DE3822595C2 - Process for the preparation of 6 - [(1R) -hydroxyethyl] -penemic acids - Google Patents
Process for the preparation of 6 - [(1R) -hydroxyethyl] -penemic acidsInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 6-[(1R)-Hydroxyethyl]-penemsäuren mit antibakterieller Aktivität.The invention relates to a new method for Preparation of 6 - [(1R) -hydroxyethyl] -penemic acids with antibacterial activity.
Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein Verfah ren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen For mel IIn particular, the invention relates to a method ren for the preparation of compounds of the general For mel I
in der R eine Carboxygruppe oder ein Carboxylatanion bedeutet; R¹ für eine Tetrahydrofuranylgruppe oder eine unsubstituierte oder substituierte C₁-C₄-Alkyl-, Methylphenyl- oder Methylphenoxymethylgruppe steht, wobei die Substituenten sind:in which R represents a carboxy group or a carboxylate anion; R¹ represents a tetrahydrofuranyl group or an unsubstituted one or substituted C₁-C₄ alkyl, methylphenyl or Methylphenoxymethylgruppe stands, with the substituents are:
- i) Hydroxy-, Amino-, Carbamoyloxy-, C₁-C₁₈-Alkoxy- oder Carboxygruppen oder Halogenatome;i) hydroxy, amino, carbamoyloxy, C₁-C₁₈ alkoxy or carboxy groups or halogen atoms;
- ii) unsubstituierte oder substituierte Heterocyclylthiogrup pen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und bis zu 4 Ring-Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauer stoff und Schwefel, wobei die Substituenten wie oben unter (i) definiert oder C₁-C₄-Alkyl-, Oxo- oder Carbamoylgruppen sind;ii) unsubstituted or substituted heterocyclylthiogrup pen with up to 10 carbon atoms and up to 4 Ring heteroatoms selected from nitrogen, acid substance and sulfur, the substituents as above defined under (i) or C₁-C₄ alkyl, oxo or Are carbamoyl groups;
- iii) unsubstituierte oder substituierte oder kondensierte Pyridinium-, N-Methylpyrrolidinium- oder Piperidi niumgruppen, wobei die Substituenten wie oben unter (i) definiert oder eine unsubstituierte oder durch Sulfonyl oxy- oder Carboxygruppe(n) substituierte C₁-C₄-Alkylgruppe sind; undiii) unsubstituted or substituted or condensed Pyridinium, N-methylpyrrolidinium or piperidi nium groups, the substituents as above under (i) defined or unsubstituted or by sulfonyl oxy or carboxy group (s) substituted C₁-C₄ alkyl group are; and
R² für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-Schutzgruppe steht; mittels enzymatischer Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel IIR² represents a hydrogen atom or a hydroxy protecting group stands; by means of enzymatic hydrolysis of compounds of the general formula II
in der R¹ und R wie oben definiert sind, R³ ein Wasser stoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen bedeutet und R⁴ ein Wasserstoffatom einer Alkyl-, Alkenyl-, Phenyl-, Phenylalkenyl- oder Phenylalkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe ist.in which R¹ and R are as defined above, R³ is water atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon and R⁴ is a hydrogen atom of an alkyl, Alkenyl, phenyl, phenylalkenyl or phenylalkyl group having 1 to 18 carbon atoms or an alkoxy group.
Die Hydroxy-Schutzgruppen, für die R² stehen kann, schlie ßen p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, Trimethylsilyl-, Benzyl-, p-Bromphenacyl-, Triphenylmethyl und Pyranylgruppen ein.The hydroxy protecting groups that R² can represent include p-nitrobenzyloxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, Trimethylsilyl, benzyl, p-bromophenacyl, triphenylmethyl and pyranyl groups.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbin dungen der allgemeinen Formel I, in der R¹ für Carbamoyl oxymethyl-, Methoxymethyl-, Pyridiniomethylphenyl-, Pyridiniomethylphenoxymethyl- oder Carboxymethylpyri diniomethylphenylgruppen steht. Bevorzugte Schutzgruppen, die durch R² wiedergegeben werden können, sind p-Nitro benzyloxycarbonyl-, Trimethylsilyl- und Pyranylgruppen.According to a preferred embodiment, the Invention on a method for producing verbin of general formula I, in which R¹ is for carbamoyl oxymethyl, methoxymethyl, pyridiniomethylphenyl, Pyridiniomethylphenoxymethyl or carboxymethylpyri diniomethylphenyl groups. Preferred protecting groups, which can be represented by R² are p-nitro benzyloxycarbonyl, trimethylsilyl and pyranyl groups.
Sowohl die Verbindungen der allgemeinen Formel I als auch der allgemeinen Formel II sind bekannt und wertvolle antibakterielle Mittel, wie im einzelnen in folgenden Druckschriften beschrieben und beansprucht wird: GB-A-2 043 639, GB-A 2 097 786, GB-A-2 118 181, GB-A- 2 133 010 und EP-A-0 167 100, EP-A-0 166 972, EP-A- 0 199 466, EP-A-0 201 206 und in der EP-A-236 880. Both the compounds of general formula I as General Formula II are also known and valuable antibacterial agents as detailed in the following Publications are described and claimed: GB-A-2 043 639, GB-A 2 097 786, GB-A-2 118 181, GB-A- 2 133 010 and EP-A-0 167 100, EP-A-0 166 972, EP-A- 0 199 466, EP-A-0 201 206 and in EP-A-236 880.
Wie in den oben genannten Patentanmeldungen und auch in der GB-Anmeldung Nr. 2 144 743 und in EP-A-0 188 247 be schrieben, werden Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II mit Hilfe verschiedener chemischer Synthesen hergestellt. Verbindungen der allgemeinen Formel II kön nen auch durch Veresterung von Verbindungen der allgemei nen Formel I erhalten werden.As in the above patent applications and also in GB Application No. 2 144 743 and in EP-A-0 188 247 wrote, compounds of general formulas I and II using different chemical syntheses produced. Compounds of the general formula II can also by esterification of compounds of the general NEN Formula I can be obtained.
Es gibt jedoch bisher noch keine praktische Methode, um mit guter Ausbeute die Verbindungen der allgemeinen For mel II in Verbindungen der allgemeinen Formel I umzuwan deln.However, there is as yet no practical method to the compounds of general form mel II umverbwan in compounds of general formula I. deln.
Um Seiten- bzw. Nebenreaktionen während der im obigen Stand der Technik beschriebenen Penemsynthesen zu ver meiden, muß die 2-Carboxygruppe geschützt werden. Hier zu kann eine Gruppe der allgemeinen Formel -CHR³-OCO-R⁴ verwendet werden, in der R³ und R⁴ wie oben definiert sind.To side or side reactions during the above State of the art described penem synthesis to ver avoid, the 2-carboxy group must be protected. Here to a group of the general formula -CHR³-OCO-R⁴ are used in which R³ and R⁴ are as defined above.
Weiterhin sind solche Verbindungen der Formel II nützli che oral adsorbierte bzw. adsorbierbare Ester, wie in GB-A-2 133 010 beschrieben.Furthermore, such compounds of formula II are useful che orally adsorbed or adsorbable esters, as in GB-A-2 133 010.
Eine einfache Umwandlung von Verbindungen der allgemei nen Formel II in Verbindungen der allgemeinen Formel I würde es ermöglichen, in wenigen Stufen sowohl die nütz lichen "in vivo" hydrolysierbaren Ester als auch die ent sprechenden Säuren herzustellen.A simple conversion of general connections NEN formula II in compounds of general formula I. would allow both the useful in a few stages Lichen "in vivo" hydrolyzable esters as well as the ent producing talking acids.
Schließlich wäre es im Falle von gelegentlichen Nachfra gen des Marktes günstig, über ein Verfahren zur Umwand lung einer Vorratsmenge eines stabilen oralen antibioti schen Wirkstoffs der allgemeinen Formel II in seine ent sprechende Säure oder deren Salze zu verfügen, die als nützliches parenterales Arzneimittel formuliert werden kann. After all, it would be in the case of occasional demands favorable to the market via a conversion process a supply of a stable oral antibiotic active ingredient of the general formula II in its ent speaking acid or its salts, which as useful parenteral drug can.
Die Erfindung stellt ein einfaches Verfahren zur Herstel lung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mittels selektiver und nicht kostspieliger enzymatischer Hydro lyse von Verbindungen der allgemeinen Formel II, wie oben definiert, zur Verfügung.The invention provides a simple method of manufacture treatment of compounds of general formula I by means of selective and inexpensive enzymatic hydro lysis of compounds of general formula II, as above defined, available.
Das erfindungsgemäße Verfahren unter Anwendung der enzy matischen Hydrolyse ermöglicht, daß das Endprodukt unter sehr milden Bedingungen in sehr hohen Ausbeuten und ohne unerwünschte Nebenprodukte erhalten wird.The inventive method using the enzy Matic hydrolysis allows the final product to be under very mild conditions in very high yields and without unwanted by-products is obtained.
Die Konfiguration der Verbindungen der allgemeinen Formel II ist [5R,6S,(1R)], um die bevorzugte stereochemische End konfiguration [5R,6S,(1R)] des Penemkerns zu erhalten.The configuration of the compounds of general formula II is [5R, 6S, (1R)] to the preferred stereochemical end configuration [5R, 6S, (1R)] of the penem core.
In den Definitionen von R³ und R⁴ der Verbindungen der allgemeinen Formel II bedeutet Alkyl vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl; Alkenyl ist vorzugsweise Allyl, Methylallyl; Phenylalkyl ist Styryl; Phenylalkyl ist Phenylethyl, Phenylpropyl und Alkoxy ist vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy.In the definitions of R³ and R⁴ of the compounds of general formula II alkyl preferably methyl, Ethyl, propyl, butyl; Alkenyl is preferably allyl, Methylallyl; Phenylalkyl is styryl; Is phenylalkyl Phenylethyl, phenylpropyl and alkoxy is preferred Methoxy or ethoxy.
Vorzugsweise steht R³ für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R⁴ für eine Methyl-, Ethyl- oder Meth oxygruppe. Insbesondere wird bevorzugt, daß R³ ein Was serstoffatom ist und R⁴ eine Methylgruppe bedeutet.Preferably R³ represents a hydrogen atom or a Methyl group and R⁴ for a methyl, ethyl or meth oxy group. In particular, it is preferred that R³ be a What is atom and R⁴ is a methyl group.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II kön nen zweckmäßigerweise in acht Stufen aus 6-Aminopeni cillansäure hergestellt werden, wie in EP-A-0 188 247 beschrieben.The starting compounds of general formula II can NEN expediently in eight steps from 6-aminopeni cillanic acid can be prepared as in EP-A-0 188 247 described.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht somit, Verbin dungen der allgemeinen Formel I direkt aus 6-Aminopeni cillansäure zu synthetisieren; dies ist die direkteste Synthese von Penemsäuren der allgemeinen Formel I. The method according to the invention thus enables Verbin of general formula I directly from 6-aminopeni synthesize cillanic acid; this is the most direct Synthesis of penemic acids of the general formula I.
Für das erfindungsgemäße Verfahren geeignete hydrolyti sche Enzyme sind beispielsweise Lipasen, Esterasen oder Proteasen, die selektiv die Carbonsäureester von Verbin dungen der allgemeinen Formel II hydrolysieren, ohne auf andere gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen zu wirken.Hydrolyti suitable for the process according to the invention Enzymes are, for example, lipases, esterases or Proteases that selectively select the carboxylic acid ester from Verbin hydrolysis of the general formula II without other functional groups which may be present to act.
Das hydrolytische Verfahren kann durchgeführt werden, in dem man direkt die freien oder immobilisierten Mikroben zellen einsetzt, oder indem man die spezifischen Enzyme isoliert, die in freier Form, immobilisiert entsprechend bekannten Arbeitsweisen auf Harzen, Glas, Zellulose oder ähnlichen Substanzen mittels ionischen oder kovalenten Bindungen, oder aufgepfropft auf für das Substrat permeab le Fasern oder mittels Vernetzung unlöslich gemacht ein gesetzt werden können.The hydrolytic process can be carried out in which you can directly find the free or immobilized microbes cells, or by using the specific enzymes isolated, in free form, immobilized accordingly known methods of working on resins, glass, cellulose or similar substances using ionic or covalent Bonds, or grafted onto permeab to the substrate le fibers or made insoluble by means of crosslinking can be placed.
Die Immobilisierung oder das Unlöslichmachen ist vorteil haft, weil das gleiche Enzym dann für zahlreiche Produk tionszyklen eingesetzt werden kann.Immobilization or insolubilization is advantageous because the same enzyme is then used for numerous products tion cycles can be used.
Die Verwendung der isolierten und bis zum gewünschten Grade gereinigten Enzyme wird bevorzugt gegenüber dem rohen Zellextrakt, weil das Extraktions- oder Reinigungs verfahren üblicherweise eine Verringerung oder Ausschal tung von vorhandenen verunreinigenden Enzymen ermöglicht, die die Ausbeute durch Bildung unerwünschter Nebenpro dukte verringern könnten.The use of the isolated and up to the desired one Grade purified enzymes is preferred over that raw cell extract because that is extraction or purification usually proceed with a reduction or stripping enables the presence of contaminating enzymes, which the yield by formation of unwanted side pro could reduce products.
Weiterhin können enzymatische Präparate, erhalten durch Extraktion von tierischen Organen, wie Schweinepankreas, Leber oder Niere, Hydrolyse der Esterbindung hervorrufen.Furthermore, enzymatic preparations obtained by Extraction of animal organs such as pork pancreas, Liver or kidney, cause hydrolysis of the ester bond.
Im Handel erhältliche hydrolytische Enzyme können für das enzymatische Verfahren Verwendung finden, beispielsweise:Commercially available hydrolytic enzymes can be used for the enzymatic processes are used, for example:
Die Enzyme können zu einer wäßrigen Suspension, enthal tend 1 bis 100 g/l Ester der allgemeinen Formel II, ge geben werden, die zweckmäßigerweise milde abgepuffert ist auf verschiedene pH-Werte entsprechend dem einge setzten Enzym, das heißt in einem Bereich von 4 bis 10, vorzugsweise von 5 bis 8.The enzymes can contain an aqueous suspension tend 1 to 100 g / l ester of the general formula II, ge are given, which is expediently mild buffered is set to different pH values according to the set enzyme, i.e. in a range from 4 to 10, preferably from 5 to 8.
Die Reaktion kann bei einer Temperatur von 10 bis 50°C, vorzugsweise von 20 bis 40°C, während 0,5 bis 48 Stunden durchgeführt werden, wobei ansatzweise bzw. im Topf oder in der Kolonne gearbeitet werden kann, je nach der Menge des im Reaktionsgemisch vorhandenen Enzyms und je nach dem Verhältnis zwischen Enzymmenge in Lösung oder in immobilisierter Form und Menge Substrat, das im Reak tionsgemisch vorhanden ist.The reaction can be carried out at a temperature of 10 to 50 ° C, preferably from 20 to 40 ° C, for 0.5 to 48 hours be carried out, either batchwise or in a pot or can be worked in the column, depending on the amount of the enzyme present in the reaction mixture and depending on the ratio between the amount of enzyme in solution or in immobilized form and amount of substrate, which in the Reak tion mixture is present.
Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wird konstant auf dem gewünschten Wert gehalten durch Zugabe einer Lösung ei nes Alkalihydroxids.The pH of the reaction mixture is kept constant on the desired value kept by adding a solution egg alkali hydroxide.
Die Ausbeuten der unter optimalen Bedingungen durchge führten Reaktion erreichen Werte über 90%.The yields of the under optimal conditions led response reach values over 90%.
Nach beendeter Reaktion kann das Reaktionsprodukt mit Hilfe üblicher Methoden gewonnen bzw. isoliert werden.After the reaction has ended, the reaction product can also Obtained or isolated using conventional methods.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen, die nicht einschränkend zu werten sind, näher erläutert.The invention is illustrated in the following examples are not to be considered restrictive, explained in more detail.
5 g Acetoxymethyl (5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-[1-(R)- hydroxyethyl]-penem-3-carboxylat [(II): R¹ = C₂OCONH 2; R² = H; R³ = H; R⁴ = CH₃] wurden zu 300 ml 0,1n Phosphat puffer (pH = 6) gegeben. Das Gemisch wurde mit 4 ml (40 mg) einer Suspension von Esterase aus Schweineleber (PLE) in 3,2m Ammoniumsulfat mit einer Aktivitat von 150 E/mg ver setzt und bei 35°C während 3 Stunden gerührt. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von 0,5n NaOH bei 6,0 gehalten. Nach beendeter Reaktion wurde das Gemisch mittels HPLC analy siert (Kolonne: Partisphere C18 Whatman 5 µm (110×4,7 mm). Mobile Phase: A: 0,1 m Phosphatpuffer (pH = 2,5); B: Acetonitril. Gradient: von 0% B bis 80% B in 30 min. Fließgeschwindigkeit: 1 ml/min. Detektor: UV bei 210,8 nm).5 g acetoxymethyl (5R, 6S) -2-carbamoyloxymethyl-6- [1- (R) - hydroxyethyl] -penem-3-carboxylate [(II): R¹ = C₂OCONH 2; R² = H; R³ = H; R⁴ = CH₃] were 300 ml of 0.1N phosphate buffer (pH = 6). The mixture was washed with 4 ml (40 mg) a suspension of pig liver esterase (PLE) in 3.2m ammonium sulfate with an activity of 150 U / mg ver sets and stirred at 35 ° C for 3 hours. The pH was kept at 6.0 by adding 0.5N NaOH. After the reaction was complete, the mixture was analyzed by HPLC (column: Partisphere C18 Whatman 5 µm (110 × 4.7 mm). Mobile phase: A: 0.1 M phosphate buffer (pH = 2.5); B: Acetonitrile. Gradient: from 0% B to 80% B in 30 min. Flow rate: 1 ml / min. Detector: UV at 210.8 nm).
Die Analyse ergab die Anwesenheit von 3,55 g (93%) (5R,6S)- 2-Carbamoyloxymethyl-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-penem-3-car bonsäure [(I) : R¹ = CH₂OCO NH₂; R² = H].Analysis revealed the presence of 3.55 g (93%) (5R, 6S) - 2-carbamoyloxymethyl-6- [1- (R) -hydroxyethyl] -penem-3-car bonic acid [(I): R¹ = CH₂OCO NH₂; R² = H].
Die Reaktion wurde wie in Beispiel 1 beschrieben ausge führt mit der Abwandlung, daß als Enzym Lipase A6 (Amano) (500 mg) mit einer Aktivität von 60 E/mg verwendet und der pH-Wert bei 7 gehalten wurde.The reaction was carried out as described in Example 1 leads to the modification that as enzyme Lipase A6 (Amano) (500 mg) with an activity of 60 U / mg and the pH was kept at 7.
Das Gemisch wurde bei 25°C während 16 Stunden gerührt und wie in Beispiel 1 beschrieben analysiert; die Ausbeute be trug 58%.The mixture was stirred at 25 ° C for 16 hours and analyzed as described in Example 1; the yield be carried 58%.
Die Reaktion wurde wie in Beispiel 2 beschrieben ausge führt mit der Abwandlung, daß der pH-Wert bei 5,5 gehal ten wurde.The reaction was carried out as described in Example 2 leads to the modification that the pH is 5.5 at was.
Das Gemisch wurde bei 35°C während 20 Stunden gerührt und wie in Beispiel 1 beschrieben analysiert, wobei sich eine Ausbeute von 90% ergab. The mixture was stirred at 35 ° C for 20 hours and analyzed as described in Example 1, with one Yield of 90% resulted.
Die Reaktion wurde wie in Beispiel 2 beschrieben ausge führt mit der Abwandlung, daß der pH-Wert bei 6 gehalten wurde.The reaction was carried out as described in Example 2 leads to the modification that the pH is kept at 6 has been.
Das Gemisch wurde bei 35°C während 13 Stunden gerührt und wie in Beispiel 1 beschrieben analysiert; die Ausbeute betrug 89%.The mixture was stirred at 35 ° C for 13 hours and analyzed as described in Example 1; the yield was 89%.
Die Reaktion wurde wie in Beispiel 1 beschrieben durchge führt mit der Abwandlung, daß als Enzym Lipase aus Wei zenkeimen (Sigma) (500 mg) mit einer Aktivität von 6,3 E/mg verwendet und der pH-Wert bei 6 gehalten wurde.The reaction was carried out as described in Example 1 leads with the modification that lipase from Wei germs (Sigma) (500 mg) with an activity of 6.3 U / mg used and the pH was kept at 6.
Das Gemisch wurde bei 35°C während 18 Stunden gerührt und wie im Beispiel 1 beschrieben analysiert; die Ausbeute be trug 70%.The mixture was stirred at 35 ° C for 18 hours and analyzed as described in Example 1; the yield be carried 70%.
Die Reaktion wurde wie in Beispiel 1 beschrieben durchge führt mit der Abwandlung, daß als Enzym Acylase I aus Schweinenieren (Serva) (500 mg) mit einer Aktivität von 16 E/mg verwendet und der pH-Wert bei 6 gehalten wurde.The reaction was carried out as described in Example 1 performs with the modification that as the enzyme acylase I. Pig kidneys (Serva) (500 mg) with an activity of 16 U / mg was used and the pH was kept at 6.
Das Gemisch wurde bei 35°C während 24 Stunden gerührt und wie im Beispiel 1 beschrieben analysiert; Ausbeute 33%.The mixture was stirred at 35 ° C for 24 hours and analyzed as described in Example 1; Yield 33%.
Die Reaktion wurde wie im Beispiel 1 beschrieben durchge führt mit der Abwandlung, daß als Enzym Lipase A6 (Amano) (500 mg) mit einer Aktivität von 60 E/mg verwendet und der pH-Wert bei 6,5 gehalten wurde. The reaction was carried out as described in Example 1 leads to the modification that as enzyme Lipase A6 (Amano) (500 mg) with an activity of 60 U / mg and the pH was kept at 6.5.
Das Gemisch wurde bei 35°C während 14 Stunden gerührt und wie in Beispiel 1 beschrieben analysiert; Ausbeute 66%.The mixture was stirred at 35 ° C for 14 hours and analyzed as described in Example 1; Yield 66%.
Die Reaktion wurde wie in Beispiel 1 beschrieben durchge führt mit der Abwandlung, daß als Enzym Lipase A6 (Amano) (500 mg) mit einer Aktivität von 60 E/mg verwendet und der pH-Wert bei 7 gehalten wurde.The reaction was carried out as described in Example 1 leads to the modification that as enzyme Lipase A6 (Amano) (500 mg) with an activity of 60 U / mg and the pH was kept at 7.
Das Gemisch wurde bei 35°C während 11 Stunden gerührt und wie in Beispiel 1 beschrieben analysiert; Ausbeute 42%.The mixture was stirred at 35 ° C for 11 hours and analyzed as described in Example 1; Yield 42%.
Die Reaktion wurde wie in Beispiel 1 beschrieben durchge führt mit der Abwandlung, daß der pH-Wert 7,5 betrug.The reaction was carried out as described in Example 1 leads to the modification that the pH was 7.5.
Das Gemisch wurde bei 35°C während einer Stunde gerührt und wie in Beispiel 1 beschrieben analysiert; Ausbeute 90%.The mixture was stirred at 35 ° C for one hour and analyzed as described in Example 1; Yield 90%.
60 g Amberlite XAD-7 wurden zu einer Lösung aus 1 g Lipase A6 aus Aspergillusniger (Amano) in 250 ml 0,01n Phosphat puffer (pH = 7,5) gegeben.60 g of Amberlite XAD-7 became a solution of 1 g of lipase A6 from Aspergillusniger (Amano) in 250 ml of 0.01N phosphate buffer (pH = 7.5).
Das Harzgemisch wurde leicht über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.The resin mixture became light overnight at room temperature touched.
Dann wurde das Harz filtriert und mit 250 ml des gleichen Puffers gewaschen.Then the resin was filtered and with 250 ml of the same Washed buffers.
Das immobilisierte Enzymharz wurde zu einer Suspension aus 5 g Acetoxymethyl-(5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-[1-(R)- hydroxyethyl]-penem-3-carboxylat [(II): R¹ = CH₂OCONH₂; R² = H; R³ = H; R⁴ = CH₃] in 300 ml 0,1n Phosphatpuffer (pH = 6) ge geben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 35°C während 20 Stunden gerührt. Das Harz, das das Enzym enthielt, wurde im Vakuum über einen Glasfilter abfiltriert und mit 300 ml Phosphatpuffer (pH = 6) ge waschen.The immobilized enzyme resin became a suspension 5 g acetoxymethyl- (5R, 6S) -2-carbamoyloxymethyl-6- [1- (R) - hydroxyethyl] -penem-3-carboxylate [(II): R¹ = CH₂OCONH₂; R² = H; R³ = H; R⁴ = CH₃] in 300 ml of 0.1N phosphate buffer (pH = 6) give. The reaction mixture was stirred at 35 ° C for 20 hours. The Resin containing the enzyme was vacuumed over a glass filter filtered off and with 300 ml of phosphate buffer (pH = 6) to wash.
Das Filtrat wurde wie in Beispiel 1 beschrieben analysiert, wobei sich eine Ausbeute von 55% ergab.The filtrate was analyzed as described in Example 1 with a yield of 55%.
Das immobilisierte Enzymharz wurde für drei Produktions zyklen eingesetzt ohne merklichen Aktivitätsverlust.The immobilized enzyme resin was used for three production cycles used without noticeable loss of activity.
60 ml (6 ml Suspension in 3,2 m (NH₄)₂SO₄ Lösung, 9000 Einheiten) von PLE (Sigma) wurden in einen Dialysesack gegeben mit 10 ml 1m Phosphatpuffer (pH = 7,5) und 48 Stunden in 1000 ml dieses Puffers bei 4°C belassen. Der Inhalt des Dialysesacks wurde mit 20 ml Puffer verdünnt und mit 4 g Acrylharzperlen (Eupergit C, Röhm Pharma, BRD) vermischt. Nach 24 Stunden bei Raum temperatur wurden die Acrylharzperlen abfiltriert, ein mal mit 250 ml Puffer gewaschen und zu einer Suspension aus 5 g Acetoxymethyl-(5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6- [1-(R)-hydroxyethyl]-penem-3-carboxylat [(II) : R¹ = CH₂OCONH₂; R² = H; R³ = H; R⁴ = CH₃] in 300 ml 0,1n Phosphatpuffer (pH = 6) gegeben.60 ml (6 ml suspension in 3.2 m (NH₄) ₂SO₄ solution, 9000 PLE (Sigma) units were placed in a dialysis bag given with 10 ml of 1m phosphate buffer (pH = 7.5) and 48 Leave in 1000 ml of this buffer at 4 ° C for hours. Of the The contents of the dialysis bag were diluted with 20 ml buffer and with 4 g acrylic resin beads (Eupergit C, Röhm Pharma, FRG) mixed. After 24 hours in the room the acrylic resin beads were filtered off, a times washed with 250 ml buffer and to a suspension from 5 g acetoxymethyl- (5R, 6S) -2-carbamoyloxymethyl-6- [1- (R) -hydroxyethyl] -penem-3-carboxylate [(II): R¹ = CH₂OCONH₂; R² = H; R³ = H; R⁴ = CH₃] in 300 ml of 0.1N phosphate buffer (pH = 6).
Das Reaktionsgemisch wurde bei 35°C während zwei Stunden gerührt. Das Harz, das das Enzym enthielt, wurde im Va kuum über einem Glasfilter abfiltriert und mit 300 ml Phosphatpuffer (pH = 6) gewaschen.The reaction mixture was at 35 ° C for two hours touched. The resin containing the enzyme was described in Va vacuum filtered through a glass filter and with 300 ml Phosphate buffer (pH = 6) washed.
Das Filtrat wurde wie in Beispiel 1 beschrieben analysiert; Ausbeute 92%. The filtrate was analyzed as described in Example 1; Yield 92%.
Das auf Harz immobilisierte Enzym wurde ohne merklichen Aktivitätsverlust für zehn Produktionszyklen verwendet.The enzyme immobilized on resin was not noticeable Loss of activity used for ten production cycles.
5 g Methoxycarbonyloxymethyl-(5R, 6S)-2-carbamoyloxy methyl-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-penem-3-carboxylat [(II): R¹ = CH₂OCONH₂; R² = H; R³ = H; R⁴ = OCH₃] wurden zu 300 ml 0,1n Phosphatpuffer (pH = 6) gegeben. Das Ge misch wurde mit 4 ml (40 mg) einer Suspension von Schwei neleberesterase (PLE) in 3,2 m Ammoniumsulfat mit einer Aktivität von 150 E/mg versetzt und bei 35°C während 4 Stunden gerührt.5 g methoxycarbonyloxymethyl- (5R, 6S) -2-carbamoyloxy methyl 6- [1- (R) -hydroxyethyl] -penem-3-carboxylate [(II): R¹ = CH₂OCONH₂; R² = H; R³ = H; R⁴ = OCH₃] were too 300 ml of 0.1N phosphate buffer (pH = 6) added. The Ge was mixed with 4 ml (40 mg) of a suspension of sweat neleberesterase (PLE) in 3.2 m ammonium sulfate with a Activity of 150 U / mg added and at 35 ° C for 4 Hours stirred.
Der pH-Wert wurde durch Zugabe von 0,5n NaOH bei 6,0 ge halten. Nach beendeter Reaktion wurde das Gemisch wie in Beispiel 1 beschrieben analysiert. Die Analyse ergab die Anwesenheit von 3,4 g (89%) (5R,6S)-2-Carbamoyloxymethyl- 6-[1(R)-hydroxyethyl]-penem-3-carbonsäure [(I) : R¹ = CH₂OCO NH₂; R² = H].The pH was adjusted to 6.0 by adding 0.5N NaOH hold. When the reaction was complete, the mixture was as in Example 1 described analyzed. The analysis showed that Presence of 3.4 g (89%) (5R, 6S) -2-carbamoyloxymethyl- 6- [1 (R) -hydroxyethyl] -penem-3-carboxylic acid [(I): R¹ = CH₂OCO NH₂; R² = H].
Claims (7)
- i) Hydroxy-, Amino-, Carbamoyloxy-, C₁-C₁₈-Alkoxy- oder Carboxygruppen oder Halogenatome;
- ii) unsubstituierte oder substituierte Heterocyclylthiogrup pen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und bis zu 4 Ring-Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauer stoff und Schwefel, wobei die-Substituenten wie oben unter (i) definiert oder C₁-C₄-Alkyl-, Oxo- oder Carbamoylgruppen sind;
- iii) unsubstituierte oder substituierte oder kondensierte Pyridinio-, N-Methylpyrrolidinio- oder Piperidinio- Gruppen, wobei die Substituenten wie oben unter (i) definiert oder eine unsubstituierte oder durch Sulfonyloxy- oder Carboxygruppe (n) substituierte C₁-C4-Alkylgruppe sind; und
- i) hydroxyl, amino, carbamoyloxy, C₁-C₁₈ alkoxy or carboxy groups or halogen atoms;
- ii) unsubstituted or substituted heterocyclylthiogrup pen with up to 10 carbon atoms and up to 4 ring heteroatoms, selected from nitrogen, oxygen and sulfur, the substituents as defined under (i) above or C₁-C₄-alkyl, oxo or are carbamoyl groups;
- iii) unsubstituted or substituted or fused pyridinio, N-methylpyrrolidinio or piperidinio groups, the substituents as defined under (i) above or being an unsubstituted or substituted by sulfonyloxy or carboxy group (s) C₁-C 4 alkyl group; and
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| GB2206578A (en) | 1989-01-11 |
| IT8821221A0 (en) | 1988-07-04 |
| DE3822595A1 (en) | 1989-01-19 |
| IT1227126B (en) | 1991-03-19 |
| GB8715992D0 (en) | 1987-08-12 |
| JP2688065B2 (en) | 1997-12-08 |
| GB2206578B (en) | 1991-07-03 |
| JPS6434295A (en) | 1989-02-03 |
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