DE3721846C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Mittel zur oralen Litholyse von Cholesteringallensteinen.The invention relates to an agent for oral litholysis of cholesterol gallstones.
In den Literaturstellen:In the references:
Bateson, M.C., Bouchier, I.A.D., Trash, D.B.:
Maugdal, D.P., Northfield, T.C.:
"Calcification of radiolucent gall stones during
treatment with ursodeoxycholic acid."
Brit.Medical J. 283, 645-646 (1981),
di Mario, F., Lazzaretto, M.L., Vianello, F.,
Plebani, M., Farine, R., Naccarato, R.:
"Calcification of radiolucent gall stones during
treatment with ursodeoxycholic acid."
Brit. Medical J. 284, 1047-1048 (1982),
Raedsch, R., Stiehl, A., Czygan, P.:
"Ursodeoxycholic acid and gallstone calcification"
The Lancet 5, 1296 (1981),
Czygan, P., Kommerell, B., Stiehl, A.,
Walker, S.:
"Die beste Dosierung der Gallensäure."
88. Tagung d. Dtsch. Ges. f. inn. Medizin
(Medical Tribune Kongreßbericht 25/1982),Bateson, MC, Bouchier, IAD, Trash, DB: Maugdal, DP, Northfield, TC: "Calcification of radiolucent gall stones during treatment with ursodeoxycholic acid." Brit.Medical J. 283, 645-646 (1981),
di Mario, F., Lazzaretto, ML, Vianello, F., Plebani, M., Farine, R., Naccarato, R .: "Calcification of radiolucent gall stones during treatment with ursodeoxycholic acid." Brit. Medical J. 284, 1047-1048 (1982),
Raedsch, R., Stiehl, A., Czygan, P .: "Ursodeoxycholic acid and gallstone calcification" The Lancet 5, 1296 (1981),
Czygan, P., Kommerell, B., Stiehl, A., Walker, S .: "The best dosage of bile acid." 88th session d. German Ges. F. inn. Medicine (Medical Tribune Congress Report 25/1982),
wird eine orale Litholyse mit Ursodesoxycholsäure als Wirkstoff beschrieben, wobei als optimale Tagesdosis 8 mg/kg Körpergewicht angegeben wird.oral litholysis with ursodeoxycholic acid as Active ingredient described, being the optimal daily dose 8 mg / kg body weight is given.
Zur oralen Litholyse von Cholesteringallensteinen wurde auch bereits ein handelsübliches Terpengemisch eingesetzt. Bell, G.D., Doran, J. beschreiben in: "Gall stone dissolution in man using an essential oil preparation" (Brit. Medical J., 6, 24 (1979)), daß mit 24 röntgennegativen Gallensteinpatienten nach einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 6 Monaten mit einer Tagesdosis von ca. 6,5 mg Terpen/kg handelsüblichem Terpengemisch bei 3 Patienten eine vollständige, und bei 4 Patienten eine partielle Steinauflösung erreicht werden konnte. Erwartungsgemäß waren kleinere Steine (<10 mm) leichter aufzulösen.For oral litholysis of cholesterol gallstones also a commercially available mixture of terpene used. Bell, G.D., Doran, J. describe in: "Gall stone dissolution in man using an essential oil preparation "(Brit. Medical J., 6, 24 (1979)) that with 24 x-ray negative gallstone patients after one average duration of treatment of 6 months with a daily dose of approx. 6.5 mg terpene / kg commercially available Terpene mixture in 3 patients complete, and in 4 patients achieved a partial stone dissolution could be. As expected, there were smaller stones (<10 mm) easier to dissolve.
Mit dem gleichen Terpengemisch wurde bei 49 chole cystektomierten Patienten mit T-Drain mit einer Dosis von ca. 400 mg Terpengemisch/pro Tag über 2 Tage eine hochsignifikante Zunahme (p<0,001) der Cholesterin- Löslichkeit in T-Drain- und Blasengalle festgestellt. Dagegen führt die orale Gabe von ca. 1070 mg Terpengemisch/pro Tag nach 2 Tagen zu einer Erhöhung des Cholesterol-Sättigungsindex, während die 2tägige Gabe von ca. 200 mg Terpen/pro Tag ohne Wirkung blieb, wie Doran, J., Keighley, R.B., Bell, G.D. in "Rowachol - a possible treatment for cholesterol gallstones" (Gut 20, 312-317 (1979)) beschreiben.With the same terpene mixture was chole at 49 cystectomized patients with T-drain with one dose of approx. 400 mg terpene mixture / one per day for 2 days highly significant increase (p <0.001) in cholesterol Solubility determined in T-drain and bladder bile. In contrast, oral administration of approximately 1070 mg leads Terpene mixture / per day after 2 days to increase the Cholesterol Saturation Index during 2-day dosing of approximately 200 mg terpene / day remained without effect, such as Doran, J., Keighley, R.B., Bell, G.D. in "Rowachol - a possible treatment for cholesterol gallstones "(good 20, 312-317 (1979)).
Litholyseerfolge wurden bei 67% von Patienten mit Gallensteinen <7 mm nach 12monatiger Behandlung mit dem Terpengemisch in einer Erhaltungsdosis von ca. 200 mg/pro Tag von Ellis, W.R., Bell, G.D. in "Treatment of biliary duct stones with a terpene preparation" (Brit.Medical J. 282, 611 (1981)) beobachtet.Successful litholysis was seen in 67% of patients Gallstones <7 mm after 12 months of treatment with the terpene mixture in a maintenance dose of approx. 200 mg / day from Ellis, W.R., Bell, G.D. in "Treatment of biliary duct stones with a terpene preparation " (Brit. Medical J. 282, 611 (1981)).
In der Literaturstelle Ellis, W.R., Bell, G.D., Middleton, B., White, D.A.: "Adjunct to bile-acid treatment for gall-stone dissolution: low-dose chenodeoxycholic acid combined with a terpene preparation" (Brit.Medical J. 282, 611-612 (1981)) wird das Ausmaß der Gallensteinauflösung durch das Terpengemisch (ca. 200 mg/pro Tag), durch niedrig dosierte Chenodesoxycholsäure (CDS) (375 mg/die) sowie durch die Kombination der CDS mit dem Terpengemisch bei 32 Patienten untersucht. Mit dem Kombinationspräparat war nach 6 Monaten bei 41% der Patienten vollständige, bei 60% partielle und nach 12 Monaten bei 59% vollständige und bei 77% partielle Steinauflösung festzustellen.In the literature reference Ellis, W.R., Bell, G.D., Middleton, B., White, D.A .: "Adjunct to bile-acid treatment for gall-stone dissolution: low-dose chenodeoxycholic acid combined with a terpene preparation "(British Medical J. 282, 611-612 (1981)) the extent of gallstone dissolution by the Terpene mixture (approx. 200 mg / per day) through low dosed chenodeoxycholic acid (CDS) (375 mg / die) as well by combining the CDS with the terpene mixture 32 patients examined. With the combination product was complete after 6 months in 41% of patients, in 60% partial and after 12 months in 59% complete and at 77% partial stone dissolution ascertain.
Mit dem Terpengemisch war nach 6 Monaten bei 15% der Patienten eine partielle Steinauflösung zu erreichen, während durch CDS kein Effekt zu sehen war.After 6 months, the terpene mixture was 15% of the To achieve partial stone dissolution, while no effect was seen through CDS.
Die vorstehend dargelegte Entwicklung auf diesem Gebiet zeigt einen erheblichen Bedarf an einem wirksamen Mittel, bei dem mit möglichst geringen Mengen des teuren Wirkstoffs Ursodesoxycholsäure eine schnelle Litholyse von Cholesteringallensteinen ermöglicht wird.The development in this area outlined above shows a significant need for an effective Means, with the smallest possible amount of the expensive Active ingredient ursodeoxycholic acid rapid litholysis of cholesterol gallstones.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, ein derartiges Mittel zu schaffen.The invention is based on the object to create such means.
Diese Aufgabe wird durch die technische Lehre des Anspruchs 1 gelöst.This task is achieved through the technical teaching of Claim 1 solved.
Überraschend wurde gefunden, daß durch die Kombination von Ursodesoxycholsäure und Menthol wegen deren unterschiedlichen Wirkungsmechanismen bei der Litholyse ein verstärkter synergistischer Effekt erzielt wird. Bei gleicher Behandlungsdauer kann bei gleichen und sogar besseren Auflösungsraten der Cholesteringallen steine die Dosis der Ursodesoxycholsäure bis auf ein Drittel der bisher angewandten Dosen reduziert werden. Bei vergleichbaren Dosen der Ursodesoxycholsäure wird im Vergleich zur Standardtherapie mit dem erfindungsgemäßen Mittel eine Beschleunigung der Cholesteringallenstein- Auflösung erreicht.Surprisingly, it was found that the combination of ursodeoxycholic acid and menthol because of their different mechanisms of action in litholysis an increased synergistic effect is achieved. With the same treatment duration, with the same and even better cholesterol bile dissolution rates the dose of ursodeoxycholic acid to one Thirds of the doses previously used are reduced. At comparable doses of ursodeoxycholic acid in Comparison to standard therapy with the invention Means an acceleration of cholesterol gallstone Resolution reached.
Mit besonderem Vorteil kann das Mittel 80 Gew.-% bis 20 Gew.-% Ursodesoxycholsäure und 20 Gew.-% bis 80 Gew.-% L- Menthol als Wirkstoffe enthalten. Als besonders wirksam hat sich eine Zusammensetzung von 50 Gew.-% Ursodesoxycholsäure und 50 Gew.-% L-Menthol erwiesen.The agent can be 80 to 20% by weight with particular advantage % By weight ursodeoxycholic acid and 20% by weight to 80% by weight L- Contain menthol as active ingredients. As particularly effective has a composition of 50% by weight Ursodeoxycholic acid and 50 wt .-% L-menthol proved.
Bei dem Mittel kann insbesondere microfein zerkleinerte Ursodesoxycholsäure mit einer Körnung in einer Größenordnung von 5-50 µ, besonders vorteilhaft 10-20 µ verwendet werden.The agent can be microfine, in particular Ursodeoxycholic acid with a grain size in one Order of magnitude of 5-50 µ, particularly advantageously 10-20 µ be used.
Mit besonderem Vorteil können die Wirkstoffe Ursodesoxycholsäure und Menthol in einer dünndarmlöslichen Weichgelatinekapsel enthalten sein. Klinische Tests haben gezeigt, daß Kapseln mit 100 mg Ursodesoxycholsäure und 100 mg chemisch reinem Menthol für die Behandlung besonders wirksam sind. The active ingredients can be particularly advantageous Ursodeoxycholic acid and menthol in one small intestine-soluble soft gelatin capsule. Clinical tests have shown that capsules with 100 mg Ursodeoxycholic acid and 100 mg chemically pure menthol are particularly effective for treatment.
Die folgende durchgeführte Humanstudie zeigt die Wirksamkeit der Kombinationstherapie von Ursodesoxycholsäure/ L-Menthol bei der oralen Litholyse von Cholesteringallensteinen.The following human study shows the effectiveness the combination therapy of ursodeoxycholic acid / L-menthol in the oral litholysis of Cholesterol gallstones.
In einer kontrollierten Doppelblindstudie wurden jeweils 20 Patienten mit Cholesteringallensteinen nur mit Urso desoxycholsäure (UDCA) (Gruppe A) und mit einer Kombination Ursodesoxycholsäure/Menthol (im Gewichtsver hältnis 1 : 1) (Gruppe B) behandelt. Die oral applizierten Dosen innerhalb Gruppe A betrugen 11,1 mg/kg UDCA pro Tag und innerhalb Gruppe B 9,6 mg/kg Kombinationspräparat pro Tag.In a controlled double-blind study, each 20 patients with cholesterol gallstones only with Urso deoxycholic acid (UDCA) (group A) and with a Combination ursodeoxycholic acid / menthol (by weight Ratio 1: 1) (Group B) treated. The orally applied Doses within group A were 11.1 mg / kg UDCA per Day and within group B 9.6 mg / kg Combination preparation per day.
Vor Studienbeginn wurden die Patienten einer Ultraschall untersuchung unterzogen, um Anzahl und Größe der Gallen steine feststellen zu können (s. Tabellen 1 u. 2).Before starting the study, the patients underwent an ultrasound Examined to determine the number and size of the bile to be able to determine stones (see Tables 1 and 2).
Nach Beginn der Studie wurden die Patienten alle zwei Monate einer erneuten Ultraschalluntersuchung unterzogen, um die Veränderungen der Gallensteingrößen festzustellen. Die Behandlung erfolgte längstens 24 Monate oder aber bis zur vollständigen Auflösung der Steine. Eine partielle Gallensteinauflösung wurde nicht als Erfolg gewertet.After the study started, the patients became every two Months of another ultrasound scan subjected to changes in gallstone sizes ascertain. The treatment was carried out at the latest 24 Months or until the complete dissolution of the Stones. A partial gallstone dissolution was not rated as a success.
Nach dieser Zeit wurde festgestellt, daß innerhalb der Gruppe A 6 von 16 Patienten (38%) und innerhalb der Gruppe B 9 von 17 Patienten (53%) völlig steinfrei waren. Die durchschnittliche Behandlungszeit betrug bei Gruppe A 15 und bei Gruppe B 16,9 Monate. Vier Patienten aus Gruppe A und drei Patienten aus Gruppe B brachen die Studie vorzeitig ab (siehe Tabelle 3 u. 4.).After this time it was found that within the Group A 6 out of 16 patients (38%) and within the Group B 9 out of 17 patients (53%) were completely stone-free were. The average treatment time was Group A 15 and in group B 16.9 months. Four patients from group A and three patients from group B broke the Study prematurely from (see Table 3 and 4.).
Das Ergebnis zeigt, daß mit dem Kombinationspräparat (die Applikation entsprach 4,8 mg UDCA/kg und Tag) ein wesentlich besserer Behandlungserfolg als mit der 2,3fachen Menge Ursodesoxycholsäure (11,1 mg UDCA/kg und Tag) in der Monotherapie eingetreten war.The result shows that with the combination preparation (the application corresponded to 4.8 mg UDCA / kg and day) much better treatment success than with the 2.3 times the amount of ursodeoxycholic acid (11.1 mg UDCA / kg and Day) in which monotherapy had occurred.
Diese deutliche Dosisreduktion an Ursodesoxycholsäure ist nur durch synergistische Wirksamkeit UDCA/Menthol zu verstehen. Dieser synergistische Effekt ist in dieser Deutlichkeit überraschend. This significant dose reduction in ursodeoxycholic acid is only due to synergistic effectiveness UDCA / menthol too understand. This synergistic effect is in this Clarity surprising.
Durchschnittliche Dosierung: 11,1 mg/kg/Tag
Vollständige Auflösung: 6/16 (38%)
Durchschnittliche Behandlungszeit bis zur vollständigen Stein
auflösung: 15,0 Monate
Average dosage: 11.1 mg / kg / day
Full resolution: 6/16 (38%)
Average time to complete stone dissolution: 15.0 months
Durchschnittliche Ursomenth-Dosierung: 9,6 mg/kg/Tag
Vollständige Auflösung: 9/17 (53%)
Durchschnittliche Behandlungszeit bis zur vollständigen Stein
auflösung: 16,9 MonateAverage Ursomenth dosage: 9.6 mg / kg / day
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Claims (2)
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| DE19873721846 DE3721846A1 (en) | 1987-06-29 | 1987-06-29 | AGENT FOR ORAL LITHOLYSIS OF CHOLESTERINGALLINE STONES |
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1988
- 1988-06-23 WO PCT/DE1988/000380 patent/WO1989000046A1/en unknown
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