m, 3 H), 2.5 (s, 3 H), 2.6 (s, 3 H),
2.6-2.8 (m, 2 H), 4.3 (mc, 1 H), 5.3 (mc, 1 H), 5.5
(mc, 1 H), 6.6 (d, J=16 Hz, 1 H), 6.9 (s, 1 H), 7.0-7.3
(m, 4 H).
MS: m/e= 341 (M⁺)
A solution of 3.00 g (5.2 mmol) of a mixture of the compounds Z-VII a and E-VII a, 4.90 g (15.5 mmol) of tetra-n-butylamonium fluoride trihydrate and 11.8 ml of 20.7 mmol) of acetic acid in 50 ml of tetrahydrofuran was at room temperature for 15 h touched. The mixture was then added to saturated sodium bicarbonate solution and etherified several times. The combined organic extracts were washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate and evaporated. The remaining product was chromatographed (silica gel, deactivated with 10% water, cyclohexane / methanol 10: 1). 0.29 g of the Z isomer ZI a and 0.97 g of EI a were obtained, equivalent to a yield of 71% with a diastereomer ratio (Z: E) of 23:77.
ZI a: mp: 188 ° C
1 H-NMR: δ /ppm=1.5 (mc, 1 H), 1.8-2.2 (m, 2 H), 2.4-2.6 (m, 8 H), 4.2 (mc, 1 H), 4.8 (mc, 1 H) ), 5.6 (mc, 1 H), 6.5 (mc, 1 H), 6.9 (s, 1 H), 7.0-7.4 (m, 4 H),
MS: m / e = 341 (M⁺)
EI a: mp: 205 ° C
1 H-NMR: δ /ppm=1.6-1.9 (m, 3 H), 2.5 (s, 3 H), 2.6 (s, 3 H), 2.6-2.8 (m, 2 H), 4.3 (mc, 1 H ), 5.3 (mc, 1 H), 5.5 (mc, 1 H), 6.6 (d, J = 16 Hz, 1 H), 6.9 (s, 1 H), 7.0-7.3 (m, 4 H).
MS: m / e = 341 (M⁺)
Die Verbindungen I b-I w wurden in analoger Weise, wie in Beispiel 11 a beschrieben, dargestellt (vgl. Tabelle 13) The compounds I bI w were prepared in a manner analogous to that described in Example 11 a (see Table 13)
4.00 g (11.7 mmol) der Verbindung E-Ik wurden in einem Gemisch
aus 50 ml Methanol und 50 ml Ethylacetat gelöst und
nach Zusatz von 50 mg Palladium auf Kohle/10%, sowie 50 µl
Triethylamin, in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt,
bis kein H₂ mehr aufgenommen wurde. Die Reaktionslösung
wurde über Kieselgur filtriert und eingedampft. Zurück
blieb I x in Form weißer Kristalle.
Ausbeute: 3.93 g (98%)
Fp: 170-172°C
(CH₃OH): +13°
¹H-NMR: δ/ppm= 1.5-1.9 (m, 2 H), 1.9 (brs, 1 H), 2.6 (s, 3 H),
2.7 (s, 3 H), 2.6-3.0 (m, 2 H), 4.3 (m, 1 H), 4.5-4.6
(m, 1 H), 7.1-7.2 (m, 2 H), 7.4-7.5 (m, 2 H).4.00 g (11.7 mmol) of the compound E-Ik were dissolved in a mixture of 50 ml of methanol and 50 ml of ethyl acetate and, after adding 50 mg of palladium on carbon / 10%, and 50 μl of triethylamine, shaken in a hydrogen atmosphere until no H₂ more was recorded. The reaction solution was filtered through kieselguhr and evaporated. I x remained in the form of white crystals.
Yield: 3.93 g (98%)
Mp: 170-172 ° C
(CH₃OH): + 13 °
1 H-NMR: δ / ppm = 1.5-1.9 (m, 2 H), 1.9 (brs, 1 H), 2.6 (s, 3 H), 2.7 (s, 3 H), 2.6-3.0 (m, 2 H) ), 4.3 (m, 1 H), 4.5-4.6 (m, 1 H), 7.1-7.2 (m, 2 H), 7.4-7.5 (m, 2 H).
Unter den in Beispiel 12 a angegebenen Bedingungen wurden
1,0 g der Verbindung E-I e (Beispiel 11 e) zum
Hydrierungsprodukt I y (R¹=iC₃H₇, R²=4-FC₆H₄, R³=C₆H₅,
Z=CH, A-B=-CH₂-CH₂) umgesetzt.
Ausbeute: 0.91 g (91%)
Fp: Öl
(CH₃OH): +26°
¹H-NMR: δ/ppm= 1.3-1.8 (m, 11 H), 2.3-2.8 (m,7 H), 3.4 (h, J=7 Hz,
1 H), 4.2 (mc, 1 H), 4.5 (mc, 1 H), 7.1 (mc, 2 H),
7.3-7.5 (m, 6 H), 8,1 (mc, 2 H)
MS: m/e= 433 (M⁺)Under the conditions given in Example 12 a, 1.0 g of the compound EI e (Example 11 e) was converted into the hydrogenation product I y (R¹ = iC₃H₇, R² = 4-FC₆H₄, R³ = C₆H₅, Z = CH, AB = -CH₂- CH₂) implemented.
Yield: 0.91 g (91%)
Mp: oil
(CH₃OH): + 26 °
1 H-NMR: δ / ppm = 1.3-1.8 (m, 11 H), 2.3-2.8 (m, 7 H), 3.4 (h, J = 7 Hz, 1 H), 4.2 (mc, 1 H), 4.5 (mc, 1 H), 7.1 (mc, 2 H), 7.3-7.5 (m, 6 H), 8.1 (mc, 2 H)
MS: m / e = 433 (M⁺)
Unter den in Beispiel 12 a angegebenen Bedingungen wurden
1.0 g der Verbindung E-I t zum Hydrierungsprodukt I z
(R¹=C₂H₅, R²=4-FC₆H₄, R³=C₆H₅, Z=CH, A-B=-CH₂-CH₂)
umgesetzt.
Ausbeute: 0.93 g (93%)
Fp: 53-55°C
¹H-NMR: δ/ppm= 1.4 (mc, 6 H), 1.5-1.9 (m, 4 H), 2.5-2.9 (m, 4 H),
4.3 (mc, 1 H), 4.5 (mc, 1 H), 7.1 (mc, 2 H), 7.3-7.5 (m, 6 H),
8.01 (mc, 2 H)
MS: m/e= 429 (M⁺)Under the conditions given in Example 12 a, 1.0 g of the compound EI t was reacted to the hydrogenation product I z (R¹ = C₂H₅, R² = 4-FC₆H₄, R³ = C₆H₅, Z = CH, AB = -CH₂-CH₂).
Yield: 0.93 g (93%)
Mp: 53-55 ° C
1 H-NMR: δ / ppm = 1.4 (mc, 6 H), 1.5-1.9 (m, 4 H), 2.5-2.9 (m, 4 H), 4.3 (mc, 1 H), 4.5 (mc, 1 H ), 7.1 (mc, 2 H), 7.3-7.5 (m, 6 H), 8.01 (mc, 2 H)
MS: m / e = 429 (M⁺)
In analoger Weise, wie in Beispiel 12 beschrieben, können die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit A-B= CH=CH- zu Verbindungen der allgemeinen Formel I mit A-B= CH₂-CH₂- hydriert werden.In a manner analogous to that described in Example 12 the compounds of general formula I with A-B = CH = CH- Compounds of the general formula I with A-B = CH₂-CH₂- be hydrogenated.
Herstellung der Salze der freien Dihydroxysäuren der allgemeinen Formel II Preparation of the salts of the free dihydroxy acids general formula II
0.10 g (0.29 mmol) der Verbindung I a wurden in 5 ml Ethanol
gelöst. Zu dieser Lösung wurden bei Raumtemperatur 2.9 ml
(0.29 mmol) einer 0.1 molaren Lösung von Kaliumhydroxid in
Ethanol gegeben. Das Fortschreiten der Umsetzung wurde
dünnschichtchromatographisch (Laufmittel Ethylacetat/Methanol
10 : 1) verfolgt. Nach 3 h war kein Edukt mehr
vorhanden. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt.
Zurück blieb das Kaliumsalz II a in Form weißer Kristalle.
Ausbeute: 0.11 g (96%) (30 : 70-Gemisch aus Z-II a und E-II a)0.10 g (0.29 mmol) of compound I a was dissolved in 5 ml of ethanol. 2.9 ml (0.29 mmol) of a 0.1 molar solution of potassium hydroxide in ethanol were added to this solution at room temperature. The progress of the reaction was monitored by thin layer chromatography (mobile phase ethyl acetate / methanol 10: 1). After 3 hours there was no longer any starting material. The reaction solution was concentrated in vacuo. The potassium salt II a remained in the form of white crystals.
Yield: 0.11 g (96%) (30:70 mixture of Z-II a and E-II a)
Die Isomeren wurden anschließend durch
Mitteldruckflüssigkeitschromatographie getrennt.
Z-II a: Rf-Wert (Ethylacetat/Methanol 2 : 1): 0.23,
IR: 1605/1575 cm-1 (C=O-Bande)
E-II a: Rf-Wert (Ethylacetat/Methanol 2 : 1): 0.19,
IR: 1610/1580 cm-1 (C=O-Bande)The isomers were then separated by medium pressure liquid chromatography.
Z-II a: R f value (ethyl acetate / methanol 2: 1): 0.23, IR: 1605/1575 cm -1 (C = O band)
E-II a: R f value (ethyl acetate / methanol 2: 1): 0.19, IR: 1610/1580 cm -1 (C = O band)
Die Verbindungen II b-II z wurden in analoger Weise, wie in Beispiel 13 a beschrieben, hergestellt (vgl. Tabelle 14). The compounds II b-II z were prepared in an analogous manner to that described in Example 13 a (cf. Table 14).
0.40 g (1.17 mmol) der Verbindung E-I a (Beispiel 11) wurden
in 10 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur mit 1.3 ml
(0.13 mmol) einer 0.1 molaren Lösung von Natriummethanol in
Methanol versetzt. Nach einstündigem Rühren - der Umsatz
der Reaktion wurde dünnschichtchromatographisch (Laufmittel
Ethylacetat) verfolgt - wurde das Lösungsmittel im Vakuum
entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, mit
Essigsäure neutralisiert und ausgeethert. Die organischen
Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und
eingedampft. Zurückblieben 0.39 g (94%) der
Titelverbindung E-II ad.
¹H-NMR (Auszug): δ/ppm= 3.6 (s, 3 H)0.40 g (1.17 mmol) of the compound EI a (Example 11) were dissolved in 10 ml of methanol and 1.3 ml (0.13 mmol) of a 0.1 molar solution of sodium methanol in methanol were added at room temperature. After stirring for one hour - the conversion of the reaction was monitored by thin layer chromatography (mobile solvent: ethyl acetate) - the solvent was removed in vacuo. The residue was taken up in water, neutralized with acetic acid and etherified. The organic extracts were dried over magnesium sulfate and evaporated. This left 0.39 g (94%) of the title compound E-II ad.
1 H-NMR (extract): δ / ppm = 3.6 (s, 3 H)
In analoger Weise, wie in Beispiel 14 a beschrieben, können die Methylester der freien Dihydroxysäuren der allgemeinen Formel II hergestellt werden. Ersetzt man Methanol durch andere Alkohole (R⁴OH) sind auch entsprechende andere Ester II (R⁴=Ethyl, iso Propyl, Benzyl etc.) leicht darstellbar.In an analogous manner, as described in Example 14 a, can the methyl esters of the free dihydroxy acids of the general Formula II can be produced. If you replace methanol other alcohols (R⁴OH) are also corresponding other esters II (R⁴ = ethyl, iso-propyl, benzyl etc.) can be easily represented.
Claims (10)
einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 C-Atomen, der gegebenenfalls am terminalen Kohlenstoff durch einen gesättigten oder ungesättigten, cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3-6 C-Atomen substituiert sein kann,
einen cyclischen gesättigten oder bis zu zweifach ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3-7 C-Atomen, einen aromatischen Rest ausgewählt aus der Gruppe Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridinyl, der gegebenenfalls im Kern 1-3 gleiche oder verschiedene Substituenten der folgenden Gruppen tragen kann:
Halogen, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen Carboxy, Carbalkoxy mit 1-6 C-Atomen im Alkoxyteil R⁴Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 5 C-Atomen, einen Benzylrest, dessen Kern 1-2fach mit Halogen oder einem Alkylrest mit 1-4 C-Atomen substituiert sein kann, Alkalimetall oder ein Ammoniumion NR⁵R⁶R⁷R⁸, wobei R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ gleichfalls verschieden sind und bedeuten:
Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Hydroxyalkyl mit 1-4 C-Atomen.1. 3-desmethyl-mevalonic acid derivatives of the formula I ( δ- lactone) or II (corresponding dihydroxycarboxylic acid derivative) in which A-legs are the radical of the formula -CH = CH- or -CH₂-CH₂- the radical of the formula -CH or a nitrogen atom R¹, R², R³ independently of one another are hydrogen
a saturated or unsaturated, straight-chain or branched hydrocarbon radical with up to 6 C atoms, which can optionally be substituted at the terminal carbon by a saturated or unsaturated, cyclic hydrocarbon radical with 3-6 C atoms,
a cyclic saturated or up to double unsaturated hydrocarbon radical with 3-7 C atoms, an aromatic radical selected from the group phenyl, furyl, thienyl, pyridinyl, which may optionally carry 1-3 identical or different substituents from the following groups:
Halogen, trifluoromethyl, alkyl or alkenyl, each with up to 6 carbon atoms, hydroxy, alkoxy with 1-6 carbon atoms, carboxy, carbalkoxy with 1-6 carbon atoms in the alkoxy part R⁴hydrogen, a straight-chain or branched, saturated or unsaturated hydrocarbon radical up to 5 carbon atoms, a benzyl radical, the core of which can be substituted 1-2 times with halogen or an alkyl radical with 1-4 carbon atoms, alkali metal or an ammonium ion NR⁵R⁶R⁷R⁸, where R⁵, R⁶, R⁷ and R⁸ are also different and mean :
Hydrogen, alkyl with 1-4 C atoms, hydroxyalkyl with 1-4 C atoms.
einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3-6 C-Atomen, einen Cycloalkylmethyl- oder Cycloalkenylmethylrest mit einer Ringgröße von 5-6 C-Atomen,
einen Phenylrest, der gegebenenfalls 1-3 gleiche oder verschiedene Substituenten der Gruppen Halogen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, Carbalkoxy mit 1-4 C-Atomen im Alkoxyteil trägt, bedeuten, R³Wasserstoff,
einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 6 C-Atomen, einen Cycloalkyl- oder -alkenylrest mit je 3-6 C-Atomen,
einen Phenyl- oder Pyridinylrest, wobei die aromatischen Reste gegebenenfalls 1-3 gleiche oder verschiedene Substituenten der Gruppen Halogen, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen oder Carbalkoxy mit 1-4 C-Atomen im Alkoxylteil tragen, darstellt, R⁴Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isobutyl, Benzyl, Natrium, Kalium, Ammonium (NH₄) oder Methyltris (hydroxymethyl)ammonium ist.2. Compounds according to claim 1, characterized in that in formula I or formula II R¹ and R² independently of one another
a straight-chain or branched alkyl radical with 1-4 C atoms, a cycloalkyl radical with 3-6 C atoms, a cycloalkylmethyl or cycloalkenylmethyl radical with a ring size of 5-6 C atoms,
a phenyl radical which optionally carries 1-3 identical or different substituents from the groups halogen, trifluoromethyl, alkyl with 1-4 C atoms, hydroxy, alkoxy with 1-4 C atoms, carbalkoxy with 1-4 C atoms in the alkoxy part, mean R³hydrogen,
a straight-chain or branched alkyl or alkenyl radical with up to 6 C atoms, a cycloalkyl or alkenyl radical with 3-6 C atoms each,
a phenyl or pyridinyl radical, the aromatic radicals optionally 1-3 identical or different substituents from the groups halogen, alkyl with 1-4 C atoms, hydroxy, alkoxy with 1-4 C atoms or carbalkoxy with 1-4 C atoms wear in the alkoxyl part, represents R⁴hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, benzyl, sodium, potassium, ammonium (NH₄) or methyltris (hydroxymethyl) ammonium.
- a) die Phosphoniumsalze der Formel III worin R¹, R², R³ und Z die zur Formel I angegebene Bedeutung haben und X=Cl, Br, I ist, mit dem chiralen Aldehyd der Formel IV umsetzt, worin R⁹ eine gegen Basen und schwache Säuren stabile Schutzgruppe bedeutet, zu einer Verbindung der Formel V worin R¹, R², R³ und Z die zur Formel I, R⁹ die zur Formel IV gegebene Bedeutung haben (und A-B die (-CH=CH-)-Gruppe darstellt),
- b) in einer Verbindung der allgemeinen Formel V die Methylacetalfunktion sauer hydrolysiert zu einem Lactol der Formel VI, worin R¹, R², R³ und Z die zur Formel I, R⁹ die zur Formel IV angegebene Bedeutung haben und A-B die (-CH=CH-)-Gruppe darstellt),
- c) die Verbindung der allgemeinen Formel VI oxidiert zu einem Lacton der Formel VII, worin R¹, R², R³ und Z zur Formel I, R⁹ die zur Formel IV angegebene Bedeutung haben und A-B die (-CH=CH-)-Gruppe darstellt und
- d) in einer Verbindung der allgemeinen Formel VII die Schutzgruppe R⁹ abspaltet zu einer Verbindung der Formel I, worin R¹, R², R³ und Z die zur Formel I angegebenen Bedeutungen haben und A-B die (-CH=CH-)-Gruppe darstellt und
- e) gegebenenfalls eine enthaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, bei der A-B eine (-CH=CH-)-Gruppe darstellt, hydriert zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A-B eine (-CH₂-CH₂-)-Gruppe darstellt, wobei die Hydrierung auch bei den Verbindungen der Formel V, VI oder VII erfolgen kann zu entsprechenden Verbindungen, worin A-B die (-CH=CH₂-)-Gruppe darstellt, und
- f) gegebenenfalls ein Hydroxylacton der Formel I in die entsprechende Dihydroxysäure II bzw. deren Salze überführt oder gegebenenfalls aus dem Hydroxylacton I oder der freien Hydroxysäure II die entsprechenden Ester darstellt.
- a) the phosphonium salts of formula III wherein R1, R2, R3 and Z have the meaning given for the formula I and X = Cl, Br, I, with the chiral aldehyde of the formula IV, wherein R⁹ is a protective group stable against bases and weak acids, to a compound of formula V. wherein R¹, R², R³ and Z have the meaning given for formula I, R⁹ the meaning given for formula IV (and AB represents the (-CH = CH -) group),
- b) in a compound of the general formula V, the methyl acetal acid hydrolyzes to a lactol of the formula VI, wherein R¹, R², R³ and Z have the meaning given for formula I, R⁹ the meaning given for formula IV and AB represents the (-CH = CH -) group),
- c) the compound of the general formula VI oxidizes to a lactone of the formula VII, wherein R¹, R², R³ and Z to formula I, R⁹ have the meaning given for formula IV and AB represents the (-CH = CH -) group and
- d) in a compound of the general formula VII the protective group R⁹ splits off to a compound of the formula I in which R¹, R², R³ and Z have the meanings given for the formula I and AB represents the (-CH = CH -) group and
- e) optionally containing a compound of the general formula I in which AB represents a (-CH = CH -) group, hydrogenated to a compound of general formula I in which AB represents a (-CH₂-CH₂ -) group, wherein the hydrogenation can also take place in the compounds of the formula V, VI or VII to give corresponding compounds in which AB represents the (-CH = CH₂ -) group, and
- f) optionally converting a hydroxylactone of the formula I into the corresponding dihydroxy acid II or its salts or optionally representing the corresponding esters from the hydroxylactone I or the free hydroxy acid II.
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---|---|---|---|
DE3823045A DE3823045A1 (en) | 1987-07-10 | 1988-07-07 | 3-Desmethylmevalonic acid derivatives, process for their preparation, pharmaceutical preparations based on these compounds, their use and intermediates |
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DE3823045A DE3823045A1 (en) | 1987-07-10 | 1988-07-07 | 3-Desmethylmevalonic acid derivatives, process for their preparation, pharmaceutical preparations based on these compounds, their use and intermediates |
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DE3823045A1 true DE3823045A1 (en) | 1989-01-19 |
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1990003973A1 (en) * | 1988-10-06 | 1990-04-19 | Sandoz Ag | Pyrimidinyl-substituted hydroxyacids, lactones and esters and pharmaceutical compositions containing them |
WO1990010624A1 (en) * | 1987-09-12 | 1990-09-20 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Pyrimidine type mevalonolactones |
FR2649107A1 (en) * | 1989-07-03 | 1991-01-04 | Rhone Poulenc Agrochimie | Fungicidal 2-phenylnicotinic derivatives |
US5145857A (en) * | 1989-09-06 | 1992-09-08 | Bayer Aktiengesellschaft | Hmg-coa reductase-inhibiting substituted amino-pyridines |
-
1988
- 1988-07-07 DE DE3823045A patent/DE3823045A1/en not_active Withdrawn
Non-Patent Citations (2)
Title |
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J.Med.Chem. 28, S.347-358 (1985) * |
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