DE3730224A1 - 3-Cinnamyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds, process for their preparation and medicaments containing these compounds - Google Patents
3-Cinnamyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds, process for their preparation and medicaments containing these compoundsInfo
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-Cinnamyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan- Verbindungen und deren Salze sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung dieser Verbindungen.The present invention relates to novel 3-cinnamyl-3,7-diazabicyclo [3,3,1] nonane Compounds and their salts as well pharmaceutical compositions containing these compounds and methods and intermediates for production of these connections.
Aus der DE-OS 26 58 558 sind 3-Alkanoyl- und 3-Aroyl- 3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan-Derivate bekannt, für welche zentralanalgetische Wirkungen angegeben werden. Aus DE-OS Phenylalkylreste substituierte 3,7-Diazabicyclo[3,3,1]nonan- Derivate mit antiarrhythmischen Eigenschaften bekannt. In der EP-A-00 00 074 werden 7-Benzyl-3-phenylalkyl- 3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan-Derivate mit ebenfalls antiarrhythmischen Wirkungen beschrieben. Weitere 3,7-Diazabicyclo[3,3,1]nonan- Derivate mit antiarrhythmischen Eigenschaften sind aus der EP-A-01 03 833 bekannt.DE-OS 26 58 558 discloses 3-alkanoyl and 3-aroyl 3,7-diazabicyclo [3,3,1] nonane derivatives are known for which central analgesic effects are indicated. Out DE-OS phenylalkyl radicals substituted 3,7-diazabicyclo [3,3,1] nonane Derivatives with antiarrhythmic properties known. In EP-A-00 00 074 7-benzyl-3-phenylalkyl 3,7-diazabicyclo [3,3,1] nonane derivatives with also described antiarrhythmic effects. Further 3,7-diazabicyclo [3,3,1] nonane Derivatives with antiarrhythmic Properties are known from EP-A-01 03 833.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 3,7-Diazabicyclo[3,3,1]nonan-Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften zu entwickeln.The present invention is based on the object new 3,7-diazabicyclo [3,3,1] nonane compounds with valuable to develop pharmacological properties.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen in 3-Stellung durch einen Cinnamylrest substituierten 3,7-Diazabicyclo[3,3,1]nonan- Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere wertvolle herzwirksame Eigenschaften, besitzen. Sie zeichnen sich durch eine zur Beeinflussung ischämisch bedingter Herzkrankheiten günstigen Wirkungsprofil aus.It has now been found that the new in 3 position by a cinnamyl radical substituted 3,7-diazabicyclo [3,3,1] nonane Compounds valuable pharmacological properties, especially valuable cardioid properties, have. They are characterized by an influence ischemic-related heart disease favorable effect profile out.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher neue 3,7-Diazabicyclo[3,3,1]nonan- Verbindungen der allgemeinen Formel IThe present invention therefore relates to novel 3,7-diazabicyclo [3,3,1] nonane Compounds of the general formula I
worin
R¹ eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine
Cycloalkylalkylgruppe mit 4-9 Kohlenstoffatomen oder
Benzyl bedeutet,
R² Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und
R³ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet oder
R² und R³ gemeinsam eine Alkylenkette mit 3-6
Kohlenstoffatomen bilden und
R⁴ eine Cinnamylgruppe der allgemeinen Formel awherein
R¹ represents an alkyl group having 1-6 carbon atoms, a cycloalkylalkyl group having 4-9 carbon atoms or benzyl,
R² is hydrogen or lower alkyl and
R³ is hydrogen or lower alkyl or
R² and R³ together form an alkylene chain of 3-6 carbon atoms, and
R⁴ is a cinnamyl group of the general formula a
bedeutet, worin
R⁵ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy
oder Hydroxy bedeutet,
R⁶ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkoxy, niederes
Alkyl, Hydroxy oder, falls R⁵ Wasserstoff ist, auch
Trifluormethyl oder Nitro bedeutet, und
R⁷ Wasserstoff oder, falls R⁵ und R⁶ niederes Alkoxy
sind, auch niederes Alkoxy bedeutet,
und deren Säureadditionssalze.means, in which
R⁵ is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy or hydroxy,
R⁶ is hydrogen, halogen, lower alkoxy, lower alkyl, hydroxy or, if R⁵ is hydrogen, also trifluoromethyl or nitro, and
R⁷ is hydrogen or, if R⁵ and R⁶ are lower alkoxy, also lower alkoxy,
and their acid addition salts.
Sofern in den Verbindungen der Formel I R¹ für eine Alkylgruppe steht, kann diese geradkettig oder verzweigt sein und 1 bis 6, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten. Eine Cycloalkylalkylgruppe R¹ kann 4 bis 9, vorzugsweise 4 bis 7, Kohlenstoffatome enthalten. Als besonders geeignete Reste R¹ haben sich Alkyl- und Cycloalkylalkylreste, insbesondere verzweigte Alkylreste, erwiesen.If in the compounds of formula I R¹ is an alkyl group stands, this can be straight-chain or branched and 1 to 6, preferably 2 to 4 carbon atoms. A cycloalkylalkyl group R¹ may be 4 to 9, preferably 4 to 7, contain carbon atoms. As special suitable radicals R 1 are alkyl and cycloalkylalkyl radicals, especially branched alkyl radicals proved.
Sofern die Substituenten R² und R³ niederes Alkyl darstellen, können diese Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein und 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten. Die Alkylgruppen R² und R³ sind zweckmäßigerweise gleichartig, können jedoch auch verschieden sein. Sofern R² und R³ gemeinsam eine Alkylenkette bilden, kann diese 3 bis 6, vorzugsweise 4 bis 5, Kohlenstoffatome enthalten.If the substituents R 2 and R 3 are lower alkyl, For example, these alkyl groups may be straight or branched and 1 to 4, preferably 1 to 3 carbon atoms contain. The alkyl groups R² and R³ are suitably similar, but may be different. If R 2 and R 3 together form an alkylene chain, can these contain 3 to 6, preferably 4 to 5, carbon atoms.
Sofern in den Verbindungen der Formel I in dem Rest R⁴ die Substituenten R⁵ bis R⁷ der Cinnamylgruppe a niedere Alkylgruppen darstellen oder enthalten, können diese 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten. Halogensubstituenten R⁵ und/oder R⁶ stellen vorzugsweise Chlor dar. Vorzugsweise ist der Cinnamylrest R⁴ unsubstituiert oder duch Halogen oder Methoxy mono- oder auch disubstituiert.If in the compounds of formula I in the radical R⁴ the Substituents R⁵ to R⁷ of the cinnamyl group a lower Represent or contain alkyl groups, these may be 1 to 4, in particular 1 or 2 carbon atoms. halogen R⁵ and / or R⁶ are preferably chlorine Preferably, the cinnamyl radical R⁴ is unsubstituted or mono or di-substituted by halogen or methoxy.
Erfindungsgemäß werden die neuen 3-Cinnamyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan- Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze erhalten, indem man in an sich bekannter WeiseAccording to the invention, the new 3-cinnamyl-3,7-diazabicyclo [3,3,1] nonane Compounds of the general formula I and their acid addition salts are obtained by reacting in familiar way
- a) Verbindungen der allgemeinen Formel II worin R¹, R² und R³ obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel IIIR⁴′-X (III)worin R⁴′ die für R⁴ angegebene Bedeutung mit Ausnahme hydroxysubstituierter Gruppen besitzt und X eine aminolytisch abspaltbare Gruppe bedeutet, umsetzt odera) compounds of general formula II wherein R¹, R² and R³ have the above meaning, with compounds of the general formula IIIR⁴'-X (III) wherein R⁴ 'has the meaning given for R⁴ except hydroxy-substituted groups and X represents an aminolytically cleavable group, reacting or
-
b) Verbindungen der allgemeinen Formel XIV
worin R¹, R², R³ und R⁷ obige Bedeutung besitzen, R⁵′ und
R⁶′ die für R⁵ und R⁶ oben angegebene Bedeutung mit Ausnahme
von Hydroxy besitzen und Z und Z′ gemeinsam Sauerstoff
bedeuten oder Z für Hydroxy und Z′ für Wasserstoff
stehen, reduziert,
und in den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia worin R¹, R², R³ und R⁴′ obige Bedeutung besitzen, Methoxysubstituenten in Hydroxy überführt und gewünschtenfalls freie Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt oder die Säureadditionssalze in die freien Verbindungen der Formel I überführt.b) Compounds of the general formula XIV wherein R¹, R², R³ and R⁷ have the above meanings, R⁵ 'and R⁶' have the meaning given above for R⁵ and R⁶ with the exception of hydroxy and Z and Z 'together are oxygen or Z is hydroxy and Z' is hydrogen, reduced .
and in the obtained compounds of general formula Ia wherein R¹, R², R³ and R⁴ 'have the above meaning, converted Methoxysubstituenten in hydroxy and, if desired, converted free compounds of formula I into their acid addition salts or the acid addition salts in the free compounds of formula I.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III kann auf an sich bekannte Weise unter zur Alkylierung von Aminen üblichen Bedingungen erfolgen. So wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel unter basischen Bedingungen durchgeführt. Als aminolytisch abspaltbare Reste in den Verbindungen der Formel III kommen bevorzugt Halogene wie Chlor oder Brom oder auch organische Sulfonsäurereste in Frage, beispielsweise Reste von Niederalkansulfonsäuren wie z. B. Methansulfonsäure oder von aromatischen Sulfonsäuren wie Benzolsulfonsäure oder durch niederes Alkyl oder Halogen substituierten Benzolsulfonsäuren, z. B. Toluolsulfonsäuren oder Brombenzolsulfonsäuren. Als inerte organische Lösungsmittel eignen sich insbesondere aprotische Lösungsmittel wie beispielsweise Äther, insbesondere cyclische Äther wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol, oder Gemische aus den vorgenannten Lösungsmitteln. Zweckmäßigerweise wird die Reaktion in Gegenwart mindestens einer äquivalenten Menge einer Base durchgeführt. Beispiele geeigneter Basen sind Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallamide, Alkalimetallhydride, lithiumorganische Verbindungen wie Niederalkyllithium oder Phenyllithium. So erweist sich beispielsweise die Verwendung von Kaliumcarbonat in Dimethylformamid oder von n-Butyllithium in Tetrahydrofuran oder von Lithiumamid in Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid als zweckmäßig. Die Reaktionstemperatur kann je nach Art der verwendeten Base variieren und zwischen ca. 0°C und Siedetemperatur des Lösungsmittels, insbesondere zwischen ca. 0°C und 80°C gewählt werden. Die Reaktionsdauer kann je Art der gewählten Reaktionsbedingungen zwischen 2 und 12 Stunden betragen.The reaction of compounds of the formula II with compounds Formula III can be used in a known manner under usual conditions for the alkylation of amines respectively. Thus, the implementation is expediently in one under the reaction conditions inert organic solvent carried out under basic conditions. When aminolytically cleavable radicals in the compounds of Formula III preferably halogens such as chlorine or bromine or organic sulfonic acid residues in question, for example Residues of Niederalkansulfonsäuren such. For example, methanesulfonic acid or of aromatic sulfonic acids such as benzenesulfonic acid or substituted by lower alkyl or halogen Benzenesulfonic acids, eg. As toluene sulfonic acids or Bromobenzenesulfonic. As inert organic solvents In particular, aprotic solvents such as for example ether, in particular cyclic ethers such as Tetrahydrofuran, dimethylformamide, aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene, or mixtures of the the aforementioned solvents. Appropriately, the Reaction in the presence of at least an equivalent amount a base performed. Examples of suitable bases are Alkali metal carbonates, alkali metal amides, alkali metal hydrides, organolithium compounds such as lower alkyl lithium or phenyllithium. This proves, for example the use of potassium carbonate in dimethylformamide or of n-butyllithium in tetrahydrofuran or of lithium amide in tetrahydrofuran or dimethylformamide as appropriate. The reaction temperature may vary depending on the type of used Base vary and between about 0 ° C and boiling point of the solvent, in particular between about 0 ° C and 80 ° C can be selected. The reaction time can vary by type of selected reaction conditions between 2 and 12 hours be.
Die Reduktion von Verbindungen der Formel XIV gemäß Verfahrensvariante b kann nach an sich zur Reduktion von Amiden und Aminocarbinolen üblichen Methoden erfolgen. Als Reduktionsmittel eignen sich komplexe Metallhydride. So erweisen sich beispielsweise zur Reduktion von Amiden der Formel XIV komplexe Aluminiumhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-dihydroaluminat in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, gegebenenfalls im Gemisch mit aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol oder Toluol als geeignet. Zur Reduktion von Aminocarbinolen der Formel XIV eignet sich außerdem auch Natriumborhydrid. Die Reduktion mit Natriumborhydrid kann in einem niederen Alkohol, beispielsweise Methanol, gegebenenfalls im Gemisch mit anderen inerten organischen Lösungsmitteln erfolgen. Die Reaktionstemperatur kann je nach Art des verwendeten Reduktionsmittels variieren. Als günstig erweisen sich Temperaturen zwischen 0°C und Raumtemperatur.The reduction of compounds of the formula XIV according to the process variant b can after itself for the reduction of Amides and aminocarbinols conventional methods are carried out. When Reducing agents are complex metal hydrides. So prove, for example, for the reduction of amides of Formula XIV complex aluminum hydrides, such as lithium aluminum hydride or sodium bis (2-methoxyethoxy) dihydroaluminate in a solvent which is inert under the reaction conditions, for example, an open-chain or cyclic Ethers such as diethyl ether or tetrahydrofuran, optionally in a mixture with aromatic hydrocarbons such Benzene or toluene as appropriate. For the reduction of aminocarbinols Formula XIV also lends itself to sodium borohydride. The reduction with sodium borohydride can be carried out in a lower alcohol, for example methanol, if appropriate in admixture with other inert organic solvents respectively. The reaction temperature can ever vary according to the type of reducing agent used. When Temperatures between 0 ° C and room temperature are favorable.
Verbindungen der Formel I, worin R⁴ einen freien Hydroxysubstituenten enthält, können aus entsprechenden methoxysubstituierten Verbindungen der Formel I durch Ätherspaltung erhalten werden. Die Freisetzung der Hydroxygruppe kann nach an sich zur Phenolätherspaltung üblichen Methoden erfolgen. Als günstig erweist sich beispielsweise die Ätherspaltung durch Behandeln der Verbindungen mit Jodwasserstoffsäure in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel.Compounds of the formula I in which R⁴ is a free hydroxy substituent can contain, from corresponding methoxy-substituted Compounds of the formula I by ether cleavage to be obtained. The release of the hydroxy group can by conventional methods for phenol ether cleavage respectively. As low proves, for example, the Ether splitting by treating the compounds with hydriodic acid in one under the reaction conditions inert solvent.
Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden. Säureadditionssalze können in üblicher Weise in die freien Basen überführt werden und diese gewünschtenfalls in bekannter Weise in pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze überführt werden. Als pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I eignen sich beispielsweise deren Salze mit anorganischen Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäuren, oder mit organischen Säuren, beispielsweise niederen aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren wie Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure oder Essigsäure, oder Sulfonsäuren, beispielsweise Niederalkansulfonsäuren wie Methansulfonsäure oder gegebenenfalls im Benzolring durch Halogen oder niederes Alkyl substituierte Benzolsulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure oder Cyclohexylaminosulfonsäure.The compounds of the formula I can be known per se Be isolated and purified from the reaction mixture. Acid addition salts can in the usual way in the free bases are transferred and these if desired in a known manner in pharmacologically acceptable acid addition salts be transferred. As pharmacologically acceptable Acid addition salts of the compounds of the formula I. For example, their salts are suitable with inorganic Acids, e.g. B. hydrohalic acids, especially hydrochloric acid, Sulfuric acid or phosphoric acids, or with organic acids, for example lower aliphatic Mono- or dicarboxylic acids such as lactic acid, maleic acid, Fumaric acid, tartaric acid or acetic acid, or sulfonic acids, for example, lower alkanesulfonic acids such as methanesulfonic acid or optionally in the benzene ring by halogen or lower alkyl substituted benzenesulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid or cyclohexylaminosulfonic acid.
Die Ausgangscinnamyl-Verbindungen können in cis- oder trans-Form vorliegen. Je nach Konfiguration der verwendeten Ausgangsverbindungen ist der Cinnamylrest R⁴ in den Endverbindungen cis- oder trans-konfiguriert.The starting cinnamyl compounds may be in cis or trans form. Depending on the configuration of the used Starting compounds is the cinnamyl radical R⁴ in the End connections cis- or trans-configured.
Für den Fall, daß R² und R³ verschieden sind, können die Verbindungen in zwei stereoisomeren Formen auftreten. Die vorliegende Erfindung umfaßt sowohl die Isomerengemische wie auch die reinen Isomeren dieser Verbindungen der Formel I. Isomerengemische können auf an sich bekannte Weise auf der Stufe der Endverbindungen oder auf einer Zwischenproduktstufe in einzelne Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation oder durch säulenchromatographische Trennung.In the event that R² and R³ are different, the Compounds in two stereoisomeric forms occur. The present invention encompasses both the isomeric mixtures as well as the pure isomers of these compounds of the formula I. Isomer mixtures can be prepared in a manner known per se at the stage of end compounds or at an intermediate stage be separated into individual isomers, for example, by fractional crystallization or by column chromatographic separation.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten 3,7-Diazabicyclo[3,3,1]nonan- Verbindungen der Formel II sind aus den EP-A- 00 00 074 und EP-A-01 03 833 und den DE-OS 24 28 792 und DE-OS 26 58 558 bekannt und/oder können nach den in diesen Schriften beschriebenen Methoden oder analog zu den in diesen Schriften beschriebenen Methoden auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.The 3,7-diazabicyclo [3,3,1] nonane used as starting compounds Compounds of formula II are known from EP-A- 00 00 074 and EP-A-01 03 833 and DE-OS 24 28 792 and DE-OS 26 58 558 known and / or can according to the in this Fonts described methods or analogous to those in Methods described in these writings known per se Be made way.
Beispielsweise können Verbindungen der Formel II erhalten werden, indem man aus Verbindungen der Formel IVFor example, compounds of formula II can be obtained be prepared by reacting compounds of formula IV
worin R¹, R² und R³ obige Bedeutung besitzen und R¹¹ Benzyl bedeutet, die Benzylgruppe R¹¹′ auf an sich bekannte Weise hydrogenolytisch abspaltet. Die hydrogenolytische Abspaltung der Gruppe R¹¹ kann mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium/Kohle-Katalysators in einem organischen protischen, polaren Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol wie Äthanol, erfolgen. Die Hydrierung kann zweckmäßig bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von ca. 5 bis 6 Atmosphären durchgeführt werden.wherein R¹, R² and R³ have the above meaning and R¹¹ benzyl means the benzyl group R¹¹ 'known per se Way hydrogenolysis cleavage. The hydrogenolytic Cleavage of the group R¹¹ can with hydrogen in the presence a palladium / carbon catalyst in an organic protic, polar solvents, for example a lower alcohol such as ethanol. The hydrogenation may be appropriate at room temperature and a hydrogen pressure be carried out from about 5 to 6 atmospheres.
Ausgangsverbindungen der Formel IVa Starting compounds of the formula IVa
worin R¹ und R¹¹ obige Bedeutung besitzen, können in an sich bekannter Weise erhalten werden, indem man Piperidonverbindungen der allgemeinen Formel Vwherein R¹ and R¹¹ have the above meaning, in be obtained in known manner by piperidone compounds the general formula V
worin R¹ obige Bedeutung besitzt, mit Aminverbindungen der allgemeinen Formel VIwherein R¹ has the above meaning, with amine compounds of general formula VI
NH₂-R¹¹ (VI)NH₂-R¹¹ (VI)
worin R¹¹ obige Bedeutung besitzt, und 2 Mol Formaldehyd in einer Mannich-Reaktion zu Keto-Verbindungen der allgemeinen Formel VIIwherein R¹¹ has the above meaning, and 2 moles of formaldehyde in a Mannich reaction to keto compounds of the general Formula VII
worin R¹ und R¹¹ obige Bedeutung besitzen, umsetzt und diese anschließend reduziert. Die Umsetzung der Amine der Formel VI mit Formaldehyd und den Piperidonen der Formel V kann unter für Mannich-Kondensationen üblichen Bedingungen erfolgen. Zum Beispiel kann die Umsetzung des Amins mit dem Piperidon und Formaldehyd, gewünschtenfalls in Form von Paraformaldehyd, in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem cyclischen Äther, einem halogenierten Kohlenwasserstoff oder vorzugsweise einem niederen Alkohol, in Gegenwart einer das Amin neutralisierenden Menge einer Säure, beispielsweise Eisessig oder Salzsäure erfolgen. Zweckmäßig wird die Reaktion bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reduktion der entstandenen Keto-Verbindungen der Formel VII kann nach an sich zur Reduktion von Ketonen üblichen Methoden durchgeführt werden. Insbesondere eignet sich die Reduktion nach Wolff-Kishner mittels Hydrazin. Beispielsweise kann die Umsetzung mit Hydrazin in Gegenwart von Alkalimetallhydroxid in einem hochsiedenden Lösungsmittel, beispielsweise Triäthylenglycol, bei Siedetemperatur des Lösungsmittels erfolgen.wherein R¹ and R¹¹ have the above meaning, and subsequently reduced. The implementation of the amines of Formula VI with formaldehyde and the piperidones of the formula V can under conditions customary for Mannich condensations respectively. For example, the reaction of the amine with the piperidone and formaldehyde, if desired in the form of paraformaldehyde, in an organic solvent, for example, a cyclic ether, a halogenated Hydrocarbon or preferably a lower alcohol, in the presence of an amine neutralizing amount an acid, for example glacial acetic acid or hydrochloric acid. The reaction is expedient at room temperature carried out. The reduction of the resulting keto compounds of the formula VII can according to the reduction of Ketones usual methods are carried out. In particular is the reduction according to Wolff-Kishner means Hydrazine. For example, the reaction with hydrazine in the presence of alkali metal hydroxide in a high boiling Solvent, for example triethylene glycol, at Boiling temperature of the solvent take place.
Verbindungen der Formel IVbCompounds of the formula IVb
worin R¹ und R¹¹ obige Bedeutung besitzen und R¹² niederes Alkyl bedeutet, können aus den Verbindungen der Formel VII hergestellt werden, indem man diese in an sich bekannter Weise zunächst mit einem Alkylhalogenid in einer Grignard- Reaktion in die entsprechenden Carbinole überführt und anschließend auf an sich bekannte Weise die alkoholische Hydroxygruppe in eine abspaltbare Fluchtgruppe, z. B. eine Sulfonyloxygruppe, beispielsweise die Tosyloxygruppe, überführt und diese auf an sich bekannte Weise reduktiv abspaltet.wherein R¹ and R¹¹ have the above meaning and R¹² lower Alkyl may be selected from the compounds of formula VII be prepared by these in per se known First with an alkyl halide in a Grignard Reaction converted into the corresponding carbinols and then in a known manner the alcoholic Hydroxy group in a cleavable leaving group, z. Legs Sulfonyloxy group, for example the tosyloxy group, transferred and reductive this in a known manner cleaves.
Verbindungen der Formel IVcCompounds of the formula IVc
worin R²′ und R³′ die für R² und R³ angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff besitzen und R¹ und R¹¹ obige Bedeutung besitzen, können beispielsweise ausgehend von Verbindungen der Formel VIIIwherein R² 'and R³' are the meanings given for R² and R³ with the exception of hydrogen and R¹ and R¹¹ have the above meaning, for example, starting of compounds of formula VIII
worin R¹, R²′ und R³′ obige Bedeutung besitzen, erhalten werden. Hierzu werden die Tetraoxo-Verbindungen der Formel VIII zunächst mit Benzylhalogeniden der Formel IXwherein R¹, R² 'and R³' have the same meaning as above become. For this purpose, the tetraoxo compounds of the formula VIII first with benzyl halides of the formula IX
R¹¹-Hal (IX)R¹¹-Hal (IX)
worin R¹¹ obige Bedeutung besitzt und Hal für Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, steht, zu den N,N′-disubstituierten Tetraoxo-Verbindungen der Formel Xwherein R¹¹ has the above meaning and Hal is halogen, especially chlorine or bromine, is N, N'-disubstituted Tetraoxo compounds of the formula X.
worin R¹, R²′, R³′ und R¹¹ obige Bedeutung besitzen, umgesetzt und diese anschließend zu den Verbindungen der Formel IVc reduziert. Die Umsetzung der Diimid-Verbindungen der Formel VIII mit den Verbindungen der Formel IX kann nach an sich zur Alkylierung von Imiden üblichen Methoden erfolgen.wherein R¹, R² ', R³' and R¹¹ have the above meaning reacted and these subsequently to the compounds of the formula IVc reduced. The implementation of the diimide compounds of formula VIII with the compounds of formula IX after per se for the alkylation of imides conventional methods respectively.
Die Umsetzung findet zweckmäßigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base bei erhöhter Temperatur, beispielsweise Siedetemperatur des Lösungsmittels, statt. So eignen sich beispielsweise Alkalimetallcarbonate oder -hydride in Dimethylformamid oder Alkalimetallalkoholate in einem niederen Alkohol. Zweckmäßigerweise wird das Benzylhalogenid im Überschuß eingesetzt.The reaction is conveniently in one of the Reaction conditions inert solvent in the presence a base at elevated temperature, for example boiling temperature of the solvent, instead. For example, they are suitable Alkali metal carbonates or hydrides in dimethylformamide or alkali metal alcoholates in a lower one Alcohol. Conveniently, the benzyl halide in Excess used.
Die 2,4,6,8-Tetraoxo-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan-Verbindungen der Formel VIII sind bekannt und/oder können nach der von Hörlein beschriebenen Methode (Eur. J. Med. Chem., 12, 301-305) hergestellt werden durch Ringschluß von 2,6-Dioxo-3,5-dicyanpiperidin-Verbindungen der Formel XIThe 2,4,6,8-tetraoxo-3,7-diazabicyclo [3,3,1] nonane compounds of the formula VIII are known and / or can after the method described by Hörlein (Eur. J. Med. Chem. 12, 301-305) are prepared by ring closure of 2,6-Dioxo-3,5-dicyanopiperidine compounds of the formula XI
worin R¹, R²′ und R³′ obige Bedeutung besitzen, in hochprozentigen Säure-Wasser-Gemischen. Die 2,6-Dioxo-3,5-dicyanpiperidine XI werden ihrerseits auf bekannte Weise erhalten durch Kondensation von entsprechend substituierten Alkylidencyanessigestern der Formel XIIwherein R¹, R² 'and R³' have the above meaning, in high-percentage Acid-water mixtures. The 2,6-dioxo-3,5-dicyanopiperidines XI turn in a known way obtained by condensation of appropriately substituted Alkylidenecyanoacetic acid esters of the formula XII
worin R²′ und R³′ obige Bedeutung besitzen, mit Cyanacetamiden der Formel XIIIwherein R² 'and R³' have the above meaning, with cyanoacetamides of formula XIII
R¹-NH-CO-CH₂-CN (XIII)R¹-NH-CO-CH₂-CN (XIII)
worin R¹ obige Bedeutung besitzt.wherein R¹ has the above meaning.
Verbindungen der Formel IIaCompounds of formula IIa
worin R² und R³ obige Bedeutung besitzen, und R¹′ die für R¹ angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Benzyl besitzt, können auch erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II, worin R¹ Benzyl bedeutet, mit Verbindungen der Formel XVIIIwherein R² and R³ have the above meaning, and R¹ 'is the for R¹ has the meaning given, with the exception of benzyl, can also be obtained by using links of the Formula II, wherein R¹ is benzyl, with compounds of Formula XVIII
R¹′-X (XVIII)R¹'-X (XVIII)
worin R¹′ und X obige Bedeutung besitzen, alkyliert und anschließend die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet. Die Alkylierung erfolgt auf an sich bekannte Weise, z. B. unter den für die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III angegebenen Bedingungen. wherein R¹ 'and X have the above meanings, alkylated and then the benzyl group is hydrogenolytically split off. The alkylation is carried out in a known manner, for. B. among those for the reaction of compounds of formula II conditions specified with compounds of formula III.
Verbindungen der Formel XIV′Compounds of Formula XIV '
worin R¹, R², R³, R⁵′, R⁶′, Z und Z′ obige Bedeutung besitzen, und R⁷′ Wasserstoff oder, falls R⁵′ und R⁶′ niederes Alkoxy sind und R² und R³ unabhängig voneinander Wasserstoff oder niederes Alkyl sind, auch niederes Alkoxy bedeutet, sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Erfindungsgemäß stellen die Verbindungen der Formel XIV wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch aktiven Verbindungen, beispielsweise Verbindungen der Formel I dar.wherein R¹, R², R³, R⁵ ', R⁶', Z and Z 'are as defined above and R⁷ 'is hydrogen or, if R⁵' and R⁶ ' lower alkoxy and R² and R³ are independent of each other Hydrogen or lower alkyl, also lower alkoxy means are not yet described in the literature Service. According to the invention, the compounds of formula XIV valuable intermediates for the preparation of pharmacologically active compounds, for example Compounds of the formula I
Die Amide der Formel XIVaThe amides of the formula XIVa
worin R¹, R², R³, R⁵′, R⁶′ und R⁷ obige Bedeutung besitzen, können auf an sich bekannte Weise erhalten werden, indem man Säuren der Formel XV in which R¹, R², R³, R⁵ ', R⁶' and R⁷ have the above meaning, can be obtained in a manner known per se, by adding acids of the formula XV
worin R⁵′, R⁶′ und R⁷ obige Bedeutung besitzen oder deren reaktive Säurederivate mit Verbindungen der Formel II umsetzt. Die Umsetzung von Säuren der Formel XV und ihren reaktiven Derivaten mit Verbindungen der Formel II kann nach an sich zur Amidbildung durch Aminoacylierung üblichen Methoden durchgeführt werden. Zweckmäßig werden die Säuren in an sich bekannter Weise durch Überführung in ein reaktionsfähiges Derivat aktiviert. Als reaktionsfähige Säurederivate kommen beispielsweise Säurehalogenide, insbesondere Chloride oder Bromide, oder gemischte Anhydride, z. B. Anhydride mit niederen Alkancarbonsäuren oder niederen Alkansulfonsäuren, insbesondere Essigsäure oder Methansulfonsäure in Frage. So eignen sich zur Umsetzung mit den Verbindungen der Formel II Verbindungen der Formel XVawherein R⁵ ', R⁶' and R⁷ have the above meaning or their Reactive acid derivatives with compounds of formula II. The reaction of acids of the formula XV and their reactive derivatives with compounds of formula II after per se amide formation by aminoacylation usual Methods are performed. Appropriately, the Acids in a conventional manner by conversion into a activated reactive derivative. As reactive Acid derivatives are, for example, acid halides, in particular Chlorides or bromides, or mixed anhydrides, z. As anhydrides with lower alkanecarboxylic acids or lower Alkanesulfonic acids, in particular acetic acid or methanesulfonic acid in question. So are suitable for implementation with the compounds of the formula II compounds of the formula XVa
worin R⁵′, R⁶′ und R⁷ obige Bedeutung besitzen und Y für Hydroxy, Halogen oder eine Acyloxygruppe -OY′ bedeutet, worin Y′ für niederes Alkylcarbonyl oder niederes Alkylsulfonyl steht. wherein R⁵ ', R⁶' and R⁷ have the above meaning and Y is for Hydroxy, halogen or an acyloxy group -OY ', wherein Y 'is lower alkylcarbonyl or lower alkylsulfonyl stands.
Die Überführung der freien Säuren der Formel XV in reaktive Säurederivate erfolgt auf an sich bekannte Weise. So können Säurehalogenide der Formel XVa z. B. durch Umsetzung der Säuren der Formel XV mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise Phosphortrichlorid, Phosphorpentabromid oder Thionylchlorid erhalten werden. Gewünschtenfalls kann die Umsetzung in Gegenwart von Pyridin oder einer anderen tertiären organischen Base durchgeführt werden. Gemischte Säureanhydride können z. B. durch Umsetzung von Säuren der Formel XV oder deren Alkalimetallsalzen mit einem entsprechenden organischen Säurechlorid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Halogenkohlenwasserstoff, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base, beispielsweise Pyridin, erhalten werden.The conversion of the free acids of formula XV into reactive Acid derivatives take place in a manner known per se. So can acid halides of the formula XVa z. B. by implementation the acids of the formula XV with a halogenating agent, for example, phosphorus trichloride, phosphorus pentabromide or thionyl chloride. If desired, can the reaction in the presence of pyridine or another tertiary organic base can be carried out. mixed Acid anhydrides may, for. B. by reaction of acids of Formula XV or their alkali metal salts with a corresponding organic acid chloride in one under the reaction conditions inert organic solvents, for example a halohydrocarbon, optionally in the presence of a tertiary organic base, for example Pyridine, to be obtained.
Die Umsetzung der Säurederivate der Formel XVa mit den Verbindungen der Formel II kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -30°C und Siedetemperatur des Lösungsmittels erfolgen. Als Lösungsmittel eignen sich halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Chloroform, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol, cyclische Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan oder Gemische dieser Lösungsmittel. Gewünschtenfalls kann die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Reagenzes durchgeführt werden. Als säurebindende Mittel eignen sich anorganische Basen, insbesondere Alkalimetallcarbonate und organische Basen, insbesondere tertiäre Niederalkylamine und Pyridine.The reaction of the acid derivatives of the formula XVa with the Compounds of formula II may be in one of the reaction conditions inert solvents at temperatures between -30 ° C and boiling temperature of the solvent respectively. Suitable solvents are halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or chloroform, aromatic Hydrocarbons such as benzene or toluene, cyclic Ethers such as tetrahydrofuran or dioxane or mixtures this solvent. If desired, the implementation can in the presence of an acid-binding reagent become. Suitable acid-binding agents are inorganic Bases, in particular alkali metal carbonates and organic Bases, in particular tertiary lower alkylamines and pyridines.
Aminocarbinolverbindungen der Formel XIVbAminocarbinol compounds of the formula XIVb
worin R¹, R², R³, R⁵′, R⁶′ und R⁷ obige Bedeutung besitzen, können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit einem Aldehyd der Formel XVIin which R¹, R², R³, R⁵ ', R⁶' and R⁷ have the above meaning, can be obtained by, for example Compounds of the formula II with an aldehyde of the formula XVI
worin R⁵′, R⁶′ und R⁷ obige Bedeutung besitzen, kondensiert.wherein R⁵ ', R⁶' and R⁷ have the above meaning condensed.
Die Umsetzung der Aldehyde der Formel XVI mit den Verbindungen der Formel II kann nach an sich zur Herstellung von Aminoalkoholen üblichen Methoden durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Kondensation der Aldehydverbindungen der Formel XVI mit den cyclischen Aminverbindungen der Formel II durch Erhitzen in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten polaren Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol wie Methanol, erfolgen.The reaction of the aldehydes of the formula XVI with the compounds Formula II can be used per se for the preparation of Aminoalcohols usual methods are carried out. For example may be the condensation of the aldehyde compounds of formula XVI with the cyclic amine compounds of Formula II by heating in one under the reaction conditions inert polar solvents, for example a lower alcohol such as methanol.
Die Säuren der Formel XV und die Aldehyde der Formel XVI sind bekannt und/oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.The acids of the formula XV and the aldehydes of the formula XVI are known and / or can be known per se Be made way.
Die Verbindungen der Formel III sind bekannt und/oder können auf an sich bekannte Weise erhalten werden. The compounds of the formula III are known and / or can be obtained in a known per se.
Beispielsweise können Verbindungen der Formel III ausgehend von Säuren der Formel XV oder deren Niederalkylestern oder Aldehyden der Formel XVI erhalten werden, indem man diese zunächst zu Carbinolverbindungen der Formel XVIIFor example, compounds of the formula III can proceed of acids of the formula XV or their lower alkyl esters or aldehydes of the formula XVI can be obtained by these first to Carbinolverbindungen of formula XVII
worin R⁵′, R⁶′ und R⁷ obige Bedeutung besitzen, reduziert und anschließend in an sich bekannter Weise die alkoholische Hydroxygruppe in eine aminolytisch abspaltbare Gruppe X überführt. Als Reduktionsmittel zur Reduktion der Säuren der Formel XV oder deren niederen Alkylestern und der Aldehyde der Formel XVI zu den Carbinolen der Formel XVII eignen sich komplexe Metallhydride, beispielsweise Lithiumaluminiumhydride und im Falle von Aldehyden auch Natriumborhydrid. Zur Einführung eines Halogenidrestes X können die Carbinol-Verbindungen der Formel XVII beispielsweise mit der entsprechenden Halogenwasserstoffsäure umgesetzt werden. Hierzu wird die Verbindung der Formel XVII zweckmäßigerweise in einer wäßrigen Lösung der Halogenwasserstoffsäure zum Sieden erhitzt. Zur Einführung eines Sulfonsäurerestes X werden die Verbindungen der Formel XVII zweckmäßigerweise mit dem entsprechenden Sulfonsäurechlorid umgesetzt. Die Umsetzung kann beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan bei Raumtemperatur erfolgen. wherein R⁵ ', R⁶' and R⁷ have the above meaning reduced and then in a conventional manner, the alcoholic Hydroxy group in an aminolytic cleavable group X transferred. As a reducing agent for the reduction of acids of the formula XV or their lower alkyl esters and the Aldehydes of the formula XVI to the carbinols of the formula XVII Complex metal hydrides, for example lithium aluminum hydrides, are suitable and in the case of aldehydes also sodium borohydride. For the introduction of a halide radical X can the carbinol compounds of the formula XVII, for example reacted with the appropriate hydrohalic acid become. For this purpose, the compound of formula XVII is expediently in an aqueous solution of the hydrohalic acid heated to boiling. To introduce a sulfonic acid residue X are the compounds of formula XVII conveniently with the appropriate sulphonyl chloride implemented. The implementation can, for example, in one inert solvents, e.g. B. a cyclic ether such Tetrahydrofuran or a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane at room temperature.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften, insbesondere herzkreislaufwirksame Eigenschaften. Die Verbindungen zeichnen sich durch ausgeprägte herzfrequenzsenkende Wirkungen mit einem günstigen Wirkungsprofil aus. So weisen die Verbindungen neben einer bradycarden Wirkung auch calciumantagonistische Eigenschaften auf und haben einen günstigen Einfluß auf den Herzrhythmus.The novel compounds of the formula I and possess their pharmacologically acceptable acid addition salts interesting pharmacological properties, in particular Cardiovascular properties. The connections characterized by pronounced heart rate lowering Effects with a favorable impact profile. So have the compounds next to a bradycardic effect also have and have calcium antagonistic properties a favorable influence on the heart rhythm.
Die herzwirksamen Eigenschaften der Verbindungen lassen sich in pharmakologischen Standardtestmethoden an Tieren und in vitro nachweisen.Leave the cardioid properties of the compounds in standard pharmacological test methods on animals and in vitro.
Die Wirkung der Substanzen auf die Herzfrequenz und EKG-Parameter bei i.v.-Dauerinfusion in narkotisierten Ratten wird nach der Methode von Buschmann et al. (J. Cardiovascular Pharmacol., 2, 777-781 [1981]) bestimmt.The effect of the substances on the heart rate and ECG parameters for i.v. continuous infusion in anesthetized Rats are prepared by the method of Buschmann et al. (J. Cardiovascular Pharmacol., 2, 777-781 [1981]).
Männliche Wistar-Ratten (330-370 g Körpergewicht) werden durch i.p.-Applikation von 1,25 g/kg Urethan narkotisiert und tracheotomiert. Nach einer Äquilibrierungsphase von 10 Minuten wird mit den Messungen begonnen. In einer Vorlaufphase von 5 Minuten werden die Ausgangswerte gemessen. Anschließend werden die Prüfsubstanzen gelöst in isotonischer Natriumchloridlösung (gegebenenfalls mit Zusatz eines Lösungsvermittlers) als Dauerinfusion i.v. appliziert, beginnend mit einer Dosis von 0,01 µmol/kg/min. Die Dosis wird alle 10 Minuten ohne Erhöhung des Infusionsvolumens auf das 10fache gesteigert. Die Herzfrequenz (FRQ) wird aus dem Elektrokardiogramm (EKG) bestimmt. In dieser Versuchsanordnung zeigen die Substanzen in Dosisbereichen von unter 100 µmol/kg herzfrequenzsenkende Wirkungen.Male Wistar rats (330-370 g body weight) will be anesthetized by i.p. application of 1.25 g / kg urethane and tracheotomized. After an equilibration period of 10 Minutes are started with the measurements. In a preliminary phase of 5 minutes, the initial values are measured. Subsequently the test substances are dissolved in isotonic Sodium chloride solution (if necessary with addition a solubilizer) as a continuous infusion i.v. applied, starting at a dose of 0.01 μmol / kg / min. The Dose is given every 10 minutes without increasing the volume of infusion increased to 10 times. The heart rate (FRQ) is determined from the electrocardiogram (ECG). In This test arrangement show the substances in dose ranges of less than 100 μmol / kg heart rate lowering effects.
Aufgrund der vorstehend beschriebenen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere der herzfrequenzsenkenden Wirkungen eignen sich die Substanzen zur Prophylaxe und Behandlung von Herzkreislauferkrankungen, insbesondere ischämisch bedingter Herzkrankheiten.Due to the pharmacological described above Characteristics, especially heart rate lowering The substances are suitable for prophylaxis and effects Treatment of cardiovascular disease, in particular ischemic heart disease.
Die zu verwendenden Dosen können individuell verschieden sein und variieren naturgemäß je nach Art des zu behandelnden Zustandes, der verwendeten Substanz und der Applikationsform. Zum Beispiel werden parenterale Formulierungen im allgemeinen weniger Wirkstoff enthalten als orale Präparate. Im allgemeinen eignen sich jedoch für Applikationen an größeren Säugetieren, insbesondere Menschen, Arzneiformen mit einem Wirkstoffgehalt von 5-50 mg pro Einzeldosis.The doses to be used may vary individually and vary by nature depending on the nature of the treatment Condition, the substance used and the form of application. For example, parenteral formulations generally contain less active than oral Preparations. In general, however, are suitable for applications on larger mammals, especially humans, Dosage forms with an active ingredient content of 5-50 mg per Single dose.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen in galenischen Zubereitungen wie z. B. Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Lösungen enthalten sein. Diese galenischen Zubereitungen können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden unter Verwendung üblicher fester Trägerstoffe wie z. B. Milchzucker, Stärke oder Talkum oder flüssiger Verdünnungsmittel wie z. B. Wasser, fetten Ölen oder flüssigen Paraffinen und unter Verwendung von pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen, beispielsweise Tablettensprengmitteln, Lösungsvermittlern oder Konservierungsmitteln.As a remedy, the compounds of formula I and their physiologically acceptable acid addition salts usual pharmaceutical excipients in galenic Preparations such. As tablets, capsules, suppositories or solutions may be included. These galenic preparations can be prepared by methods known per se are made using common solid carriers such as z. As lactose, starch or talc or liquid diluent such as As water, fatty oils or liquid Paraffins and using pharmaceutically customary Excipients, for example tablet disintegrants, Solubilizers or preservatives.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, jedoch deren Umfang in keiner Weise beschränken.The following examples are intended to illustrate the invention in more detail but do not restrict their scope in any way.
Sofern die in den nachfolgenden Beispielen hergestellten Verbindungen nicht durch ihren Schmelzpunkt charakterisiert sind, werden sie durch die Retentionszeit im Gaschromatographen charakterisiert.If prepared in the following examples Compounds not characterized by their melting point They are characterized by the retention time in the gas chromatograph characterized.
Die Retentionszeitmessung wurde unter folgenden Bedingungen vorgenommen: The retention time measurement was under the following conditions performed:
verwendeter Gaschromatograph:
Gaschromatograph der Fa. Hewlett Packard mit der Typenbezeichnung
5750G,
verwendeter Detektor: Flammenionisationsdetektor,
Detektortemperatur: 300°C,
Injektionstemperatur: 290°C,
Aufheizgeschwindigkeit von 80 auf 280°C: 15°C/min.used gas chromatograph: gas chromatograph from Hewlett Packard with the type designation 5750G,
used detector: flame ionization detector,
Detector temperature: 300 ° C,
Injection temperature: 290 ° C,
Heating rate from 80 to 280 ° C: 15 ° C / min.
Es wurden die folgenden zwei Typen von Säulen verwendet:The following two types of columns were used:
Säule Typ A*:
30 m Länge, 0,75 mm Innendurchmesser,
Methylsilicon-Innenbeschichtung mit einer
Filmdicke von 1 µm; Trägergas Stickstoff,
Durchlaufgeschwindigkeit 12 ml/min.Column type A *:
30 m in length, 0.75 mm inside diameter, methyl silicone inner coating with a film thickness of 1 micron; Carrier gas nitrogen, flow rate 12 ml / min.
Säule Typ B**:
6 Fuß Länge, ⅛ Zoll Innendurchmesser,
gefüllt mit einem Füllmittel auf SiO₂-Basis
mit einer Korngröße von 80/100***;
Trägergas Stickstoff,
Durchlaufgeschwindigkeit 22 ml/min.Column type B **:
6 feet in length, ⅛ inch inside diameter, filled with an SiO₂-based filler with a grain size of 80/100 ***; Carrier gas nitrogen, flow rate 22 ml / min.
* = Säule Typ SPB1 der Fa. Supelco.
** = Säule Typ OV1 der Fa. Supelco.
*** = Supelcoport® der Fa. Supelco.* = Column type SPB1 Fa. Supelco.
** = column type OV1 Fa. Supelco.
*** = Supelcoport® Fa. Supelco.
1,5 g 3-Butyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan werden in 20 ml Dichlormethan gelöst, und die Lösung wird mit einer Lösung von 1,2 g Cinnamylchlorid in 20 ml Dichlormethan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur reagieren gelassen.1.5 g of 3-butyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo [3,3,1] nonane are dissolved in 20 ml of dichloromethane, and the solution becomes with a solution of 1.2 g of cinnamyl chloride in 20 ml of dichloromethane added. The reaction mixture is for one hour allowed to react at room temperature.
Zur Aufarbeitung und weiteren Reinigung wird der die rohe
Titelverbindung enthaltende Rückstand in wäßriger Zitronensäurelösung
aufgenommen, wobei die Titelverbindung als
zitronensaures Salz in Lösung geht. Zur Abtrennung nicht
basischer Verunreinigungen wird die Lösung mit Diäthyläther
extrahiert. Anschließend wird die wäßrige Lösung mit
verdünnter wäßriger Natronlauge alkalisch gestellt, wobei
die Titelverbindung wieder als Base freigesetzt wird. Diese
wird mit Diäthyläther extrahiert. Nach Trocknen des
Ätherextraktes über Magnesiumsulfat wird die ätherische
Lösung filtriert und der Äther abdestilliert. Es werden
1,4 g 7-Cinnamyl-3-n-butyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan
als ölige Base erhalten.
Gaschromatographie: Säule B, Retentionszeit: 6,21 min.For work-up and further purification, the residue containing the crude title compound is taken up in aqueous citric acid solution, the title compound dissolving as the citric acid salt. To remove non-basic impurities, the solution is extracted with diethyl ether. Subsequently, the aqueous solution is made alkaline with dilute aqueous sodium hydroxide solution, the title compound is released again as the base. This is extracted with diethyl ether. After drying the Ätherextraktes over magnesium sulfate, the ethereal solution is filtered and distilled off the ether. There are obtained 1.4 g of 7-cinnamyl-3-n-butyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo [3,3,1] nonane as an oily base.
Gas chromatography: column B, retention time: 6.21 min.
3 g 3-Isobutyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung mit 0,6 g Lithiumamid versetzt und anschließend 60 Minuten lang bei einer Temperatur von 60°C weitergerührt. Nach dem Abkühlen der Lösung wird tropfenweise eine Lösung von 4,1 g Cinnamylchlorid in 25 ml Dimethylformamid zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden bei 40°C gerührt.3 g of 3-isobutyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo [3,3,1] nonane are dissolved in 25 ml of dimethylformamide and the solution with 0.6 g of lithium amide added and then 60 minutes for a long time at a temperature of 60 ° C. To the solution is cooled dropwise a solution of 4.1 g of cinnamyl chloride in 25 ml of dimethylformamide was added and the reaction mixture stirred for a further 2 hours at 40 ° C.
Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel abdestilliert und
der die Titelverbindung enthaltende Rückstand mit wäßriger
Zitronensäurelösung versetzt und wie in Beispiel 1 beschrieben
aufgearbeitet. Es werden 3,1 g 7-Cinnamyl-3-isobutyl-
9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan als ölige
Base erhalten.
Gaschromatographie: Säule A, Retentionszeit: 12,45 min.For workup, the solvent is distilled off and the residue containing the title compound is treated with aqueous citric acid solution and worked up as described in Example 1. There are obtained 3.1 g of 7-cinnamyl-3-isobutyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo [3,3,1] nonane as an oily base.
Gas chromatography: column A, retention time: 12.45 min.
A) 3,9 g Zimtsäurechlorid werden in 20 ml Dichlormethan
gelöst, und zu dieser Lösung wird unter Eiskühlung eine
Lösung von 5,5 g 3-Benzyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan
in 10 ml Dichlormethan zugegeben. Anschließend
wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Sodann wird zur Aufarbeitung das Lösungsmittel
abdestilliert und der das gebildete 7-Cinnamoyl-
3-benzyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan enthaltende
Rückstand mit Wasser aufgenommen. Zur Entfernung
nichtbasischer Anteile wird mit Essigsäureäthylester extrahiert.
Sodann wird die wäßrige Phase mit verdünnter
Natronlauge alkalisch gestellt und das Reaktionsprodukt
mit Essigester extrahiert. Der Essigesterextrakt wird über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel
abdestilliert. Als Rückstand erhält man 5 g 7-Cinnamoyl-
3-benzyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan.
Gaschromatographie: Säule A, Retentionszeit: 19,96 min.A) 3.9 g of cinnamic acid chloride are dissolved in 20 ml of dichloromethane, and to this solution, while cooling with ice, a solution of 5.5 g of 3-benzyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo [3, 3, 1] nonane in 10 ml of dichloromethane. Subsequently, the reaction mixture is stirred for 3 hours at room temperature. Then, the solvent is distilled off for working up and the residue containing 7-cinnamoyl-3-benzyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo [3,3,1] nonane containing with water. To remove non-basic components, extract with ethyl acetate. Then the aqueous phase is made alkaline with dilute sodium hydroxide solution and the reaction product is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extract is dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent distilled off. The residue obtained is 5 g of 7-cinnamoyl-3-benzyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo [3,3,1] nonane.
Gas chromatography: column A, retention time: 19.96 min.
B) 0,8 g des vorstehenden Produktes werden in 20 ml Toluol
gelöst, und zu der Lösung werden bei Raumtemperatur
tropfenweise 0,9 ml einer 3,4molaren Lösung von Natrium-
bis-(2-methoxyäthoxy)-dihydroaluminat (Red-Al®) in Toluol
gegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch weitere 12
Stunden gerührt. Zur Aufarbeitung des die Titelverbindung
enthaltenden Reaktionsgemisches werden nacheinander 5 ml
Wasser, 5 ml 20%ige wäßrige Natronlauge und erneut 15 ml
Wasser zugegeben. Von dem gebildeten Aluminatniederschlag
wird abfiltriert, und das Filtrat wird mit Essigsäureäthylester
extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat
und Einengen der Lösung erhält man als Rückstand 0,5 g
7-Cinnamyl-3-benzyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan
als Öl.
Gaschromatographie: Säule A, Retentionszeit: 15,39 min.B) 0.8 g of the above product are dissolved in 20 ml of toluene, and to the solution are added dropwise at room temperature 0.9 ml of a 3,4molaren solution of sodium bis (2-methoxyethoxy) dihydroaluminate (Red-Al® ) in toluene. Subsequently, the reaction mixture is stirred for a further 12 hours. For working up the reaction mixture containing the title compound, 5 ml of water, 5 ml of 20% strength aqueous sodium hydroxide solution and again 15 ml of water are added successively. From the formed Aluminatniederschlag is filtered off, and the filtrate is extracted with ethyl acetate. After drying over magnesium sulfate and concentration of the solution, the residue obtained is 0.5 g of 7-cinnamyl-3-benzyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo [3,3,1] nonane as an oil.
Gas chromatography: column A, retention time: 15.39 min.
Analog zu den in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren können auch die in der nachstehenden Tabelle 1 angeführten Verbindungen der Formel 1 erhalten werden. Analogous to those described in the preceding examples Methods can also be used in Table 1 below Compounds of formula 1 are obtained.
Die verwendeten Ausgangsstoffe werden nach den folgenden allgemeinen Arbeitsvorschriften hergestellt:The starting materials used are as follows general working instructions:
A) Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Herstellung von 3,7-disubstituierten 2,4,6,8-Tetraoxo-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan- Verbindungen der Formel X durch Umsetzung von 2,4,6,8-Tetraoxo-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan-Verbindungen der Formel VIII mit Benzylhalogeniden der Formel IX.A) General procedure for the production of 3,7-disubstituted 2,4,6,8-tetraoxo-3,7-diazabicyclo [3,3,1] nonane Compounds of the formula X by reaction of 2,4,6,8-tetraoxo-3,7-diazabicyclo [3,3,1] nonane compounds of the formula VIII with benzyl halides of the formula IX.
a) Umsetzung von N-monosubstituierten Verbindungen der Formel VIII, worin R¹ nicht = H.a) reaction of N-monosubstituted compounds of Formula VIII wherein R¹ is not H.
Eine Mischung aus 0,1 Mol der Imid-Verbindung der Formel VIII, 0,2 Mol Kaliumcarbonat und 0,15 Mol Benzylhalogenid der Formel IX in 390 ml Dimethylformamid wird 3 bis 7 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird von dem gebildeten Niederschlag anorganischer Salze abfiltriert und die klare Lösung bis zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in Wasser und Essigester gelöst. Die organische Lösung wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Falls die gebildete Tetraoxo-Verbindung der Formel X hierbei bereits kristallin anfällt, genügt zur weiteren Reinigung eine einfache Umkristallisierung. Andererseits kann es notwendig sein, daß erhaltene Rohprodukt säulenchromatographisch über Kieselgel oder Aluminiumoxid unter Verwendung von Essigester-Hexan-Gemischen als Elutionsmittel zu reinigen.A mixture of 0.1 mole of the imide compound of the formula VIII, 0.2 moles of potassium carbonate and 0.15 moles of benzyl halide of formula IX in 390 ml of dimethylformamide becomes 3 to 7 Heated to reflux for hours. Subsequently, by the precipitate formed of inorganic salts is filtered off and concentrated the clear solution to dryness. The remaining residue is dissolved in water and ethyl acetate. The organic solution is separated, twice with Water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. If the formed tetraoxo compound the formula X is already obtained in crystalline form, is sufficient for further purification a simple recrystallization. On the other hand, it may be necessary to obtain Crude product by column chromatography on silica gel or Alumina using ethyl acetate-hexane mixtures as eluent to clean.
b) Umsetzung solcher Verbindungen der Formel VIII, worin R¹=H.b) reaction of such compounds of formula VIII, wherein R¹ = H.
Zur Disubstitution der Verbindungen der Formel VIII, worin R¹=H durch die Benzylhalogenide der Formel IX wird die vorstehende allgemeine Arbeitsvorschrift zur Monosubstituierung der Verbindungen der Formel VIII, worin R¹ nicht = H, abgewandelt. Anstelle der vorstehend angegebenen Reaktionsmischung wird eine Mischung aus 0,1 Mol der Tetraoxoverbindung der Formel VIII, 0,25 Mol Kaliumcarbonat und 0,3 Mol Benzylhalogenid der Formel IX in 300 ml Dimethylformamid eingesetzt.For the disubstitution of the compounds of formula VIII, wherein R¹ = H by the benzyl halides of the formula IX becomes above general operating instructions for mono-substitution the compounds of formula VIII, wherein R¹ is not = H, modified. Instead of the reaction mixture indicated above is a mixture of 0.1 mol of Tetraoxoverbindung of formula VIII, 0.25 moles of potassium carbonate and 0.3 mol of benzyl halide of the formula IX in 300 ml of dimethylformamide used.
Nach den vorstehenden allgemeinen Arbeitsvorschriften wurden die folgenden in Tabelle A angegebenen Verbindungen hergestellt. After the above general working instructions were the following compounds listed in Table A. manufactured.
B) Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Reduktion von 2,4,6,8- Tetraoxo-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan-Verbindungen der Formel X zu 3,7-Diazabicyclo[3,3,1]nonan-Verbindungen der Formel IVc.B) General procedure for the reduction of 2,4,6,8- Tetraoxo-3,7-diazabicyclo [3,3,1] nonane compounds of Formula X to 3,7-diazabicyclo [3,3,1] nonane compounds of Formula IVc.
In einem Dreihalskolben werden 0,1 Mol Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml einer Lösung aus 70 ml absolutem Tetrahydrofuran und 30 ml absolutem Toluol auf eine Ölbadtemperatur von 80°C erwärmt. Sodann werden langsam 0,025 Mol der Tetraoxoverbindung in 100 ml einer Mischung Tetrahydrofuran/ Toluol 70/30 zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 bis 4 Stunden lang bei 120°C reagieren gelassen. Anschließend wird unter basischen Bedingungen hydrolysiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die gebildeten 3,7-Diazabicyclo[3,3,1]nonan-Verbindungen werden durch Kugelrohrdestillation unter vermindertem Druck abgetrennt.In a three-necked flask, 0.1 mol of lithium aluminum hydride in 100 ml of a solution of 70 ml of absolute tetrahydrofuran and 30 ml of absolute toluene to an oil bath temperature heated to 80 ° C. Then slowly 0.025 mol of the tetraoxo compound in 100 ml of a mixture of tetrahydrofuran / Toluene 70/30 added dropwise. The reaction mixture is allowed to react for 2 to 4 hours at 120 ° C. It is then hydrolyzed under basic conditions and extracted with methylene chloride. The organic phase is separated, dried over magnesium sulfate and concentrated. The formed 3,7-diazabicyclo [3,3,1] nonane compounds are reduced by Kugelrohr distillation under reduced pressure Pressure separated.
Nach dieser allgemeinen Areitsvorschrift zur Reduktion mittels Lithiumaluminiumhydrid wurden die in der nachstehenden Tabelle B angegebenen 3,7-Diazabicyclo[3,3,1]nonan- Verbindungen der Formel IVc hergestellt. According to this general working rule for reduction by means of lithium aluminum hydride were those in the following Table 3, 3,7-diazabicyclo [3,3,1] nonane Compounds of formula IVc prepared.
C) Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Debenzylierung der 3,7-disubstituierten 3,7-Diazabicyclo[3,3,1]nonan-Verbindungen der Formel IV zu N-monosubstituierten 3,7-Diazabicyclo[3,3,1]nonan- Verbindungen der Formel II.C) General procedure for the debenzylation of 3,7-disubstituted 3,7-diazabicyclo [3,3,1] nonane compounds of formula IV to N-monosubstituted 3,7-diazabicyclo [3,3,1] nonane Compounds of the formula II.
0,2 Mol einer Verbindung der Formel IV werden in 600 ml Äthanol gelöst und die Lösung wird mit 10 g Palladium/ Kohle-Katalysator versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 5 Atmosphären ca. 6 Stunden hydriert. Nach Beendigung der Hydrierung wird die Lösung von dem Katalysator abgetrennt und eingeengt. Die gebildeten Verbindungen der Formel II werden mit Hilfe von Kugelrohrdestillation unter vermindertem Druck abgetrennt.0.2 mol of a compound of formula IV are in 600 ml Ethanol is dissolved and the solution is treated with 10 g of palladium / Coal catalyst added. The reaction mixture is added Room temperature under a hydrogen pressure of 5 atmospheres hydrogenated for about 6 hours. After completion of the hydrogenation the solution is separated from the catalyst and concentrated. The formed compounds of formula II be with the help of Kugelrohr distillation under reduced Pressure separated.
Nach der vorstehenden allgemeinen Vorschrift zur Debenzylierung wurden die in der folgenden Tabelle C angegebenen 3,7-Diazabicyclo[3,3,1]nonan-Verbindungen der Formel II hergestellt. After the above general debenzylation procedure were given in Table C below 3,7-diazabicyclo [3,3,1] nonane compounds of the formula II manufactured.
Es werden Tabletten in folgender Zusammensetzung pro Tablette hergestellt:There are tablets in the following composition per tablet manufactured:
Der Wirkstoff, die Maisstärke und der Milchzucker werden mit der 10%igen Gelatine-Lösung eingedickt. Die Paste wird zerkleinert, und das entstandene Granulat wird auf ein geeignetes Blech gebracht und getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet und in einem Mixer mit weiteren folgenden Hilfsstoffen vermischt:The active ingredient, corn starch and lactose thickened with the 10% gelatin solution. The paste is crushed, and the resulting granules are on a suitable sheet brought and dried. The dried Granules are passed through a crusher and in a blender with other adjuvants mixed:
und sodann zu Tabletten von 240 mg verpreßt.and then compressed into 240 mg tablets.
Claims (6)
R¹ eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4-9 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
R² Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und
R³ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet oder
R² und R³ gemeinsam eine Alkylenkette mit 3-6 Kohlenstoffatomen bilden und
R⁴ eine Cinnamylgruppe der allgemeinen Formel a bedeutet, worin
R⁵ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Hydroxy bedeutet,
R⁶ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkoxy, niederes Alkyl, Hydroxy oder, falls R⁵ Wasserstoff ist, auch Trifluormethyl oder Nitro bedeutet, und
R⁷ Wasserstoff oder, falls R⁵ und R⁶ niederes Alkoxy sind, auch niederes Alkoxy bedeutet,
und deren Säureadditionssalze.1. 3,7-diazabicyclo [3,3,1] nonane compounds of general formula I. wherein
R¹ represents an alkyl group having 1-6 carbon atoms, a cycloalkylalkyl group having 4-9 carbon atoms or benzyl,
R² is hydrogen or lower alkyl and
R³ is hydrogen or lower alkyl or
R² and R³ together form an alkylene chain of 3-6 carbon atoms, and
R⁴ is a cinnamyl group of the general formula a means, in which
R⁵ is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy or hydroxy,
R⁶ is hydrogen, halogen, lower alkoxy, lower alkyl, hydroxy or, if R⁵ is hydrogen, also trifluoromethyl or nitro, and
R⁷ is hydrogen or, if R⁵ and R⁶ are lower alkoxy, also lower alkoxy,
and their acid addition salts.
R¹ eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4-9 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
R² Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und
R³ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet oder
R² und R³ gemeinsam eine Alkylenkette mit 3-6 Kohlenstoffatomen bilden und
R⁴ eine Cinnamylgruppe der allgemeinen Formel a bedeutet, worin
R⁵ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, Halogen oder niederes Alkoxy bedeutet, und
R⁶ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkoxy, niederes Alkyl, Hydroxy oder, falls R⁵ Wasserstoff ist, auch Trifluormethyl oder Nitro bedeutet, und
R⁷ Wasserstoff oder, falls R⁵ und R⁶ niederes Alkoxy sind, auch niederes Alkoxy bedeutet,
und deren Säureadditionssalzen,
dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) Verbindungen der allgemeinen Formel II worin R¹, R² und R³ obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel IIIR⁴′-X (III)worin R⁴′ die für R⁴ angegebene Bedeutung mit Ausnahme hydroxysubstituierter Gruppen besitzt und X eine aminolytisch abspaltbare Gruppe bedeutet, umsetzt oder
- b) Verbindungen der allgemeinen Formel XIV
worin R¹, R², R³ und R⁷ obige Bedeutung besitzen, R⁵′
und R⁴′ die für R⁵ und R⁶ oben angegebene Bedeutung mit
Ausnahme von Hydroxy besitzen und Z und Z′ gemeinsam
Sauerstoff bedeuten oder Z für Hydroxy und Z′ für Wasserstoff
stehen, reduziert,
und in den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia worin R¹, R², R³ und R⁴′ obige Bedeutung besitzen, Methoxysubstituenten in Hydroxy überführt und gewünschtenfalls freie Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt oder die Säureadditionssalze in die freien Verbindungen der Formel I überführt.
R¹ represents an alkyl group having 1-6 carbon atoms, a cycloalkylalkyl group having 4-9 carbon atoms or benzyl,
R² is hydrogen or lower alkyl and
R³ is hydrogen or lower alkyl or
R² and R³ together form an alkylene chain of 3-6 carbon atoms, and
R⁴ is a cinnamyl group of the general formula a means, in which
R⁵ is hydrogen, halogen, lower alkyl, halogen or lower alkoxy, and
R⁶ is hydrogen, halogen, lower alkoxy, lower alkyl, hydroxy or, if R⁵ is hydrogen, also trifluoromethyl or nitro, and
R⁷ is hydrogen or, if R⁵ and R⁶ are lower alkoxy, also lower alkoxy,
and their acid addition salts,
characterized in that
- a) compounds of general formula II wherein R¹, R² and R³ have the above meaning, with compounds of the general formula IIIR⁴'-X (III) wherein R⁴ 'has the meaning given for R⁴ except hydroxy-substituted groups and X is an aminolytically cleavable group, reacting or
- b) Compounds of the general formula XIV wherein R¹, R², R³ and R⁷ have the above meanings, R⁵ 'and R⁴' have the meaning given above for R⁵ and R⁶ with the exception of hydroxy and Z and Z 'together are oxygen or Z is hydroxy and Z' is hydrogen, reduced .
and in the obtained compounds of general formula Ia wherein R¹, R², R³ and R⁴ 'have the above meaning, converted Methoxysubstituenten in hydroxy and, if desired, converted free compounds of formula I into their acid addition salts or the acid addition salts in the free compounds of formula I.
R¹ eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4-9 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
R² Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und
R³ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet oder
R² und R³ gemeinsam eine Alkylenkette mit 3-6 Kohlenstoffatomen bilden und
R⁵′ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet,
R⁶′ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkoxy, niederes Alkyl oder, falls R⁵′ Wasserstoff ist, auch Trifluormethyl oder Nitro bedeutet, und
R⁷′ Wasserstoff oder, falls R⁵′ und R⁶′ niederes Alkoxy sind und R² und R³ unabhängig voneinander Wasserstoff oder niederes Alkyl sind, auch niederes Alkoxy bedeutet, und
Z und Z′ gemeinsam Sauerstoff bedeuten oder Z für Hydroxy und Z′ für Wasserstoff stehen,
und deren Säureadditionssalze.6. Compounds of the general formula XIV ' wherein
R¹ represents an alkyl group having 1-6 carbon atoms, a cycloalkylalkyl group having 4-9 carbon atoms or benzyl,
R² is hydrogen or lower alkyl and
R³ is hydrogen or lower alkyl or
R² and R³ together form an alkylene chain of 3-6 carbon atoms, and
R⁵ 'is hydrogen, halogen, lower alkyl or lower alkoxy,
R⁶ 'is hydrogen, halogen, lower alkoxy, lower alkyl or, if R⁵' is hydrogen, also trifluoromethyl or nitro, and
R⁷ 'is hydrogen or, if R⁵' and R⁶ 'are lower alkoxy and R² and R³ are independently hydrogen or lower alkyl, also lower alkoxy, and
Z and Z 'together are oxygen or Z is hydroxy and Z' is hydrogen,
and their acid addition salts.
Priority Applications (15)
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