DE3719185A1

DE3719185A1 - PROGRAMMED RELEASE DEVICE, IN PARTICULAR IMPROVEMENT ON AN INTRARUMINAL RELEASE DEVICE

Info

Publication number: DE3719185A1
Application number: DE19873719185
Authority: DE
Inventors: Guy Derrieu; Frederic-Michel Ascher; Jacques Cuvelier
Original assignee: Virbac SA
Current assignee: Virbac SA
Priority date: 1986-06-09
Filing date: 1987-06-09
Publication date: 1987-12-10
Also published as: GB2191400A; NL8701317A; NL192818B; IE871458L; GB8713086D0; NZ220594A; GB2191400B; NL192818C; IE61860B1; FR2599624B2; FR2599624A2

Abstract

An intraruminal delivery device which enables the release into a liquid medium, at a controlled speed, of one or a plurality of active principles is formed by a solid macromolecular and thermoplastic matrix support for insoluble polymers or copolymers associated with adjuvants and additives enabling the progressive and programmed release of the active principle(s) contained therein, the surface (17) of the device (10) through which diffusion takes place being solely that of a through duct (16), the outer surface of the matrix support (14) being covered by a film (20) which cannot be permeated by the active principle(s). Application: treatment of cattle, in particular with anthelmintic products or micronutrient supplements. <IMAGE>

Description

Die Erfindung betrifft eine Einrichtung zum programmierten Freisetzen, wie sie in der französischen Patentanmeldung 84 03 520 beschrieben ist, d.h. eine Einrichtung, welche die Freisetzung von einer oder mehreren aktiven Substanzen in einem flüssigen Medium mit regulierter Geschwindigkeit ge stattet, umfassend einen matritzenartigen bzw. matritziel len, festen makromolekularen und thermoplastischen Träger auf der Basis von unlöslichen Polymeren oder Copolymeren, die mit Hilfsmitteln bzw. Adjuvantien und mit Zusätzen bzw. Additiven vereinigt bzw. verbunden sind, welche die progres sive und programmierte Freisetzung der eingebauten bzw. ent haltenen aktiven Substanz oder Substanzen gestatten, worin die anfängliche Konzentration der aktiven Substanz oder Sub stanzen einerseits und die Oberfläche der Einrichtung, durch welche die Diffusion stattfindet, andererseits in Ab hängigkeit von der gewünschten Dauer der Freisetzung und der gewünschten freigesetzten Tagesmenge bestimmt sind, wo bei der matritzenartige bzw. matritzielle Träger eine oder mehrere Massen von dichten Materialien total oder quasi to tal einschließt, die dem Gesamten ein volumetrisches Ge wicht über 1,3 g/ml verleihen.The invention relates to a device for programmed Release as in the French patent application 84 03 520, i.e. an institution which the Release of one or more active substances in a liquid medium with regulated speed equips, comprising a matrix-like or matrix target len, solid macromolecular and thermoplastic carrier based on insoluble polymers or copolymers, that with aids or adjuvants and with additives or Additives are combined or linked, which the progres active and programmed release of the installed or ent hold active substance or substances in which the initial concentration of the active substance or sub punch on the one hand and the surface of the device, through which the diffusion takes place, on the other hand in Ab dependence on the desired duration of the release and the desired daily released amount are determined where in the matrix-like or matrix-like carrier one or several masses of dense materials totally or quasi to valley includes a volumetric Ge give weight over 1.3 g / ml.

Eine derartige Einrichtung kann für die Diffusion von medi kamentösen Substanzen bei Menschen oder Tieren verwendet werden, und im letzteren Fall wird sie auf oralem Weg für ihre Einführung in die netzartige Wiederkäutasche von Wie derkäuern, wo sie während einer langen Zeitdauer zurückge halten wird, verabreicht.Such a device can be used for the diffusion of medi camentous substances used in humans or animals and in the latter case it will be taken orally for her introduction to the net-like ruminant pouch from Wie derkäuer where they returned for a long period of time will be administered.

Obwohl solche Einrichtungen für das Freisetzen von Substan zen mit antiparasitärer und/oder anthelmintischer Aktivität zufriedenstellend sind, insbesondere im Falle des Viehbe stands an Rindern, kann die Tatsache, daß die Diffusion der aktiven Substanz oder Substanzen durch die Gesamtheit der Oberfläche der Einrichtung stattfindet, in erster Konsequenz eine zuweilen nicht gleichmäßige und/oder nicht ordnungsge mäße Freisetzung dieser Substanz oder Substanzen haben, ob wohl in der Praxis das Bestreben besteht, eine Einrichtung zu disponieren, die dazu geeignet ist, eine gleiche Tages dosis während einer langen Zeitdauer freizusetzen, die in der Größenordnung von wenigstens drei Monaten liegt, und als zweite Konsequenz der oben angegebenen Art der Diffu sion ergibt sich die Tatsache, daß die Freisetzung der ak tiven Substanz oder Substanzen durch eine asymptotische Kur ve in Abhängigkeit von der Zeit repräsentiert werden kann, was einen Nachteil für die Verwendung der Einrichtung dar stellt.Although such devices for the release of Substan zen with anti-parasitic and / or anthelmintic activity are satisfactory, especially in the case of cattle cattle, the fact that the diffusion of the active substance or substances through the entirety of the Surface of the facility takes place, as a first consequence a sometimes not even and / or improper moderate release of this substance or substances, whether in practice there is a desire to establish a facility to dispose, which is suitable for an equal day to release the dose for a long period of time, which in is of the order of at least three months, and as a second consequence of the above type of diffusion sion arises the fact that the release of the ak tive substance or substances through an asymptotic treatment ve can be represented depending on the time which is a disadvantage for the use of the device poses.

Im Ergebnis werden, wenn diese bekannten Einrichtung jungen Tieren verabreicht werden, die unterschiedlichen Faktoren, welche die Freisetzung der aktiven Substanz oder Substanzen gebieten, berechnet und kombiniert, damit die Freisetzung der aktiven Substanz oder Substanzen in den ersten Tagen der Behandlung mit dem Gewicht des behandelten Tieres kom patibel ist, und das geschieht in Übereinstimmung mit den üblichen Benutzungsvorschriften. Obgleich die Freisetzung der aktiven Substanz oder Substanzen entsprechend dem Wachsen und der Gewichtserhöhung des Tieres ebenfalls zu nimmt, ist diese Zunahme jedoch asymptotisch, wie oben angegeben, und das, weil die Eliminierung von aktiver Sub stanz oder aktiven Substanzen durch die Säfte oder die Flüs sigkeiten des Verdauungsapparats progressiv vom Äußeren nach dem Inneren der Einrichtung stattfindet, d.h. für ei nen Körper von allgemein länglicher Form gemäß progressiv abnehmenden Oberflächen (und infolgedessen ebenfalls abneh menden Mengen), während die normale Benutzung fordert, daß die Menge an freigesetzter Substanz oder freigesetzten Sub stanzen in erhöhtem Maße stattfindet, jedoch in nichtasymp totischer Weise in Abhängigkeit vom zunehmenden Gewicht des behandelten Tieres. As a result, when this well-known establishment becomes young Animals are given the different factors which is the release of the active substance or substances areas, calculated and combined so that the release the active substance or substances in the first few days treatment with the weight of the treated animal is patible, and that happens in accordance with the usual usage instructions. Although the release the active substance or substances corresponding to the Growing and the increase in weight of the animal also However, this increase is asymptotic as above specified, and this because the elimination of active sub punch or active substances through the juices or the rivers digestive fluid progressively from the outside takes place inside the facility, i.e. for egg Progressive generally elongated body decreasing surfaces (and consequently also decreasing quantities), while normal use requires that the amount of substance or sub released punching takes place to an increased extent, but in non-asymp totally depending on the increasing weight of the treated animal.

Außerdem kann die Herstellung solcher bekannter Einrichtun gen gemäß dem französischen Patent bzw. der veröffentlich ten französischen Patentanmeldung 84 03 520 manchmal techni sche Schwierigkeiten für die Positionierung von Masse oder Massen an dichtem Material mit Bezug auf den Rest der Poly mermatritze aufweisen.In addition, the manufacture of such known devices gene according to the French patent or published French patent application 84 03 520 sometimes techni difficulties in positioning mass or Masses of dense material related to the rest of the poly have mermatritze.

Deshalb soll, ausgehend von dem oben angegebenen Stand der Technik, mit der vorliegenden Erfindung eine Einrichtung zur Verfügung gestellt werden, welche die Forderungen bzw. Wünsche der Praxis besser als die bekannten Einrichtungen befriedigt, insbesondere was die Mengen der freigesetzten aktiven Substanz oder Substanzen im Verlauf der Zeit be trifft, und zwar hinsichtlich der Gleichmäßigkeit, Genauig keit oder Regelmäßigkeit der täglich freigesetzten Dosen wie auch hinsichtlich dessen, was die Progression dieser Dosen in der Zeit anbelangt, und das für die Anpassung an die bestmögliche Benutzung, insbesondere im Falle von Tie ren im Verlauf des Wachstums.Therefore, based on the status of the Technology, with the present invention a device be made available which meet the requirements or Practical wishes better than the known facilities satisfied, especially what the amounts of released active substance or substances over time hits, in terms of uniformity, exactly frequency or regularity of the doses released daily as well as in terms of what the progression of this Cans in terms of time, and that for adjustment the best possible use, especially in the case of Tie ren in the course of growth.

In dieser Hinsicht besteht ein Ziel der vorliegenden Erfin dung darin, eine solche Einrichtung zur Verfügung zu stel len, mit welcher sich die tägliche Freisetzung an aktiver Substanz oder aktiven Substanzen im Verlauf der Zeit in li nearen horizontalen Strecken bzw. Podesten entwickelt bzw. stattfindet oder stattfinden kann, d.h. daß sie bei Beginn ihrer Benutzung und während einer ersten Phase eine regelmä ßige bzw. gleichmäßige tägliche Menge an aktiver Substanz oder an aktiven Substanzen liefert, im Verlauf einer zwei ten Phase eine andere regelmäßige bzw. gleichmäßige tägli che Menge und im Verlauf einer dritten Phase eine neue gleichmäßige bzw. regelmäßige tägliche Menge, die vorzugs weise, jedoch nicht notwendigerweise, unterschiedlich von der ersten und/oder der zweiten ist, etc. ..., derart, daß die freigesetzten Mengen gut an die Größe bzw. den Wuchs und an das Gewicht der Tiere angepaßt sind, denen die Ein richtungen verabreicht werden, so daß es ermöglicht wird, die bestmöglichen Ergebnisse zu erzielen.In this regard, there is a goal of the present invention in providing such a facility with which the daily release becomes more active Substance or active substances over time in li developed horizontal routes or pedestals takes place or can take place, i.e. that at the beginning their use and during a first phase a regular Adequate or even daily amount of active substance or provides active substances in the course of a two another regular or even daily phase quantity and in the course of a third phase a new one even or regular daily amount, the preferred wise, but not necessarily, different from the first and / or the second is, etc. ..., such that the quantities released are good in terms of size or growth and are adapted to the weight of the animals to whom the one directions are administered so that it is possible to get the best possible results.

Aufgrund der Untersuchungen, die zur vorliegenden Erfindung geführt haben, wurde inzwischen in überraschender Weise ge funden, daß es möglich ist, dieses Resultat ausgehend von einer Einrichtung der oben angegebenen Art zu erzielen, in dem man in dem festen, als Matritze dienenden Träger einen Durchgangskanal anordnet, durch welchen die Diffusion der aktiven Substanz oder Substanzen stattfindet, und zwar eine Diffusion, die im Gegensatz zu derjenigen, wie sie in der Einrichtung nach dem bisherigen Stand der Technik erfolgt, auf der äußeren Oberfläche des als Matritze dienenden Trä gers verhindert wird, wozu diese mit einem Film überzogen wird, der für die aktive Substanz oder die aktiven Substan zen undurchlässig ist.Based on the investigations related to the present invention have led, has now been surprisingly ge find that it is possible to derive this result from to achieve a facility of the type specified above in which one in the solid, serving as a matrix Arranges through channel through which the diffusion of the active substance or substances takes place, namely Diffusion, which is contrary to that as in the Established according to the current state of the art, on the outer surface of the backing serving as a matrix is prevented, which is why they are covered with a film is that for the active substance or substances zen is impermeable.

In einer Einrichtung gemäß der Erfindung wird die volumetri sche Masse bzw. die Masse pro Volumeneinheit, die man rela lativ wichtig aufrechtzuerhalten wünscht, dadurch erhalten, daß man in der Gesamtheit dieses Trägers ein Material von erhöhter volumetrischer Masse bzw. erhöhter Masse pro Volu men verteilt, beispielsweise ein Pulver, Feilspäne bzw. -staub, insbesondere metallische Feilspäne oder metallischen Feilstaub, oder metallischen Schrot oder metallische Grana lien, welches Material der gesamten Einrichtung die gewünsch te Dichte verleiht.In a device according to the invention, the volumetri cal mass or the mass per unit volume, which one rela wishes to maintain in a relatively important way, that in the whole of this carrier a material of increased volumetric mass or increased mass per volume distributed, for example a powder, filings or -dust, especially metallic filings or metallic Filing dust, or metallic shot or metallic grana lien, which material of the entire facility the desired gives density.

In einer vorteilhaften Ausführungsform hat die Einrichtung eine längliche Form, ein wenig spitzbogenförmig am gerunde ten äußersten Ende, mit einer Längsachse, entlang welcher der Durchgangskanal angeordnet ist, der einen geradlinigen konstanten oder von einem äußersten Ende zum anderen der Einrichtung leicht zunehmenden Querschnitt hat. In an advantageous embodiment, the device an elongated shape, slightly arched on the round th extreme end, with a longitudinal axis, along which the through-channel is arranged, which is a straight line constant or from one extreme to the other Facility has slightly increasing cross-section.

Da die Gesamtheit der äußeren Oberfläche der Einrichtung mit einem polymerisierbaren undurchlässigen Film überzogen ist, beispielsweise aus einem Material wie vernetzbarem Si liconelastomerem, einem Epoxyharz, einem Polyurethanfirnis bzw. -anstrich und/oder einem Acrylfirnis bzw. -anstrich oder einem entsprechenden oder ähnlichen Material, hat das zur Folge, daß die progressive Freisetzung der aktiven Sub stanz oder Substanzen durch die Wand des Hohlraums stattfin det, der von dem erwähnten Kanal begrenzt wird, mit dem Er gebnis, daß eine Freisetzung der aktiven Substanz oder Sub stanzen gemäß horizontalen Strecken bzw. Podesten von kon stanten Tagesdosen erfolgt.Because the entirety of the exterior surface of the device covered with a polymerizable impermeable film is, for example, from a material such as crosslinkable Si silicone elastomer, an epoxy resin, a polyurethane varnish or paint and / or an acrylic varnish or paint or an equivalent or similar material has that as a result that the progressive release of the active sub punch or substances through the wall of the cavity det, which is delimited by the mentioned channel with which Er result that a release of the active substance or sub punch according to horizontal lines or platforms from kon constant daily doses.

Durch das Inkorporieren bzw. Einbauen eines Produkts von starker bzw. hoher Dichte in die feste makromolekulare und thermoplastische Matritze auf der Basis von unlöslichen Po lymeren oder Copolymeren zur Erzielung der endgültigen ge wünschten bzw. gesuchten volumetrischen Masse erhält man gleichzeitig ein sehr homogenes und auf diese Weise ohne nachteilige Gegenwirkungen wirkendes Produkt für das Tier, dem es verabreicht worden ist.By incorporating or installing a product from strong or high density in the solid macromolecular and thermoplastic matrix based on insoluble buttocks polymers or copolymers to achieve the final ge desired or sought volumetric mass is obtained at the same time a very homogeneous and in this way without adverse counteracting product for the animal, to whom it has been administered.

Eine geeignete Wahl der Konzentration der aktiven Substanz oder Substanzen in der Polymermatritze, der Form und der Di mensionen des Durchgangskanals wie auch der gegebenenfalls vorzunehmenden Hinzufügung von Hilfsmitteln bzw. Adjuvan tien oder Zusätzen bzw. Additiven zu den Polymeren oder Co polymeren der Matritze in Abhängigkeit von der Art dieser Polymeren oder Copolymeren ermöglicht es, die Dauer der ho rizontalen Strecken bzw. Podeste bzw. Stufen der Diffusion und der Tagesdosen an aktiver Substanz oder aktiven Substan zen, welche durch die Einrichtung, beispielsweise im Inne ren eines tierischen Organismus, freigesetzt wird bzw. wer den, zu regulieren bzw. einzustellen. A suitable choice of the concentration of the active substance or substances in the polymer matrix, the shape and the Di dimensions of the through channel as well as that, if applicable addition of aids or adjuvant to be made tien or additives or additives to the polymers or Co polymers of the matrix depending on the type of this Polymers or copolymers allow the duration of the ho horizontal stretches or platforms or stages of diffusion and the daily doses of active substance or active substance zen by the facility, for example inside animal organism is released or who to regulate or discontinue.

Die aktive Substanz oder die aktiven Substanzen kann bzw. können so gewählt werden, daß sie eine prophylaktische oder therapeutische Wirkung auf antiparasitärem, antibiotischem, antibakteriellem oder antifungischem Gebiet oder auf dem Vitamingebiet oder dem Ernährungs- bzw. Stoffwechselgebiet haben.The active substance or substances can or can be chosen to be prophylactic or therapeutic effect on anti-parasitic, antibiotic, antibacterial or antifungal area or in the Vitaminsgebiet or the nutrition or metabolism area to have.

Im Falle von einer oder mehreren Substanzen mit anthelminti scher Wirkung wird diese Substanz bzw. werden diese Substan zen vorteilhafterweise aus der Gruppe ausgewählt, welche folgendes umfaßt: Levamisol, Tetramisol, Morantel, Pyrantel oder deren lösliche Salze, Nitroxynil, Albendazol, Oxyben dazol, Oxfendazol, Mebendazol und Ivermectin.In the case of one or more substances with anthelminti This substance or substances become a shear effect zen advantageously selected from the group which includes: Levamisole, Tetramisole, Morantel, Pyrantel or their soluble salts, nitroxynil, albendazole, oxybene dazol, oxfendazole, mebendazole and ivermectin.

Eine besonders vorteilhafte Ausführungsform besteht darin, als aktive Substanz Levamisolhydrochlorid zu verwenden.A particularly advantageous embodiment consists in to use levamisole hydrochloride as active substance.

Zur Verwirklichung der Zuführung von Spurenelementen können ebenso mineralische chemische Substanzen gewählt werden.To achieve the supply of trace elements can mineral chemical substances can also be selected.

Die Konzentration an aktiver Substanz in der Polymermatrit ze kann von 1 bis 60 Gew.-% des Matritzenanteils variieren, und zwar in Abhängigkeit von erstrebten horizontalen Strek ken bzw. Stufen und Tagesdosen, die man freizusetzen wünscht.The concentration of active substance in the polymer matrix ze can vary from 1 to 60% by weight of the proportion of matrices, depending on the desired horizontal stretch steps or daily doses that you wish to release.

Was das volumetrische Gewicht der Einrichtung anbelangt, so wird dieses durch die Menge der metallischen Masse bestimmt, die in der Form von Pulver, Feilspänen bzw. -staub, insbe sondere metallischer Art, oder metallischem Schrot eingefügt wird, wobei die Menge dieses Produkts zwischen 10 und 75 Gew.-% des Matritzenanteils beträgt.As for the volumetric weight of the facility, see above this is determined by the amount of metallic mass, which in the form of powder, filings or dust, esp special metallic type, or metallic shot inserted with the amount of this product between 10 and 75 % By weight of the matrix content.

Unter den thermoplastischen makromolekularen Materialien auf der Basis von unlöslichen Polymeren oder Copolymeren ist für eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung vor gesehen, ein Ethylen-Vinylacetat-Copolymeres (EVA) anzuwen den. Among the thermoplastic macromolecular materials based on insoluble polymers or copolymers is for a preferred embodiment of the invention seen to use an ethylene vinyl acetate copolymer (EVA) the.

Für die Herstellung einer Einrichtung gemäß der Erfindung mischt man in homogener Weise das Polymere oder die Polyme ren oder das Copolymere oder die Copolymeren, die aktive Substanz oder die aktiven Substanzen und das Pulver aus dem dichten Material, und die erhaltene Mischung wird warm bzw. heißgeformt, um ein Produkt zu erhalten, welches di rekt durch Verformung den gewünschten Durchgangskanal auf weist, oder es wird in einer Variante ein Zwischenstück bzw. -produkt erhalten, das nachfolgend zum Beispiel durch Bearbeitung so gestaltet wird, daß der erstrebte Durchgangs kanal ausgebildet wird.For the manufacture of a device according to the invention the polymer or the polyme is mixed in a homogeneous manner ren or the copolymer or the copolymers, the active Substance or the active substances and the powder from the dense material, and the mixture obtained becomes warm or thermoformed to obtain a product that di tears open the desired through channel points, or in one variant it becomes an intermediate piece or product obtained, for example by Machining is designed so that the desired passage channel is formed.

In dem einen und in dem anderen Fall wird die äußere Ober fläche der Einrichtung danach mit einem undurchlässigen Film bedeckt bzw. überzogen, beispielsweise aus einem ver netzbaren Siliconelastomeren, einem Epoxyharz, einem Poly urethanfirnis bzw. -anstrich oder einem Acrylfirnis bzw. -anstrich, und zwar vorzugsweise auf kaltem Wege.In one case and in the other, the outer upper surface of the facility afterwards with an impermeable Film covered or covered, for example from a ver wettable silicone elastomers, an epoxy resin, a poly urethane varnish or paint or an acrylic varnish or -painting, preferably cold.

Die Technik der Herstellung, die auf diese Weise viel ein facher als diejenige der bisher bekannten Einrichtungen ist, ermöglicht es, den Herstellungspreis dieser Einrichtungen in nennenswerter Weise zu senken, insbesondere für ihre ve terinärmedizinische Verwendung.The technique of making this much is more complex than that of the previously known facilities, allows the manufacturing price of these facilities in a noteworthy way, especially for their ve veterinary use.

Die vorstehenden sowie weitere Vorteile und Merkmale der Erfindung seien nachfolgend anhand einiger bevorzugter Aus führungsformen unter Bezugnahme auf die Figuren der Zeich nung beschrieben, worinThe foregoing, as well as other advantages and features of Invention are based on some preferred Aus leadership forms with reference to the figures of the drawing described in which

Fig. 1 eine schematische perspektivische Ansicht einer bevorzugten Ausführungsform einer Einrichtung gemäß der Erfindung ist und Fig. 1 is a schematic perspective view of a preferred embodiment of a device according to the invention and

Fig. 2 eine Längsschnittansicht darstellt. Fig. 2 shows a longitudinal sectional view.

Die Einrichtung 10, die in den Fig. 1 und 2 gezeigt ist und die hier als nichtbeschränkendes Beispiel beschrieben wird, hat eine generell längliche Form, die im wesentlichen diejenige eines Rotationskörpers um die Achse 11 ist, und zwar mit einem äußersten Ende oder einer Spitze 12, das bzw. die gerundet ist, und einem anderen distalen äußersten Ende 13, das eben und im wesentlichen senkrecht zu der Ach se 11 ist. Der Körper 14 der Einrichtung wird von dem fe sten makromolekularen, als Matritze dienenden Träger auf der Basis von Polymerem oder Polymeren oder von Copolymerem oder Copolymeren, das unlöslich ist bzw. die unlöslich sind, gebildet, sowie von einer oder mehreren aktiven Substanzen und von einem oder mehreren Materialien mit erhöhter volu metrischer Masse bzw. mit erhöhter Masse pro Volumeneinheit, beispielsweise von Feilspänen bzw. -staub oder von metalli schem Schrot, und zwar als Pulver, das hier lediglich aus darstellenden Gründen mit dem Bezugszeichen 15 bezeichnet ist, obwohl die Gesamtheit vollständig homogen gemacht ist.The device 10 shown in Figs. 1 and 2, which is described here as a non-limiting example, has a generally elongated shape which is essentially that of a rotating body about the axis 11 , with an extreme end or tip 12 , which is rounded, and another distal extreme end 13 , which is flat and substantially perpendicular to the axis se 11 . The body 14 of the device is formed from the most solid macromolecular matrix-based carrier based on polymers or polymers or copolymers or copolymers which is insoluble or insoluble, as well as one or more active substances and one or more materials with increased volumetric mass or with increased mass per unit volume, for example filings or dust or metallic scrap, as a powder, which is designated here only for illustrative reasons with reference number 15 , although the whole is made completely homogeneous.

Gemäß der Erfindung ist die Einrichtung 10 über die Länge bzw. entlang ihrer Achse 11 von einem Durchgangskanal 16 durchsetzt, der einen geradlinigen kreisförmigen konstanten Querschnitt haben kann, d.h. eine zylindrische Oberfläche 17 um die Achse 11 bildet, oder der als Variante, wie er in der Zeichnung dargestellt ist, so ausgebildet sein kann, daß er einen Kanal mit geradlinigem kreisförmigen Quer schnitt bildet, der progressiv von der Basis 13 nach der Spitze 12 zunimmt, d.h. eine Oberfläche 17 bildet, die ein wenig konisch ist, und dieser Durchgangskanal mündet auf der Seite 13 durch eine Öffnung 18 und an der Spitze 12 durch eine Öffnung 19. Wenn die Einrichtung an Ort und Stel le ist, beispielsweise im netzförmigen Wiederkäubeutel ei nes Tieres, befindet sich ihre innere Oberfläche 17 in Kon takt mit dem Kau- bzw. Wiederkäusaft, welcher die Einrich tung durch die Öffnungen 18 und 19 durchquert. According to the invention, the device 10 is traversed along the length or along its axis 11 by a through-channel 16 , which can have a straight circular constant cross-section, ie forms a cylindrical surface 17 about the axis 11 , or as a variant as shown in FIG the drawing is shown, can be designed so that it forms a channel with a straight circular cross-section which increases progressively from the base 13 to the tip 12 , ie forms a surface 17 which is a little conical, and this through-channel opens the side 13 through an opening 18 and at the tip 12 through an opening 19 . When the device is in place, for example in the net-shaped ruminant bag of an animal, its inner surface 17 is in contact with the chewing or ruminating shaft, which crosses the device through the openings 18 and 19 .

Ebenfalls gemäß der Erfindung ist die äußere Oberfläche der Einrichtung 10 mit einem Film oder Häutchen, Überzug o.dgl. 20 aus einer undurchlässigen, polymerisierbaren Substanz be deckt, wie beispielsweise vernetzbarem Siliconelastomerem, einem Epoxyharz, einem Polyurethanfirnis bzw. -anstrich oder einem Acrylfirnis bzw. -anstrich, und dieser Film oder dieses Häutchen, dieser Überzug o.dgl. erstreckt sich über die Gesamtheit der äußeren Oberfläche der Einrichtung, d.h. zwischen dem Umfang der Öffnung 18 und dem Umfang der Öff nung 19 mit Ausnahme der internen Oberfläche oder Wand 17 des Durchgangskanals 16.Also according to the invention, the outer surface of the device 10 is covered with a film or skin, coating or the like. 20 from an impermeable, polymerizable substance be covers, such as crosslinkable silicone elastomer, an epoxy resin, a polyurethane varnish or paint or an acrylic varnish or paint, and this film or cuticle, this coating or the like. extends over the entirety of the outer surface of the device, ie between the circumference of the opening 18 and the circumference of the opening 19 with the exception of the internal surface or wall 17 of the through-channel 16 .

Daraus ergibt sich, daß während des Beginns der Verwendung die lösende Flüssigkeit, wie beispielsweise der Saft des Wiederkäuorgans bei einem Rind oder jede andere entsprechen de Flüssigkeit, in Kontakt mit der Wand 17 kommt und daß die aktive Substanz durch diese Wand freigesetzt wird. Im Verlauf der Zeit erfolgt die Progression bzw. das Fortschrei ten der lösenden Flüssigkeit von der Wand 17 aus in Richtung nach der äußeren Oberfläche des Körpers 14, und das Lö sungsmittel trifft angesichts der Geometrie der Einrichtung auf zunehmende Mengen an aktiver Substanz oder aktiven Sub stanzen und löst damit zunehmende Mengen an aktiver Sub stanz oder aktiven Substanzen; in gleichzeitiger Weise wird die Eindringungsgeschwindigkeit des Lösungsmittels in die Matritze vermindert, und zwar im Hinblick auf die Erhöhung der Entfernung, welche von der lösenden Flüssigkeit durchlaufen werden muß, um die aktive Substanz zu erreichen, so daß auf diese Weise das Ab- bzw. Herauslösen dieser Substanz (das eine Funktion der Menge ist, die durch die bereits gelösten bzw. von der aktiven Substanz befreiten Bereiche der Matrit ze transportiert wird) durch diese Matritze reguliert wird, welche in gewisser Weise die Funktion einer Zwischenmembran erfüllt. It follows that during the start of use, the solvent liquid, such as the ruminant juice in a cattle or any other corresponding liquid, comes into contact with the wall 17 and that the active substance is released through this wall. Over time, the progression or progression of the solvent takes place from the wall 17 towards the outer surface of the body 14 , and the solvent meets increasing amounts of active substance or substance due to the geometry of the device and thus solves increasing amounts of active substance or substances; at the same time, the rate of penetration of the solvent into the die is reduced in view of the increase in the distance which the solvent must pass in order to reach the active substance, so that detachment or detachment is achieved this substance (which is a function of the amount which is transported through the areas of the matrix which have already been dissolved or freed from the active substance) is regulated by this matrix, which in a way fulfills the function of an intermediate membrane.

Ein solches Verhalten der Einrichtung ist insbesondere im Fall der Freisetzung einer medikamentösen Substanz bei Jung tieren im Verlauf des Wachstums interessant.Such behavior of the facility is particularly in the Case of release of a drug substance in Jung animals interesting in the course of growth.

Es ermöglicht es im Ergebnis, durch eine geeignete Wahl der Parameter der Einrichtung, wie des Volumens und der Form des Durchgangskanals, der Konzentration an aktiver Substanz oder aktiven Substanzen, der Art der Matritze und derjeni gen des Materials, das eingebaut bzw. zugefügt worden ist, um zum Erzielen einer geeigneten Dichte beizutragen, Phasen oder horizontale Strecken oder Stufen der Dauer, in deren jedem Verlauf eine konstante Tagesdosis durch die Einrich tung freigesetzt wird, zu bestimmen.As a result, it makes it possible through a suitable choice of Setup parameters such as volume and shape the through channel, the concentration of active substance or active substances, the type of matrix and those material that has been installed or added, to help achieve an appropriate density, phases or horizontal stretches or stages of duration, in whose each course a constant daily dose by the facility release is determined.

Wenn man eine Tagesdosis am Ende der Lebensdauer der Ein richtung wählt, die wichtiger ist als diejenige am Beginn der Verwendung, dann vergrößert man die Dosis der aktiven Substanz oder Substanzen in Korrelation zur Erhöhung des Gewichts und der Größe des behandelten Tieres in Überein stimmung mit den üblichen Benutzungsvorschriften.If you take a daily dose at the end of your life chooses direction that is more important than the one at the beginning use, then increase the dose of active Substance or substances correlating to increasing the Weight and size of the treated animal in agreement in accordance with the usual usage regulations.

EXAMPLES example 1

Es wird zuerst die folgende Zusammensetzung, angegeben in Gewichtsteilen, hergestellt:First the following composition is given in Parts by weight, manufactured:

Levamisolhydrochlorid15 Eisenpulver66 Ethylen-Vinylacetat-Copolymeres
mit 28% Vinylacetat (EVATANE 28-05
der Soci´t´ ATOCHEM)19Levamisole hydrochloride15 iron powder66 ethylene-vinyl acetate copolymer
with 28% vinyl acetate (EVATANE 28-05
the Soci´t´ ATOCHEM) 19

Die drei Bestandteile werden in homogener Weise gemischt, und die erhaltene Mischung wird heiß mit einer Temperatur von ungefähr 105°C in eine Form injiziert, die einen Kern enthält und die auf diese Weise beim Abheben bzw. Öffnen der Form eine Einrichtung liefert, wie sie in den Fig. 1 und 2 dargestellt ist.The three ingredients are mixed in a homogeneous manner, and the resulting mixture is hot injected at a temperature of about 105 ° C into a mold containing a core and thus providing a device like the one when the mold is lifted or opened is shown in Figs. 1 and 2.

Eine solche Einrichtung, die eine Länge von ungefähr 105 mm hat, einen größeren Durchmesser an der Spitze ihrer gerunde ten Vorderseite 12 von ungefähr 30 mm besitzt und eine kreis förmige ebene Basis mit einem Außendurchmesser von etwa 27 mm aufweist, hat ein Gewicht von ungefähr 150 g und eine vo lumetrische Masse bzw. ein spezifisches Gewicht von unge fähr 2,6 g/ml. Der Durchgangskanal 16 hat einen kreisförmi gen Querschnitt von etwa 8 mm an der Basis 13 und einen Durchmesser von etwa 10 mm auf dem vorderen bombierten bzw. gerundeten Teil 12.Such a device, which is approximately 105 mm long, has a larger diameter at the tip of its rounded front side 12 of approximately 30 mm and has a circular flat base with an outer diameter of approximately 27 mm, has a weight of approximately 150 g and a volumetric mass or a specific weight of approximately 2.6 g / ml. The passage 16 has a circular cross section of approximately 8 mm at the base 13 and a diameter of approximately 10 mm on the front convex or rounded part 12 .

Nach der Abkühlung der Einrichtung wird diese auf ihrer ge samten äußeren Oberfläche mit einem feinen Film aus Poly urethanfirnis bzw. -anstrich bedeckt, der eine Dicke von ¹/₁₀ mm hat und sich auf diese Weise über die Gesamtheit der Oberfläche der Einrichtung mit Ausnahme der Wand 17 des Durchgangskanals 16 erstreckt.After cooling of the device, this is covered on its entire outer surface with a fine film of poly urethane varnish or paint, which has a thickness of ½ mm and thus over the entire surface of the device with the exception of Wall 17 of the passage 16 extends.

Die Einrichtung wurde den nachfolgend angegebenen Freiset zungsversuchen in vitro und in vivo unterworfen.The facility was the free set specified below experiments in vitro and in vivo.

Release experiments in vitro

Die Versuchseinrichtung wird in 1 l Trinkwasser eingetaucht, das auf einen pH-Wert von 7 eingestellt und thermostatisch auf eine Temperatur von 37°C eingeregelt worden ist.The test facility is immersed in 1 liter of drinking water, which is adjusted to pH 7 and thermostatic has been regulated to a temperature of 37 ° C.

Der Behälter ist mit einem von oben nach unten zu gesenkten mechanischen Rührsystem (vom Typ Anker oder Spirale) ausge rüstet, das in langsame Drehbewegung (ungefähr 100 Umdre hungen/Minute) versetzt ist, so daß die Homogenität der Lö sung sichergestellt wird.The container must be lowered from top to bottom mechanical stirring system (of the anchor or spiral type) arming that in slow rotation (about 100 revs hung / minute) is offset, so that the homogeneity of the Lö solution is ensured.

Die Gesamtheit des Aufbaus wird im Dunkeln angeordnet, und es werden tägliche Entnahmen von 1 ml Lösung durchgeführt, wobei die Gesamtheit des Volumens an Flüssigkeit durch Trinkwasser ersetzt wird.The whole of the structure is arranged in the dark, and daily withdrawals of 1 ml of solution are carried out, taking all of the volume of liquid through Drinking water is replaced.

Die Konzentration an aktivem Bestandteil, der pro Tag frei gesetzt worden ist, wird mittels der Technik der Flüssig keitschromatographie mit hoher Leistungsfähigkeit bestimmt, und die Freisetzungskinetik ist in der nachstehenden Tabel le I angegeben, worin die Mengen an freigesetztem Levamisol hydrochlorid angegebenen sind, und zwar ausgedrückt in ku mulierten Prozent der Anfangsdosis.The concentration of active ingredient that is free per day has been set using the technique of liquid high performance chromatography, and the release rate is in the table below le I indicated where the amounts of levamisole released hydrochloride are specified, expressed in ku mulated percent of the starting dose.

Table I

TageFreigesetztes Levamisohydrochlorid (%)Days Released Levamisohydrochloride (%)

1 2,9 2 3,2 4 4,6 7 6,5 1410,1 2112,9 2815 3516,9 4218,5 4919,4 5620,1 6322,05 7027,2 8435,1 10549 12658,7 14772,4 16882,81 2.9 2 3.2 4 4.6 7 6.5 1410.1 2112.9 2815 3516.9 4218.5 4919.4 5620.1 6322.05 7027.2 8435.1 10549 12658.7 14772.4 16882.8

Nach 169 Tagen wurde die Einrichtung aus dem Bad herausge nommen, und die in der Matritze verbliebene Menge an Levami solhydrochlorid wurde durch Analyse bestimmt.After 169 days, the device was removed from the bathroom and the amount of levami remaining in the matrix sol hydrochloride was determined by analysis.

Diese zeigte, daß die zurückgebliebene Menge in der Größen ordnung von 16% lag, wodurch die kumulierten Herauslösungs werte gut bestätigt wurden.This showed that the amount left in the sizes order of 16%, resulting in the cumulative release values were well confirmed.

Aus der obigen Tabelle ist ersichtlich, daß das Herauslösen des aktiven Bestandteils in vitro tatsächlich drei unter schiedlichen und aufeinanderfolgenden horizontalen Linien bzw. Stufen der Kinetik entspricht.From the table above it can be seen that the detachment of the active ingredient in vitro actually three under different and successive horizontal lines or levels of kinetics.

In einer ersten Phase oder Kinetikphase I einer Dauer von 21 Tagen liegt die täglich freigesetzte Menge im wesentli chen in der Größenordnung von 152 mg. In einer zweiten Pha se oder Kinetikphase II, die zwischen dem 21. Tag und dem 73. Tag liegt, ist die täglich freigesetzte Menge in der Größenordnung von 54 mg pro Tag, während im Verlauf der dritten Phase oder Kinetikphase III, d.h. vom 73. Tag zum 168. Tag, die täglich freigesetzte Menge im wesentlichen in der Größenordnung von 143 mg ist.In a first phase or kinetic phase I of a duration of The daily amount released is essentially 21 days Chen on the order of 152 mg. In a second phase se or kinetic phase II, which takes place between the 21st day and the 73rd day is the daily amount released in the Of the order of 54 mg per day, while in the course of third phase or kinetic phase III, i.e. from day 73 to 168th day, the amount released daily essentially in is on the order of 143 mg.

Es ist auf diese Weise festzustellen, daß nach einer ersten Phase der konstanten täglichen Freisetzung diese verlang samt wird, wonach von neuem eine konstante tägliche Freiset zung erfolgt, und das im Gegensatz zu den Einrichtungen nach dem bisherigen Stand der Technik, in denen die Freiset zung asymptotisch ist, d.h. in dem Maße abnimmt, in dem sie sich dem Ende der Lebensdauer der Einrichtung nähert.It can be seen in this way that after a first The constant daily release phase requires this velvet, after which a constant daily free set unlike the facilities according to the prior art, in which the freeset tongue is asymptotic, i.e. to the extent that it decreases is nearing the end of the device's lifespan.

Die vorstehenden Versuche wurden durch Versuche in vivo ver vollständigt, welche in der nachstehenden Weise ausgeführt wurden.The above experiments were carried out by experiments in vivo completes, which is carried out in the following manner were.

Try in vivo

Es wurde die Geschwindigkeit der Freisetzung des aktiven Bestandteils (mg/Tag) bestimmt, indem solche Einrichtungen verwendet wurden, wie sie oben beschrieben worden sind, und diese Einrichtungen wurden 12 jungen Rindern verabreicht, die eine Fistel des Wiederkäuorgans bzw. eine Ruminalfistel aufwiesen.It was the rate of release of the active Ingredient (mg / day) determined by such facilities were used as described above, and these facilities were given to 12 young cattle a fistula of the ruminant organ or a ruminal fistula exhibited.

Die Einrichtungen wurden nach 5, 21, 42, 70, 98 und 126 Ta gen herausgenommen, um die verbliebene Menge an aktivem Be standteil zu bestimmen bzw. zu berechnen.The facilities were built after 5, 21, 42, 70, 98 and 126 days taken out to the remaining amount of active Be to determine or calculate the component.

Die Mengen an freigesetztem Levamisolhydrochlorid, die in % der Anfangsdosis ausgedrückt sind, sind in der nachfolgen den Tabelle II angegeben, und zwar für ein Mittel von zwei Tieren bei jedem Versuch.The amounts of levamisole hydrochloride released, in% the starting dose are expressed in the follow up given in Table II for an average of two Animals with every attempt.

Tabelle II Table II

Die pro Tag freigesetzte Menge ist in der Größenordnung von 186 mg während der gesamten Dauer der Versuche, und zwar mit einer Kinetik, die etwas unterschiedlich von derjenigen der Versuche in vitro ist.The amount released per day is of the order of 186 mg throughout the duration of the trials, namely with a rate that is slightly different from that which is in vitro experiments.

Es ist im Ergebnis festzustellen, daß die Geschwindigkeit der Freisetzung einerseits höher als diejenige bei den Ver suchen in vitro ist und andererseits nicht horizontale Li nien bzw. Stufen der Art, wie sie oben angegeben sind, nach weisbar sind. Trotz des Unterschieds des Verhaltens, der ohne Zweifel von der Art der lösenden Flüssigkeit und von komplexen Faktoren herrührt, die im Wiederkäuorgan der Tie re vorherrschen, bringt die nichtasymptotische Freisetzung des aktiven Bestandteils wichtige Vorteile gegenüber bekann ten Einrichtungen.The result is that the speed the release on the one hand higher than that in the ver is in vitro and on the other hand is not horizontal Li nien or levels of the type as specified above are detectable. Despite the difference in behavior, the no doubt of the type of solvent and liquid complex factors that arise in the ruminant organ of the tie prevail, brings the non-asymptotic release important advantages over the active ingredient facilities.

Analoge Ergebnisse wurden mit Hilfe einer Einrichtung erhal ten, deren Matritze ein Ethylen-Vinylacetat-Copolymeres des Typs ist, wie es unter der Handelsbezeichnung ESCORENE ULTRA von der Firma Soci´t´ Esso Chimie verkauft wird.Analogous results were obtained with the help of a facility ten, the matrix of which is an ethylene-vinyl acetate copolymer of Type is as it is under the trade name ESCORENE ULTRA is sold by Soci´t´ Esso Chimie.

Example 2

Es wird zuerst die nachfolgende Zusammensetzung hergestellt, deren Mengen in Gewichtsteilen angegeben sind:First the following composition is made, the amounts of which are given in parts by weight:

Kupfercarbonat19,30 Kobaltcarbonat 0,73 Natriumselenit 0,47 Eisenpulver59,50 EVATANE 28-0520,00Copper carbonate 19.30 Cobalt carbonate 0.73 Sodium selenite 0.47 Iron powder59.50 EVATANE 28-0520.00

Die Bestandteile werden in homogener Weise gemischt, und die erhaltene Mischung wird heiß mit einer Temperatur von ungefähr 110°C in eine Form injiziert, die einen Kern ent hält und die auf diese Weise beim Herausnehmen aus der Form eine Einrichtung liefert, wie sie in den Fig. 1 und 2 ge zeigt ist.The ingredients are mixed in a homogeneous manner, and the resulting mixture is hot injected at a temperature of about 110 ° C into a mold which contains a core and which thus provides a device when removed from the mold as shown in Figs Fig. 1 and 2 shows ge.

Eine solche Einrichtung, die eine Länge von ungefähr 50 mm hat, einen größeren Durchmesser an der Spitze ihrer gerun deten Vorderseite 12 von etwa 19 mm besitzt und eine ebene kreisförmige Basis mit einem Außendurchmesser von ungefähr 17 mm aufweist, hat ein Gewicht von etwa 35 g und eine volu metrische Masse bzw. ein spezifisches Gewicht 2,5 g/ml. Der Durchgangskanal 17 hat einen kreisförmigen Querschnitt mit einem Durchmesser von ungefähr 5 mm an der Basis 13 und ei nen Durchmesser von etwa 6 mm über dem bombierten bzw. ge rundeten vorderen Teil 12.Such a device, which is approximately 50 mm long, has a larger diameter at the tip of its rounded front side 12 of approximately 19 mm and has a flat circular base with an outer diameter of approximately 17 mm, has a weight of approximately 35 g and a volumetric mass or a specific weight 2.5 g / ml. The through-channel 17 has a circular cross-section with a diameter of approximately 5 mm at the base 13 and a diameter of approximately 6 mm above the curved or rounded front part 12 .

Nach dem Abkühlen der Einrichtung wird diese auf ihrer ge samten äußeren Oberfläche mit einem feinen Film aus vernetz baren Silicon in kaltem Zustand mit ¹/₁₀ mm Dicke bedeckt, der sich auf diese Weise über die Gesamtheit der Oberfläche der Einrichtung mit Ausnahme der Wand 17 des Durchgangska nals 16 erstreckt.After cooling the device, this is covered on its entire outer surface with a fine film of cross-linkable silicone in the cold state with a thickness of ½ mm which in this way covers the entire surface of the device with the exception of the wall 17 of the Durchgangsska nals 16 extends.

Eine solche Einrichtung ist insbesondere für die Verabrei chung von vorbestimmten dosierten Mengen von Spurenelemen ten an Schafe geeignet.Such a device is particularly suitable for dispensing of predetermined metered amounts of trace elements suitable for sheep.

Claims

1. A device which allows the release of one or more active substances in a liquid medium at a regulated rate, comprising a matrix-like or matrix-like, solid macromolecular and thermoplastic carrier ( 10 ) based on insoluble polymers or copolymers with Aids or adjuvants and additives are combined, which allow the progressive and programmed release of the incorporated or contained active substance or substances, in which the initial concentration of the active substance or substances on the one hand and the surface of the device , through which the diffusion takes place, on the other hand, are determined depending on the desired duration of the release and the desired daily amount released, the matrix-like or matrix-like carrier completely or virtually totally enclosing one or more masses of dense material which comprises the total a Lend volume weight above 1.3 g / ml, characterized in that the surface ( 17 ) of the device through which the diffusion takes place is only that of a through-channel ( 16 ), the outer surface of the matrix-like or ma tritzielle carrier ( 14 ) is coated with a film ( 20 ) which is impermeable to the active substance or active substances mentioned.

2. Device according to claim 1, characterized records that the device's mass volume of more than 1.3 g / ml is conferred by the fact that the Ma a powder, filings or dust or metallic Shot or metallic granules are added to the or which in a homogeneous manner in the matrix-like or matrite are distributed to the primary carrier.

3. Device according to claim 1 or 2, characterized in that it is of elongated shape with a longitudinal axis ( 11 ), along which the Durchgangsska channel ( 16 ) is arranged, which is a rectilinear constant or easily from one end to the other end the device has an increasing cross-section.

4. Device according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the impervious film ( 20 ) is made of a material of the following type: crosslinkable silicone elastomers, epoxy resins, Polyurethanefir nis, paint or varnish and / or acrylic varnish, - painting or varnish.

5. Device according to any one of claims 1 to 4, characterized in that by For a homogeneous mixture of polymers or copolyme ren, about 1 to 60 wt .-% of the die one or more rer active substances and 10 to 75 wt .-% of a powder, of filings or dust or of metallic scrap or metallic granules.

6. Device according to claim 5, characterized records that the matrix is based on Ethy len-vinyl acetate copolymer is produced.

7. Device according to claim 5, characterized records that the metallic powder is an iron powder ver is.

8. Establishment according to any of the preceding An sayings, characterized in that the ak tive substance or the active substances a prophylactic chemical or therapeutic activity on the anti-parasitic, antibiotic, antibacterial or antifungid area or in the field of vitamins or metabolic or nutritional has or have.

9. Device according to claim 8, characterized records that the active substance or the active Substances have an anthelmintic or worming activity has or have and is selected from the group, which includes the following substances: levamisole, tetramisole, Morantel, pyrantel or their soluble salts, nytroxinil, Albendazole, oxybendazole, oxfendazole, mebendazole or Iver mectin.

10. Device according to claim 8, characterized records that the active substance or the active Substances Metabolic or nutritional supplements, such as Contains trace elements or the like or corresponding or included.

11. Establishment according to any of the preceding An sayings, characterized in that they the active substance or the active substances which they contains, according to daily doses released during a period period of the order of at least three months in are essentially constant.

12. The device according to claim 11, characterized records that the active substance or the active Substances are released according to daily doses, which in the course of certain or different and in the Number during their lifetime or during their lifetime duration of the establishment of discrete phases essentially kon are constant.