DE3789760T2

DE3789760T2 - Oral hyposensitization in the treatment of allergies.

Info

Publication number: DE3789760T2
Application number: DE19873789760
Authority: DE
Inventors: Jack Carleton Denver Co 80210 Booren
Original assignee: Immunotec Inc Canada; Immunotec Inc USA
Current assignee: Immunotec Inc Canada; Immunotec Inc USA
Priority date: 1986-12-09
Filing date: 1987-12-09
Publication date: 1994-08-18
Anticipated expiration: 2007-12-10
Also published as: ATE105191T1; DE3789760D1

Description

FIELD OF INVENTION

Die Erfindung bezieht sich auf ein flüssiges Vehiculum zum Einsatz bei der immuntherapeutischen Behandlung von Allergien durch Verabreichung von Allergenextrakten auf oralem Wege als Alternative zur Behandlung mit Injektionen.The invention relates to a liquid vehicle for use in the immunotherapeutic treatment of allergies by administration of allergen extracts by oral route as an alternative to treatment with injections.

Eine ungewöhnlich starke Empfindlichkeit bzw. Hypersensibilität beim Menschen gegenüber einer belastenden Substanz wird im allgemeinen als "Allergie" bezeichnet, während die belastende Substanz "Allergen" genannt wird. Konzentrierte Allergenlösungen, die zur Diagnose oder Behandlung einer allergischen Erkrankung eingesetzt werden, sind unter der Bezeichnung "Allergenextrakte" bekannt.An unusually strong sensitivity or hypersensitivity in humans to an offending substance is generally referred to as an "allergy," while the offending substance is called an "allergen." Concentrated allergen solutions used to diagnose or treat an allergic disease are known as "allergen extracts."

Bei den Allergietypen werden je nach dem Reaktionstypus vier Untergruppen unterschieden. Die einfachste Reaktion, als Typ I bzw. anaphylaktische Reaktion bekannt, entspricht der Kategorie, der die meisten Fälle einfacher Allergie zuzuordnen sind. Zu diesen Fällen gehören die jahreszeitlich bedingte Rhinitis bzw. der Heuschnupfen, Insektenstiche, einige Nahrungsmittel- und Medikamentenallergien, exogen-allergisches Bronchialasthma, sowie bestimmte Fälle der Nesselsucht. Auf diesen Allergietypus bezieht sich die vorliegende Erfindung.Four subgroups are distinguished among allergy types depending on the type of reaction. The simplest reaction, known as type I or anaphylactic reaction, corresponds to the category to which most cases of simple allergy belong. These cases include seasonal rhinitis or hay fever, insect bites, some food and drug allergies, exogenous allergic bronchial asthma, and certain cases of hives. The present invention relates to this type of allergy.

Eine Reaktion vom Typ I wird durch eine Gruppe von Antikörpern herbeigeführt, die als "Reagine" bzw. hautsensibilisierende Antikörper bekannt sind; sie werden symbolisch mit der Abkürzung IgE bezeichnet. Reagin kann im Serum zirkulieren oder sich an bestimmten Zellen anlagern. Es wird angenommen, daß bei Reaktion eines Antigens in Form eines Allergens mit diesem an eine Zelle gebundenen Reagin bestimmte Substanzen, u. a. Histamin, freigesetzt werden, und dann die bekannte allergische bzw. atopische Reaktion eintritt.A type I reaction is caused by a group of antibodies known as "reagins" or skin sensitizing antibodies; they are symbolically abbreviated to IgE. Reagin can circulate in the serum or attach itself to certain cells. It is assumed that when an antigen in the form of an allergen reacts with this reagin bound to a cell, certain substances, including histamine, are released and the well-known allergic or atopic reaction then occurs.

Die Immuntherapie war jahrelang ein Eckstein in der Behandlung der Überempfindlichkeit. Schon lange bevor die wahre Natur der Reaktion vom Typ I, der durch IgE vermittelten Überempfindlichkeit, völlig bekannt war, wurde die Immuntherapie in der medizinischen Fachwelt als Mittel zur Linderung allergischer Symptome anerkannt.Immunotherapy has been a cornerstone of the treatment of hypersensitivity for many years. Long before the true nature of the Type I reaction, IgE-mediated hypersensitivity, was fully understood, immunotherapy was accepted by the medical community as a means of relieving allergic symptoms.

Der Mechanismus bei der Linderung von Allergiesymptomen mit dieser Art der Behandlung ist nicht völlig geklärt. Es hat sich gezeigt, daß sich im Laufe der Zeit sowohl eine Verringerung des Spiegels allergenspezifischer IgE-Antikörper gegenüber dem verabreichten Allergen entwickelt, als auch ein Anstieg im Spiegel spezifischer IgG, der sogenannten blockierenden Antikörper, zu beobachten ist infolge des abgesenkten IgE-Spiegels verringert sich die "Empfindlichkeit" des Patienten, wahrscheinlich durch die Aktivierung der Tätigkeit der Suppressor-T-Zellen, durch welche die Freisetzung spezifischer IgE aus den Plasmazellen inhibiert wird. Der erhöhte IgG-Spiegel scheint eine Anlagerung von IgE auf der Oberfläche von Mastzellen zu verhindern, wodurch die Rezeptorstellen für die IgE-Moleküle blockiert und die Vorgänge inhibiert werden, die zur Freisetzung chemisch wirksamer Substanzen als Vermittler lokaler allergischer Symptome führen würden.The mechanism of relief of allergy symptoms with this type of treatment is not fully understood. It has been shown that over time there is both a reduction in the level of allergen-specific IgE antibodies to the administered allergen and an increase in the level of specific IgG, the so-called blocking antibodies. As a result of the reduced IgE level, the patient's "sensitivity" is reduced, probably by activating the activity of suppressor T cells, which inhibit the release of specific IgE from plasma cells. The increased IgG level appears to prevent IgE from attaching to the surface of mast cells, thereby blocking the receptor sites for the IgE molecules and inhibiting the processes that would lead to the release of chemically active substances that mediate local allergic symptoms.

Die Immuntherapie, die früher als "Desensibilisierung", heute aber genauer als "Hyposensibilisierung" bezeichnet wird, wurde bisher zur Linderung allergischer Symptome eingesetzt, die durch Allergene aller Klassen vermittelt wurde, beispielsweise eingeatmete, eingespritzte, durch Kontakt übertragene und über Nahrungsmittel aufgenommene Stoffe.Immunotherapy, formerly called "desensitization" but now more accurately called "hyposensitization," has been used to relieve allergic symptoms caused by allergens of all classes, including inhaled, injected, contact-transmitted, and ingested substances.

Die Immuntherapie zur Allergiebehandlung wird meistens in den Fällen eingesetzt, in denen aus der Vorgeschichte eines Patienten auf eine allergische Erkrankung geschlossen werden kann und in denen eine deutlich positive Reaktion auf Hauttests gegenüber einem oder mehreren spezifischen Allergen(en) festgestellt wird. Zur Behandlung gehört die Injektion abgestufter Dosen der spezifischen Allergenextrakte, gegenüber denen bei dem Patienten eine Empfindlichkeit festgestellt wurde, und anschließend werden die höchsten, vom Patienten tolerierten Extraktkonzentrationen als Erhaltungsdosis verabreicht, um so die Symptome zu lindern, ohne dabei die unerwünschten lokalen oder generalisierten Symptome auszulösen. Die Größe dieser Dosis und der zeitliche Abstand zwischen den Dosisverabreichungen können entsprechend den Gegebenheiten eingestellt werden. Die Intervalle zwischen den verabreichten Dosen können in einigen Fällen von einer Woche oder sogar weniger Tage auf bis zu vier Wochen ausgedehnt werden, doch geht bei Abständen von mehr als vier Wochen im allgemeinen der Schutz rasch verloren.Immunotherapy for allergy treatment is mostly used in cases where a patient’s history suggests an allergic disease and where a clearly positive skin test response to one or more specific allergens is observed. Treatment involves the injection of graduated doses of the specific allergen extracts to which the patient has been shown to be sensitive, followed by the administration of the highest concentrations of extract tolerated by the patient as a maintenance dose in order to relieve symptoms without inducing undesirable local or generalized symptoms. The size of this dose and the time interval between doses can be adjusted as needed. The intervals between doses can be extended from one week or even a few days to up to four weeks in some cases, but at intervals greater than four weeks protection is generally rapidly lost.

Bei den meisten Patienten ist nach ein- bis zwe&ijlig;ähriger Immuntherapie mit einem Extrakt des (der) spezifischen Allergens (Allergene) mindestens mit einer 50%igen Verminderung der Symptome zu erwarten.In most patients, at least a 50% reduction in symptoms can be expected after one to two years of immunotherapy with an extract of the specific allergen(s).

Wie bei jeder Injektion einer Fremdsubstanz bzw. eines Antigens ist immer ein Risiko hinsichtlich einer lokalen Reaktion gegeben, und gelegentlich können auch gegenüber diesen biologisch potenten Stoffen Reaktionen des Gesamtsystems auftreten. Bei bestimmten Personen können Reaktionen des gesamten Organismus lebensbedrohlich sein. Somit muß bei der Bestimmung der Geschwindigkeit, mit der die Dosierung erhöht wird, vorsichtig vorgegangen werden, und andererseits ist nach einer Injektionsbehandlung eine sorgfältige Beobachtung des Patienten angezeigt.As with any injection of a foreign substance or antigen, there is always a risk of local reaction and, occasionally, systemic reactions may occur even to these biologically potent substances. In certain individuals, systemic reactions may be life-threatening. Caution must therefore be exercised in determining the rate at which the dose is increased and, on the other hand, careful observation of the patient is indicated after an injection treatment.

Die umfangreiche Fachtiteratur aus den letzten paar Jahrzehnten bestätigt die Nützlichkeit der Hyposensibilisierung durch subkutane oder intramuskuläre Injektion von Allergenextrakten bei der Behandlung spezifischer Allergien. Trotz Verbesserungen in der Qualität der Extrakte und trotz zahlenmäßiger Verringerung und Minderung der Heftigkeit von Nebenwirkungen stellt diese Behandlung jedoch immer noch sowohl an den Patienten als auch an den Arzt sehr hohe Anforderungen, wobei viele Besuche und 20 bis 30 Minuten Beobachtungszeit nach jeder Injektion erforderlich sind, und das Risiko einer Reaktion des Gesamtorganismus nach wie vor gegeben ist. Die Behandlung hat sich auch bei einigen Allergengruppen als wirksamer erwiesen als bei anderen Gruppen, was unter Umständen auf den Verabreichungsweg zurückzuführen ist.The extensive literature from the last few decades confirms the usefulness of hyposensitization by subcutaneous or intramuscular injection of allergen extracts in the treatment of specific allergies. However, despite improvements in the quality of the extracts and despite a reduction in the number and severity of side effects, this treatment still places very high demands on both the patient and the doctor, requiring many visits and 20 to 30 minutes of observation after each injection, and the risk of a reaction of the whole organism is still present. The treatment has also proven to be more effective for some groups of allergens than for others, which may be due to the route of administration.

Die orale Immuntherapie als Alternative zur Injektionsbehandlung kann unter den entsprechenden Bedingungen eine Möglichkeit der mindestens ebenso wirksamen Behandlung darstellen, während einige der negativen und häufig traumatischen Aspekte der Injektionstherapie entfallen. In Veröffentlichungen wurden im Zusammenhang mit dieser Art der Behandlung nur minimale Nebenwirkungen und wenige Fälle der Reaktion des Gesamtsystems auch dann nachgewiesen, wenn das Allergen bzw. der Allergenextrakt in Dosen eingesetzt wurde, die deutlich höher waren als die Dosen, in denen es bei der Injektionstherapie verabreicht wurde. Die Behandlung erfolgte vollständig zuhause, wie dies auch bei oraler Verabreichung anderer Medikamente üblich ist. Die Patienten fehlten weder in der Schule noch an der Arbeitsstelle, und die Fahrtkosten für die fachmännische Verabreichung sanken auf ein Mindestmaß. Die traumatischen Aspekte der subkutanen Injektion, insbesondere bei Kindern, entfielen ebenso. Deshalb könnte die wirksame orale Immuntherapie eine kostengünstige und sichere Art der Allergiebehandlung darstellen, durch die sich auch das Wirkungsspektrum erweitern ließe.Oral immunotherapy as an alternative to injection therapy may, under appropriate conditions, represent an option for at least as effective treatment, while avoiding some of the negative and often traumatic aspects of injection therapy. Publications have shown minimal side effects and few cases of systemic reaction associated with this type of treatment, even when the allergen or allergen extract was used in doses that were significantly higher than those used in injection therapy. Treatment was carried out entirely at home, as is usual with other oral medications. Patients were not absent from school or work, and travel costs for professional administration were reduced to a minimum. The traumatic aspects of subcutaneous injection, especially in children, were also eliminated. Therefore, effective oral immunotherapy could represent a cost-effective and safe form of allergy treatment that could also broaden the spectrum of efficacy.

DESCRIPTION OF THE STATE OF THE ART

Im Bereich der Behandlung allergischer Erkrankungen wurde die orale Hyposensibilisierung von einer Anzahl von Klinikern bewertet, insbesondere bei Fällen der durch Pollen ausgelösten Allergie mit Rhinokonjunktivitis und Asthma; diese Verfahrensweise fand bisher relativ weite Verbreitung, insbesondere in Südeuropa. Diese Untersuchungen, bei denen eine günstige Wirkung nach oraler Hyposensibilisierung behauptet wird, wurden jedoch in der Mehrzahl offen und ohne Vergleichsgruppe durchgeführt, wobei die berichteten günstigen Wirkungen schon in Frage gestellt wurden.In the field of treating allergic diseases, oral hyposensitization has been evaluated by a number of clinicians, particularly in cases of pollen-induced allergy with rhinoconjunctivitis and asthma; this procedure has been relatively widely used to date, especially in southern Europe. However, most of these studies claiming a beneficial effect after oral hyposensitization were conducted in an open-label manner and without a comparison group, and the beneficial effects reported have already been called into question.

Mehrere Forscher behaupteten, daß die orale Immuntherapie bei der Behandlung von Patienten mit Allergie gegenüber bestimmten Pollenarten wirksam gewesen sei, doch bei kontrollierten Versuchen erwiesen sich die symptomatischen Unterschiede zwischen den mit einem Placebo und dem Wirkstoff behandelten Patienten als statistisch nicht erheblich. Es wurde zu der Überlegung angeregt, daß dieser Mangel einer beweisbaren Wirkung möglicherweise mit der niedrigen Potenz der eingesetzten Extrakte erklärt werden könnte, sowie durch teilweise Umsetzung des Allergens durch die Verdauung im Magen und Zwölffingerdarm. Bei späteren Studien, bei denen Allergenextrakte in höheren Dosen in einer Form eingesetzt wurden, bei der das Allergen auch in den Dünndarm gelangen könnte, wurden statistisch erhebliche Wirkungen nachgewiesen.Several researchers claimed that oral immunotherapy was effective in treating patients allergic to certain types of pollen, but in controlled trials, the symptomatic differences between patients treated with a placebo and the active drug were not statistically significant. It has been suggested that this lack of demonstrable effect could possibly be explained by the low potency of the extracts used, and by partial digestion of the allergen in the stomach and duodenum. In later studies, using allergen extracts in higher doses in a form that would allow the allergen to reach the small intestine, statistically significant effects were demonstrated.

Cooper, u. a.: Eine kontrollierte Untersuchung der oralen Hyposensibilisierung bei Pollenasthma und Rhinitis bei Kindern; in: Clin. Allergy, 14, S. 541-550 (1984); dort wird über eine Untersuchung der Wirkungen eines oral verabreichten Impfstoffs aus vorsaisonal gewonnenen Graspollen auf die klinischen Symptome bei Kindern mit Heuschnupfen, Asthma oder beidem während der Graspollenflugzeit berichtet. Dabei wurde für die eine Gruppe ein wäßrige Lösung eingesetzt, die ein Gemisch aus zwölf in Phenol konservierten Graspollenarten enthält. Bei der anderen Gruppe wurde dagegen ein Placebo bestehend aus einer Phenol-Kochsalz-Lösung verwendet. Der Behandlungsplan sah unter anderem die tägliche Verabreichung Tropfen der Graspollenlösungen in immer stärkerer Konzentration in allmählich immer höherer Anzahl bis zu einem Höchstwert vor, ab welchem diese Maximaldosierung zweimal wöchentlich als Erhaltungsdosis verabreicht wurde. Die Symptome wurden nach Tagebuchkarten bewertet, auf denen neben dem Schweregrad auch die Anzahl der Tage vermerkt war, an denen Symptome auftraten.Cooper, et al.: A controlled study of oral hyposensitization for pollen asthma and rhinitis in children; in: Clin. Allergy, 14, pp. 541-550 (1984); there is reported on a study of the effects of an oral vaccine made from preseason grass pollen on the clinical symptoms in children with hay fever, Asthma or both during the grass pollen season. One group was given an aqueous solution containing a mixture of twelve types of grass pollen preserved in phenol. The other group was given a placebo consisting of a phenol-saline solution. The treatment plan included the daily administration of drops of the grass pollen solutions in increasingly strong concentrations in gradually increasing numbers up to a maximum level, after which this maximum dosage was administered twice a week as a maintenance dose. Symptoms were assessed using diary cards on which the severity and the number of days on which symptoms occurred were noted.

Keiner der Unterschiede in den Symptomen bei der Kontrollgruppe und bei den wirksam behandelten Patienten war statistisch erheblich, auch wenn bei den wirksam behandelten Patienten tatsächlich eine gewisse positive Reaktion beobachtet wurde. Die Forscher schlossen daraus, daß diese Studie keinen erheblichen Vorteil der aktiven Behandlung gegenüber der Placebo-Verabreichung nachwies, und deuteten an, daß der Impfstoff bestenfalls eine kleine Wirkung habe.None of the differences in symptoms between the control group and the effectively treated patients were statistically significant, although some positive response was indeed observed in the effectively treated patients. The researchers concluded that this study did not demonstrate a significant benefit of active treatment over placebo administration and suggested that the vaccine had a small effect at best.

Taudorf u. a.: Orale Verabreichung von Graspollen an Heuschnupfenpatienten; in: Allergy, 40, S. 321-335 (1985); dort wird von einer Doppelblindstudie zur Wirkung der oralen Hyposensibilisierung mit Placebo-Verabreichung berichtet. Vom klinischen Standpunkt aus handelte es sich hierbei um die erste Untersuchung mit einer Placebo- Kontrollgruppe, bei der in vitro standardisierte im Darm lösliche Graspollen-Tabletten zur oralen Hyposensibilisierung bei Heuschnupfen eingesetzt wurden, und zwar in höherer Dosierung als dies bei vergleichbaren Untersuchungen zuvor der Fall gewesen war.Taudorf et al.: Oral administration of grass pollen to hay fever patients; in: Allergy, 40, pp. 321-335 (1985); a double-blind study on the effect of oral hyposensitization with placebo administration is reported there. From a clinical point of view, this was the first study with a placebo control group in which in vitro standardized, intestinal-soluble grass pollen tablets were used for oral hyposensitization in hay fever, and in higher doses than had previously been the case in comparable studies.

Mit dieser Untersuchung wurden günstige Wirkungen der oralen Hyposensibilisierung, bemessen nach bewerteter Schwere der Symptome, nach einer Skala der medikamentösen Behandlung, nach nasalem Provokationstest oder nach dem Prick-Test, nicht nachgewiesen. Im spezifischen IgE- und IgG-Wert traten keine Veränderungen auf, die sich auf die Behandlung zurückführen ließen, und trotz eines sehr hohen Dosierungsplans wurden keine günstigen Wirkungen festgestellt.This study did not demonstrate beneficial effects of oral hyposensitization as measured by symptom severity, drug treatment scale, nasal provocation test or skin prick test. There were no changes in specific IgE and IgG that could be attributed to treatment and no beneficial effects were observed despite a very high dosing schedule.

Was bei dieser Veröffentlichung bemerkenswert war, war eine Auseinandersetzung mit dem Ursprung und dem Mechanismus der Produktion spezifischer Antikörper. Besonders interessant war die Beobachtung, daß es erhebliche Anhallspunkte dafür gibt, daß die Vorläufer der IgA-produzierenden Plasmazellen in den Speichel- und Tränendrüsen aus den dem Darm zuzuordnenden Lymphgewebe und aus den Mesenterial-Lymphknoten stammen, und somit liegt ein Beweis dafür vor, daß die Aufnahme eines tellchenförmigen Antigens unter Umständen zur Bildung spezifischer Antikörper in externen Sekreten führen kann. Dementsprechend müßte eine orale Therapie für inhalierte Antigene wirksamer sein als die Injektionstherapie, da das sekretorische IgA ausgelöst wird, das in die Lungen, Bronchien und Bronchiolen auskleidenden Schichten gepreßt wird. Dieses sekretorische IgA stellt eine erste Verteidigungslinie insofern dar, als es das inhalierte Antigen blockiert, damit dieses niemals die Zellen des retikulohystiozytären Systems erreicht.What was notable about this paper was a discussion of the origin and mechanism of the production of specific antibodies. Of particular interest was the observation that there is considerable evidence that the precursors of the IgA-producing plasma cells in the salivary and lacrimal glands originate from the intestinal lymphatic tissues and from the mesenteric lymph nodes, thus providing evidence that the ingestion of a particle-shaped antigen may lead to the formation of specific antibodies in external secretions. Accordingly, oral therapy for inhaled antigens should be more effective than injection therapy, since it triggers secretory IgA which is forced into the layers lining the lungs, bronchi and bronchioles. This secretory IgA represents a first line of defense in that it blocks the inhaled antigen so that it never reaches the cells of the reticulohystiocytic system.

Eben ist hierbei die Beobachtung der Forscher bedeutsam, daß zwar mit ihrer Untersuchung der Wirksamkeit der oralen Hyposensibilisierung unter Einsatz von im Darm löslichen Graspollentabletten keine Wirkung der Behandlung nachwies, doch daß die orale Hyposensibilisierung bei Allergien sich unter Umständen später als erfolgreich erweisen könnte. Sie schlugen vor, daß dies "vielleicht nur eine Frage der Steigerung der Allergendosis, der Beimengung von Hilfsstoffen zu dem Allergenpulver, oder der Verlängerung der Dauer der medikamentösen Behandlung ist, oder vielleicht der Gewährleistung der Zufuhr des aktiven Allergens an eine spezielle, bisher noch unbekannte Stelle im Magen-Darm-Trakt" ist.The researchers' observation is important here: although their study of the effectiveness of oral hyposensitization using grass pollen tablets that dissolve in the intestine did not prove that the treatment was effective, oral hyposensitization for allergies could possibly prove successful later on. They suggested that this "may just be a question of increasing the allergen dose, adding excipients to the allergen powder, or extending the duration of drug treatment, or perhaps ensuring the delivery of the active allergen to a specific, as yet unknown, location in the gastrointestinal tract".

Eine Untersuchung von Björkstein u. a.: Klinische und immunclogische Auswirkungen der oralen Immuntherapie mit standardieiertem Birkenpollenextrakt; in: Allergy, 41, S. 290-295 (1986); diese Studie war so angelegt, daß sie im Hinblick auf schon veröffentlichte Erkenntnisse die orale Immuntherapie noch weiter bewerten sollte. Bei dieser Untersuchung wurde ein definierter gefriergetrockneter Birkenpollenextrakt in enteral löslich beschichteten Gelatinekapseln in hoher Dosis verabreicht, um so das Problem mangelnder Wirksamkeit infolge einer möglichen niedrigen Potenz der Extrakte oder der teilweisen Umsetzung des Allergens bei der Verdauung im Magen oder Zwölffingerdarm zu umgehen. Patienten, deren Allergie gegenüber Birkenpollen zuvor schon ausgewertet worden war, stammten aus zwei geographisch getrennten Schwerpunktbereichen, und die aktiv behandelten Patienten wurden auf dem von innen maximal tolerierten Extraktpegel in zwei unterschiedlichen Gruppen gehalten. Bei allen aktiv behandelten Patienten beider Gruppen wurde eine erheblich verminderte Schwere der Symptome im Vergleich zu Kontrollgruppen im Anschluß an die Behandlung festgestet. Nebenwirkungen, insbesondere im Nagen-Darm-Trakt, zeigten sich bei allen behandelten Patienten, und bei einem Patienten trat eine systemisierte Reaktion auf.A study by Björkstein et al.: Clinical and immunological effects of oral immunotherapy with standardized birch pollen extract; in: Allergy, 41, pp. 290-295 (1986); this study was designed to further evaluate oral immunotherapy in the light of already published findings. In this study, a defined freeze-dried birch pollen extract was administered in enterally soluble coated gelatin capsules in high doses in order to avoid the problem of lack of effectiveness due to a possible low potency of the extracts or the partial conversion of the allergen during digestion in the stomach or duodenum. Patients whose allergy to birch pollen had already been evaluated came from two geographically separate focus areas, and the actively treated patients were kept at the maximum internally tolerated extract level in two different groups. All actively treated patients in both groups experienced a significantly reduced severity of symptoms compared to control groups following treatment. Side effects, particularly in the gastrointestinal tract, were seen in all treated patients, and one patient experienced a systemic reaction.

Die Forscher zogen den Schluß, daß die orale Immuntherapie unter Umständen wirksam ist, sofern hohe Dosen eines definierten Allergenpräparats verwendet werden, und das Immunsystem in der Darmschleimhaut erreicht und stimuliert wird.The researchers concluded that oral immunotherapy may be effective if high doses of a defined allergen preparation are used and the immune system in the intestinal mucosa is reached and stimulated.

Über eine erfolgreiche Behandlung durch die orale Immuntherapie berichteten Möller u. a. - Orale Immuntherapie bei Kindern mit Rhinokonjunktivitis infolge von Birkenpollenallergie; in: Allergy, 41, S. 271-279 (1986). Diese Untersuchung wurde von einer großen Zahl derselben Forscher durchgeführt, die schon an dem zuvor genannten Bericht von Björkstein u. a. beteiligt gewesen waren, und sollte dem Zweck dienen, Nebenwirkungen durch eine Modifizierung der Behandlung auszuschalten, die Bestätigung dafür zu liefern, daß die orale Immuntherapie eine wirksame Behandlungsform darstet, und die Immunreaktionen während der oralen Immuntherapie in weiteren Einzelheiten zu untersuchen.A successful treatment using oral immunotherapy was reported by Möller et al. - Oral immunotherapy in children with rhinoconjunctivitis due to birch pollen allergy; in: Allergy, 41, pp. 271-279 (1986). This study was carried out by a large number of the same researchers who had already been involved in the aforementioned report by Björkstein et al. and was intended to eliminate side effects by modifying the treatment, to provide confirmation that oral immunotherapy is an effective form of treatment and to investigate the immune reactions during oral immunotherapy in more detail.

Die Patienten wurden dabei mit enteral löslich beschichteten Kapseln behandelt, die entweder ein Birkenpollenpräparat oder ein Placebo enthielten. Mit den Birkenpollenpräparaten in den Kapseln wurde für eine wöchentliche Dosis gesorgt, die bis zu 80 mal höher lag als die für die subkutan durchgeführte Immuntherapie eingesetzte Menge.The patients were treated with enterally soluble coated capsules that contained either a birch pollen preparation or a placebo. The birch pollen preparations in the capsules provided a weekly dose that was up to 80 times higher than the amount used for subcutaneous immunotherapy.

Im Vergleich zur Placebo-Gruppe zeigten sich bei der aktiv behandelten Gruppe ein reduzierter Schweregrad der Symptome, deutlich geringere Hautreaktionen, ein höherer Spiegel an IgE- und IgG-Antikörpern gegenüber Birken vor der Birkenpollenflugzeit, und die Unterdrückung des jahreszeitlich bedingten Anstiegs der Werte für IgE- Antikörper gegenüber Birken. Die Empfindlichkeit der Bindehäute war nach dreimonatiger Behandlung bei der aktiven Gruppe niedriger als bei der Placebo-Gruppen, nach 10 Behandlungsmonaten jedoch nicht.Compared to the placebo group, the active treatment group showed a reduced severity of symptoms, significantly fewer skin reactions, higher levels of IgE and IgG antibodies to birch before the birch pollen season, and suppression of the seasonal increase in IgE antibodies to birch. The sensitivity of the conjunctiva was lower in the active group than in the placebo group after three months of treatment, but not after 10 months of treatment.

Es traten keine generalisierten Reaktionen auf, und die Nebenwirkungen bestanden nur aus geringfügigeren Störungen im Magen- Darm-Trakt bei 80 Prozent der so behandelten Patienten. Diese Symptome wurden auch bei einigen mit Placebos behandelten Patienten beobachtet, allerdings zu einem viel geringeren Prozentsatz.No generalized reactions occurred, and the side effects consisted only of minor disturbances in the gastrointestinal tract in 80 percent of the patients treated in this way. These symptoms were also observed in some patients treated with placebo, but at a much lower percentage.

Die Forscher schlossen daraus, daß diese Untersuchung die Erkenntnisse aus der vorherigen Studie bestätigte und erweiterte, daß die orale Verabreichung hochdosierter Allergenextrakte in enteral löslich beschichteten Kapseln ein potentiell wertvolles Mittel der Immuntherapie darstellt, und daß sie nachweise, daß Nebenwirkungen durch entsprechende Dosierungspläne verringert werden könnten.The researchers concluded that this study confirmed and extended the findings from the previous study, that oral administration of high-dose allergen extracts in enterally soluble coated capsules represents a potentially valuable tool for immunotherapy, and that it demonstrates that side effects could be reduced by appropriate dosing schedules.

BRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Mittel zur Behandlung unter Hyposensibilisierung bei Allergien zu schaffen, wobei ein flüssiges Vehiculum eingesetzt wird, dem Allergene oder Allergenextrakte bequem in Mengen zugesetzt werden können, die zur Besserung allergischer Symptome wirksam sind, und mit dem es möglich ist, daß diese Allergene das retikulohystiozytäre System in immunogener Form bei Verabreichung auf orale Wege erreichen, während die Nebenwirkungen oder Begleitreaktionen nur minimal sind.The object of the present invention is to provide a means for the treatment by hyposensitization of allergies, using a liquid vehicle to which allergens or allergen extracts can be conveniently added in amounts effective for ameliorating allergic symptoms and which enables these allergens to reach the reticulohystiocytic system in immunogenic form when administered orally, while the side effects or concomitant reactions are only minimal.

Die orale Verabreichung eines Allergenextrakts bringt gewisse Probleme mit sich, die bei subkutaner Verabreichung nicht auftreten, beispielsweise das Problem des Aufschließens des Antigens durch Enzym- oder Säureeinwirkung von Bestandteilen im Magen-Darm-Trakt. Bisher haben sich flüssige Vehicula als unwirksam beim Transport des Allergens auf diesem Wege zum retikulohystiozytären System erwiesen.Oral administration of an allergen extract presents certain problems that do not occur with subcutaneous administration, such as the problem of degradation of the antigen by enzymatic or acidic action of components in the gastrointestinal tract. To date, liquid vehicles have proven ineffective in transporting the allergen to the reticulohystiocytic system by this route.

Im Magen-Darm-Trakt gibt es drei Stellen, an denen man Lymphzellen des retikulohystiozytären Systems findet, nämlich die Tonsillen, die Peyer-Plaques am Abschlußende des Dünndarms, und der Appendix. Während eine Aktivierung des retikulohystiozytären Systems in Höhe der Tonsillen in geringerem Umfang stimuliert werden kann, wird im allgemeinen davon ausgegangen, daß der Ort stärkerer Aktivierung in den Peyer-Plaques zu finden sei. Dementsprechend muß das Antigen diese Stelle intakt erreichen.There are three places in the gastrointestinal tract where lymph cells of the reticulohystiocytic system are found, namely the tonsils, the Peyer's patches at the end of the small intestine, and the appendix. While activation of the reticulohystiocytic system at the level of the tonsils, it is generally assumed that the site of greater activation is in the Peyer's patches. Accordingly, the antigen must reach this site intact.

Meistens wurde ein Schutz eines oral verabreichten Medikaments oder einer therapeutisch wirksamen Substanz vor Absorption oder Zerstörung, ehe es eine bestimmte Stelle im Magen-Darm-Trakt erreicht, dadurch erzielt, daß beispielsweise eine Tablette oder Kapsel in enteral löslicher Weise beschichtet wird oder indem in irgendeiner Weise eine Struktur oder Beschichtung zur verzögerten Abgabe vorgesehen wird.Most often, protection of an orally administered drug or therapeutically active substance from absorption or destruction before it reaches a specific site in the gastrointestinal tract has been achieved by, for example, coating a tablet or capsule in an enterally soluble manner or by providing some kind of sustained-release structure or coating.

Es wurden auch Formulierungen zur verzögerten Abgabe mit enteral löslich beschichteten Pellets oder Granulaten gemacht, wobei diese beschichteten Teilchen in einer Flüssigkeit dispergiert werden können. Unter diesen Bedingungen reagieren die Teilchen jedoch immer noch als Feststoffe im Magen und Darm.Sustained release formulations have also been made with enteral soluble coated pellets or granules, whereby these coated particles can be dispersed in a liquid. However, under these conditions the particles still react as solids in the stomach and intestine.

Da der bzw. die aktive(n) Bestandteil(e) einer enteral löslich beschichteten Dosierungsform erst dann freigesetzt werden, wenn diese Dosierungsform in den Darmtrakt übergeht, wird die Zeit, zu der der Magen sich entleert, zu einem wichtigen Faktor. Untersuchungen zur Entleerung pharmazeutisch wirksamer Feststoffe aus dem Magen weisen darauf hin, daß Tabletten oder Kapseln eine Verweildauer im Magen von einigen Minuten bis zu ganzen zwölf Stunden haben können. Flüssigkeiten dagegen scheinen kontinuierlich mit einer besser vorhersehbaren, möglicherweise exponentiellen Geschwindigkeit aus dem Magen abgegeben zu werden. Unter diesen Umständen müßte man von einem flüssigen Vehiculum, welches Allergenextrakte während einer schnellen Passage durch den Magen schützen könnte, erwarten können, daß es für eine gleichmäßige und vorhersagbare Abgabe der aktiven Bestandteile an den Wirkungsort im Dünndarm sorgt. Das erfindungsgemäße flüssige Vehiculum scheint auf diese Weise zu funktionieren.Since the active ingredient(s) of an enterally soluble coated dosage form are not released until that dosage form passes into the intestinal tract, the time at which the stomach empties becomes an important factor. Studies on the emptying of pharmaceutically active solids from the stomach indicate that tablets or capsules can have a residence time in the stomach from a few minutes to as long as twelve hours. Liquids, on the other hand, appear to be released from the stomach continuously at a more predictable, possibly exponential rate. Under these circumstances, a liquid vehicle that could protect allergen extracts during rapid passage through the stomach would be expected to provide a consistent and predictable release of the active ingredients to the site of action in the small intestine. The liquid vehicle according to the invention appears to function in this way.

Flüssige Präparate zur oralen Zuführung von Medikamenten und anderen therapeutisch wirksamen Mitteln sind schon seit langem bekannt und werden in der Pharmazeutik beispielsweise in Form einfacher wäßriger Lösungen, Sirupe, Suspensionen und Elixiere eingesetzt, doch hat sich gezeigt, daß Vehicula dieser Art, die bisher bei Untersuchungen der oralen Sensibilisierung bei Allergien eingesetzt wurden, nur beschränkt wirksam sind.Liquid preparations for the oral administration of drugs and other therapeutically effective agents have been known for a long time and are used in pharmaceuticals, for example in the form of simple aqueous solutions, syrups, suspensions and elixirs, but it has been shown that vehicles of this type, which have been used to date in studies of oral sensitization in allergies, are only effective to a limited extent.

Sirupe sind traditionell konzentrierte Zuckerlösungen, üblicherweise Saccharoselösungen. Neben Saccharose können auch andere Zucker und bestimmte Polyole wie Sorbitol oder Glyzerin zugesetzt werden, um ein Auskristallisieren zu verhindern und um Löslichkeitsverhalten, Geschmack, Gefühl im Mund und andere Eigenschaften zu verändern. Sirupe können Alkohol als Konservierungsmittel oder Lösungsmittel zur Aufnahme von Geschmacksstoffen oder des Medikaments selbst in geringer Konzentration enthalten. Sirupen mit saurer Reaktion wurde in einigen Fällen Glukose beigemischt, um eine Verfärbung der durch die Inversion der Saccharose gebildeten Lävulose so gering wie möglich zu halten, oder in den Fällen, in denen die reduzierende Wirkung der Glukose eine oxidative Veränderung unterbinden kann. Der Alkoholgehalt kann bei einigen Siruppräparaten im Bereich zwischen ca. 2 und ca. 5% liegen, und Glukose kann in einer Menge von bis zu ca. 10 Prozent vorhanden sein.Syrups are traditionally concentrated sugar solutions, usually sucrose solutions. In addition to sucrose, other sugars and certain polyols such as sorbitol or glycerin may be added to prevent crystallization and to change solubility, taste, mouthfeel and other properties. Syrups may contain alcohol as a preservative or solvent to absorb flavors or the drug itself in low concentrations. In some cases, glucose has been added to acidic syrups to minimize discoloration of the levulose formed by the inversion of the sucrose, or in cases where the reducing effect of glucose can prevent oxidative change. The alcohol content in some syrup preparations may range from approximately 2 to approximately 5 percent, and glucose may be present in amounts of up to approximately 10 percent.

Elixiere sind klare, gesüßte, hydroalkoholische Flüssigkeiten, bestimmt zur oralen Einnahme. Bei einigen medikamentenhaltigen Elixieren kann Glukose beispielsweise als Teil eines Sirups vorhanden sein, der zum Süßen oder als Geschmacksstoff enthalten ist. Der Alkoholgehalt kann bei Elixieren im Bereich von ca. 8 Prozent sogar bis zu ca. 80 Prozent liegen. Der Glukosegehalt überschreitet im allgemeinen 8 bis 10 Prozent nicht.Elixirs are clear, sweetened, hydroalcoholic liquids intended for oral consumption. In some medicinal elixirs, glucose may be present, for example, as part of a syrup that is included for sweetening or as a flavoring. The alcohol content In the case of elixirs, this can range from about 8 percent to about 80 percent. The glucose content generally does not exceed 8 to 10 percent.

Gelegentlich wird auch Wein als Vehiculum verwendet, und in der Pharmazeutik bezieht sich dieser Begriff dabei im allgemeinen auf Wein aus Traubenmost. Diese Weine haben üblicherweise einen Alkoholgehalt von 14 Vol.-%, wobei der hauptsächlich vorhandene Zucker Glukose ist. Weine, insbesondere Rotweine, gelten als ungeeignet für die Verwendung in der Allergiebehandlung, da hierbei Histaminreaktionen auftreten können.Wine is also occasionally used as a vehicle, and in pharmaceuticals this term generally refers to wine made from grape must. These wines usually have an alcohol content of 14% by volume, with the main sugar present being glucose. Wines, especially red wines, are considered unsuitable for use in allergy treatment because histamine reactions can occur.

Eine Alkohol- und Dextrose-Injektion nach U.S.P.-Standard enthält Ethylalkohol und Dertrose in sterilisiertem Wasser. (Vgl. Martindale: "The Extra Pharmacopaea", 28. Auflage, London, The Pharmaceutical Press, 1982, Seiten 35-39). Dieses Präparat enthält normalerweise 5 bis 10 Prozent Alkohol und 5 Prozent Dextrose; es wird parenteral zur Zufuhr von kalorischen Kohlenhydraten zur Wiederherstellung des Glukosespiegels im Blut verabreicht.A U.S.P. standard alcohol and dextrose injection contains ethyl alcohol and dextrose in sterilized water. (See Martindale: The Extra Pharmacopaea, 28th edition, London, The Pharmaceutical Press, 1982, pages 35-39.) This preparation usually contains 5 to 10 percent alcohol and 5 percent dextrose and is administered parenterally to provide caloric carbohydrates to restore blood glucose levels.

Dextrose bzw. Glukose und Lävulose bzw. Fruktose sind die einzigen Monosaccharide, die in der Natur in nennenswertem Umfang im freien Zustand vorkommen. Sie sind im Saft vieler reifer Früchte vorhanden. Dextrose hat eine Aldehydfunktion und enthält insgesamt 6 Kohlenstoffatome, weshalb es als "Aldohexose"-Monosaccharrid klassifiziert wird. In gleicher Weise hat Fruktose eine Ketonfunktion und enthält insgesamt 6 Kohlenstoffatome; es wird als "Ketohexose"-Monosaccharid eingruppiert. Die Aldohexose-Zucker sind bei der vorliegenden Erfindung von Interesse. Zu dieser Gruppe der Monosaccharide gehören Allese, Talose, Gulose, Mannose, Glukose, Idose, Galaktose und Altrose.Dextrose or glucose and levulose or fructose are the only monosaccharides that occur in nature in a significant amount in the free state. They are present in the juice of many ripe fruits. Dextrose has an aldehyde function and contains a total of 6 carbon atoms, which is why it is classified as an "aldohexose" monosaccharide. Similarly, fructose has a ketone function and contains a total of 6 carbon atoms; it is classified as a "ketohexose" monosaccharide. The aldohexose sugars are of interest in the present invention. This group of monosaccharides includes allese, talose, gulose, mannose, glucose, idose, galactose and altrose.

DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Erfindungsgemäß ist ein flüssiges Vehiculum vorgesehen, das 4,5 bis 5,5 Gew.-% eines Aldohexose-Monosaccharids und 13,5 bis 16,5 Vol.-% Ethylalkohol in destiliertem Wasser enthält, das in der Lage ist, die Hyposensibilisierung gegenüber verschiedenen Allergenen durchzuführen, und das durch orale Verabreichung titrierter Mengen der Allergene, gegenüber welchen sich der Patient als empfindlich gezeigt hat, nach einem sequentiell erstellten Plan zugeführt wird.According to the invention there is provided a liquid vehicle containing 4.5 to 5.5% by weight of an aldohexose monosaccharide and 13.5 to 16.5% by volume of ethyl alcohol in distilled water, which is capable of carrying out hyposensitization to various allergens and which is delivered by orally administering titrated amounts of the allergens to which the patient has shown to be sensitive, according to a sequentially established schedule.

Bei Untersuchungen zur Bewertung verschiedener Vehicula wurde festgestellt, daß Wasser allein, Gemische aus Wasser und Alkohol, sowie Lösungen von Disaccharid- und Monosaccharid-Zuckern in verschiedenen Konzentrationen, allein oder in Kombinationen miteinander, nicht wirksam sind, daß jedoch Lösungen, die 4,5 bis 5,5 Gew.-% von Aldohexose-Monosacchariden zusammen mit 13,5 bis 16,5 Vol.-% Ethylalkohol in Wasser enthalten, in der Lage sind, für einen wirksamen Transport der Allergenextrakte zu sorgen.In studies evaluating various vehicles, it was found that water alone, mixtures of water and alcohol, and solutions of disaccharide and monosaccharide sugars in various concentrations, alone or in combination with each other, were not effective, but that solutions containing 4.5 to 5.5% by weight of aldohexose monosaccharides together with 13.5 to 16.5% by volume of ethyl alcohol in water were able to provide effective transport of the allergen extracts.

Die Bestandteile sollten dabei von höchster chemischer Reinheit sein. Destilliertes Wasser bzw. gereinigtes Wasser, das den Anforderungen an Injektionswasser nach U.S.P.-Standard entspricht, wird dabei bevorzugt eingesetzt.The components should be of the highest chemical purity. Distilled water or purified water that meets the requirements for injection water according to the USP standard is preferred.

Die besten Ergebnisse erhielt man mit Dextrose und Galaktose, die bevorzugt eingesetzt werden. Beide Stoffe finden sich üblicherweise im Körper, sind im Handel erhältlich und werden auch bei anderen pharmazeutischen Anwendungen und Erzeugnissen verwendet.The best results were obtained with dextrose and galactose, which are the preferred substances. Both substances are commonly found in the body, are commercially available and are also used in other pharmaceutical applications and products.

Vom biochemischen Standpunkt aus wird Ethanol im Körper in Acetaldehyd umgesetzt, was eine Verschiebung im Redox-Potential bewirkt und sich unter Umständen auf die Enzymaktivität auswirkt. Dies könnte den Abbau des Antigens bei dessen Passage durch den Magen- Darm-Trakt verlangsamen. Gleichzeitig wird freie Glukose oder Galaktose vorzugsweise von den Zellen in den Zotten resorbiert, die den Dünndarm auskleiden, wobei Galaktose noch leichter als Glukose resorbiert wird. Dies könnte die Passage des Allergens unter geringstmöglichem Abbau bis zu dem Punkt erleichtern, an dem es in den Peyer- Plaques von den Makrophagen aufgenommen wird. Diese Bedingungen könnten in Verbindung mit der raschen Entleerung der Flüssigkeit aus dem Magen zu den unerwarteten Ergebnissen führen, die bei Einsatz dieses Vehiculums beobachtet wurden.From a biochemical point of view, ethanol is converted into acetaldehyde in the body, which causes a shift in the redox potential and may affect enzyme activity. This could slow the degradation of the antigen as it passes through the gastrointestinal tract. At the same time, free glucose or galactose is preferentially absorbed by the cells in the villi lining the small intestine, with galactose being absorbed even more readily than glucose. This could facilitate the passage of the allergen with the least possible degradation to the point where it is taken up by macrophages in the Peyer's patches. These conditions, combined with the rapid emptying of fluid from the stomach, could lead to the unexpected results observed with the use of this vehicle.

MANUFACTURING THE VEHICLE

In der Praxis kann das Vehiculum gemäß den nachstehenden Beispielen hergestellt werden, die keinerlei Einschränkung darstellen und zur Verdeutlichung des Herstallungsverfahrens dienen:In practice, the vehicle can be manufactured according to the following examples, which are not limitative in any way and serve to illustrate the manufacturing process:

example 1

1500 ml destilliertem Wasser werden in einem geeigneten Behälter, ausgerüstet mit einem Mischer, 100 Gramm wasserfreie Dextrose nach U.S.P.-Standard zugesetzt; man lag diese sich bis zu vollstandigen Auflösung vermischen, und setzt anschließend 300 ml wasserfreien Alkohol nach U.S.P.-Standard zu, und füllt danach mit Wasser in ausreichender Menge bis auf ein Endvolumen von 2000 ml auf. Es wird weiter vermischt, um eine vollständige Dispergierung der Bestandteile zu gewährleisten, und abschließend wird die Lösung zur Abgabe in entsprechende Behälter umgefüllt.To 1500 ml of distilled water, in a suitable container equipped with a mixer, add 100 grams of anhydrous dextrose, USP standard; allow to mix until completely dissolved, then add 300 ml of anhydrous alcohol, USP standard, and then make up with sufficient water to a final volume of 2000 ml. Mix further to ensure complete dispersion of the components and finally transfer the solution to appropriate containers for dispensing.

Example 2

1500 ml destilliertem Wasser, das den Anforderungen an Injektionswasser gemäß U.S.P.-Standard entspricht, werden in einem geeigneten Behälter, ausgerüstet mit einem Mischer, 110 Gramm Dextrose (D- Glukose-Monohydrat) gemäß U.S.P.-Standard zugesetzt; man läßt diese sich bis zu vollständigen Auflösung vermischen, und setzt anschließend und 316 ml Alkohol nach U.S.P.-Standard (Ethylalkohol, 95 Vol.-%) zu, und füllt danach mit Wasser in ausreichender Menge bis auf ein Endvolumen von 2000 ml auf. Es wird weiter vermischt, um eine vollständige Dispergierung der Bestandteile zu erreichen, und abschließend wird die Lösung zur Abgabe in entsprechende Behälter um gefüllt.To 1500 ml of distilled water meeting the requirements of USP water for injection in a suitable container equipped with a mixer, add 110 grams of USP dextrose (D-glucose monohydrate) are allowed to mix until completely dissolved, then add 316 ml of USP alcohol (ethyl alcohol, 95% by volume), then make up with sufficient water to a final volume of 2000 ml. Mix further to achieve complete dispersion of the components and finally transfer the solution to appropriate containers for dispensing.

Example 3

1500 ml destiliertem Wasser werden in einem geeigneten Behälter, ausgerüstet mit einem Mischer, 110 Gramm Galaktose-Monohydrat) zugesetzt; man läßt dieses sich bis zu vollständigen Auflösung vermischen, und setzt anschließend 316 ml Alkohol nach U.S.P.-Standard (Ethylalkohol, 95 Vol.-%) zu, und füllt danach mit Wasser in ausreichender Menge bis auf ein Endvolumen von 2000 ml auf. Es wird weiter vermischt, um eine vollständige Dispergierung der Bestandteile zu gewährleisten, und abschließend wird die Lösung zur Abgabe in entsprechende Behälter um gefüllt.To 1500 ml of distilled water is added 110 grams of galactose monohydrate in a suitable container equipped with a mixer; this is allowed to mix until completely dissolved, then 316 ml of U.S.P. standard alcohol (ethyl alcohol, 95% by volume) is added and then sufficient water is added to make up the final volume to 2000 ml. Mix further to ensure complete dispersion of the ingredients and finally the solution is transferred to appropriate containers for dispensing.

Aus diesen Beispielen wird deutlich, daß eine Vielzahl anderer Verfahren zur Bestimmung der Mengen der Bestandteile und zu deren Kombination bei der Herstellung des Vehiculums eingesetzt werden kann. Ebenso liegt es auf der Hand, daß auch andere Verarbeitungsschritte herangezogen werden können, und daß in die Zusammensetzung zur kommerziellen Fertigung und Verpackung des Vehiculums verschiedene notwendige Anforderungen an pharmazeutische Produkte, die nichts mit Allergenen zu tun haben, wie Stabilisatoren und Konservierungsstoffe, einbezogen werden können.From these examples it is clear that a variety of other methods can be used to determine the amounts of the ingredients and to combine them in the manufacture of the vehicle. It is also obvious that other processing steps can be used and that various necessary requirements for pharmaceutical products, that have nothing to do with allergens, such as stabilizers and preservatives, can be included.

PRODUCTION OF ALLERGEN SOLUTIONS

Allergenextraktlösungen zur oralen Verabreichung werden bei der praktischen Umsetzung der Erfindung entsprechend den speziellen Bedürfnissen des Patienten hergestellt, die durch herkömmliche Hauttests bestimmt und durch Vorgeschichte und Symptomatik abgesichert wurden. Die gleichen im Handel erhältlichen "Großmengen" von Allergenextrakten, die zur Herstellung von Lösungen zur Hyposensibilisierung durch subkutane Injektion verwendet werden, sind gemäß vorliegender Erfindung auch bei oraler Verwendung wirksam, und es hinsichtlich Handhabung, Schwankungen zwischen den einzelnen Chargen, und Unterschieden bei den Extrakten von verschiedenen Herstellern sind dieselben Vorsichtsmaßnahmen zu beachten. Die Allergenkonzentrationen in den verabreichungsfertigen Lösungen sowie die Potenzen der Einzeldosen können jedoch erheblich unterschiedlich sein.Allergen extract solutions for oral administration are prepared in the practice of the invention according to the specific needs of the patient as determined by conventional skin testing and confirmed by history and symptomatology. The same commercially available "bulk" allergen extracts used to prepare solutions for hyposensitization by subcutaneous injection are also effective when used orally in accordance with the present invention, and the same precautions regarding handling, batch-to-batch variability, and differences in extracts from different manufacturers are observed. However, the allergen concentrations in the ready-to-administer solutions and the potencies of the individual doses can vary considerably.

Zu den praktischen Vorteilen der erfindungsgemäßen Hyposensibilisierung bei Allergien gehört es, daß die Zumessung der verabreichten Dosen nicht mit der Genauigkeit erfolgen muß, die bei subkutaner Injektion gefordert wird. Beispielsweise kann die Dosis in Tropfen abgemessen werden statt in exakten Bruchteilen eines Milliliters in einer Spritze zur subkutanen Injektion. Dies ist von erheblicher Bedeutung, da zur Verabreichung die Tätigkeit eines Arztes oder einer anderen ausgebildeten Fachkraft nicht erforderlich ist und die Tagesdosis bei nur minimaler Anleitung vom Patienten oder einer anderen, nicht ausgebildeten Person abgemessen werden kann.One of the practical advantages of allergy hyposensitization according to the invention is that the metering of the doses administered does not have to be carried out with the precision required for subcutaneous injection. For example, the dose can be measured in drops rather than in exact fractions of a milliliter in a syringe for subcutaneous injection. This is of considerable importance since the administration does not require the intervention of a doctor or other trained professional and the daily dose can be measured by the patient or other untrained person with only minimal instruction.

Im typischen Fall kann ein Allergenextrakt-Präparat zur oralen Verabreichung an einen bestimmten Patienten gemäß dem folgenden Beispiel hergestellt werden, das nur zur Erläuterung dient und keinerlei Einschränkung bedeutet:Typically, an allergen extract preparation for oral administration to a specific patient may be prepared according to the following Example, which is for illustrative purposes only and does not imply any limitation:

Entsprechend den Untersuchungsergebnissen werden Mengen von 0,2 ml einer Verdünnung von 1 : 10, Gewicht : Volumen, von handelsüblichen Großmengen an Extrakten jedes der Allergene, gegenüber denen beim Patienten eine Empfindlichkeit festgestellt wurde, in eine Tropfflasche von 566 ml (2 ounces) abgefüllt und gründlich mit dem hergestellten Vehiculum vermischt, wodurch sich ein Gesamtvolumen von 60 ml ergibt. Diese Lösung wird zusammen mit den entsprechenden Verwendungshinweisen wie bei jedem anderen Rezept für oral verabreichte Medikamente an den Patienten abgegeben.According to the results of the test, quantities of 0.2 ml of a 1:10 dilution, weight:volume, of commercially available bulk extracts of each of the allergens to which the patient has been found to be sensitive are placed in a 566 ml (2 ounce) dropper bottle and thoroughly mixed with the prepared vehicle to give a total volume of 60 ml. This solution is dispensed to the patient, together with the appropriate directions for use, as with any other prescription for orally administered medication.

Der Patient nimmt die Einzeldosen, die vorzugsweise in 283 ml (1 ounce) bis 566 ml (2 ounces) kaltem Wasser oder Fruchtsaft verdünnt werden, nach folgendem Schema ein:The patient takes the individual doses, which are preferably diluted in 283 ml (1 ounce) to 566 ml (2 ounces) of cold water or fruit juice, according to the following schedule:

1. Tag: 1 Tropfen vormittags; 1 Tropfen nachmittags;Day 1: 1 drop in the morning; 1 drop in the afternoon;

2. Tag: 2 Tropfen vormittags; 2 Tropfen nachmittags;2nd day: 2 drops in the morning; 2 drops in the afternoon;

3. Tag: 3 Tropfen vormittags; 3 Tropfen nachmittags;3rd day: 3 drops in the morning; 3 drops in the afternoon;

4. Tag: 4 Tropfen vormittags; 4 Tropfen nachmittags;Day 4: 4 drops in the morning; 4 drops in the afternoon;

5. Tag: 5 Tropfen vormittags; 5 Tropfen nachmittags,5th day: 5 drops in the morning; 5 drops in the afternoon,

wobei die einzelne Tagesdosis jeweils um einen Tropfen erhöht wird, bis eine befriedigende Reaktion in den Symptomen erreicht ist. Die so bestimmte Dosis wird als tägliche Erhaltungsdosis weitergenommen, die zweimal täglich während der Dauer der Behandlung verabreicht wird.The individual daily dose is increased by one drop at a time until a satisfactory response to the symptoms is achieved. The dose thus determined is continued as a daily maintenance dose, which is administered twice daily for the duration of the treatment.

Die zum Abmessen verwendete Tropfflasche saure den Anforderungen genügen, die an eine Medikamententropfflasche nach Pharmacopeia gestellt werden, die bei waagrechtem Halten Wasser in Tropfen abgibt, die jeweils zwischen 45 mg und 55 mg wiegen bzw. ein nominelles Volumen von 0,05 ml haben.The dropper bottle used for measuring acidic substances must meet the requirements of a drug dropper bottle according to Pharmacopeia, which, when held horizontally, dispenses water in drops which each weigh between 45 mg and 55 mg and have a nominal volume of 0.05 ml.

Der Fachmann erkennt daraus, daß sich Bit diesem Verfahren eine erhebliche Flexibilität in der Anpassung der Konzentration des Allergenextrakte in der abgegebenen Lösung und im Volumen der Einzeldosis durch den Arzt erreichen läßt, und daß damit viele Nachteile der Behandlung mit subkutanen Injektionen und der früheren Therapie mit oral verabreichten Wirkstoffen überwunden werden.The person skilled in the art will recognize that this method allows the physician to achieve considerable flexibility in adjusting the concentration of the allergen extracts in the solution dispensed and in the volume of the individual dose, and that many of the disadvantages of treatment with subcutaneous injections and previous therapy with orally administered active substances are thereby overcome.

Insbesondere ist anzumerken, daß der erfindungsgemäßen Dosierung nur eine befriedigende symptomatische Reaktion zugrunde liegt, da bei Dosierungsstärken, bei denen sich die gewünschte Reaktion einstellt, ausgeprägte lokale oder generalisierte Reaktionen nicht beobachtet wurden. Unter Umständen sind die zum Vergleich herangezogene Sicherheit und das Ausbleiben von Reaktionen auf eine oral durchgeführte Immuntherapie darauf zurückzuführen, daß bei Injektion eines Allergens eine Vielzahl verschiedener Zellen aktiviert wird, unter anderen Makrophagen, B-Zellen, T-Zellen und Mastzellen. Diese Mastzellen setzen, wie bereits ausgeführt, die chemischen Vermittler der allergischen Reaktionen frei. Bei wirksamer oraler Verabreichung des Allergens werden dagegen nur die Makrophagen stimuliert, bei anschließender Stimulierung bzw. Aktivierung von Zellen des Immunsystems.In particular, it should be noted that the dosage according to the invention is based only on a satisfactory symptomatic reaction, since pronounced local or generalized reactions were not observed at dosage levels at which the desired reaction occurs. The safety used for comparison and the absence of reactions to oral immunotherapy may be due to the fact that a large number of different cells are activated when an allergen is injected, including macrophages, B cells, T cells and mast cells. These mast cells, as already explained, release the chemical mediators of the allergic reactions. In contrast, when the allergen is administered effectively orally, only the macrophages are stimulated, with subsequent stimulation or activation of cells of the immune system.

Die Erfindung kann auch auf unterschiedliche andere Weise im Rahmen der beiliegenden Ansprüche realisiert werden.The invention can also be implemented in various other ways within the scope of the appended claims.

Claims

1. A liquid vehicle capable of providing effective promotion of allergen extracts for allergy treatment by hyposensitization with oral administration characterized in that the vehicle contains 4.5 to 5.5% by weight of an aldohexose monosaccharide and 13.5 to 16.5% by volume of ethyl alcohol in distilled water.

2. A liquid vehicle according to claim 1, wherein the aldohexose monosaccharide is selected from the group consisting of dextrose and galactose.