DE3820230C2 - Process for the preparation of (trans) -4-phenyl-L-proline derivatives - Google Patents
Process for the preparation of (trans) -4-phenyl-L-proline derivativesInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von (trans)-4-Phenyl-L-prolin-Derivaten, welche Zwischenprodukte bei der Herstellung bestimmter Inhibitoren des Angiotensin- Converting-Enzyms sind.The invention relates to a process for the preparation of (trans) -4-phenyl-L-proline derivatives, which are intermediates in the manufacture of certain inhibitors of angiotensin Converting enzyme are.
Die Erfindung schafft ein Verfahren zur Herstellung von (trans)-
4-Phenyl-L-prolin-Derivaten der allgemeinen Formel I
The invention provides a process for the preparation of (trans) -4-phenyl-L-proline derivatives of general formula I.
in der R eine Stickstoff-Schutzgruppe bedeutet, beispielsweise
eine Acetyl-, Benzoyl-, p-Anisoyl-, p-Nitrobenzoyl-, Trifluor
acetyl-, o-Toluoyl-, p-Toluoyl-, p-Tosyl-, p-Chlorbenzoyl- oder
o-Chlorbenzoylgruppe,
R1 ein Wasserstoffatom, einen Aryl- oder einen Niederalkylrest dar
stellt und R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom
in o- oder p-Stellung bedeutet, oder von Gemischen davon, wo
bei das Verfahren die Stufen der Umsetzung eines Prolin-Deriva
tes der allgemeinen Formel II
in which R represents a nitrogen protective group, for example an acetyl, benzoyl, p-anisoyl, p-nitrobenzoyl, trifluoroacetyl, o-toluoyl, p-toluoyl, p-tosyl, p-chlorobenzoyl or o-chlorobenzoyl group,
R 1 represents a hydrogen atom, an aryl or a lower alkyl radical and R 2 represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom in the o- or p-position, or of mixtures thereof, where in the process the steps of the reaction of a Proline Deriva tes the general formula II
oder eines Lactons der allgemeinen Formel III
or a lactone of the general formula III
in denen R und R1 wie vorstehend definiert sind, und X eine austretende Gruppe bedeutet, beispielsweise ein Halogenatom, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, eine Mesylat-, Tosylat- oder Triflatgruppe, mit einer aromatischen nucleophilen Verbindung, wie Benzol, einem halogensubstituierten Benzol, z. B. einem mit Fluor, Chlor oder Brom substituierten Benzol oder mit Phenyl trimethylsilan in Gegenwart einer Lewis-Säure und gewünschten falls, Gewinnung des trans-4-Phenyl-L-prolin-Derivates aus dem Reaktionsgemisch umfaßt. Wenn ein Lacton III eingesetzt wird, ist seine Umsetzung mit Benzol bevorzugt.wherein R and R 1 are as defined above, and X is an leaving group, for example, a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, a mesylate, tosylate or triflate group, with an aromatic nucleophilic compound such as benzene halogen-substituted benzene, e.g. Example, a substituted with fluorine, chlorine or bromine benzene or phenyl trimethylsilane in the presence of a Lewis acid and, if desired, recovery of the trans-4-phenyl-L-proline derivative from the reaction mixture. If a lactone III is used, its reaction with benzene is preferred.
Bei Verwendung eines Lactons III als Umsetzungsteilnehmer hat
das erhaltene trans-4-Phenyl-L-prolin-Derivat die allgemeine
Formel IV
When using a lactone III as a reactant, the resulting trans-4-phenyl-L-proline derivative has the general formula IV
zu den Umsetzungsprodukten, die bei Verwendung eines Lactons
III als Ausgangsverbindung erhalten werden, gehören die trans-4-
Phenyl-L-prolin-Derivate der allgemeinen Formel I, sowie die
Nebenprodukte der Formeln V und VI
The reaction products which are obtained using a lactone III as the starting compound include the trans-4-phenyl-L-proline derivatives of the general formula I, as well as the by-products of the formulas V and VI
Wenn das Prolin-Derivat der allgemeinen Formel II als Ausgangs verbindung verwendet wird, gehören zu den Umsetzungsprodukten das trans-4-Phenyl-L-prolin-Derivat der allgemeinen Formel I sowie das Nebenprodukt V, wenn die austretende Gruppe X in der Verbindung II eine Mesylatgruppe oder ein Fluoratom ist. Ferner kann cis-4-Phenyl-L-prolin als Nebenprodukt erhalten werden, wenn X im Prolin-Derivat II ein Chloratom oder eine Tosylatgrup pe darstellt.When the proline derivative of the general formula II as the starting compound is one of the reaction products the trans-4-phenyl-L-proline derivative of general formula I. and the by-product V when the leaving group X in the Compound II is a mesylate group or a fluorine atom. Further cis-4-phenyl-L-proline can be obtained as a by-product, when X in proline derivative II is a chlorine atom or tosylate group represents pe.
Das Nebenprodukt V kann durch Behandlung des Gemisches aus IV und V mit einer Base, wie Natriumbicarbonat, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis etwa 100°C, vor zugsweise von etwa 50 bis etwa 80°C in das neutrale Lacton III umgewandelt werden.The by-product V can be prepared by treating the mixture IV and V with a base, such as sodium bicarbonate, in the presence an inert organic solvent, such as dimethylformamide, at a temperature in the range of about 0 to about 100 ° C, before preferably from about 50 to about 80 ° C in the neutral lactone III being transformed.
Bei der Durchführung des Verfahrens der Erfindung wird das Prolinderivat II oder das Lacton III in einem Molverhältnis zur aromatischen nucleophilen Verbindung im Bereich von etwa 1 : 5 bis etwa 1 : 100, vorzugsweise von etwa 1 : 10 bis etwa 1 : 40 eingesetzt. Die Lewis-Säure wird in einem Molverhältnis zu II oder III im Bereich von etwa 2 : 1 bis etwa 10 : 1, vorzugsweise von etwa 3,6 : 1 bis etwa 4,0 : 1 verwendet. Die Umsetzung wird bei erniedrigter Temperatur im Bereich von etwa 5 bis etwa 80°C und vorzugsweise von etwa 5 bis etwa 80°C und vorzugsweise von etwa 7 bis etwa 40°C, unter einer inerten Atmosphäre, wie Argon oder Stickstoff, durchgeführt. Dies geschieht in Abhän gigkeit von dem verwendeten Prolin-Derivat II oder Lacton III.In carrying out the method of the invention, the Proline II or lactone III in a molar ratio to the aromatic nucleophilic compound in the range of about From 1: 5 to about 1: 100, preferably from about 1:10 to about 1:40 used. The Lewis acid is in a molar ratio to II or III in the range of about 2: 1 to about 10: 1, preferably from about 3.6: 1 to about 4.0: 1. The implementation will be included lowered temperature in the range of about 5 to about 80 ° C. and preferably from about 5 to about 80 ° C, and preferably from about 7 to about 40 ° C, under an inert atmosphere, such as Argon or nitrogen. This happens in Abhän the proline derivative II or lactone III used.
Die Lacton-Ausgangsverbindung III kann ausgehend von dem
(trans)-4-Hydroxy-L-prolin A
The lactone starting compound III can be prepared starting from the (trans) -4-hydroxy-L-proline A.
hergestellt werden, das mit einer Schutzgruppe B
B RCl
behandelt wird. Dabei bedeutet R eine Stickstoff-Schutzgruppe,
wie eine Acetyl-, Benzoyl-, p-Anisoyl-, p-Nitrobenzoyl-, Tri
fluoracetyl-, o- oder p-Toluoyl-, p-Tosyl- oder p- oder o-Chlor
benzoylgruppe. Es wird ein geschütztes Prolin-Derivat C erhal
ten.be prepared with a protective group B
B RCl
is treated. In this case, R is a nitrogen protective group, such as an acetyl, benzoyl, p-anisoyl, p-nitrobenzoyl, tri fluoroacetyl, o- or p-toluoyl, p-tosyl or p- or o-chloro benzoyl group , A protected proline derivative C is obtained.
Das Prolin C wird dann mit p-TsOH (p-Toluolsulfonsäure-monohy
drat) in Gegenwart von Methanol und dann mit p-TsCl und einer
Base, wie Triäthylamin oder Pyridin, behandelt. Es entsteht das
Tosylat D
The proline C is then treated with p-TsOH (p-toluenesulfonic acid monohydrate) in the presence of methanol and then with p-TsCl and a base such as triethylamine or pyridine. The result is the tosylate D
das mit einer starken Base, wie Natriumhydroxid zur Säure E umgesetzt wird.that with a strong base, like sodium hydroxide to the acid E is implemented.
Die Säure E wird dann mit einer schwachen Base, wie Kaliumcar bonat, in Gegenwart von Methyläthylketon behandelt, wobei das Lacton III entsteht. The acid E is then treated with a weak base, such as potassium car Bonat, treated in the presence of methyl ethyl ketone, wherein the Lactone III is formed.
Das Ausgangsderivat II, bei dem X eine Mesyloxygruppe bedeu
tet, kann durch Behandlung des Lactons III mit Methanol in Ge
genwart eines sauren Katalysators hergestellt werden. Es ent
steht der Hydroxyester F
The starting derivative II in which X represents a mesyloxy group can be prepared by treating the lactone III with methanol in the presence of an acidic catalyst. It ent stands the hydroxyester F
dessen Behandlung mit Methansulfonylchlorid und einer Base, wie Triäthylamin, den Mesylester G ergibt.its treatment with methanesulfonyl chloride and a base such as Triethylamine, the mesyl ester G results.
Behandlung von G mit Lithiumhydroxid ergibt II, wobei X eine Mesyloxygruppe ist.Treatment of G with lithium hydroxide gives II, where X is a Mesyloxy group is.
Die Ausgangs-Prolin-Derivate II, in denen X ein Fluoratom be
deutet, können durch Behandlung eines Prolin-Derivates der
Formel
The starting proline derivatives II, in which X denotes a fluorine atom, can be prepared by treatment of a proline derivative of the formula
mit Diäthylaminoschwefeltrifluorid und Pyridin bei einer Tempe
ratur im Bereich von etwa -35 bis etwa 25°C unter Anwendung
eines Molverhältnisses von Trifluorid: C' im Bereich von etwa 3 : 1
bis etwa 1 : 1 in Gegenwart eines inerten organischen Lösungs
mittels, wie Dichlormethan, hergestellt werden. Es entsteht
das Fluoranaloge G,
with diethylaminosulfur trifluoride and pyridine at a temperature in the range of about -35 to about 25 ° C using a molar ratio of trifluoride: C 'ranging from about 3: 1 to about 1: 1 in the presence of an inert organic solvent such as dichloromethane , getting produced. The result is the fluoro analog G,
das durch Behandlung mit Lithiumhydroxid verseift wird, wobei das Prolin II erhalten wird, in dem X ein Fluoratom bedeutet.which is saponified by treatment with lithium hydroxide, wherein Proline II is obtained in which X represents a fluorine atom.
Beispiele für Ausgangslactone III und Ausgangs-Prolinverbin dungen II, die sich zur Durchführung des Verfahrens der Erfin dung eignen, sind nachstehend angegeben. Examples of starting lactone III and starting proline compound II, which may be used to carry out the method of are given below.
Die trans-4-substituierten-4-Phenyl-L-prolin-Derivate I können
zur Herstellung von Inhibitoren des Angiotensin-Converting-
Enzyms gemäß US-A-4,337,201 verwendet werden. Diese Druckschrift
umfaßt beispielsweise Fosinopril der folgenden Formel
The trans-4-substituted-4-phenyl-L-proline derivatives I can be used for the preparation of inhibitors of the angiotensin converting enzyme according to US-A-4,337,201. This document includes, for example, fosinopril of the following formula
Nachstehend werden die im Text benutzten Begriffe definiert. Diese Definitionen beziehen sich auf die Begriffe, wie sie hier Verwendet werden, soweit sie nicht in besonderen Fällen anders definiert sind, und zwar sowohl einzeln als auch als Teil einer größeren Gruppe.The following defines the terms used in the text. These definitions refer to the terms as they are here Be used, unless they are different in special cases are defined, both individually and as part of a larger group.
Die Begriffe "Alkylrest" und "Alkoxyrest" bezeichnen unverzweig te oder verzweigte Reste. Bevorzugt sind Reste mit 1 bis 10 Koh lenstoffatomen. The terms "alkyl" and "alkoxy" refer to straight-chain te or branched residues. Preference is given to radicals having 1 to 10 Koh lenstoffatomen.
Die Begriffe "Cycloalkylrest" und "Cycloalkenylrest" betreffen Reste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen.The terms "cycloalkyl" and "cycloalkenyl" refer to Radicals with 3 to 7 carbon atoms.
Der Begriff "Arylrest" bezeichnet eine gegebenenfalls durch Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Hydroxy-, Alkanoyl-, Nitro-, Amino-, Dialkylamino- oder Trifluormethylgruppen substi tuierte Phenylgruppen.The term "aryl radical" denotes an optionally substituted Halogen atoms, alkyl, alkoxy, alkylthio, hydroxy, alkanoyl, Nitro, amino, dialkylamino or trifluoromethyl groups tuierte phenyl groups.
Der Begriff "Alkanoylrest" bezeichnet Reste mit 2 bis 9 Kohlen stoffatomen.The term "alkanoyl" refers to groups of 2 to 9 carbons atoms.
Der Begriff "Halogenatom" bezeichnet Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.The term "halogen atom" refers to fluoro, chloro, bromo and Iodine atoms.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.
Ein mit einem wirkungsvollen Stabrührer, einer pH-Elektrode, und einem 1 Liter fassenden Tropftrichter ausgerüstetes, 12 Li ter fassendes Becherglas wird in einem Eisbad angeordnet. Das Glas wird mit 4 Liter Wasser beschickt und dann werden unter Rühren 1,31 kg (10,0 Mol) trans-4-Hydroxy-L-prolin zugegeben und gelöst. Der Tropftrichter wird hierauf mit wäßriger 10 N Natronlauge beschickt. Der pH-Wert des Gemisches wird mit wenig Natronlauge (etwa 25 ml) auf 8,0 angehoben. Hierauf werden 300 ml Benzoylchlorid zugegeben und die Rührgeschwindigkeit für wirksame Dispersion gesteigert. Natronlauge wird bei Bedarf zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes 8 zugesetzt und für ausreichen de Kühlung gesorgt, um das Gemisch auf einer Temperatur von etwa 25°C zu halten. Sobald der Großteil des Benzoylchlorids verbraucht ist, werden weitere 300 ml Benzoylchlorid zugesetzt. und die Benzoylierung fortgeführt. Nacheinander werden weitere 2 Mengen von jeweils 300 ml Benzoylchlorid zugegeben. Dann wird die Benzoylierung bei dem pH-Wert 8 vervollständigt und das Ge misch eine weitere halbe Stunde unter Kühlung auf etwa 20°C ge rührt.One with an effective rod stirrer, a pH electrode, and a 1 liter dropping funnel equipped, 12 Ll ter holding beaker is placed in an ice bath. The Glass is charged with 4 liters of water and then put under Stirring 1.31 kg (10.0 mol) of trans-4-hydroxy-L-proline added and solved. The dropping funnel is then washed with aqueous 10 N Sodium hydroxide charged. The pH of the mixture is low Sodium hydroxide solution (about 25 ml) raised to 8.0. Be on it 300 ml of benzoyl chloride was added and the stirring speed for increased effective dispersion. Sodium hydroxide is added as needed Maintenance of pH 8 is added and sufficient de cooling taken to the mixture at a temperature of about To keep 25 ° C. Once most of the benzoyl chloride is consumed is added, a further 300 ml of benzoyl chloride. and the benzoylation continued. One after the other 2 quantities of each 300 ml of benzoyl chloride added. Than it will be completes the benzoylation at pH 8 and the Ge Mix a further half hour with cooling to about 20 ° C ge stir.
Ein 4 Liter fassender Scheidetrichter wird mit 1 Liter Isobu tylacetat beschickt. Es wird ein Teil des Reaktionsgemisches zu gegeben und äquilibriert. Die untere Phase wird absitzen gelas sen und durch ein polnisches Filter abgezogen. Dann wird weite res Reaktionsgemisch in den Trichter gegeben, bis schließlich die Gesamtmenge extrahiert ist. Der Isobutylacetat-Extrakt wird verworfen. Das Filtrat wird in das 12 Liter-fassende Becher glas zurückgebracht und der Tropftrichter mit konzentrierter Salzsäure beschickt. Unter wirksamem Rühren werden etwa 0,25 Li ter Säure zugegeben, bis der pH-Wert 4 erreicht ist. Saatkri stalle des Produktes werden zugegeben und das Rühren fortge setzt, bis eine dünne, kristalline Aufschlämmung entstanden ist und der pH-Wert nicht mehr ansteigt. Dann wird tropfen weise Zugabe der Säure wieder aufgenommen, bis der pH-Wert des Gemisches bei 2,0 stabil ist. Der gesamte Säureverbrauch beträgt etwa 0,85 Liter.A 4 liter separating funnel is charged with 1 liter Isobu tylacetat loaded. It is a part of the reaction mixture given and equilibrated. The lower phase will settle and withdrawn through a polish filter. Then it will be wide Res reaction mixture in the funnel, until finally the total is extracted. The isobutyl acetate extract is discarded. The filtrate is poured into the 12 liter beaker glass returned and the dropping funnel with concentrated Hydrochloric acid charged. With efficient stirring, about 0.25Li acid is added until the pH 4 is reached. Saatkri Stalls of the product are added and stirring continued continues until a thin, crystalline slurry is formed is and the pH does not increase anymore. Then it will drip wise addition of the acid resumed until the pH of the mixture is stable at 2.0. The total acid consumption is about 0.85 liters.
Die kristalline Aufschlämmung wird auf etwa 15°C abgekühlt und eine weitere halbe Stunde gerührt.The crystalline slurry is cooled to about 15 ° C and stirred for another half hour.
Die sandigen Kristalle werden auf einem Büchner-Filter gesam melt, wobei der größte Teil der Mutterlauge abgesaugt wird. Dann werden die Kristall mit kaltem Wasser gewaschen, bis das Filtrat frei von Chloridionen ist. Das Absaugen wird fortge setzt, bis keine Flüssigkeit mehr austritt. Dann wird das Pro dukt auf konstantes Gewicht getrocknet. The sandy crystals are collected on a Buchner filter melt, wherein most of the mother liquor is sucked off. Then the crystal is washed with cold water until the Filtrate is free of chloride ions. The suction is continued continues until no more liquid escapes. Then the pro dried to constant weight.
Ein 5-Liter fassender Kolben wird in einem Ölband auf einem Magnetrührer angebracht, mit einem Rückfluß-Kondensator ausge rüstet und mit 3 Liter Methanol und 750 g (3,2 Mol) (trans)-1- Benzoyl-4-hydroxy-L-prolin beschickt. Dann werden 19 g (0,1 Mol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat zugegeben. Das Gemisch wird auf Rückfluß erhitzt und nach der Veresterung ein Dünnschichtchro matogramm angefertigt. Das Erhitzen unter Rückfluß wird fort gesetzt, bis kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist. Sodann werden 8 g (0,1 Mol) Natriumacetat zur Neutralisierung der Kata lysator-Säure zugegeben. Der Kondensator wird auf Destillation gestellt und das Gemisch bei Atmosphärendruck eingeengt, bis die Topftemperatur 80°C erreicht. Dann wird das Destillat ver worfen. Der klare Rückstand wird rasch mit 2 Liter warmes Wasser verdünnt. Der Kolben wird geschwenkt, um rasches Vermischen zu erreichen und die Kristallisation des Esters zu ermöglichen. Die Aufschlämmung wird unter gelegentlichem Schwenken auf Raum temperatur abgekühlt, und mindestens eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gehalten. Die Kristalle werden abfiltriert und das Filtrat als Hilfe bei der Übertragung zurückgeführt. Der Filterkuchen wird zusammengepreßt und mit 1 Liter kaltes Wasser gewaschen. Dann wird der Kuchen so trocken wie möglich gesaugt und das Produkt in einen Laboratoriums-Fluießbettrockner auf kon stantes Gewicht getrocknet. Das vereinigte Filtrat wird aus dem ersten Ansatz unter vermindertem Druck auf ein kleines Volu men eingeengt und die erhaltene Aufschlämmung auf Raumtempera tur abgekühlt. Eine zweite Menge Kristalle wird auf einem Fil ter gesammelt und mit der geringstmöglichen Menge kaltes Wasser gewaschen. Der Kuchen wird abgepreßt und abgesaugt, bis keine Flüssigkeit mehr austritt. Dann wird der zweite Ansatz auf kon stantes Gewicht getrocknet.A 5-liter butt is placed in an oil band on a Magnetic stirrer mounted, equipped with a reflux condenser equipped with 3 liters of methanol and 750 g (3.2 mol) of (trans) -1- Benzoyl-4-hydroxy-L-proline loaded. Then 19 g (0.1 mol) Added p-toluenesulfonic acid monohydrate. The mixture is on Refluxed and after the esterification a Dünnschichtchro matogram made. The refluxing is continued set until no starting material is detectable. thereupon are 8 g (0.1 mol) of sodium acetate to neutralize the kata lysator acid added. The condenser is on distillation and the mixture is concentrated at atmospheric pressure until the pot temperature reaches 80 ° C. Then the distillate ver worfen. The clear residue quickly becomes with 2 liters of warm water diluted. The piston is pivoted to allow rapid mixing reach and allow the crystallization of the ester. The slurry is stirred with occasional panning Temperature cooled, and at least one more hour at Kept at room temperature. The crystals are filtered off and the filtrate returned as an aid in transmission. The Filter cake is compressed and with 1 liter of cold water washed. Then the cake is sucked as dry as possible and the product into a laboratory fluid bed dryer on con dried constant weight. The combined filtrate is from the first approach under reduced pressure on a small volume concentrated and the resulting slurry to room temperature cooled. A second lot of crystals will be on a fil collected and with the least amount of cold water washed. The cake is squeezed and sucked off until no Liquid leaks more. Then the second approach on kon dried constant weight.
540 g (2,84 Mol) technisch reines p-Toluolsulfonylchlorid wer den in einen 5 Liter fassenden Kolben eingebracht. Dann werden 1,5 Liter wasserfreies Pyridin zugesetzt und der Kolben zur Lö sung geschwenkt. Nach und nach werden dann 600 g (2,40 Mol) (trans)-1-Benzoyl-4-hydroxy-L-prolin-methylester zugegeben und durch Schwenken gelöst. Die klare Lösung wird auf Raumtemperatur gehalten und nach der Umsetzung ein Dünnschichtchromatogramm angefertigt. Nach vollständigem Verschwinden des Ausgangsma terials wird das Reaktionsgemisch in ein 12 Liter fassendes Becherglas mit einem wirksamen Rührer verbracht. Es werden 0,8 Liter Eiswasser und etwas Tosylat-Saatkristalle zugegeben. In etwa 10 Minuten bildet sich eine dicke kristalline Auf schlämmung. Das starke Rühren wird fortgesetzt und innerhalb 1 Stunde werden weitere 7 Liter Eis-Wasser-Gemisch zugegeben. Die Kristalle werden abfiltriert, der Kochen abgepreßt und mit kaltem Wasser gewaschen, bis der Auslauf frei von Chloridionen ist. Dann wird abgesaugt, bis keine Flüssigkeit mehr aus dem Kuchen austritt. Das Filtrat wird verworfen und das Produkt auf konstantes Gewicht getrocknet.540 g (2.84 mol) of technically pure p-toluenesulfonyl chloride who placed in a 5 liter flask. Then be Added 1.5 liters of anhydrous pyridine and the flask to Lö panning. Gradually then 600 g (2.40 mol) (trans) -1-benzoyl-4-hydroxy-L-proline methyl ester added and solved by panning. The clear solution is brought to room temperature held and after the implementation of a thin-layer chromatogram prepared. After complete disappearance of Ausgangsma terials, the reaction mixture into a 12 liter capacity Beaker spent with an effective stirrer. It will 0.8 liters of ice water and some tosylate seed crystals added. In about 10 minutes, a thick crystalline forms slurry. The strong stirring is continued and within 1 hour more 7 liters of ice-water mixture are added. The crystals are filtered off, squeezed off the boil and washed with Washed cold water until the spout is free of chloride ions is. Then it is sucked off until no more liquid from the Cake leaking. The filtrate is discarded and the product dried to constant weight.
Ein Gemisch von 6 Liter wäßrige Natronlauge (81,6 g, 4,15 Mol NaOH) und 1,6 Liter Methanol wird mit 806,9 g (2 Mol) Tosylat von Teil A(3) versetzt, wobei die Temperatur zwischen 25 und 30°C gehalten wird. Das Gemisch wird 20 Stunden gerührt, wo bei sein pH-Wert zwischen 11,0 und 11,5 gehalten wird. Dann wird das Reaktionsgemisch klar filtriert, der pH-Wert durch Zugabe von etwa 175 ml 37% Salzsäure auf 2,0 eingestellt und das Gemisch 1 Stunde bei 20°C gerührt. Das Produkt wird ab filtriert und der Kuchen mit Wasser gewaschen, bis die Prüfung auf Cl- nahezu negativ ist. Feuchtes Gewicht: 2400 g. Das Pro dukt wird bei 40°C auf einen Wassergehalt unter 5% nach K. F. getrocknet.A mixture of 6 liters of aqueous sodium hydroxide solution (81.6 g, 4.15 moles of NaOH) and 1.6 liters of methanol is added 806.9 g (2 moles) of tosylate of Part A (3), the temperature being between 25 and 30 ° C is maintained. The mixture is stirred for 20 hours where its pH is maintained between 11.0 and 11.5. Then the reaction mixture is filtered clear, the pH is adjusted to 2.0 by addition of about 175 ml of 37% hydrochloric acid and the mixture is stirred at 20 ° C for 1 hour. The product is filtered off and the cake is washed with water until the test for Cl - is almost negative. Moist weight: 2400 g. The product is dried at 40 ° C to a water content below 5% after KF.
Ausbeute: 762,6 g (97,9% als solches = 93,4% für H2O berichtigte Ausbeute. Yield: 762.6 g (97.9% as such = 93.4% for H 2 O corrected yield.
15 Liter Methyläthylketon werden in einen 50 Liter fassenden Reaktor eingebracht. Dann werden 731,6 g Tosylat von Teil A(4) zugegeben. Unter kräftigem Rühren werden hierauf 573,2 g K2CO3 eingespeist. Das Gemisch wird auf Rückfluß erhitzt und auf dieser Temperatur gehalten, bis das zur Kontrolle durchgeführ te Dünnschichtchromatogramm vollständige Umsetzung anzeigt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 15 bis 20°C abgekühlt, das nicht aufgelöste K2CO3 abfiltriert und mit 15 Liter Methyl äthylketon gewaschen. Das produktreiche Filtrat wird unter ver mindertem Druck auf etwa 1200 bis 1300 g eingeengt. Innerhalb 1 Stunde werden dann 2,3 Liter n-Hexan zugegeben und das Ge misch 1 Stunde bei 20°C gerührt. Die ausgefällte Lacton-Titel verbindung wird abfiltriert und mit 700 ml n-Hexan gewaschen. Feuchtgewicht: 532 g. Das Material wird unter vermindertem Druck auf ein konstantes Gewicht von 332,7 g (79,4%) ge trocknet.15 liters of methyl ethyl ketone are introduced into a 50 liter reactor. Then 731.6 g of tosylate from Part A (4) are added. With vigorous stirring 573.2 g of K 2 CO 3 are then fed. The mixture is heated to reflux and held at this temperature until the control carried out te thin-layer chromatogram indicates complete reaction. The reaction mixture is then cooled to 15 to 20 ° C, the unreacted K 2 CO 3 filtered off and washed with 15 liters of methyl ethyl ketone. The product-rich filtrate is concentrated under reduced pressure ver to about 1200 to 1300 g. Within 1 hour, 2.3 liters of n-hexane are then added and the mixture is stirred for 1 hour at 20.degree. The precipitated lactone title compound is filtered off and washed with 700 ml of n-hexane. Wet weight: 532 g. The material is dried under reduced pressure to a constant weight of 332.7 g (79.4%).
Eine Suspension von 100 g (460,8 mMol) Lacton von Teil A in 2 Liter Methanol wird mit 1,28 g p-Toluolsulfonsäure-monohy drat behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Tage unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Methanol unter ver mindertem Druck aus der erhaltenen Lösung abdestilliert. Der Rückstand wird in 1,4 Liter Essigsäureäthylester aufgenommen, mit 3 × 300 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, 100 ml Wasser und 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magne siumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene weiße Feststoff wird aus 100 ml Essigsäureäthylester umkristallisiert, filtriert, mit kaltem Essigsäureäthylester gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 81,25 g (71%) der Titelverbindung vom F. 102,5 bis 104°C. A suspension of 100 g (460.8 mmol) of lactone from Part A in 2 liters of methanol are monohy with 1.28 g of p-toluenesulfonic acid treated. The reaction mixture is under argon for 2 days stirred at room temperature. Then the methanol is under ver distilled off under reduced pressure from the resulting solution. The Residue is taken up in 1.4 liters of ethyl acetate, with 3 × 300 ml saturated sodium bicarbonate solution, Washed 100 ml of water and 100 ml of brine, over magnesium dried, filtered and under reduced pressure evaporated. The resulting white solid is made up of 100 ml Recrystallized ethyl acetate, filtered, with cold Essigsäureäthylester washed and under reduced pressure dried. Yield: 81.25 g (71%) of the title compound of F. 102.5 to 104 ° C.
Analyse für C13H15NO4:
berechnet: C 62,64; H 6,07; N 5,62;
gefunden: C 62,87; H 6,03; N 5,57.Analysis for C 13 H 15 NO 4 :
Calculated: C, 62.64; H 6.07; N 5.62;
Found: C, 62.87; H 6.03; N 5.57.
Eine Lösung von 80 g (321,3 mMol) Prolinderivat von Teil B in 1,6 Liter Dichlormethan wird mit 67,17 ml (482 mMol) Tri äthylamin behandelt. Die Lösung wird in einem Aceton/Trocken eis-Bad auf -15°C abgekühlt und durch einen Tropftrichter mit 28,3 ml (353 mMol) Methansulfonylchlorid versetzt. Die Reak tion ist stark exotherm und es muß darauf geachtet werden, daß die Temperatur unter -5°C bleibt. Nach 30 Minuten Rühren bei -5 bis -10°C zeigt das Dünnschichtchromatogramm (9 : 1, CH2Cl2 : HOAc) Vollständigkeit der Reaktion an. Das Dichlorme than wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rück stand wird in 1,5 Liter Essigsäureäthylester aufgenommen, mit 2 × 400 ml Wasser, 2 × 400 ml 1 N HCl, 400 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und 400 ml Kochsalzlösung gewa schen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem zähen Öl eingedampft. Das Öl wird mit 1 Liter THF (aus einer neuen Flasche) und 200 ml Wasser behandelt. Dann werden 28,31 g (674,7 mMol LiOH.H2O zugegeben und das Reaktionsgemisch 1 Stunde gerührt. Das THF wird unter vermindertem Druck entfernt und der pH-Wert mit konzentrierter Salzsäure auf 1 abgesenkt. Das wäßrige Gemisch wird mit 2 × 400 ml Essigsäureäthylester extrahiert und die Extrakte mit 250 ml Wasser und dann Kochsalzlösung gewaschen. An diesem Punkt beginnen die Extrakte zu kristallisieren, so daß sie inen einen Erlenmeyer-Kolben verbracht und nach dem Abdestillie ren von 250 ml Essigsäureäthylester umkristallisiert werden. Die Kristalle werden abfiltriert, mit kaltem Essigsäureäthyl ester und Hexan gewaschen und unter vermindertem Druck getrock net. Ausbeute: 69,18 g (69%) Titelverbindung in Form von farblosen Prismen vom F. 172-173°C (Zers.). A solution of 80 g (321.3 mmol) of the partial B proline derivative in 1.6 liters of dichloromethane is treated with 67.17 ml (482 mmol) of triethylamine. The solution is cooled in an acetone / dry ice bath to -15 ° C and treated by a dropping funnel with 28.3 ml (353 mmol) of methanesulfonyl chloride. The reac tion is highly exothermic and care must be taken that the temperature remains below -5 ° C. After stirring for 30 minutes at -5 to -10 ° C, the thin layer chromatogram (9: 1, CH 2 Cl 2 : HOAc) indicates completeness of the reaction. The dichloromethane is distilled off under reduced pressure. The residue was taken up in 1.5 liters of ethyl acetate, washed with 2 × 400 ml of water, 2 × 400 ml of 1 N HCl, 400 ml of saturated sodium bicarbonate solution and 400 ml of brine, dried over magnesium sulfate, filtered and under reduced pressure to a viscous Evaporated oil. The oil is treated with 1 liter of THF (from a new bottle) and 200 ml of water. Then 28.31 g (674.7 mmol LiOH.H 2 O are added and the reaction mixture is stirred for 1 hour The THF is removed under reduced pressure and the pH is lowered to 1 with concentrated hydrochloric acid 400 ml of ethyl acetate are extracted and the extracts are washed with 250 ml of water and then brine, at which point the extracts begin to crystallize so that they are put into an Erlenmeyer flask and recrystallized after distilling off 250 ml of ethyl acetate The crystals are filtered off , washed with cold ethyl acetate and hexane and dried under reduced pressure yield: 69.18 g (69%) of the title compound in the form of colorless prisms, mp 172-173 ° C (dec.).
Analyse für C13H15No6S.0,05 H2O:
berechnet: C 49,69; H 4,84; N 4,46;
gefunden: C 49,48; H 4,79; N 4,42.Analysis for C 13 H 15 No 6 S.0.05 H 2 O:
Calculated: C, 49.69; H, 4.84; N 4,46;
found: C, 49.48; H 4.79; N 4,42.
Ein trockener, mit einem Overhead-Rührer, Stickstoffeinlaß
und Temperatursonde ausgerüsteter Dreihalskolben Morton 21
wird mit 124,23 g (0,93 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid
und dann mit 810 ml thiophenfreies Benzol versetzt. Unter
Rühren wird der Kolben in Trockeneis/Aceton auf eine Innentem
peratur von 6°C abgekühlt. Dann werden 81 g (0,26 Mol) pulve
risierte Verbindung von Teil C absatzweise zugegeben. Nach
Zugabe von etwa der Hälfte des Feststoffes wird ein Anstieg
der Innentemperatur auf 7°C bemerkt. Die Zugabe wird kurz
unterbrochen, bis die Innentemperatur wieder auf 6°C zurückge
gangen ist und dann fortgesetzt. Das erhaltene heterogene Ge
misch wird 4 Stunden bei 7-8°C und dann 1,5 Stunden bei 8-10°C
kräftig gerührt. Nach dieser Zeit ist das Reaktionsgemisch
fast vollständig homogen und das Dünnschichtchromatogramm
zeigt die Umwandlung der Verbindung von Teil C in einem Ge
misch aus der Titelverbindung und (trans)-1-Benzoyl-4-chlor-L-
prolin. Das Umsetzungsgemisch wird auf 7°C abgekühlt und das
Gemisch durch langsame Zugane von 990 ml 3 N Salzsäure mit
derartiger Schwindigkeit hydrolysiert, daß die Innentemperatur
nicht über 30°C ansteigt. Das hydrolysierte Gemisch wird mit
180 ml Kochsalzlösung behandelt, mit Kristallen der Titelver
bindung beimpft, 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und
dann etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Das Gemisch
wird durch eine grobe Fritte filtriert und der im Reaktionsge
fäß verbleibende Feststoff unter Verwendung von 390 ml 1 N
Salzsäure in den Trichter überführt. Das Rohprodukt wird mit
4 × 500 ml Wasser gewaschen. Das letzte Filtrat ergibt einen
schwach positiven Chloridtest (äthanolisches Silbernitrat).
Nach etwa 20 Minuten Trocknen auf dem Filter wiegt das Pro
dukt 122 g (159 Molprozent). Das Produkt wird unter vermindertem
Druck auf ein Gewicht von 98 g getrocknet. Dieses Roh
produkt wird in 240 ml n-Butylacetat suspendiert und zum Sie
den erhitzt. Wenn das Produkt gelöst ist, zeigt sich eine zwei
te untere Schicht (vermutlich der Rest Wasser). Das Sieden wird
fortgesetzt, bis die Schicht verschwunden ist. Dann wird
Natriumsulfat zugegeben, das Sieden weitere 5 Minuten fort
gesetzt und das Gemisch durch mit n-Butylacetat vorgewasche
nes Kieselgur filtriert. Das Kieselgur wird mit 2 × etwa 50 ml
heißes -Butylacetat gewaschen. Das Filtrat-Volumen wird auf
240 ml eingeengt, das Filtrat gekühlt und mit Kristallen der
Titelverbindung beimpft und bei Raumtemperatur etwa 15 Stunden
leicht gerührt. Dann werden die Kristalle abfiltriert und mit
1 × 50 ml n-Butylacetat und 1 × 50 ml Hexan gewaschen. Das Pro
dukt wird unter vermindertem Druck bei 40°C auf ein konstantes
Gewicht von 57,37 g (57,1 Molprozent; korrigiert für das Aus
gangsmaterial und das Produkt HI) getrocknet.
HPLC HI (λ 218):99,03; F. 137-138,5°C.
[α]D = -62,3° (c = 1,0, MeOH)A dry Morton 21 three-necked flask equipped with an overhead stirrer, nitrogen inlet and temperature probe is charged with 124.23 g (0.93 mole) of anhydrous aluminum chloride and then with 810 ml of thiophene-free benzene. With stirring, the flask is cooled in dry ice / acetone to an internal temperature of 6 ° C. Then 81 g (0.26 mol) of powdered compound of Part C are added batchwise. After adding about half of the solid, an increase in the internal temperature to 7 ° C is noted. The addition is briefly interrupted until the internal temperature has gone back to 6 ° C and then continued. The resulting heterogeneous mixture is stirred vigorously for 4 hours at 7-8 ° C. and then for 1.5 hours at 8-10 ° C. After this time, the reaction mixture is almost completely homogeneous and the thin layer chromatogram shows the conversion of the compound of Part C in a mixture of the title compound and (trans) -1-benzoyl-4-chloro-L-proline. The reaction mixture is cooled to 7 ° C and the mixture is hydrolyzed by slow additions of 990 ml of 3N hydrochloric acid at such a rate that the internal temperature does not rise above 30 ° C. The hydrolyzed mixture is treated with 180 ml of brine, inoculated with crystals of the title compound, stirred for 45 minutes at room temperature and then kept at room temperature for about 15 hours. The mixture is filtered through a coarse frit and the solid remaining in the reaction vessel is transferred to the funnel using 390 ml of 1 N hydrochloric acid. The crude product is washed with 4 × 500 ml of water. The last filtrate gives a weakly positive chloride test (ethanolic silver nitrate). After about 20 minutes of drying on the filter, the product weighs 122 g (159 mole percent). The product is dried under reduced pressure to a weight of 98 g. This crude product is suspended in 240 ml of n-butyl acetate and heated to it. When the product is dissolved, a second bottom layer appears (presumably the remainder water). The boiling is continued until the layer has disappeared. Sodium sulfate is then added, boiling is continued for a further 5 minutes and the mixture is filtered through pre-washed with n-butyl acetate diatomaceous earth. The diatomaceous earth is washed with 2 × about 50 ml of hot butyl acetate. The filtrate volume is concentrated to 240 ml, the filtrate is cooled and seeded with crystals of the title compound and stirred gently at room temperature for about 15 hours. Then, the crystals are filtered off and washed with 1 × 50 ml of n-butyl acetate and 1 × 50 ml of hexane. The product is dried under reduced pressure at 40 ° C to a constant weight of 57.37 g (57.1 mole percent, corrected for the starting material and product HI).
HPLC HI (λ 218): 99.03; F. 137-138.5 ° C.
[α] D = -62.3 ° (c = 1.0, MeOH)
Analyse für C18H17NO3:
berechnet: C 73,20; H 5,80; N 4,74;
gefunden: C 73,10; H 5,81; N 4,72.Analysis for C 18 H 17 NO 3 :
calculated: C 73.20; H 5.80; N 4.74;
found: C 73.10; H 5.81; N 4,72.
Eine Suspension von 7,456 g (55,91 mMol) Aluminiumtrichlorid in 150 ml Benzol wird unter Argon gerührt und mit 5 g (15,93 mMol) pulverisiertes (cis)-1-Benzoyl-4-mesyloxy-L-prolin behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 7 Stunden bei Raumtemperatur ge rührt, abgekühlt und dann langsam mit 55 ml 1 N HCl behandelt. Nach 15 Minuten Rühren wird das Gemisch in einen Scheidetrich ter überführt und mit weiteren 55 ml 1 N HCl und dann mit 20 ml konzentrierte HCl und 250 ml Essigsäureäthylester be handelt. Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Schicht mit weiteren 2 × 100 ml Essigsäureäthylester gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und Kochsalz lösung gewaschen und getrocknet. Filtration und Eindampfen unter vermindertem Druck ergeben 4,74 g weißer Schaum, der aus n-Butylacetat umkristallisiert wird. Zum Start der Krista lisation werden Zartkristalle zugesetzt und Ultraschall be nutzt. Das Produkt wird filtriert, mit n-Butylacetat und Hexan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 2,168 g (trans)-1-Benzoyl-4-phenyl-L-prolin.A suspension of 7.456 g (55.91 mmol) of aluminum trichloride in 150 ml of benzene are stirred under argon and washed with 5 g (15.93 mmol) treated powdered (cis) -1-benzoyl-4-mesyloxy-L-proline. The reaction mixture is ge for 7 hours at room temperature stirred, cooled and then slowly treated with 55 ml of 1N HCl. After stirring for 15 minutes, the mixture is placed in a separating vat transferred and with another 55 ml of 1 N HCl and then with 20 ml of concentrated HCl and 250 ml of ethyl acetate be is. The layers are separated and the aqueous layer washed with a further 2 × 100 ml of ethyl acetate. The United Organic extracts are mixed with water and common salt Solution washed and dried. Filtration and evaporation under reduced pressure give 4.74 g of white foam, the is recrystallized from n-butyl acetate. To start the Krista Delicate crystals are added and ultrasound uses. The product is filtered, with n-butyl acetate and hexane washed and dried under reduced pressure. Yield: 2.168 g of (trans) -1-benzoyl-4-phenyl-L-proline.
Die Mutterlauge wird eingedampft und mit 50 ml DMF und 868 mg Kaliumhydrogencarbonat behandelt. Die erhaltene Lösung wird 5 Stunden unter Argon bei 60 bis 65°C gerührt, mit weiteren 100 mg Kaliumhydrogencarbonat behandelt und weitere 2 Stunden gerührt. Der Großteil des DMF wird unter vermindertem Druck bei 35°C entfernt und der Rückstand zwischen Essigsäureäthylester und Wasser verteilt. Die Essigsäureäthylesterschicht (A) wird 2 × mit Kaliumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinig ten wäßrigen Extrakte werden mit HCl auf den pH-Wert 1,5 ange säuert, mit Essigsäureäthylester extrahiert und mit 1 N HCl, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Filtration und Eindampfen unter vermindertem Druck ergeben 1,683 g (kor rigiert für restliches Lösungsmittel) (trans)-1-Benzoyl-4- phenyl-L-prolin. Die Gesamtausbeute des Versuches beträgt 2,16 g + 1,683 g (81%). Die Essigsäureäthylesterschicht (A) wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 312 mg 1-Benzoyl- allo-hydroxy-L-prolin-lacton erhalten werden.The mother liquor is evaporated and washed with 50 ml of DMF and 868 mg Treated potassium hydrogen carbonate. The resulting solution is Stirred under argon at 60 to 65 ° C for 5 hours, with further Treated 100 mg of potassium bicarbonate and another 2 hours touched. Most of the DMF is added under reduced pressure 35 ° C and the residue between ethyl acetate and water distributed. The ethyl acetate layer (A) is Washed 2 × with potassium bicarbonate solution. The unite th aqueous extracts are with HCl to pH 1.5 acidified, extracted with ethyl acetate and with 1N HCl, Washed with water and brine and dried. filtration and evaporation under reduced pressure gives 1.683 g (cor rigors for residual solvent) (trans) -1-benzoyl-4- phenyl-L-proline. The total yield of the experiment is 2.16 g + 1.683 g (81%). The ethyl acetate layer (A) is washed with brine, dried, filtered and evaporated under reduced pressure, giving 312 mg of 1-benzoyl Allo-hydroxy-L-proline lactone can be obtained.
Eine Suspension von 736 mg (4,8 mMol) Aluminiumtrichlorid in
5 ml Benzol wird mit 217 mg (1 mMol) n-Benzoyl-allo-hydroxy-L-
prolin-lacton (hergestellt gemäß Beispiel 1, Teil A) behandelt,
und 2 Stunden unter Argon bei 45°C gerührt. Nach Entfernung der
Heizquelle wird das Reaktionsgemisch etwa 5 Stunden bei Raum
temperatur stehengelassen. Zur Hydrolyse wird das Gemisch in
kalte wäßrige Salzsäure gegossen und dann mit Essigsäureäthyl
ester extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser und
Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und unter ver
mindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel
mit 4% Essigsäure/Dichlormethan chromatographiert. Es werden
erhalten:
A suspension of 736 mg (4.8 mmol) of aluminum trichloride in 5 ml of benzene is treated with 217 mg (1 mmol) of n-benzoyl-allo-hydroxy-L-proline lactone (prepared according to Example 1, part A), and 2 Stirred under argon at 45 ° C for hours. After removal of the heat source, the reaction mixture is allowed to stand at room temperature for about 5 hours. For hydrolysis, the mixture is poured into cold aqueous hydrochloric acid and then extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and brine, dried, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica gel with 4% acetic acid / dichloromethane. It will get:
- a) 119 mg (40%) (trans)-1-Benzoyl-4-phenyl-L-prolina) 119 mg (40%) of (trans) -1-benzoyl-4-phenyl-L-proline
- b) 70 mg (28%) (trans)-1-Benzoyl-4-chlor-L-prolinb) 70 mg (28%) (trans) -1-benzoyl-4-chloro-L-proline
- c) (cis)-1-Benzoyl-4-chlor-L-prolin: nachgewiesen im Dünn schichtchromatogramm in verschiedenen Mischfraktionen mit (b).c) (cis) -1-Benzoyl-4-chloro-L-proline: detected in the thin layer chromatogram in various mixed fractions with (B).
Eine Lösung von 6 g (24,1 mMol) (trans)-1-Benzoyl-4-hydroxy-L- prolin-methylester, hergestellt gemäß Beispiel 1, Teil A(2) wird in Dichlormethan gelöst und unter Argon auf -45°C abge kühlt. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise mit 5,2 ml (42 mMol) Dimethylaminoschwefeltrifluorid versetzt. Die erhal tene Lösung wird dann gerührt und auf -35°C erwärmt. Die Lösung wird tropfenweise mit 9 ml (116 mMol) Pyridin versetzt. Dann wird das Gemisch über Nacht gerührt und auf Raumtemperatur er wärmt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck ent fernt und der ölige Rückstand mit Essigsäureäthylester und 1 N HCl behandelt. Das Gemisch wird in einen Scheidetrichter über führt, die wäßrige Schicht entfernt und die organische Schicht mit weiterer 1 N HCl und dann mit Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem gelben Öl eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Essigsäure äthylester : Hexan = 1 : 1 als Laufmittel gereinigt. Vereinigung und Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen ergibt 3,9 g (64%) der Titelverbindung als Öl.A solution of 6 g (24.1 mmol) of (trans) -1-benzoyl-4-hydroxy-L- proline methyl ester prepared according to Example 1, part A (2) is dissolved in dichloromethane and evaporated to -45 ° C. under argon cools. The resulting solution is added dropwise with 5.2 ml (42 mmol) dimethylaminosulfur trifluoride added. The sustain The stirred solution is then stirred and warmed to -35 ° C. The solution is added dropwise with 9 ml (116 mmol) of pyridine. Then the mixture is stirred overnight and it is at room temperature warms. The solvent is ent under reduced pressure removed and the oily residue with ethyl acetate and 1 N HCl treated. The mixture is transferred to a separatory funnel leads, removes the aqueous layer and the organic layer with additional 1 N HCl and then with water and saturated Washed sodium bicarbonate solution. The organic solution becomes dried over sodium sulfate, filtered and to a yellow oil evaporated. The crude product is chromatographed on silica gel with acetic acid ethyl ester: hexane = 1: 1 purified as eluent. Union and Evaporation of the product-containing fractions gives 3.9 g (64%) the title compound as an oil.
Eine Lösung von 3,7 g (14,74 mMol) (cis)-1-Benzoyl-4-fluor-L- prolin-methylester von Teil A in 37 ml/7 ml Tetrahydrofuran/ Wasser wird mit 31 ml 1 N Lösung von Lithiumhydroxid in Was ser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Dann wird das Tetrahydrofuran abdestilliert und der pH-Wert der verbleibenden wäßrigen auf 8 eingestellt und diese mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Extrakte werden verworfen. Die wäßrige Phase wird mit konzen trierter HCl auf den Wert 2 angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Lö sung wird filtriert und zu 2,9 g Feststoff eingedampft.A solution of 3.7 g (14.74 mmol) of (cis) -1-benzoyl-4-fluoro-L- Proline methyl ester of Part A in 37 ml / 7 ml tetrahydrofuran / Water is added to 31 ml of 1 N solution of lithium hydroxide in water moved. The reaction mixture is at room temperature Stirred for 2 hours. Then the tetrahydrofuran is distilled off and the pH of the remaining aqueous adjusted to 8 and this extracted with ethyl acetate. The organic ones Extracts are discarded. The aqueous phase is concentrated with acidified HCl to the value 2 and with dichloromethane extracted. The organic extracts are washed with saline washed and dried over sodium sulfate. The organic Lö The solution is filtered and evaporated to 2.9 g of solid.
Das Rohprodukt wird durch Lösen in etwa 100 ml siedender Essig säureäthylester umkristallisiert. Das Volumen wird auf etwa 75 ml eingeengt, die Lösung dann gekühlt und etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur auskristallisiert. Das Produkt wird ab filtriert, mit Essigsäureäthylester und Hexan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 2,32 g (66%) vom F. 195-197°C.The crude product is dissolved by dissolving in about 100 ml of boiling vinegar acid ethyl ester recrystallized. The volume will be at about Concentrated 75 ml, the solution then cooled and about 15 hours crystallized out at room temperature. The product will be off filtered, washed with ethyl acetate and hexane and dried under reduced pressure. Yield: 2.32 g (66%) from the f. 195-197 ° C.
Analyse für C12H12NO3F:
berechnet: C 60,76; H 5,10; N 5,91; F 8,01;
gefunden: C 60,62; H 5,09; N 5,88; F 8,23.Analysis for C 12 H 12 NO 3 F:
calculated: C 60.76; H 5.10; N, 5.91; F 8.01;
Found: C, 60.62; H 5.09; N 5.88; F 8,23.
Eine Suspension von 191 mg (1,43 mMol) Aluminiumtrichlorid in 5 ml Benzol wird unter Argon gerührt und mit 100 mg (0,42 mMol) (cis)-N-Benzoyl-4-fluor-L-prolin von Teil B behandelt. Das Re aktionsgemisch wird etwa 20 Stunden bei Raumtemperatur ge rührt, dann auf 0°C abgekühlt und mit 1 N HCl hydrolysiert. A suspension of 191 mg (1.43 mmol) of aluminum trichloride in 5 ml of benzene is stirred under argon and washed with 100 mg (0.42 mmol) (cis) N -benzoyl-4-fluoro-L-proline of Part B is treated. The Re action mixture is ge about 20 hours at room temperature ge stirred, then cooled to 0 ° C and hydrolyzed with 1 N HCl.
Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Schicht mit
Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Extrakte wer
den vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und
eingedampft. Der Rückstand besteht aus
The layers are separated and the aqueous layer extracted with ethyl acetate. The organic extracts who the combined, washed with brine, dried and evaporated. The residue consists of
- a) 70% (trans)-1-Benzoyl-4-phenyl-L-prolin unda) 70% (trans) -1-benzoyl-4-phenyl-L-proline and
- b) 30% (trans)-1-Benzoyl-4-chlor-L-prolin.b) 30% (trans) -1-benzoyl-4-chloro-L-proline.
Die Verhältnisse werden durch Spektrodensitometrie bei λ = 260 bestimmt.The ratios are determined by spectrodensitometry at λ = 260 certainly.
Eine Lösung von 250 mg (1,17 mMol) (cis)-4-Fluor-L-prolin hydrobromid (Biochemistry Bd. 4 (11), S. 2507 (1965)) in 4 ml Wasser wird mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung auf den pH-Wert 7,8 eingestellt und dann in 3 Mengen mit 155 µl (1,23 mMol) o-Chlorbenzoylchlorid versetzt, wobei der pH-Wert auf 7,5 bis 8,0 gehalten wird. Nach Stabilisierung des pH-Wertes wird das Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter verbracht und mehr mals mit Essigsäureäthylester gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit konzentrierter HCl auf den pH-Wert 2 angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Essigsäureäthylester extra hiert. Die organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung ge waschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Essig säureäthylester umkristallisiert, filtriert, mit kaltem Essig säureäthylester und Hexan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 204 mg (64%) vom F. 158-160°C.A solution of 250 mg (1.17 mmol) (cis) -4-fluoro-L-proline hydrobromide (Biochemistry Vol. 4 (11), p. 2507 (1965)) in 4 ml Water is brought to pH with aqueous potassium carbonate solution Adjusted to 7.8 and then in 3 lots with 155 μl (1.23 mmol) o-chlorobenzoyl chloride added, the pH to 7.5 to 8.0 is held. After stabilization of the pH, the Reaction mixture spent in a separating funnel and more once with ethyl acetate. The aqueous layer is acidified with concentrated HCl to pH 2, with Sodium chloride saturated and with ethyl acetate extra hiert. The organic extracts are washed with saline wash, dried over sodium sulfate, filtered and added evaporated a solid. The crude product is made from vinegar recrystallized from ethyl acetate, filtered, with cold vinegar acid ethyl ester and hexane and under reduced Pressure dried. Yield: 204 mg (64%), mp 158-160 ° C.
Analyse für C12H12ClFNO3:
berechnet: C 53,05; H 5,16; N 5,16; Cl 13,05; F 6,99;
gefunden: C 53,25; H 4,12; N 5,17; Cl 12,86; F 7,35.
Analysis for C 12 H 12 ClFNO 3 :
calculated: C 53.05; H 5:16; N 5:16; Cl 13.05; F 6.99;
Found: C, 53.25; H 4,12; N 5:17; Cl 12,86; F 7,35.
Eine Suspension von 100 mg (0,75 mg) Aluminiumtrichlorid in
3,7 ml Benzol wird unter Argon gerührt und mit 60 mg (0,22 mMol)
(cis)-1-o-Chlorbenzoyl-4-fluor-L-prolin behandelt. Nach etwa
15 Stunden Rühren wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 1 N
HCl abgeschreckt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die
vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung ge
waschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand besteht aus:
A suspension of 100 mg (0.75 mg) of aluminum trichloride in 3.7 ml of benzene is stirred under argon and treated with 60 mg (0.22 mmol) of (cis) -1-o-chlorobenzoyl-4-fluoro-L-proline , After stirring for about 15 hours, the reaction mixture is cooled, quenched with 1N HCl and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with brine, dried and evaporated under reduced pressure. The backlog consists of:
Das Massenspektrometer bestätigt die Anwesenheit beider Pro dukte.The mass spectrometer confirms the presence of both pro -products.
Die Produkte dieses Beispiels liegen vermutlich in der trans- Form vor; vgl. die Ergebnisse von Beispiel 3.The products of this example are presumably in the trans- Form in front; see. the results of Example 3.
4,0 g (16,19 mMol) (trans)-N-Benzoyl-4-hydroxy-L-prolin-me thylester (hergestellt gemäß Beispiel 1, Teil A(2)) werden als solcher in mehreren Mengen zu einer Lösung von 25 ml Ben zol, 2,19 ml (22,67 mMol) Tetrachlorkohlenstoff und 5,95 g (22,67 mMol) Triphenylphosphin unter Rühren bei Raumtempera tur gegeben. Dann werden 15 ml Acetonitril zugesetzt und das Reaktionsgemisch 16 Stunden gerührt. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml THF und 32,4 ml 1 N Natronlauge behandelt. Das Umset zungsgemisch wird bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Das organische Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck ab destilliert und die wäßrige Lösung mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die gekühlte wäßrige Lösung wird mit konzentrier ter Salzsäure auf den pH-Wert 2 angesäuert und dann mit Essig säureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Ex trakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem weißen Feststoff einge dampft. Dieser Feststoff wird aus Essigsäureäthylester um kristallisiert. Ausbeute: 2,5 g (61%) (cis)-1-Benzoyl-4-chlor- L-prolin vom F. 167,5°C.4.0 g (16.19 mmol) of (trans) -N-benzoyl-4-hydroxy-L-proline-me methyl ester (prepared according to Example 1, Part A (2)) as such in several quantities to a solution of 25 ml Ben zol, 2.19 ml (22.67 mmol) of carbon tetrachloride and 5.95 g (22.67 mmol) triphenylphosphine with stirring at room temperature given. Then 15 ml of acetonitrile are added and the Reaction mixture stirred for 16 hours. The solvents are distilled off under reduced pressure and the residue with 50 ml of THF and 32.4 ml of 1 N sodium hydroxide solution. The conversion The mixture is stirred at room temperature for 4 hours. The organic solvent is removed under reduced pressure distilled and the aqueous solution with ethyl acetate extracted. The cooled aqueous solution is concentrated with acidified hydrochloric acid to pH 2 and then with vinegar extracted acid ethyl ester. The combined organic ex are washed with saline, dried and reduced to a white solid under reduced pressure evaporated. This solid is converted from ethyl acetate crystallized. Yield: 2.5 g (61%) of (cis) -1-benzoyl-4-chloro L-proline of mp 167.5 ° C.
Analyse für C12H12NO3Cl:
berechnet: C 56,81; H 4,77; N 5,52; Cl 13,97;
gefunden: C 56,97; H 4,82; N 5,57; Cl 13,70.Analysis for C 12 H 12 NO 3 Cl:
Calculated: C, 56.81; H 4.77; N, 5.52; Cl 13,97;
found: C, 56.97; H, 4.82; N, 5.57; Cl 13,70.
Eine Suspension von 452 mg (3,4 mMol) Aluminiumtrichlorid in
5 ml Benzol wird unter Argon gerührt und mit 253 mg (1 mMol)
(cis)-1-Benzoyl-4-chlor-L-prolin behandelt. Das Umsetzungsge
misch wird etwa 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann abge
kühlt und mit 1 N HCl hydrolysiert. Das Gemisch wird mit Es
sigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Extrakte wer
den mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft. Filtration und Eindampfen unter verminder
tem Druck ergibt ein Gemisch aus:
A suspension of 452 mg (3.4 mmol) of aluminum trichloride in 5 ml of benzene is stirred under argon and treated with 253 mg (1 mmol) of (cis) -1-benzoyl-4-chloro-L-proline. The reaction mixture is refluxed for about 15 hours, then cooled and hydrolyzed with 1N HCl. The mixture is extracted with ethyl acetate. The organic extracts who washed with water, dried and evaporated under reduced pressure. Filtration and evaporation under reduced pressure gives a mixture of:
- a) 75% (trans)-1-Benzoyl-4-phenyl-L-prolina) 75% (trans) -1-benzoyl-4-phenyl-L-proline
- b) 16,5% (cis)-1-Benzoyl-4-phenyl-L-prolin,b) 16.5% (cis) -1-benzoyl-4-phenyl-L-proline,
- c) 2% (cis)-1-Benzoyl-4-chlor-L-prolinc) 2% (cis) -1-benzoyl-4-chloro-L-proline
- d) 6,4% (trans)-1-Benzoyl-4-chlor-L-prolin.d) 6.4% (trans) -1-benzoyl-4-chloro-L-proline.
Die Ausbeuten werden durch Spektrodensitometrie bei = 260 bestimmt. The yields are by spectrodensitometry at = 260 certainly.
Eine Lösung von 1,9 g (7,63 mMol) (cis)-1-Benzoyl-hydroxy-L- prolin-methylester in 6 ml Pyridin wird unter Argon gerührt und mit 1,75 g (9,16 mMol) p-Toluolsulfonylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 15 Stunden gerührt und dann mit weiteren 0,145 g (0,76 mMol) p-Toluolsulfonylchlorid be handelt und 24 Stunden gerührt. Dann wird Eiswasser und an schließend Essigsäureäthylester zugesetzt. Die organische Schicht wird mit 1 N HCl und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Filtration und Eindampfen unter vermindertem Druck ergibt die Titelverbindung als Schaum, der ohne weitere Reini gung in die nächste Stufe eingesetzt wird.A solution of 1.9 g (7.63 mmol) of (cis) -1-benzoyl-hydroxy-L- Proline methyl ester in 6 ml of pyridine is stirred under argon and treated with 1.75 g (9.16 mmol) of p-toluenesulfonyl chloride. The reaction mixture is stirred for about 15 hours and then with another 0.145 g (0.76 mmol) of p-toluenesulfonyl chloride be and stirred for 24 hours. Then ice water and on closing ethyl acetate added. The organic Layer is washed with 1 N HCl and brine and dried. Filtration and evaporation under reduced pressure gives the title compound as a foam, without further purification is used in the next stage.
Eine Lösung des (cis)-1-Benzoyl-4-tosyloxy-L-prolin-methyl esters der vorangehenden Stufe in 25 ml THF und 5 ml H2O wird unter Argon gerührt und mit 672 mg (16 mMol) Lithiumhydroxid monohydrat behandelt. Das Umsetzungsgemisch wird 3 Stunden ge rührt, dann unter vermindertem Druck eingedampft, mit HCl auf den pH-Wert 1,5 angesäuert und mit Essigsäureäthylester ex trahiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem weißen Fest stoff eingedampft, der 2 × aus Essigsäureäthylester umkristal lisiert wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.A solution of the (cis) -1-benzoyl-4-tosyloxy-L-proline methyl ester of the preceding step in 25 ml of THF and 5 ml of H 2 O is stirred under argon and treated with 672 mg (16 mmol) of lithium hydroxide monohydrate. The reaction mixture is stirred for 3 hours, then evaporated under reduced pressure, acidified to pH 1.5 with HCl and extracted with ethyl acetate. The organic extracts are dried, filtered and evaporated under reduced pressure to a white solid, which is lysed 2x from ethyl acetate. It will get the title connection.
58 mg (0,435 mMol) Aluminiumtrichlorid und 3 ml Benzol werden
in einen Trockenkolben eingebracht. Dann werden unter Argon
und unter Rühren 50 mg (0,128 mMol) (cis)-1-Benzoyl-4-tosyloxy-
L-prolin zugegeben. Nach weiteren 15 Stunden Rühren wird das
Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt und mit 1 N HCl abgeschreckt.
Das erhaltene Gemisch wird mit Essigsäureäthylester extrahiert
und die organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewa
schen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand besteht aus:
58 mg (0.435 mmol) of aluminum trichloride and 3 ml of benzene are placed in a dry flask. Then, under argon and with stirring, 50 mg (0.128 mmol) of (cis) -1-benzoyl-4-tosyloxy-L-proline are added. After a further 15 hours of stirring, the reaction mixture is cooled to 0 ° C and quenched with 1N HCl. The resulting mixture is extracted with ethyl acetate and the organic extracts are washed with brine, dried and evaporated under reduced pressure. The backlog consists of:
oder einem Gemisch von (c) und (d), das durch Dünn schichtchromatographie nicht getrennt werden kann.or a mixture of (c) and (d) by thinning layer chromatography can not be separated.
Eine Suspension von 250 mg (0,8 mMol) pulverisiertes (cis)-1-
Benzoyl-4-mesyloxy-L-prolin in 3 ml 1,2-Dichlorbenzol wird
unter Argon gerührt und mit 1 ml (5,8 mMol) Phenyltrimethyl
silan und dann mit 383 mg (2,87 mMol) Aluminiumtrichlorid be
handelt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 15 Stunden gerührt.
Dann wird eine Teilmenge abgenommen, mit 1 N HCl abgeschreckt
und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Analyse der orga
nischen Schicht durch Dünnschichtchromatographie zeigt die An
wesenheit von:
A suspension of 250 mg (0.8 mmol) of powdered (cis) -1-benzoyl-4-mesyloxy-L-proline in 3 ml of 1,2-dichlorobenzene is stirred under argon and washed with 1 ml (5.8 mmol) of phenyltrimethyl silane and then with 383 mg (2.87 mmol) of aluminum trichloride be. The reaction mixture is stirred for about 15 hours. Then a portion is removed, quenched with 1 N HCl and extracted with ethyl acetate. The analysis of the organic layer by thin-layer chromatography shows the presence of:
- a) 41% (trans)-1-Benzoyl-4-phenyl-L-prolin unda) 41% (trans) -1-benzoyl-4-phenyl-L-proline and
- b) 50% (trans)-1-Benzoyl-4-chlor-L-prolin.b) 50% (trans) -1-benzoyl-4-chloro-L-proline.
Densitometrische Ausbeute bei λ = 260. Densitometric yield at λ = 260.
Eine Suspension von 364 mg (2,72 mMol) Aluminiumtrichlorid in
10 ml Chlorbenzol wird bei 0°C unter Argon gerührt und mit
gepulvertem (cis)-1-Benzoyl-4-mesyloxy-L-prolin behandelt. Das
Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 0°C und dann bei Raumtem
peratur 15 Stunden gerührt. Dann wird die Umsetzung bei 0°C
durch Zugabe von 1 N HCl abgebrochen. Das Gemisch wird mit
Essigsäureäthylester verdünnt. Die organische Schicht wird
mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Anschließend
wird die wäßrige Schicht mit HCl auf den pH-Wert 2 angesäuert
und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Ex
trakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet,
filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Die
Massenspektralanalyse zeigt die Gegenwart von
A suspension of 364 mg (2.72 mmol) of aluminum trichloride in 10 ml of chlorobenzene is stirred at 0 ° C under argon and treated with powdered (cis) -1-benzoyl-4-mesyloxy-L-proline. The reaction mixture is stirred for 3 hours at 0 ° C. and then at room temperature for 15 hours. Then the reaction is stopped at 0 ° C by the addition of 1 N HCl. The mixture is diluted with ethyl acetate. The organic layer is washed with aqueous sodium bicarbonate solution. Subsequently, the aqueous layer is acidified with HCl to pH 2 and extracted with ethyl acetate. The organic extracts are washed with brine, dried, filtered and evaporated under reduced pressure. Mass spectral analysis shows the presence of
- a) (trans)-1-Benzoyl-4-chlorphenyl-L-prolin unda) (trans) -1-benzoyl-4-chlorophenyl-L-proline and
- b) (trans)-1-Benzoyl-4-chlor-L-prolin.b) (trans) -1-benzoyl-4-chloro-L-proline.
Die Spektrodensitometrie auf einer HC-Platte zeigt ein Ver hältnis von a : b = 32 : 68 (λ = 260).Spectrodensitometry on a HC plate shows an Ver ratio of a: b = 32: 68 (λ = 260).
Eine Lösung von 169,2 g (0,679 Mol) (cis)-1-Benzoyl-4-hydroxy- L-prolin-methylester und 104,2 ml (0,747 Mol) Triäthylamin in 3,3 Liter Dichlormethan wird unter Stickstoff auf -10°C abge kühlt und tropfenweise mit 59,85 ml (0,74 Mol) Methansulfo nylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 Mi nuten bei -5 bis -10°C gerührt und dann werden die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Essigsäureäthylester behandelt und mit Wasser, 1 N HCl, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsallö sung gewaschen. Die organische Lösung wird getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 2,1 Liter THF gelöst und mit 423 ml 3,36 N LiOH-Lösung be handelt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das THF wird unter vermindertem Druck entfernt und die wäßrige Lösung auf den pH-Wert 4 angesäuert. Der erhaltene Feststoff wird filtriert, mit Eiswasser gewaschen und aus 95% Äthanol/Essig säureäthylester umkristallisiert. Ausbeute: 130 g der Titel verbindung.A solution of 169.2 g (0.679 mol) of (cis) -1-benzoyl-4-hydroxy L-proline methyl ester and 104.2 ml (0.747 mol) of triethylamine in 3.3 liters of dichloromethane are removed under nitrogen to -10 ° C abge Cool and dropwise with 59.85 ml (0.74 mol) of methane sulfone treated with nylchloride. The reaction mixture is another 30 mi stirred at -5 to -10 ° C and then the volatile Removed ingredients under reduced pressure. The residue is treated with ethyl acetate and water, 1N HCl, saturated sodium bicarbonate solution and brine washed. The organic solution is dried, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue will be dissolved in 2.1 liters of THF and with 423 ml of 3.36 N LiOH solution be and stirred for 1 hour at room temperature. The THF is going removed under reduced pressure and the aqueous solution the pH 4 acidified. The resulting solid becomes filtered, washed with ice water and made from 95% ethanol / vinegar acid ethyl ester recrystallized. Yield: 130 g of the title connection.
Nach dem Verfahren von Beispiel 3 werden bei Verwendung des in Spalte I aufgeführten (cis)-1-R-4-Fluor-L-prolins anstelle des in Beispiel 3 eingesetzten (cis)-1-Benzoyl-4-fluor-L-pro lins die folgenden IIx und IIIx erhalten. Following the procedure of Example 3, using the in column I listed (cis) -1-R-4-fluoro-L-proline instead of (cis) -1-benzoyl-4-fluoro-L-pro used in Example 3 The following IIx and IIIx are obtained.
Bei den Beispielen 12, 13 und 16 bis 20 bestätigt das Massen spektrum die Anwesenheit von IIx und IIIx.In Examples 12, 13 and 16 to 20, the masses confirmed spectrum the presence of IIx and IIIx.
Claims (20)
in der R eine Stickstoff-Schutzgruppe bedeutet,
R1 ein Wasserstoffatom, einen Aryl- oder Niederalkylrest darstellt, und R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom be deutet, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein Prolin-Derivat der allgemeinen Formel II
oder ein Prolin-Lacton der allgemeinen Formel III
in denen R und R1 wie vorstehend definiert sind, und X eine austretende Gruppe ist,
mit einer aromatischen nucleophilen Verbindung in Gegen wart einer Lewis-Säure als Katalysator zu einem Reaktions produkt umsetzt, das das (trans)-4-Phenyl-L-prolin- Derivat der allgemeinen Formel (I) enthält, mit der Maßgabe, daß R1 ein Wasserstoffatom ist, wenn das Lacton als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde.1. A process for the preparation of (trans) -4-phenyl-L-proline derivatives of the general formula I.
in which R represents a nitrogen protecting group,
R 1 represents a hydrogen atom, an aryl or lower alkyl radical, and R 2 denotes a hydrogen or halogen atom, characterized
that a proline derivative of the general formula II
or a proline lactone of the general formula III
in which R and R 1 are as defined above, and X is an leaving group,
reacted with an aromatic nucleophilic compound in the presence of a Lewis acid as a catalyst to a reaction product containing the (trans) -4-phenyl-L-proline derivative of the general formula (I), with the proviso that R 1 is a hydrogen atom when the lactone is used as the starting material.
umfassen, und,
wenn das Prolin-Lacton als Ausgangsverbindung eingesetzt wird, die Umsetzungsprodukte auch Verbindungen der Formel
einschließen.15. The method according to claim 1, characterized in that the reaction products compounds of the formulas
include, and,
when the proline lactone is used as the starting compound, the reaction products also compounds of the formula
lock in.
einschließen. 16. The method according to claim 12, characterized in that the reaction products, when X is a fluorine atom or a mesyloxy group, compounds of the formulas
lock in.
in Prolin-Lactone der Formel
mit einer Base behandelt, und das Lacton aus dem Reaktions gemisch extrahiert.17. The method according to claim 10, characterized in that further comprises the reaction product for the conversion of connec tions of the formula
in proline-lactones of the formula
treated with a base, and the lactone extracted from the reaction mixture.
aufweist und die Lewis-Säure AlCl3 ist.18. The method according to claim 1, characterized in that the proline derivative or proline lactone used as a reactant one of the formulas
and the Lewis acid is AlCl 3 .
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: TAUCHNER, P., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. HEUNEMANN, D |
|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition |