DE3714371A1 - Tetrahydrothiazinone derivatives, processes for their preparation, medicaments containing them and their use, and intermediates for their preparation - Google Patents

Tetrahydrothiazinone derivatives, processes for their preparation, medicaments containing them and their use, and intermediates for their preparation

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DE3714371A1
DE3714371A1 DE19873714371 DE3714371A DE3714371A1 DE 3714371 A1 DE3714371 A1 DE 3714371A1 DE 19873714371 DE19873714371 DE 19873714371 DE 3714371 A DE3714371 A DE 3714371A DE 3714371 A1 DE3714371 A1 DE 3714371A1
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Ulrich Dr Lerch
Rainer Dr Henning
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Hoechst AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings

Abstract

There are described compounds I <IMAGE> where R(1) and R(2) are equal to H, (cyclo)alk(en)yl or phenylalkyl, R(3) is equal to H, alkyl, alkoxy, Hal, CF3, NO2, OH, acetamino or amino, A is equal to -CH2-, -CH=CH-, -C IDENTICAL C-, <IMAGE> or a bond, m is equal to 1-4, n is equal to 1-3 and R(4) is equal to various amine radicals and their salts. They have calcium antagonist activity. Processes and intermediates II for their preparation are likewise described.

Description

Es ist bekannt, daß Verbindungen, die das Einströmen von Calciumionen in Zellen behindert, als Therapeutika zur Behandlung von verschiedenen Krankheiten, insbesondere des Herz-Kreislauf-Systems beim Menschen und anderen Warmblütern eingesetzt werden können.It is known that compounds that prevent the inflow of Calcium ions in cells hindered as therapeutic agents Treatment of various diseases, especially the Cardiovascular system in humans and other warm-blooded animals can be used.

2-Phenyltetrahydrothiazin-3-one sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung von pharmakologisch wirksamen 2-Phenyl­ thiomorpholinderivaten in J 5 8164-580A, J 6 0048-979-A und Yao Asueh Pao 1980, 15 (10), 603 beschrieben. Eine Synthese des unsubstituierten 2-Phenyltetrahydrothiazin-3-on wurde in Can. J. Chem 57 (1979), 4, 444 berichtet.2-phenyltetrahydrothiazin-3-ones are intermediates in the production of pharmacologically active 2-phenyl thiomorpholine derivatives in J 5 8164-580A, J 6 0048-979-A and Yao Asueh Pao 1980, 15 (10), 603. A synthesis of the unsubstituted 2-phenyltetrahydrothiazin-3-one was in Can. J. Chem 57: 4, 444 (1979).

Bisher wurden noch keine 2-Phenyltetrahydrothiazin-3-one mit calciumantagonistischer Wirkung beschrieben. Nicht bekannt sind ferner 2-Phenyltetrahydrothiazin-3-one, die am Phenylkern durch eine basische Ethergruppe substituiert sind.So far, no 2-phenyltetrahydrothiazin-3-ones have been used Calcium antagonistic effect described. Not known are also 2-phenyltetrahydrothiazin-3-one, the Phenyl nucleus substituted by a basic ether group are.

Die Erfindung ist daher gerichtet auf Tetrahydrothiazinone der Formel IThe invention is therefore directed to tetrahydrothiazinones of formula I.

die eine calciumantagonistische Wirkung aufweisen und in welcher bedeuten:which have a calcium antagonistic effect and in which mean:

R(1)Wasserstoff, (C₁-C₁₀)-Alkyl, geradkettig oder verzweigt, (C₃-C₁₀)-Alkenyl, geradkettig oder verzweigt, R(2)Wasserstoff, (C₁-C₁₀)-Alkyl, geradkettig oder verzweigt, (C₃-C₁₀)-Alkenyl, geradkettig oder verzweigt, (C₄-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkyl, Phenyl- (C₁-C₄)-alkyl, wobei der Phenylrest unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Substituenten der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₃)-Alkoxy, F, Cl, CF₃, (C₁-C₂)- Alkylendioxy oder Nitro substituiert ist, R(3)Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₃)-Alkoxy, F, Cl, CF₃, Nitro, Hydroxy, Acetamino oder Amino,R (1) hydrogen, (C₁-C₁₀) alkyl, straight-chain or branched, (C₃-C₁₀) alkenyl, straight-chain or branches, R (2) hydrogen, (C₁-C₁₀) alkyl, straight-chain or branched, (C₃-C₁₀) alkenyl, straight-chain or branched, (C₄-C₈) cycloalkyl- (C₁-C₄) alkyl, phenyl (C₁-C₄) alkyl, the phenyl radical being unsubstituted or by one, two or three substituents of the group (C₁-C₄) alkyl, (C₁-C₃) alkoxy, F, Cl, CF₃, (C₁-C₂) - Alkylenedioxy or nitro is substituted, R (3) hydrogen, (C₁-C₄) alkyl, (C₁-C₃) alkoxy, F, Cl, CF₃, Nitro, hydroxy, acetamino or amino,

m1, 2, 3 oder 4,n1, 2 oder 3 und R(4)eine der folgenden Gruppen m 1, 2, 3 or 4, n 1, 2 or 3 and R (4) one of the following groups

worin bedeuten:in which mean:

R(5)und R(6) gleich oder verschieden und voneinander unabhängig Wasserstoff, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₄-C₈)- Cycloalkyl, (C₄-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkyl, Pyridyl- (C₁-C₄)-alkyl, Phenyl-(C₁-C₆)-alkyl, wobei der Phenylrest unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Reste aus der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₄)-Alkylendioxy, F, Cl, CF₃ oder Hydroxy substituiert ist, R(7)Wasserstoff, (C₁-C₁₀)-Alkyl, geradkettig oder verzweigt, Phenyl, Phenyl-(C₁-C₄)-alkyl oder Diphenyl- (C₁-C₅)-alkyl, Phenyl-(C₁-C₄)-alkanoyl, Benzoyl, wobei der Phenylrest jeweils unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Rest aus der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₂)-Alkylendioxy, F, Cl, CF₃ oder Hydroxy substituiert ist, Pyridyl, Pyrimidyl, (C₁-C₅)-Alkanoyl, R(8)Wasserstoff, (C₁-C₁₀)-Alkyl, Phenyl, Phenyl-(C₁-C₄)-alkyl, wobei der Phenylrest jeweils unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Reste aus der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₂)- Alkylendioxy, F, Cl, CF₃ oder Hydroxy substituiert ist, R(9)Wasserstoff, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy oder zusammen mit R(10) eine Bindung, und R(10)Wasserstoff oder zusammen mit R(9) eine Bindung;R (5) and R (6) the same or different and from each other independently hydrogen, (C₁-C₁₀) alkyl, (C₄-C₈) - Cycloalkyl, (C₄-C₈) cycloalkyl- (C₁-C₄) alkyl, pyridyl- (C₁-C₄) alkyl, phenyl- (C₁-C₆) alkyl, the Phenyl radical unsubstituted or by one, two or three radicals from the group (C₁-C₄) alkyl, (C₁-C₄) alkoxy, (C₁-C₄) alkylenedioxy, F, Cl, CF₃ or hydroxy is substituted, R (7) hydrogen, (C₁-C₁₀) alkyl, straight-chain or  branched, phenyl, phenyl- (C₁-C₄) alkyl or diphenyl (C₁-C₅) alkyl, phenyl- (C₁-C₄) alkanoyl, benzoyl, wherein the phenyl radical is in each case unsubstituted or by one, two or three radicals from the group (C₁-C₄) alkyl, (C₁-C₄) alkoxy, (C₁-C₂) alkylenedioxy, F, Cl, CF₃ or Hydroxy is substituted, pyridyl, pyrimidyl, (C₁-C₅) alkanoyl, R (8) hydrogen, (C₁-C₁₀) alkyl, phenyl, Phenyl- (C₁-C₄) alkyl, the phenyl radical in each case unsubstituted or by one, two or three residues from the group (C₁-C₄) alkyl, (C₁-C₄) alkoxy, (C₁-C₂) - Alkylenedioxy, F, Cl, CF₃ or hydroxy is substituted, R (9) hydrogen, hydroxy, (C₁-C₄) alkoxy or together with R (10) a bond, and R (10) is hydrogen or together with R (9) is a bond;

sowie die Salze der Verbindungen der Formel I mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.as well as the salts of the compounds of formula I with pharmaceutically acceptable acids.

Bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, in welcher bedeuten:Compounds of the formula I in which mean:

R(1)Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, geradkettig oder verzweigt, R(2)Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, geradkettig oder verzweigt, Allyl, Benzyl, Phenylethyl, jeweils unsubstituiert oder durch (C₁-C₃)-Alkyl, (C₁-C₃)-Alkoxy, F, Cl, CF₃, (C₁-C₂)-Alkylendioxy oder Nitro substituiert, R(3)Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Hydroxy, Acetamino oder Amino,R (1) hydrogen, (C₁-C₆) -alkyl, straight-chain or branched, R (2) hydrogen, (C₁-C₆) -alkyl, straight-chain or branched, Allyl, benzyl, phenylethyl, each unsubstituted or by (C₁-C₃) alkyl, (C₁-C₃) alkoxy, F, Cl, CF₃, (C₁-C₂) alkylenedioxy or nitro substituted, R (3) hydrogen, methyl, methoxy, ethoxy, fluorine, chlorine, Nitro, hydroxy, acetamino or amino,

m1, 2 oder 3,n1 oder 2, und R(4)eine der folgenden Gruppen m 1, 2 or 3, n 1 or 2, and R (4) one of the following groups

worin bedeuten:in which mean:

R(5)Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, R(6)Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopentylethyl, Cyclohexylethyl, Pyridyl-(C₁-C₄)- alkyl, Phenyl-(C₁-C₄)-alkyl, wobei der Phenylrest unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Reste aus der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₂)- Alkylendioxy, F, Cl, CF₃ oder Hydroxy substituiert ist, R(7)Wasserstoff, (C₁-C₁₀)-Alkyl, geradkettig oder verzweigt, Phenyl, Phenyl-(C₁-C₄)-alkyl oder Diphenyl- (C₁-C₅-alkyl, Phenyl-(C₁-C₄)-alkanoyl, Benzoyl, wobei der Phenylrest jeweils unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Reste aus der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₂)-Alkylendioxy, F, Cl, CF₃ oder Hydroxy substituiert ist, Pyridyl, Pyrimidyl, (C₁-C₅)- Alkanoyl, R(8)Phenyl, Phenyl-(C₁-C₄)-alkyl, wobei der Phenylrest jeweils unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Reste aus der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₂)-Alkylendioxy, F, Cl, CF₃ oder Hydroxy substituiert ist, R(9)Wasserstoff und Hydroxy, Methoxy oder zusammen mit R(10) eine Bindung, R(10)Wasserstoff oder zusammen mit R(9) eine Bindung;R (5) hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, R (6) hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Cyclopentylethyl, cyclohexylethyl, pyridyl- (C₁-C₄) - alkyl, phenyl- (C₁-C₄) alkyl, the phenyl radical unsubstituted or by one, two or three residues from the group (C₁-C₄) alkyl, (C₁-C₄) alkoxy, (C₁-C₂) - Alkylenedioxy, F, Cl, CF₃ or hydroxy is substituted, R (7) hydrogen, (C₁-C₁₀) alkyl, straight-chain or branched, phenyl, phenyl- (C₁-C₄) alkyl or diphenyl (C₁-C₅-alkyl, phenyl- (C₁-C₄) alkanoyl, benzoyl, where the phenyl radical is in each case unsubstituted or by one, two or three radicals from the group (C₁-C₄) alkyl, (C₁-C₄) alkoxy, (C₁-C₂) alkylenedioxy, F, Cl, CF₃ or Hydroxy is substituted, pyridyl, pyrimidyl, (C₁-C₅) - Alkanoyl, R (8) phenyl, phenyl- (C₁-C₄) alkyl, the phenyl radical each unsubstituted or by one, two or three Radicals from the group (C₁-C₄) -alkyl, (C₁-C₄) -alkoxy, (C₁-C₂) alkylenedioxy, F, Cl, CF₃ or hydroxy is substituted, R (9) hydrogen and hydroxy, methoxy or together with R (10) is a bond, R (10) is hydrogen or together with R (9) is a bond;

sowie die Salze dieser Verbindungen der Formel I mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.as well as the salts of these compounds of formula I with pharmaceutically acceptable acids.

Besonders bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, in welcher bedeuten:Compounds of the formula I are particularly preferred which mean:

R(1)Wasserstoff, Methyl, Ethyl, R(2)Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, Allyl, Benzyl, Phenylethyl, wobei der Phenylring jeweils unsubstituiert oder durch Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Methylendioxy, Nitro substituiert ist, R(3)Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Nitro oder Hydroxy,R (1) hydrogen, methyl, ethyl, R (2) hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, allyl, benzyl, phenylethyl, where  the phenyl ring in each case unsubstituted or through Methyl, methoxy, fluorine, chlorine, methylenedioxy, nitro is substituted, R (3) hydrogen, methyl, methoxy, fluorine, chlorine, nitro or Hydroxy,

m1, 2 oder 3,n1 oder 2, R(4)eine der folgenden Gruppe m 1, 2 or 3, n 1 or 2, R (4) one of the following group

worin bedeuten:in which mean:

R(5)Wasserstoff oder Methyl, R(6)Phenyl-(C₁-C₄)-alkyl, wobei der Phenylrest unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Reste aus der Gruppe Methyl, Methoxy, Chlor, Methylendioxy oder Hydroxy substituiert ist, R(7)Wasserstoff, (C₁-C₁₀)-Alkyl, geradkettig oder verzweigt, Phenyl, Phenyl-(C₁-C₄)-alkyl oder Diphenyl- (C₁-C₅)-alkyl, Phenyl-(C₁-C₄)-alkanoyl, Benzoyl, wobei der Phenylrest jeweils unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Rest aus der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₂)-Alkylendioxy, F, Cl, CF₃ oder Hydroxy substituiert ist, Pyridyl, Pyrimidyl, (C₁-C₅)-Alkanoyl, R(8)Phenyl oder Phenyl-(C₁-C₂)-alkyl, wobei der Phenylrest jeweils unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Reste aus der Gruppe Methyl, Methoxy, Methylendioxy, Chlor oder Hydroxy substituiert ist, R(9)Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy oder zusammen mit R(10) eine Bindung, und R(10)Wasserstoff oder zusammen mit R(9) eine Bindung;R (5) is hydrogen or methyl, R (6) phenyl- (C₁-C₄) alkyl, the phenyl radical unsubstituted or by one, two or three residues from the group methyl, methoxy, chlorine, methylenedioxy or hydroxy is substituted, R (7) hydrogen, (C₁-C₁₀) alkyl, straight-chain or branched, phenyl, phenyl- (C₁-C₄) alkyl or diphenyl (C₁-C₅) alkyl, phenyl- (C₁-C₄) alkanoyl, benzoyl, wherein the phenyl radical is in each case unsubstituted or by one, two or three radicals from the group (C₁-C₄) alkyl, (C₁-C₄) alkoxy, (C₁-C₂) alkylenedioxy, F, Cl, CF₃ or Hydroxy is substituted, pyridyl, pyrimidyl, (C₁-C₅) alkanoyl, R (8) phenyl or phenyl- (C₁-C₂) alkyl, the phenyl radical each unsubstituted or by one, two or three Residues from the group methyl, methoxy, methylenedioxy, Chlorine or hydroxy is substituted, R (9) hydrogen, hydroxy, methoxy or together with R (10) a bond, and R (10) is hydrogen or together with R (9) is a bond;

sowie die Salze dieser Verbindungen der Formel I mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren. as well as the salts of these compounds of formula I with pharmaceutically acceptable acids.  

Als solche pharmazeutisch akzeptablen Säuren kommen anorganische Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure oder organische Säuren wie Weinsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Malonsäure, Oxalsäure, Gluconsäure, Camphersulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure oder p-Toluolsulfonsäure in Betracht.As such pharmaceutically acceptable acids come inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, Hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid or Nitric acid or organic acids such as tartaric acid, Malic acid, lactic acid, maleic acid, fumaric acid, Malonic acid, oxalic acid, gluconic acid, camphorsulfonic acid, Benzenesulfonic acid, acetic acid, propionic acid or p-Toluenesulfonic acid into consideration.

Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der Formel I wie vorstehend definiert, in denen bedeuten:Compounds of the formula I such as are particularly preferred defined above, in which:

R(1)Wasserstoff, Methyl, R(2)Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec. Butyl, Isobutyl, Benzyl, unsubstituiert oder durch Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Nitro substituiert, R(3)Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor, A-CH₂-, -CH=CH-, -C≡C- oder eine Einfachbindung, m1 oder 2, n1 oder 2, und R(4)eine der folgenden Gruppen R (1) hydrogen, methyl, R (2) methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec.butyl, isobutyl, benzyl, unsubstituted or substituted by methyl, methoxy, fluorine, chlorine or nitro, R (3) hydrogen, Methyl, methoxy, fluorine or chlorine, A-CH₂-, -CH = CH-, -C≡C- or a single bond, m 1 or 2, n 1 or 2, and R (4) one of the following groups

worin bedeuten:in which mean:

R(5)Methyl, R(6)Phenyl-(C₁-C₄)-alkyl, wobei der Phenylrest unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Reste aus der Gruppe Methyl, Methoxy, Chlor, Methylendioxy oder Hydroxy substituiert ist, R(7)Phenyl-(C₁-C₄)-alkyl, wobei der Phenylrest unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Reste aus der Gruppe (C₁-C₂)-Alkoxy, (C₁-C₂)-Alkylendioxy oder Hydroxy substituiert ist, Diphenyl-(C₁-C₄)-alkyl, wobei die Phenylreste unsubstituiert oder durch Chlor, Fluor oder Methoxy substituiert sind.R (5) methyl, R (6) phenyl- (C₁-C₄) alkyl, the phenyl radical unsubstituted or by one, two or three residues from the group methyl, methoxy, chlorine, methylenedioxy or hydroxy is substituted, R (7) phenyl- (C₁-C₄) alkyl, the phenyl radical unsubstituted or by one, two or three residues from the group (C₁-C₂) alkoxy, (C₁-C₂) alkylenedioxy or hydroxy is substituted, diphenyl- (C₁-C₄) alkyl, the phenyl radicals unsubstituted or by chlorine,  Fluorine or methoxy are substituted.

und deren physiologisch verträglichen Salze.and their physiologically tolerable salts.

Halogen bedeutet, wenn nicht anders angegeben Fluor oder Chlor.Halogen means fluorine or, unless stated otherwise Chlorine.

Die Verbindungen der Formel I weisen asymmetrische C-Atome auf und können daher als Enantiomere oder Diastereomere auftreten. Die Erfindung umfaßt sowohl die reinen Isomeren als auch deren Gemische. Gemische von Diastereomeren können nach gebräuchlichen Methoden, zum Beispiel durch selektive Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln oder Chromatographie an Kieselgel oder Aluminiumoxid in die Komponenten aufgetrennt werden. Racemate können nach üblichen Methoden in die einzelnen Enantiomeren aufgetrennt werden, so zum Beispiel durch Salzbildung mit optisch aktiven Säuren wie Camphersulfonsäure oder Dibenzoylweinsäure und selektive Kristallisation, oder durch Derivatisierung mit geeigneten optisch aktiven Reagenzien, Trennung der diastereomeren Derivate und Rückspaltung.The compounds of formula I have asymmetric carbon atoms and can therefore be used as enantiomers or diastereomers occur. The invention encompasses both the pure isomers as well as their mixtures. Mixtures of diastereomers can using common methods, for example selective Crystallization from suitable solvents or Chromatography on silica gel or alumina in the Components are separated. Racemate can after usual methods separated into the individual enantiomers be, for example, by salt formation with optical active acids such as camphorsulfonic acid or Dibenzoyl tartaric acid and selective crystallization, or by Derivatization with suitable optically active reagents, Separation of the diastereomeric derivatives and cleavage.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß manThe invention further relates to a method for Preparation of compounds of formula I, thereby is characterized in that one

  • a) eine Verbindung der Formel II in welcher R(1), R(2), R(3), m, n und A die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, und in welcher Y eine Abgangsgruppe, die nucleophil verdrängt werden kann, insbesondere ein Cl-, Br- oder J-Atom, einen Sulfonsäurerest, vorzugsweise einen Methansulfonyloxyrest, einen Benzolsulfonyloxyrest, einen Toluolsulfonyloxyrest oder einen Trifluormethansulfonyloxyrest bedeutet, mit einer der Verbindungen der Formeln IIIa, IIIb oder IIIc in welchen R(5), R(6), R(7), R(8), R(9) und R(10) die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, unter Bedingungen einer nucleophilen Substitution, vorzugsweise in einem polaren organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol, vorzugsweise Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder einem niederen Keton, vorzugsweise Aceton oder Methylethylketon oder Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Sulfolan, oder einem Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Toluol, mit oder ohne Gegenwart einer Hilfsbase zum Abfangen der sich bildenden Säure, vorzugsweise in Gegenwart von Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Triethylamin, N-Ethylmorpholin oder Pyridin, bei einer Temperatur zwischen 0 und 160°C, vorzugsweise zwischen 20 und 120°C, umsetzt, oder daß mana) a compound of formula II in which R (1), R (2), R (3), m, n and A have the same meaning as in formula I, and in which Y is a leaving group which can be displaced nucleophilically, in particular a Cl-, Br - or J atom, a sulfonic acid residue, preferably a methanesulfonyloxy residue, a benzenesulfonyloxy residue, a toluenesulfonyloxy residue or a trifluoromethanesulfonyloxy residue, with one of the compounds of the formulas IIIa, IIIb or IIIc in which R (5), R (6), R (7), R (8), R (9) and R (10) have the same meaning as in formula I, under conditions of nucleophilic substitution, preferably in a polar one organic solvents such as an alcohol, preferably methanol, ethanol, propanol or isopropanol, or a lower ketone, preferably acetone or methyl ethyl ketone or dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or sulfolane, or a hydrocarbon, preferably toluene, with or without the presence of an auxiliary base to trap the acid which forms , preferably in the presence of potassium carbonate, sodium carbonate, triethylamine, N-ethylmorpholine or pyridine, at a temperature between 0 and 160 ° C, preferably between 20 and 120 ° C, or that
  • b) eine Verbindung der Formel IV, in welcher R(1), R(2) und R(3) die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, mit einer Verbindung der Formel V, Z-(CH₂) m -A-(CH₂) n -R(4) (V)in welcher Z gleich wie Y in Formel II definiert ist und in welcher R(4), m, n und A die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, entweder in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Sulfolan oder N-Methylpyrrolidon, in Gegenwart einer starken Base wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Butyllithium oder Lithiumhexamethyldisilazid, bei einer Temperatur zwischen -40 und +60°C, vorzugsweise zwischen -10 und +30°C, oder in einem protischen oder aprotischen polaren organischen Lösungsmittel wie einem niederen Alkohol, beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol, oder einem niederen Keton, vorzugsweise Aceton oder Methylethylketon, oder in Dimethylformamid, in Gegenwart einer schwachen bis mittelstarken Base, wie einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid oder -carbonat, oder einem Amin wie beispielsweise Triethylamin, N-Ethylmorpholin, N-Methyldiisopropylamin oder Pyridin, bei einer Temperatur zwischen 0 und 160°C, vorzugsweise zwischen 20 und 120°C, umsetzt.b) a compound of the formula IV, in which R (1), R (2) and R (3) have the same meaning as in formula I, with a compound of the formula V, Z- (CH₂) m -A- (CH₂) n -R (4) (V) in which Z is the same as Y in formula II and in which R (4), m, n and A have the same meaning as in formula I, either in a polar aprotic solvent such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, sulfolane or N-methylpyrrolidone, in the presence of a strong base such as sodium hydride, potassium hydride, sodium amide, lithium diisopropylamide, butyllithium or lithium hexamethyldisilazide, at a temperature between -40 and + 60 ° C, preferably between -10 and + 30 ° C, or in a protic or aprotic polar organic solvents such as a lower alcohol, for example methanol, ethanol, isopropanol, or a lower ketone, preferably acetone or methyl ethyl ketone, or in dimethylformamide, in the presence of a weak to medium-strong base, such as an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or car bonat, or an amine such as triethylamine, N-ethylmorpholine, N-methyldiisopropylamine or pyridine, at a temperature between 0 and 160 ° C, preferably between 20 and 120 ° C.

Verbindungen der Formel II, die ebenfalls neu sind und zur Erfindung gehören, erhält man durch Umsetzung eines Aminoethylmercaptans der Formel VICompounds of formula II, which are also new and for Belonging to invention is obtained by implementing one Aminoethyl mercaptans of the formula VI

mit einer Verbindung der Formel VIIwith a compound of formula VII

in welcher R(3) die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat und in welcher R(11) einen (C₁-C₆)-alkylrest, R(12) eine unter milden Bedingungen abspaltbare Schutzgruppe, wie eine Methyl-, Benzyl-, Acetyl- oder t-Butyldimethylsilylgruppe darstellt, ohne Lösungsmittel oder in einem polaren oder unpolaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Toluol, vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat oder Triethylamin, bei Temperaturen von 0 bis 80°C, wobei Verbindungen der Formel VIII erhalten werdenin which R (3) has the same meaning as in formula I. and in which R (11) is a (C₁-C₆) alkyl radical, R (12) one protective group which can be removed under mild conditions, such as a methyl, benzyl, acetyl or represents t-butyldimethylsilyl group, without solvent or in a polar or non-polar solvent, such as Dimethylformamide or toluene, preferably in the presence a base such as potassium carbonate or triethylamine Temperatures from 0 to 80 ° C, with compounds of the formula VIII can be obtained

und anschließende Abspaltung der Schutzgruppe R(12) unter geeigneten Bedingungen, so beispielsweise durch katalytische Hydrierung für die Benzylgruppe, Bortrichlorid, Bortribromid, Trimethyljodsilan oder Pyridinhydrochlorid für die Methylgruppe, Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid in alkoholischer Lösung für die Acetylgruppe oder Tetrabutylammoniumfluorid für die t-Butyldimethyl­ silylgruppe.and then splitting off the protective group R (12) under suitable conditions, for example by catalytic Hydrogenation for the benzyl group, boron trichloride, Boron tribromide, trimethyl iodosilane or pyridine hydrochloride for the methyl group, potassium carbonate or sodium hydroxide in alcoholic solution for the acetyl group or Tetrabutylammonium fluoride for the t-butyldimethyl silyl group.

Falls Verbindungen der Formel VI mit R(1)=H eingesetzt werden, können Reste R(1), die nicht H bedeuten, in die Verbindungen der Formel VIII durch Alkylierung mit einem Alkylhalogenid oder einem Dialkylsulfat in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid, eingeführt werden.If compounds of the formula VI where R (1) = H are used radicals R (1) which do not denote H can be in the Compounds of formula VIII by alkylation with a Alkyl halide or a dialkyl sulfate in the presence of a Base such as potassium carbonate or sodium hydroxide introduced will.

Die Reste R(2) werden in Verbindungen der Formel VIII durch Alkylierung mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer starken Base wie Natriumhydrid, einem Lithiumamid wie z. B. Lithiumdiisopropylamid oder Kalium-tert.-butylat eingeführt. Dabei erhält man Verbindungen der Formel IXThe radicals R (2) are in compounds of the formula VIII by Alkylation with an alkyl halide in the presence of a  strong base such as sodium hydride, a lithium amide such. B. Lithium diisopropylamide or potassium tert-butoxide introduced. This gives compounds of the formula IX

worin R(1), R(2) und R(3) die gleiche Bedeutung wie in Formel I und R(12) die gleiche Bedeutung wie in Formel VII haben.wherein R (1), R (2) and R (3) have the same meaning as in Formula I and R (12) have the same meaning as in formula VII to have.

Anschließend wird die Schutzgruppe R(12), beispielsweise unter den oben genannten geeigneten Bedingungen, abgespalten, wobei Verbindungen der Formel IV entstehen.Then the protective group R (12), for example split off under the appropriate conditions mentioned above, whereby compounds of formula IV are formed.

Die Verbindungen der Formel IV können anschließend unter den für Verfahrensvariante b) beschriebenen Bedingungen mit einer Verbindung der Formel XThe compounds of formula IV can then under conditions described for process variant b) a compound of formula X

Z-(CH₂) m -A-(CH₂) n -Y (X)Z- (CH₂) m -A- (CH₂) n -Y (X)

in welcher A, m und n die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, Y die gleiche Bedeutung wie in Formel II hat und Z wie Y definiert ist, wobei Z und Y gleich oder verschieden sind, zu den Verbindungen der Formel II umgesetzt werden.in which A, m and n have the same meaning as in formula I, Y has the same meaning as in formula II and Z is defined as Y, where Z and Y are the same or different, are converted into the compounds of formula II.

Verbindungen der Formel V erhält man in an sich bekannter Weise aus Verbindungen der Formeln IIIa, IIIb oder IIIc durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel X unter den bei Verfahrensvariante a) beschriebenen Bedingungen.Compounds of the formula V are obtained in a manner known per se Way from compounds of the formulas IIIa, IIIb or IIIc by reaction with compounds of the formula X under the Process variant a) conditions described.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I weisen pharmakologische und biochemische Wirkungen, insbesondere calciumantagonistische und blutdrucksenkende Wirkungen auf und können daher zur Behandlung aller Krankheitszustände, die auf einer Störung in dem Calciumhaushalt eines Warmblüters beruhen, verwendet werden.The compounds of the formula I according to the invention have pharmacological and biochemical effects, in particular  calcium antagonistic and hypotensive effects and can therefore be used to treat all conditions which is due to a disturbance in the calcium balance of one Warmbloods are used.

Ihre calciumantagonistische Wirksamkeit kann an dem biochemischen Testmodell der Verdrängung von tritriummarkiertem Nitrendipin gezeigt werden.Their calcium antagonistic effectiveness can be seen in the biochemical test model of the displacement of tritium-labeled nitrendipine.

Hierbei werden Membranpräparationen, die isolierte Calcium­ kanäle enthalten, mit der markierten Substanz beladen. Nach Inkubation mit der Testsubstanz wird die freigesetzte Radioaktivität in der überstehenden Lösung bestimmt. In diesem Modell weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I IC₅₀-Werte von 10-6molar bis 10-10molar auf.Membrane preparations containing isolated calcium channels are loaded with the labeled substance. After incubation with the test substance, the radioactivity released is determined in the supernatant solution. In this model, the compounds of the formula I according to the invention have IC₅₀ values of 10 -6 molar to 10 -10 molar.

In weiteren Testmodellen, mit denen calciumantagonistische Wirkung nachgewiesen werden kann, z. B. an der Coronar­ durchströmung am isolierten Meerschweinchenherzen oder am Aktionspotential des isolierten Meerschweinchenpapillarmuskels sind Verbindungen der Formel I ebenfalls stark wirksam.In further test models with which calcium antagonistic Effect can be demonstrated, e.g. B. at the coronary flow on isolated guinea pig heart or on Action potential of the isolated Guinea pig papillary muscles are compounds of formula I. also very effective.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze vermindern das Einströmen von Calcium-Ionen in Zellen und eignen sich daher zur Behandlung des Herz-Kreislaufsystems bei entsprechenden Beschwerden, z. B. bei verschiedenen Formen der Angina pectoris, Tachycardie, Herzrhythmusstörungen und Bluthochdruck. Sie sind innerhalb eines breiten Dosisbereichs wirksam. Die Höhe der verabreichten Dosis ist abhängig von der Art der gewünschten Behandlung, von der Verabreichungsweise, vom Zustand, vom Typ und von der Größe des behandelten Säugers. Bei oraler Dosierung werden befriedigende Ergebnisse mit Dosen von ab 0,01, vorzugsweise ab 0,1, insbesondere ab 0,5 mg und bis zu 100 mg, vorzugsweise bis zu 20 mg, insbesondere bis zu 15 mg einer Verbindung der Formel I pro kg Körpergewicht erreicht. Beim Menschen variiert die tägliche Dosis von mindestens 10, insbesondere 20 mg, bis höchstens 800 mg, vorzugsweise 500 mg, wobei Einzeldosen von 5 bis 200 mg, insbesondere 5-100 mg vorzugsweise ein bis dreimal täglich, gegeben werden können.The compounds of formula I and their pharmacologically acceptable salts reduce this Inflow of calcium ions into cells and are therefore suitable to treat the cardiovascular system with appropriate Complaints, e.g. B. in various forms of angina pectoris, tachycardia, irregular heartbeat and High blood pressure. You are within a broad Effective dose range. The dose administered is depending on the type of treatment desired, on the Method of administration, condition, type and size of the treated mammal. With oral dosing satisfactory results with doses from 0.01, preferably  from 0.1, in particular from 0.5 mg and up to 100 mg, preferably up to 20 mg, in particular up to 15 mg of one Compound of formula I reached per kg body weight. At the People, the daily dose varies from at least 10, in particular 20 mg, up to at most 800 mg, preferably 500 mg, with single doses of 5 to 200 mg, in particular 5-100 mg are preferably given one to three times a day can.

Für intravenöse und intramuskuläre Anwendung beträgt die Dosis mindestens 1 mg, vorzugsweise mindestens 5 und höchstens 300 mg, vorzugsweise bis zu 150 mg täglich.For intravenous and intramuscular use, the is Dose at least 1 mg, preferably at least 5 and at most 300 mg, preferably up to 150 mg daily.

Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung und ihre Salze können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen mit Trägerstoffen enthalten und die sich zur enteralen und parenteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet werden Tabletten und Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Lactose, Dextrose, Rohrzucker, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin und Gleitmitteln wie Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder deren Salze, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykol enthalten. Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel wie Magnesiumaluminiumsilicat, Stärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon und, falls benötigt, Farbstoff, Geschmacksstoffe und Süßmittel. Injizierbare Lösungen sind vorzugsweise isotonische wäßrige Lösungen oder Suspensionen, die sterilisiert sein können und Hilfsmittel wie Konservier-, Stabilisierungs-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Drucks und/oder Puffersubstanzen enthalten können. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate, die, wenn gewünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- und Dragierverfahren, hergestellt und enthalten 0,1% bis etwa 75%, bevorzugt etwa 1% bis etwa 50% des Wirkstoffs.The pharmacologically usable compounds of The present invention and its salts can be used in the manufacture of pharmaceutical preparations which are used an effective amount of the active ingredient together with Contain carriers and which are enteral and parenteral administration. Preferably used are tablets and gelatin capsules, which contain the active ingredient together with diluents, e.g. B. lactose, dextrose, Cane sugar, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine and lubricants such as silica, talc, stearic acid or their salts, such as magnesium or calcium stearate, and / or Contain polyethylene glycol. Tablets also contain Binders such as magnesium aluminum silicate, starch, gelatin, Tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone and, if required, dye, Flavorings and sweeteners. Are injectable solutions preferably isotonic aqueous solutions or suspensions, which can be sterilized and aids such as Preservation, stabilization, mesh and / or Emulsifiers, solubilizers, salts for Regulation of osmotic pressure and / or buffer substances can contain. The pharmaceutical according to the invention  Preparations that, if desired, further pharmacological can contain valuable substances, z. B. means conventional mixing, granulating and coating processes, made and contain 0.1% to about 75%, preferably about 1% to about 50% of the active ingredient.

Die im Anschluß folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie auf diese Beispiele zu begrenzen.The following examples are intended to illustrate the invention explain without restricting them to these examples.

Beispiel 1Example 1 2-[4-[4-[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-ethyl]-piperazin-1-yl]- butoxyphenyl-2]-2-propyl-4-methyl-2,3,5,6-tetrahydrothiazin- 3-on2- [4- [4- [2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) ethyl] piperazin-1-yl] - butoxyphenyl-2] -2-propyl-4-methyl-2,3,5,6-tetrahydrothiazine 3-one a) 2-(2-Methoxyphenyl)-4-methyl-2,3,5,6-tetrahydrothiazin- 3-ona) 2- (2-methoxyphenyl) -4-methyl-2,3,5,6-tetrahydrothiazine 3-one

25,9 g 2-(2-Methoxyphenyl)-2-bromessigsäuremethylester und 27,6 ml Triethylamin werden in 200 ml Toluol gelöst. Bei Zimmertemperatur gibt man eine Lösung von 12,8 g N-Methylcysteamin (2-Mercaptoethylmethylamin) in 50 ml Toluol zu und erhitzt 8 Stunden unter Rückfluß. Die erkaltete Reaktionsmischung wird zweimal mit verdünnter Salzsäure und einmal mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 16,9 g Öl, das über Nacht kristallisiert. Das Produkt läßt sich aus wenig Isopropanol umkristallisieren.25.9 g of methyl 2- (2-methoxyphenyl) -2-bromoacetate and 27.6 ml of triethylamine are dissolved in 200 ml of toluene. A solution of 12.8 g is added at room temperature N-methylcysteamine (2-mercaptoethylmethylamine) in 50 ml Toluene and heated under reflux for 8 hours. The cooled reaction mixture is diluted twice with Hydrochloric acid and washed once with water, with anhydrous sodium sulfate and dried in vacuo evaporated. 16.9 g of oil are obtained overnight crystallized. The product can be made from little Recrystallize isopropanol.

Fp. 108-110°C
¹H-NMR (CDCl₃):
δ= 6.6-7.4 (m, 4H); 4.95 (s, 1H); 3.8 (s, 3H), 3.7 (t, 2H); 3.06 (s, 3H); 2.6-3.0 (m, 2H) Mp 108-110 ° C
1 H-NMR (CDCl₃):
δ = 6.6-7.4 (m, 4H); 4.95 (s, 1H); 3.8 (s, 3H), 3.7 (t, 2H); 3.06 (s, 3H); 2.6-3.0 (m, 2H)

b) 2-(2-Methoxyphenyl)-2-propyl-4-methyl-2,3,5,6-tetra­ hydrothiazin-3-onb) 2- (2-methoxyphenyl) -2-propyl-4-methyl-2,3,5,6-tetra hydrothiazin-3-one

4,74 g 2-(2-Methoxyphenyl)-4-methyl-2,3,5,6-tetrahydro­ thiazin-3-on werden in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, gefolgt von 2,3 g Kalium-tert.-butylat. Man rührt 30 Minuten, kühlt dann auf 10°C ab und tropft eine Lösung von 2,04 ml Jodpropan in 20 ml trockenem THF langsam zu. Nach 1 Stunde wird nochmals 2,3 g Kalium-tert.-butylat und 2,04 ml Jodpropan zugegeben und drei Stunden bei Zimmertemperatur nachgerührt. Das Dünnschichtchromatogramm (Fließmittel Essigester) zeigt vollständigen Umsatz. Man gießt die Reaktionslösung in 200 ml Wasser und extrahiert das Produkt mehrmals mit Essigester. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 4,9 g öliges Produkt.4.74 g of 2- (2-methoxyphenyl) -4-methyl-2,3,5,6-tetrahydro thiazin-3-one are in 50 ml of dry tetrahydrofuran dissolved, followed by 2.3 g of potassium tert-butoxide. You stir 30 minutes, then cools to 10 ° C and drips a solution of 2.04 ml iodopropane in 20 ml dry THF. After 1 hour, another 2.3 g of potassium tert-butoxide and 2.04 ml iodopropane added and three hours at Stirred room temperature. The Thin layer chromatogram (eluent ethyl acetate) shows full sales. The reaction solution is poured into 200 ml of water and extracted the product several times Ethyl acetate. The combined organic phases are dried and evaporated in vacuo. 4.9 g are obtained oily product.

¹H-NMR (CDCl₃):
δ= 6.65-7.7 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.2-3.5 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.6 -3.0 (m, 2H), 2.0-2.4 (m, 2H), 0.6 -1.5 (m, 5H)1 H-NMR (CDCl₃):
δ = 6.65-7.7 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.2-3.5 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.6 -3.0 (m, 2H), 2.0-2.4 (m, 2H) ), 0.6 -1.5 (m, 5H)

2-(2-Hydroxyphenyl)-2-propyl-4-methyl-2,3,5,6-tetra­ hydrothiazin-3-on2- (2-hydroxyphenyl) -2-propyl-4-methyl-2,3,5,6-tetra hydrothiazin-3-one

31,9 g 2-(2-Methoxyphenyl)-2-propyl-4-methyl-2,3,5,6- tetrahydrothiazin-3-on in 400 ml Methylenchlorid werden bei 0-5°C tropfweise über 45 Minuten mit einer Lösung von 10.8 ml Bortribromid in 60 ml Methylenchlorid versetzt. Anschließend wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur nachgerührt. Man gießt in 800 ml Wasser und wäscht die organische Phase zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit wenig 2-Butanon verrührt. Man erhält 23,4 g Produkt mit Fp. 150 -152°C.31.9 g of 2- (2-methoxyphenyl) -2-propyl-4-methyl-2,3,5,6- tetrahydrothiazin-3-one in 400 ml of methylene chloride at 0-5 ° C dropwise over 45 minutes with a solution of 10.8 ml of boron tribromide in 60 ml of methylene chloride transferred. Then 2 hours at Stirred room temperature. It is poured into 800 ml of water and washes the organic phase twice with saturated Saline. After drying, the solvent removed in vacuum. The backlog is left with little  2-butanone stirred. 23.4 g of product with mp 150 are obtained -152 ° C.

¹H-NMR (CDDl₃):
δ= 9,6 (breites s, 1H); 6.6-7.7 (m, 4H), 3.3-3.8 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 2.6-3.1 (m, 2H), 2.0-2.4 (m, 2H), 0.6-1.6 (m, 5H).1 H-NMR (CDDl₃):
δ = 9.6 (broad s, 1H); 6.6-7.7 (m, 4H), 3.3-3.8 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 2.6-3.1 (m, 2H), 2.0-2.4 (m, 2H), 0.6-1.6 (m, 5H) ).

d) 2-[2-(4-Brombutoxy)-phenyl]-2-propyl-4-methyl-2,3,5,6- tetrahydrothiazin-3-ond) 2- [2- (4-bromobutoxy) phenyl] -2-propyl-4-methyl-2,3,5,6- tetrahydrothiazin-3-one

21,2 g 2-(2-Hydroxyphenyl)-2-propyl-4-methyl-2,3,5,6- tetrahydrothiazin-3-on, 33,12 g gemahlenes Kaliumcarbonat und 27,52 ml 1,4-Dibrombutan in 300 ml 2-Butanon werden unter Rühren 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Man saugt von den anorganischen Salzen ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Man erhält 32 g Öl.21.2 g 2- (2-hydroxyphenyl) -2-propyl-4-methyl-2,3,5,6- tetrahydrothiazin-3-one, 33.12 g ground potassium carbonate and 27.52 ml of 1,4-dibromobutane in 300 ml of 2-butanone heated to boiling for 3 hours with stirring. You suck from the inorganic salts and the filtrate in the Vacuum on. 32 g of oil are obtained.

¹H-NMR (CDCl₃):
δ= 6.6-7.75 (m, 4H), 3.94 (t, 2H), 3.1-3.6 (m, 4H), 3.0 (s, 3H), 2.6- 3.0 (m, 2H), 1.6-2.4 (m, 6H), 0.6- 1.5 (m, 5H).1 H-NMR (CDCl₃):
δ = 6.6-7.75 (m, 4H), 3.94 (t, 2H), 3.1-3.6 (m, 4H), 3.0 (s, 3H), 2.6-3.0 (m, 2H), 1.6-2.4 (m, 6H) ), 0.6-1.5 (m, 5H).

2-[4-[4-[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-ethyl]-piperazin-1-yl]- butoxyphenyl-2]-2-propyl-4-methyl-2,3,5,6-tetrahydro­ thiazin-3-on2- [4- [4- [2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) ethyl] piperazin-1-yl] - butoxyphenyl-2] -2-propyl-4-methyl-2,3,5,6-tetrahydro thiazin-3-one

6,0 g der oben beschriebenen Brombutoxyverbindung werden in 30 ml Dimethylformamid, 22,5 ml 2N Natronlauge und 7,92 g 1-[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-ethyl]-piperazin­ dihydrochlorid 5 Stunden auf 80-90°C erwärmt. Man gießt danach auf 300 ml Wasser und extrahiert dreimal mit Essigester. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. 6.0 g of the bromobutoxy compound described above in 30 ml of dimethylformamide, 22.5 ml of 2N sodium hydroxide solution and 7.92 g of 1- [2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) ethyl] piperazine dihydrochloride heated to 80-90 ° C for 5 hours. You pour then on 300 ml of water and extracted three times with Ethyl acetate. The combined organic phases are washed twice with water, dried and in vacuo constricted.  

Man erhält 7.5 g öliges Produkt.7.5 g of oily product are obtained.

¹H-NMR (freie Base, CDCl₃):
δ= 6.7-7.7 (m, 4H), 6.36 (s, 2H) 3.89 (t, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.73 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.0- 2.9 (m, 18H), 1.57-1.80 (m, 4H), 0.6-1.5 (m, 5H)1 H-NMR (free base, CDCl₃):
δ = 6.7-7.7 (m, 4H), 6.36 (s, 2H) 3.89 (t, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.73 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.0- 2.9 (m , 18H), 1.57-1.80 (m, 4H), 0.6-1.5 (m, 5H)

Die Base wird in Essigester gelöst und mit etherischer Salzsäure das Dihydrochlorid gefällt. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt es bei 208-210°C.The base is dissolved in ethyl acetate and ethereal Hydrochloric acid like the dihydrochloride. After recrystallization from isopropanol it melts at 208-210 ° C.

Beispiel 2Example 2 2-[4-[4-[4-(Bis-4-fluorphenyl)-butyl]-piperazin-1-yl]- butoxyphenyl-2]2-propyl-4-methyl-2,3,5,6-tetrahydrothiazin- 3-on2- [4- [4- [4- (bis-4-fluorophenyl) butyl] piperazin-1-yl] - butoxyphenyl-2] 2-propyl-4-methyl-2,3,5,6-tetrahydrothiazine 3-one

Herstellung erfolgt analog Beispiel 1e) aus 2-[2-(4-Brom­ butoxy)-phenyl]-2-propyl-4-methyl-2,3,5,6-tetrahydro­ thiazin-3-on und 1-[4-(Bis-4-fluorphenyl)-butyl]-piperazin.Production takes place analogously to Example 1e) from 2- [2- (4-bromo butoxy) phenyl] -2-propyl-4-methyl-2,3,5,6-tetrahydro thiazin-3-one and 1- [4- (bis-4-fluorophenyl) butyl] piperazine.

¹H-NMR (freie Base, CDCl₃):
δ= 6.6-8.0 (m, 12H), 3.35- 4.3 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.33 (t, 3H), 0.7-1.0 (t, 3H)1 H-NMR (free base, CDCl₃):
δ = 6.6-8.0 (m, 12H), 3.35- 4.3 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.33 (t, 3H), 0.7-1.0 (t, 3H)

Das Dihydrochlorid schmilzt bei 180-182°C. The dihydrochloride melts at 180-182 ° C.  

Beispiel 3Example 3 2-[4-[N-Methyl-2-[3,4-dimethoxyphenyl]-ethylamino]-butoxy­ phenyl-2]-2-propyl-4-methyl-2,3,5,6-tetrahydrothiazin-3-on2- [4- [N-Methyl-2- [3,4-dimethoxyphenyl] ethylamino] butoxy phenyl-2] -2-propyl-4-methyl-2,3,5,6-tetrahydrothiazin-3-one

Herstellung erfolgt analog Beispiel 1e) aus 2-[2-[4-Brom­ butoxy)-phenyl]-2-propyl-4-methyl-2,3,5,6-tetrahydrothiazin- 3-on und N-Methyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethylamin.Production takes place analogously to Example 1e) from 2- [2- [4-bromine butoxy) phenyl] -2-propyl-4-methyl-2,3,5,6-tetrahydrothiazine 3-one and N-methyl-2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamine.

¹H-NMR (freie Base, CDCl₃):
δ= 6.8-8.2 (m, 4H), 6.73 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.5-2.0 (m, 4H), 1.0 -1.5 (m, 2H), 0.6-1.0 (t, 3H).1 H-NMR (free base, CDCl₃):
δ = 6.8-8.2 (m, 4H), 6.73 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.5-2.0 ( m, 4H), 1.0-1.5 (m, 2H), 0.6-1.0 (t, 3H).

Das Hydrochlorid schmilzt bei 130°C.The hydrochloride melts at 130 ° C.

Beispiel 4Example 4 2-[4-[4-[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-ethyl]-piperazin-1-yl]- but-2-in-oxyphenyl-2]-2-propyl-4-methyl-2,3,5,6-tetrahydro­ thiazin-3-on.2- [4- [4- [2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) ethyl] piperazin-1-yl] - but-2-in-oxyphenyl-2] -2-propyl-4-methyl-2,3,5,6-tetrahydro thiazin-3-one. a) 2-[2-(4-Chlorbut-2-in-oxy)-phenyl]-2-propyl-4-methyl- 2,3,5,6-tetrahydrothiazin-3-ona) 2- [2- (4-Chlorobut-2-ynoxy) phenyl] -2-propyl-4-methyl- 2,3,5,6-tetrahydrothiazin-3-one

Herstellung erfolgt analog Beispiel 1d) aus 2-(2-Hydroxy­ phenyl)-2-propyl-4-methyl-2,3,5,6-tetrahydrothiazin-3-on und 1,4-Dichlorbutin.Production takes place analogously to Example 1d) from 2- (2-hydroxy phenyl) -2-propyl-4-methyl-2,3,5,6-tetrahydrothiazin-3-one and 1,4-dichlorobutin.

¹H-NMR (CDCl₃):
δ= 6.6-7.8 (m, 4H), 4.63 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.5 (s, 3H), 2.5- 3.7 (m, 4H), 0.6-1.5 (m, 5H)1 H-NMR (CDCl₃):
δ = 6.6-7.8 (m, 4H), 4.63 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.5 (s, 3H), 2.5- 3.7 (m, 4H), 0.6-1.5 (m, 5H)

b) 2-[4-[4-[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-ethyl]-piperazin-1- yl]-but-2-in-oxyphenyl-2]-2-propyl-4-methyl-2,3,5,6- tetrahydrothiazin-3-onb) 2- [4- [4- [2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) ethyl] piperazin-1- yl] -but-2-in-oxyphenyl-2] -2-propyl-4-methyl-2,3,5,6- tetrahydrothiazin-3-one

Herstellung erfolgt analog Beispiel 1e) aus 2-[2-(4- Chlorbut-2-in-oxy]-phenyl]-2-propyl-4-methyl-2,3,5,6- tetrahydrothiazin-3-on und 1-[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)- ethyl]-piperazin.Production takes place analogously to Example 1e) from 2- [2- (4- Chlorobut-2-in-oxy] phenyl] -2-propyl-4-methyl-2,3,5,6- tetrahydrothiazin-3-one and 1- [2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) - ethyl] piperazine.

¹H-NMR (Base, CDCl₃):
δ= 6.7-7.6 (m, 4H), 6.39 (s, 2H), 4.6 (2H), 3.79 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 0.6-1.5 (t und m, 5H)1 H-NMR (base, CDCl₃):
δ = 6.7-7.6 (m, 4H), 6.39 (s, 2H), 4.6 (2H), 3.79 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 0.6-1.5 (t and m, 5H)

Beispiel 5Example 5 2-[4-[4-[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-ethyl]-piperazin-1-yl]- but-2-en-oxyphenyl-2]-2-propyl-4-methyl-2,3,5,6-tetrahydro­ thiazin-3-on2- [4- [4- [2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) ethyl] piperazin-1-yl] - but-2-en-oxyphenyl-2] -2-propyl-4-methyl-2,3,5,6-tetrahydro thiazin-3-one

5,98 g 2-[4-[4-[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl]-ethyl]-piperazin- 1-yl]-but-2-on-oxyphenyl-2]-2-propyl-4-methyl-2,3,5,6-tetra­ hydrothiazin-3-on wird in 80 ml Methanol gelöst und Chinolin und 0.5 g Palladium/Kohle (5%ig) zugegeben. Bei Normaldruck wird in der Schüttelente hydriert, bis die molare Menge (10 mMol) Wasserstoff aufgenommen ist. Man filtriert vom Katalysator ab, verdampft das Lösungsmittel mit Vakuum und chromatographiert den Rückstand aus 150 g Kieselgel (70- 210 mesh) mit CH₂Cl₂/CH₃OH 95 : 5 als Laufmittel.5.98 g of 2- [4- [4- [2- (3,4,5-trimethoxyphenyl] ethyl] piperazine- 1-yl] -but-2-one-oxyphenyl-2] -2-propyl-4-methyl-2,3,5,6-tetra hydrothiazin-3-one is dissolved in 80 ml of methanol and quinoline and 0.5 g of palladium / carbon (5%) added. At normal pressure is hydrogenated in the shaking duck until the molar amount (10 mmol) of hydrogen is taken up. It is filtered from Catalyst, the solvent evaporates with vacuum and chromatograph the residue from 150 g of silica gel (70- 210 mesh) with CH₂Cl₂ / CH₃OH 95: 5 as eluent.

¹H-NMR (CDCl₃):
δ= 6.78-7.7 (m, 4H), 6.36 (s, 2H), 5.7-5.95 (m, 2H), 4.5 (d, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.1 (d, 2H), 2.98 (s, 3H), 0.7-1.0 (t, 3H).1 H-NMR (CDCl₃):
δ = 6.78-7.7 (m, 4H), 6.36 (s, 2H), 5.7-5.95 (m, 2H), 4.5 (d, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.1 ( d, 2H), 2.98 (s, 3H), 0.7-1.0 (t, 3H).

Beispiel 6Example 6 2-[4-[4-[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-ethyl]-piperazin-1-yl]- butoxyphenyl-2]-2-benzyl-4-methyl-2,3,5,6-tetrahydrothiazin- 3-on2- [4- [4- [2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) ethyl] piperazin-1-yl] - butoxyphenyl-2] -2-benzyl-4-methyl-2,3,5,6-tetrahydrothiazine 3-one a) 2-(2-Methoxyphenyl)-2-benzyl-4-methyl-2,3,5,6-tetra­ hydrothiazin-3-ona) 2- (2-methoxyphenyl) -2-benzyl-4-methyl-2,3,5,6-tetra hydrothiazin-3-one

Herstellung aus 2-(2-Methoxyphenyl)-4-methyl-2,3,5,6- tetrahydrothiazin-3-on und Benzylbromid analog Beispiel 1b). Fp. 164-5°C.Preparation from 2- (2-methoxyphenyl) -4-methyl-2,3,5,6- tetrahydrothiazin-3-one and benzyl bromide as in Example 1b). Mp 164-5 ° C.

¹H-NMR (CDCl₃):
δ= 6.55-7.4 (m, 9H), 3.75 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.9-3.4 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.3-2.6 (m, 2H)1 H-NMR (CDCl₃):
δ = 6.55-7.4 (m, 9H), 3.75 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.9-3.4 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.3-2.6 (m, 2H)

b) 2-(2-Hydroxyphenyl)-2-benzyl-4-methyl-2,3,5,6-tetrahydro­ thiazin-3-onb) 2- (2-hydroxyphenyl) -2-benzyl-4-methyl-2,3,5,6-tetrahydro thiazin-3-one

Herstellung aus der Methoxyverbindung und Bortribromid analog Beispiel 1c). Fp. 150-152°C.Production from the methoxy compound and boron tribromide analogous to Example 1c). Mp 150-152 ° C.

¹H-NMR (CDCl₃):
δ= 9.6 (breites s, 1H), 6.5-7.5 (m, 9H), 3.6 (d, 2H), 3.2-3.6 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.5-2.9 (m, 2H)1 H-NMR (CDCl₃):
δ = 9.6 (broad s, 1H), 6.5-7.5 (m, 9H), 3.6 (d, 2H), 3.2-3.6 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.5-2.9 (m, 2H)

c) 2-[2-(4-Brombutoxy)-phenyl]-2-benzyl-4-methyl-2,3,5,6- tetrahydrothiazin-3-onc) 2- [2- (4-bromobutoxy) phenyl] -2-benzyl-4-methyl-2,3,5,6- tetrahydrothiazin-3-one

Herstellung aus der Hydroxyverbindung und 1,4-Dibrombutan analog Beispiel 1d).Preparation from the hydroxy compound and 1,4-dibromobutane analogous to example 1d).

¹H-NMR (CDCl₃):
δ= 6.55-7.75 (m, 9H), 3.9 (t, 2H), 3.5 (d, 2H), 3.0-3.6 (m, 4H), 3.0 (s, 3H), 2.5-2.8 (m, 2H), 1.7- 2.3 (m, 4H)1 H-NMR (CDCl₃):
δ = 6.55-7.75 (m, 9H), 3.9 (t, 2H), 3.5 (d, 2H), 3.0-3.6 (m, 4H), 3.0 (s, 3H), 2.5-2.8 (m, 2H), 1.7-2.3 (m, 4H)

d) 2-[4-[4-[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-ethyl]-piperazin-1- yl]-butoxyphenyl-2]-2-benzyl-4-methyl-2,3,5,6-tetrahydro­ thiazin-3-ond) 2- [4- [4- [2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) ethyl] piperazin-1- yl] butoxyphenyl-2] -2-benzyl-4-methyl-2,3,5,6-tetrahydro thiazin-3-one

Herstellung aus der Brombutoxyverbindung (6c) und 1-[2- (3,4,5-Trimethoxyphenyl)-ethyl]-piperazin analog Beispiel 1e).
Fp. (Dihydrochlorid) 218-220°C.Preparation from the bromobutoxy compound (6c) and 1- [2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) ethyl] piperazine analogously to Example 1e).
Mp (dihydrochloride) 218-220 ° C.

¹H-NMR (Base, CDCl₃):
δ= 6.6-7.5 (m, 9H), 6.4 (s, 2H), 3.95 (t, 3H), 3.81 (t, 6H), 3.78 (t, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.0 (s, 3H), 2.8-3.3 (m, 2H), 2.1-2.8 (m, 14H), 1.5-2.1 (m, 4H)1 H-NMR (base, CDCl₃):
δ = 6.6-7.5 (m, 9H), 6.4 (s, 2H), 3.95 (t, 3H), 3.81 (t, 6H), 3.78 (t, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.0 (s, 3H), 2.8-3.3 (m, 2H), 2.1-2.8 (m, 14H), 1.5-2.1 (m, 4H)

Beispiel 7Example 7 2-[5-[4-[4-(Bis-4-fluorphenyl)-butyl]-piperazin-1-yl]- pentoxyphenyl-2-]-2-benzyl-4-methyl-2,3,5,6-tetrahydro­ thiazin-3-on2- [5- [4- [4- (bis-4-fluorophenyl) butyl] piperazin-1-yl] - pentoxyphenyl-2 -] - 2-benzyl-4-methyl-2,3,5,6-tetrahydro thiazin-3-one

Herstellung aus 2-[2-(5-Brompentoxy)-phenyl]-2-benzyl-4- methyl-2,3,5,6-tetrahydrothiazin-3-on und 1-[4-(Bis-4- fluorphenyl)-butyl]-piperazin analog Beispiel 1e.
Fp. (Dihydrochlorid) 143-145°C.Preparation from 2- [2- (5-bromopentoxy) phenyl] -2-benzyl-4-methyl-2,3,5,6-tetrahydrothiazin-3-one and 1- [4- (bis-4-fluorophenyl) -butyl] -piperazine analogous to Example 1e.
Mp (dihydrochloride) 143-145 ° C.

¹H-NMR (CDCl₃):
δ= 8.0 (1H), 6.6-7.5 (m, 16H), 3.65-4.1 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.1-3.2 (m, 20H), 1.0-2.1 (m, 8H)1 H-NMR (CDCl₃):
δ = 8.0 (1H), 6.6-7.5 (m, 16H), 3.65-4.1 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.1-3.2 (m, 20H), 1.0-2.1 (m, 8H)

Beispiel 8Example 8 2-[4-[4-[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-ethyl]-piperazin-1-yl]- butoxyphenyl-2]-2-butyl-4-methyl-2,3,5,6-tetrahydrothiazin- 3-on2- [4- [4- [2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) ethyl] piperazin-1-yl] - butoxyphenyl-2] -2-butyl-4-methyl-2,3,5,6-tetrahydrothiazine 3-one

Herstellung analog Beispiel 1
Fp. (Dihydrochlorid) 240-242°C.Production analogous to example 1
Mp (dihydrochloride) 240-242 ° C.

¹H-NMR (Base in CDCl₃):
δ= 7.6 (dd, 1H), 7.14 (dt, 1H), 6.7 -6.9 (m, 2H), 6.36 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.15-3.35 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.56-1.8 (m, 4H), 1.05-1.25 (m, 4H), 0.7- 0.8 (t, 3H)1 H-NMR (base in CDCl₃):
δ = 7.6 (dd, 1H), 7.14 (dt, 1H), 6.7 -6.9 (m, 2H), 6.36 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.15-3.35 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.56-1.8 (m, 4H), 1.05-1.25 (m, 4H), 0.7-0.8 (t, 3H)

Beispiel 9Example 9 2-[4-[N-Methyl-2-[3,4-dimethoxyphenyl]-ethylamino]-butoxy­ phenyl-2]-2-butyl-4-methyl-2,3,5,6-tetrahydrothiazin-3-on2- [4- [N-Methyl-2- [3,4-dimethoxyphenyl] ethylamino] butoxy phenyl-2] -2-butyl-4-methyl-2,3,5,6-tetrahydrothiazin-3-one

Herstellung analog Beispiel 3.Production analogous to example 3.

¹H-NMR (CDCl₃):
δ= 6.7-7.7 (m, 4H), 6.67 (s, 3H), 3.78 und 3.81 (2s, 6H), 3.26 (t, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 1.45-2.0 (m, 4H), 1.05-1.4 (m, 4H), 0.7-1.0 (t, 3H)1 H-NMR (CDCl₃):
δ = 6.7-7.7 (m, 4H), 6.67 (s, 3H), 3.78 and 3.81 (2s, 6H), 3.26 (t, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 1.45- 2.0 (m, 4H), 1.05-1.4 (m, 4H), 0.7-1.0 (t, 3H)

Beispiel 10Example 10 2-[2-[4-[4-[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-ethyl]-piperazin-1- yl]-butoxy]-5-chlorphenyl]-2-butyl-4-methyl-2,3,5,6-tetra­ hydrothiazin-3-on2- [2- [4- [4- [2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) ethyl] piperazin-1- yl] butoxy] -5-chlorophenyl] -2-butyl-4-methyl-2,3,5,6-tetra hydrothiazin-3-one

Herstellung analog Beispiel 1e aus 2-[2-(4-Brombutoxy)-5- chlorphenyl]-2-butyl-4-methyl-2,3,5,6-tetrahydrothiazin-3- on und 1-[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-ethyl]-piperazin.Preparation analogous to Example 1e from 2- [2- (4-bromobutoxy) -5- chlorphenyl] -2-butyl-4-methyl-2,3,5,6-tetrahydrothiazine-3- on and 1- [2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) ethyl] piperazine.

¹H-NMR (CDCl₃):
δ= 6.5-7.6 (m, 3H), 6.39 (s, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 2.99 (s, 3H), 0.7-1.3 (m, 7H) 1 H-NMR (CDCl₃):
δ = 6.5-7.6 (m, 3H), 6.39 (s, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 2.99 (s, 3H), 0.7-1.3 ( m, 7H)

Beispiel 11Example 11 2-[2-[4-[4-[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-ethyl]-piperazin-1- yl]-butoxy]-phenyl]-2-hexyl-4-methyl-2,3,5,6-tetrahydro­ thiazin-3-on2- [2- [4- [4- [2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) ethyl] piperazin-1- yl] butoxy] phenyl] -2-hexyl-4-methyl-2,3,5,6-tetrahydro thiazin-3-one

Herstellung analog Beispiel 1.
Fp. (Dihydrochlorid) 206-208°C.Production analogous to example 1.
Mp (dihydrochloride) 206-208 ° C.

¹H-NMR (CDCl₃):
δ= 6.6-7.8 (m, 4H), 6.45 (s, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.67 (s, 3H), 3.0 (s, 3H), 0.7 -1.5 (m, 11H)1 H-NMR (CDCl₃):
δ = 6.6-7.8 (m, 4H), 6.45 (s, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.67 (s, 3H), 3.0 (s, 3H), 0.7 -1.5 (m, 11H)

Beispiel 12Example 12 2-[2-[4-[4-[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-ethyl]-piperazin-1- yl]-butoxy]-5-fluorphenyl]-2-hexyl-4-methyl-2,3,5,6-tetra­ hydrothiazin-3-on2- [2- [4- [4- [2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) ethyl] piperazin-1- yl] butoxy] -5-fluorophenyl] -2-hexyl-4-methyl-2,3,5,6-tetra hydrothiazin-3-one

Herstellung analog Beispiel 1 aus 2-[2-(4-Brombutoxy)-5- fluor-phenyl]-2-hexyl-4-methyl-2,3,5,6-tetrahydrothiazin- 3-on und 1-[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-ethyl]-piperazin.Preparation analogous to Example 1 from 2- [2- (4-bromobutoxy) -5- fluorophenyl] -2-hexyl-4-methyl-2,3,5,6-tetrahydrothiazine 3-one and 1- [2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) ethyl] piperazine.

¹H-NMR (CDCl₃):
δ= 6.4-7.4 (m, 3H und s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.01 (s, 3H), 0.7-1.5 (m, 11H)1 H-NMR (CDCl₃):
δ = 6.4-7.4 (m, 3H and s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.01 (s, 3H), 0.7-1.5 (m, 11H) )

Beispiel 13Example 13 2-[2-[4-[4-[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-ethyl]-piperazin-1- yl]-butoxy]-4-chlorphenyl]-2-isopropyl-4-methyl-2,3,5,6- tetrahydrothiazin-3-on2- [2- [4- [4- [2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) ethyl] piperazin-1- yl] -butoxy] -4-chlorophenyl] -2-isopropyl-4-methyl-2,3,5,6- tetrahydrothiazin-3-one

¹H-NMR (CDCl₃):
1 H-NMR (CDCl₃):

δ = 6.6-7.6 (m, 3H), 6.36 (s, 2H), 3.9 (t, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 0.9 (dd, 6H). δ = 6.6-7.6 (m, 3H), 6.36 (s, 2H), 3.9 (t, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 0.9 (dd, 6H).

Beispiel 14Example 14 2-[3-[3-[4-(4-Methoxybenzyl)-piperazin-1-yl]-propoxy]- phenyl]-2-isopropyl-2,3,5,6-tetrahydrothiazin-3-on2- [3- [3- [4- (4-methoxybenzyl) piperazin-1-yl] propoxy] - phenyl] -2-isopropyl-2,3,5,6-tetrahydrothiazin-3-one

¹H-NMR (CDCl₃):
1 H-NMR (CDCl₃):

δ = 6.7-7.6 (m, 8H), 3.92 (t, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.5 (s, 2H), 0.9 (dd, 6H) δ = 6.7-7.6 (m, 8H), 3.92 (t, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.5 (s, 2H), 0.9 (dd, 6H)

Claims (10)

1. Tetrahydrothiazinone der Formel I in welcher bedeuten:R(1)Wasserstoff, (C₁-C₁₀)-Alkyl, geradkettig oder verzweigt, (C₃-C₁₀)-Alkenyl, geradkettig oder verzweigt, R(2)Wasserstoff, (C₁-C₁₀)-Alkyl, geradkettig oder verzweigt, (C₃-C₁₀)-Alkenyl, geradkettig oder verzweigt, (C₄-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkyl, Phenyl-(C₁-C₄)-alkyl, wobei der Phenylrest unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Substituenten der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₃)-Alkoxy, F, Cl, CF₃, (C₁-C₂)-Alkylendioxy oder Nitro substituiert ist, R(3)Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₃)-Alkoxy, F, Cl, CF₃, Nitro, Hydroxy, Acetamino oder Amino, m1, 2, 3 oder 4,n1, 2 oder 3 und R(4)eine der folgenden Gruppen worin bedeuten:R(5)und R(6) gleich oder verschieden und voneinander unabhängig Wasserstoff, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₄-C₈)- Cycloalkyl, (C₄-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkyl, Pyridyl-(C₁-C₄)-alkyl, Phenyl-(C₁-C₆)-alkyl, wobei der Phenylrest unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Reste aus der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₄)-Alkylendioxy, F, Cl, CF₃ oder Hydroxy substituiert ist, R(7)Wasserstoff, (C₁-C₁₀)-Alkyl, geradkettig oder verzweigt, Phenyl, Phenyl-(C₁-C₄)-alkyl oder Diphenyl-(C₁-C₅)-alkyl, Phenyl-(C₁-C₄)-alkanoyl, Benzoyl, wobei der Phenylrest jeweils unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Reste aus der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₂)-Alkylendioxy, F, Cl, CF₃ oder Hydroxy substituiert ist, Pyridyl, Pyrimidyl, (C₁-C₅)-Alkanoyl, R(8)Wasserstoff, (C₁-C₁₀)-Alkyl, Phenyl, Phenyl-(C₁-C₄)-alkyl, wobei der Phenylrest jeweils unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Reste aus der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₂)Alkylendioxy, F, Cl, CF₃ oder Hydroxy substituiert ist, R(9)Wasserstoff, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy oder zusammen mit R(10) eine Bindung, und R(10)Wasserstoff oder zusammen mit R(9) eine Bindung;sowie die Salze der Verbindungen der Formel I mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.1. tetrahydrothiazinones of the formula I. in which: R (1) is hydrogen, (C₁-C₁₀) alkyl, straight-chain or branched, (C₃-C₁₀) alkenyl, straight-chain or branched, R (2) hydrogen, (C₁-C₁₀) alkyl, straight-chain or branched, (C₃-C₁₀) alkenyl, straight-chain or branched, (C₄-C₈) cycloalkyl- (C₁-C₄) alkyl, phenyl- (C₁-C₄) alkyl, the phenyl radical being unsubstituted or by one, two or three substituents of the group (C₁-C₄) alkyl, (C₁-C₃) alkoxy, F, Cl, CF₃, (C₁-C₂) alkylenedioxy or nitro, R (3) is hydrogen, (C₁-C₄) - Alkyl, (C₁-C₃) alkoxy, F, Cl, CF₃, nitro, hydroxy, acetamino or amino, m 1, 2, 3 or 4, n 1, 2 or 3 and R (4) one of the following groups in which: R (5) and R (6) are identical or different and independently of one another hydrogen, (C₁-C₁₀) alkyl, (C₄-C₈) - cycloalkyl, (C₄-C₈) cycloalkyl- (C₁-C₄) - alkyl, pyridyl- (C₁-C₄) -alkyl, phenyl- (C₁-C₆) -alkyl, where the phenyl radical is unsubstituted or by one, two or three radicals from the group (C₁-C₄) -alkyl, (C₁-C₄) -Alkoxy, (C₁-C₄) -alkylenedioxy, F, Cl, CF₃ or hydroxy is substituted, R (7) hydrogen, (C₁-C₁₀) -alkyl, straight-chain or branched, phenyl, phenyl- (C₁-C₄) -alkyl or diphenyl- (C₁-C₅) -alkyl, phenyl- (C₁-C₄) -alkanoyl, benzoyl, where the phenyl radical is in each case unsubstituted or by one, two or three radicals from the group (C₁-C₄) -alkyl, (C₁- C₄) alkoxy, (C₁-C₂) alkylenedioxy, F, Cl, CF₃ or hydroxy is substituted, pyridyl, pyrimidyl, (C₁-C₅) alkanoyl, R (8) hydrogen, (C₁-C₁₀) alkyl, phenyl , Phenyl- (C₁-C₄) alkyl, where the phenyl radical is in each case unsubstituted or by one, two or three radicals from the group (C₁-C₄) alkyl, (C₁-C₄) alkoxy, (C₁-C₂) alkylenedioxy, F, Cl, CF₃ or hydroxy is substituted, R (9) is hydrogen, hydroxy, (C₁-C₄) alkoxy or together with R (10) a bond, and R (10) is hydrogen or together with R (9) is a bond; and the salts of Compounds of formula I with pharmaceutically acceptable acids. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Substituierten und Indices folgende Bedeutung hat: R(1)Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, geradkettig oder verzweigt, R(2)Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, geradkettig oder verzweigt, Allyl, Benzyl, Phenylethyl, jeweils unsubstituiert oder durch (C₁-C₃)-Alkyl, (C₁-C₃)-Alkoxy, F, Cl, CF₃, (C₁-C₂)Alkylendioxy oder Nitro substituiert, R(3)Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Hydroxy, Acetamido oder Amino, m1, 2 oder 3,n1 oder 2, und R(4)eine der folgenden Gruppen worin bedeuten:R(5)Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, R(6)Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopentylethyl, Cyclohexylethyl, Pyridyl-(C₁-C₄)- alkyl, Phenyl-(C₁-C₄)-alkyl, wobei der Phenylrest unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Reste aus der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₂)Alkylendioxy, F, Cl, CF₃ oder Hydroxy substituiert ist, R(7)Wasserstoff, (C₁-C₁₀)-Alkyl, geradkettig oder verzweigt, Phenyl, Phenyl-(C₁-C₄)-alkyl oder Diphenyl-(C₁-C₅)-alkyl, Phenyl-(C₁-C₄)-alkanoyl, Benzoyl, wobei der Phenylrest jeweils unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Reste aus der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₂)-Alkylendioxy, F, Cl, CF₃ oder Hydroxy substituiert ist, Pyridyl, Pyrimidyl, (C₁-C₅)-Alkanoyl, R(8)Phenyl, Phenyl-(C₁-C₄)-alkyl, wobei der Phenylrest jeweils unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Reste aus der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₂)-Alkylendioxy, F, Cl, CF₃ oder Hydroxy substituiert ist, R(9)Wasserstoff und Hydroxy, Methoxy oder zusammen mit R(10) eine Bindung, R(10)Wasserstoff oder zusammen mit R(9) eine Bindung.2. Compound according to claim 1, characterized in that at least one of the substituted and indices has the following meaning: R (1) hydrogen, (C₁-C₆) alkyl, straight-chain or branched, R (2) hydrogen, (C₁-C₆) -Alkyl, straight-chain or branched, allyl, benzyl, phenylethyl, each unsubstituted or substituted by (C₁-C₃) alkyl, (C₁-C₃) alkoxy, F, Cl, CF₃, (C₁-C₂) alkylenedioxy or nitro, R (3) hydrogen, methyl, methoxy, ethoxy, fluorine, chlorine, nitro, hydroxy, acetamido or amino, m 1, 2 or 3, n 1 or 2, and R (4) one of the following groups wherein: R (5) hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, R (6) hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopentylethyl, cyclohexylethyl, pyridyl- (C₁-C₄) - alkyl, phenyl- (C₁- C₄) alkyl, the phenyl radical being unsubstituted or by one, two or three radicals from the group (C₁-C₄) alkyl, (C₁-C₄) alkoxy, (C₁-C₂) alkylenedioxy, F, Cl, CF₃ or hydroxy is substituted, R (7) is hydrogen, (C₁-C₁₀) alkyl, straight-chain or branched, phenyl, phenyl- (C₁-C₄) alkyl or diphenyl- (C₁-C₅) alkyl, phenyl- (C₁-C₄) -alkanoyl, benzoyl, the phenyl radical in each case unsubstituted or by one, two or three radicals from the group (C₁-C₄) alkyl, (C₁-C₄) alkoxy, (C₁-C₂) alkylenedioxy, F, Cl, CF₃ or hydroxy is substituted, pyridyl, pyrimidyl, (C₁-C₅) alkanoyl, R (8) phenyl, phenyl- (C₁-C₄) alkyl, the phenyl radical in each case being unsubstituted or by one, two or three radicals from the group ( C₁-C₄) alkyl, (C₁-C₄) alkoxy, (C₁-C₂) alkylene dioxy, F, Cl, CF₃ or hydroxy is substituted, R (9) What serstoff and hydroxy, methoxy or together with R (10) a bond, R (10) hydrogen or together with R (9) a bond. 3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Substituenten und Indices folgende Bedeutung hat: R(1)Wasserstoff, Methyl, Ethyl, R(2)Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, Allyl, Benzyl, Phenylethyl, wobei der Phenylring jeweils unsubstituiert oder durch Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Methylendioxy, Nitro substituiert ist, R(3)Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Nitro oder Hydroxy, m1, 2 oder 3,n1 oder 2, R(4)eine der folgenden Gruppe worin bedeuten:R(5)Wasserstoff oder Methyl, R(6)Phenyl-(C₁-C₄)-alkyl, wobei der Phenylrest unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Reste aus der Gruppe Methyl, Methoxy, Chlor, Methylendioxy oder Hydroxy substituiert ist, R(7)Wasserstoff, (C₁-C₁₀)-Alkyl, geradkettig oder verzweigt, Phenyl, Phenyl-(C₁-C₄)-alkyl oder Diphenyl-(C₁-C₅)-alkyl, Phenyl-(C₁-C₄)-alkanoyl, Benzoyl, wobei der Phenylrest jeweils unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Reste aus der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₂)-Alkylendioxy, F, Cl, CF₃ oder Hydroxy substituiert ist, Pyridyl, Pyrimidyl, (C₁-C₅)-Alkanoyl, R(8)Phenyl oder Phenyl-(C₁-C₂₃)-alkyl, wobei der Phenylrest jeweils unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Reste aus der Gruppe Methyl, Methoxy, Methylendioxy, Chlor oder Hydroxy substituiert ist, R(9)Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy oder zusammen mit R(10) eine Bindung, und R(10)Wasserstoff oder zusammen mit R(9) eine Bindung.3. A compound according to claim 1, characterized in that at least one of the substituents and indices has the following meaning: R (1) hydrogen, methyl, ethyl, R (2) hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl , Isobutyl, allyl, benzyl, phenylethyl, the phenyl ring in each case being unsubstituted or substituted by methyl, methoxy, fluorine, chlorine, methylenedioxy, nitro, R (3) hydrogen, methyl, methoxy, fluorine, chlorine, nitro or hydroxyl, m 1, 2 or 3, n 1 or 2, R (4) one of the following group wherein: R (5) is hydrogen or methyl, R (6) phenyl- (C₁-C₄) alkyl, the phenyl radical being unsubstituted or substituted by one, two or three radicals from the group consisting of methyl, methoxy, chlorine, methylenedioxy or hydroxyl is, R (7) is hydrogen, (C₁-C₁₀) alkyl, straight-chain or branched, phenyl, phenyl- (C₁-C₄) alkyl or diphenyl- (C₁-C₅) alkyl, phenyl- (C₁-C₄) - alkanoyl, benzoyl, the phenyl radical in each case unsubstituted or by one, two or three radicals from the group (C₁-C₄) alkyl, (C₁-C₄) alkoxy, (C₁-C₂) alkylenedioxy, F, Cl, CF₃ or Hydroxy is substituted, pyridyl, pyrimidyl, (C₁-C₅) alkanoyl, R (8) phenyl or phenyl- (C₁-C₂₃) alkyl, the phenyl radical in each case unsubstituted or by one, two or three radicals from the group methyl, Methoxy, methylenedioxy, chlorine or hydroxy is substituted, R (9) is hydrogen, hydroxy, methoxy or together with R (10) a bond, and R (10) is hydrogen or together with R (9) is a bond. 4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Substituenten und Indices folgende Bedeutung hat: R(1)Wasserstoff, Methyl, R(2)Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec. Butyl, Isobutyl, Benzyl, unsubstituiert oder durch Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Nitro substituiert, R(3)Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor, A-CH₂-, -CH=CH-, -C≡C- oder eine Einfachbindung, m1 oder 2, n1 oder 2, und R(4)eine der folgenden Gruppen worin bedeuten:R(5)Methyl, R(6)Phenyl-(C₁-C₄)-alkyl, wobei der Phenylrest unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Reste aus der Gruppe Methyl, Methoxy, Chlor, Methylendioxy oder Hydroxy substituiert ist, R(7)Phenyl-(C₁-C₄)-alkyl, wobei der Phenylrest unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Reste aus der Gruppe (C₁-C₂)-Alkoxy, (C₁-C₂)-Alkylendioxy oder Hydroxy substituiert ist, Diphenyl-(C₁-C₄)-alkyl, wobei die Phenylreste unsubstituiert oder durch Chlor, Fluor oder Methoxy substituiert sind.4. A compound according to claim 1, characterized in that at least one of the substituents and indices has the following meaning: R (1) hydrogen, methyl, R (2) methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec. Butyl, isobutyl, benzyl , unsubstituted or substituted by methyl, methoxy, fluorine, chlorine or nitro, R (3) hydrogen, methyl, methoxy, fluorine or chlorine, A-CH₂-, -CH = CH-, -C≡C- or a single bond, m 1 or 2, n 1 or 2, and R (4) one of the following groups in which: R (5) is methyl, R (6) phenyl- (C₁-Calkyl) -alkyl, where the phenyl radical is unsubstituted or substituted by one, two or three radicals from the group consisting of methyl, methoxy, chlorine, methylenedioxy or hydroxy, R (7) phenyl- (C₁-C₄) alkyl, the phenyl radical being unsubstituted or substituted by one, two or three radicals from the group (C₁-C₂) alkoxy, (C₁-C₂) alkylenedioxy or hydroxy, diphenyl - (C₁-C₄) alkyl, the phenyl radicals being unsubstituted or substituted by chlorine, fluorine or methoxy. 5. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
  • a) eine Verbindung der Formel II in welcher R(1), R(2), R(3), m, n und A die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, und in welcher Y eine Abgangsgruppe, die nucleophil verdrängt werden kann, mit einer der Verbindungen der Formel IIIa, IIIb oder IIIc in welchen R(5), R(6), R(7), R(8), R(9) und R(10) die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, unter Bedingungen einer nucleophilen Substitution, mit oder ohne Gegenwart einer Hilfsbase zum Abfangen der sich bildenden Säure, bei einer Temperatur zwischen 0 und 160°C, umsetzt, oder daß man
  • b) eine Verbindung der Formel IV, in welcher R(1), R(2) und R(3) die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, mit einer Verbindung der Formel V,Z-(CH₂) m -A-(CH₂) n -R(4) (V)in welcher Z gleich wie Y in Formel II definiert ist und in welcher R(4), m, n und A die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, bei einer Temperatur zwischen 0 und 160°C, umsetzt.
5. A process for the preparation of compounds of formula I, which is characterized in that
  • a) a compound of formula II in which R (1), R (2), R (3), m, n and A have the same meaning as in formula I, and in which Y is a leaving group which can be displaced nucleophilically with one of the compounds of the formula IIIa, IIIb or IIIc in which R (5), R (6), R (7), R (8), R (9) and R (10) have the same meaning as in formula I, under conditions of nucleophilic substitution, with or without presence an auxiliary base for trapping the acid formed, at a temperature between 0 and 160 ° C, or that
  • b) a compound of the formula IV, in which R (1), R (2) and R (3) have the same meaning as in formula I, with a compound of the formula V, Z- (CH₂) m -A- (CH₂) n -R (4) (V) in which Z is the same as Y in formula II and in which R (4), m, n and A have the same meaning as in formula I, at a temperature between 0 and 160 ° C.
6. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 als Medikament zur Behandlung von Erkrankungen des Herz- Kreislauf-Systems.6. Use of a compound I according to claim 1 as Drug for the treatment of diseases of the heart Circulatory system. 7. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems.7. Use of a compound I according to claim 1 for Manufacture of a medication for the treatment of Cardiovascular diseases. 8. Verfahren zum Herstellen einer pharmazeutischen Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung I nach Anspruch 1 mit pharmazeutisch verträglichen Zusatzstoffen mischt.8. Method of making a pharmaceutical Preparation, characterized in that one effective amount of a compound I according to claim 1 with mixes pharmaceutically acceptable additives. 9. Pharmazeutische Zubereitung, die aus einer wirksamen Menge einer Verbindung I nach Anspruch 1 und pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen besteht. 9. Pharmaceutical preparation made from an effective Amount of a compound I according to claim 1 and there are pharmaceutically acceptable excipients.   10. Verbindung der Formel II in welcher bedeuten:R(1)Wasserstoff, (C₁-C₁₀)-Alkyl, geradkettig oder verzweigt, (C₃-C₁₀)-Alkenyl, geradkettig oder verzweigt, R(2)Wasserstoff, (C₁-C₁₀)-Alkyl, geradkettig oder verzweigt, (C₃-C₁₀)-Alkenyl, geradkettig oder verzweigt, (C₄-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkyl, Phenyl-(C₁-C₄)-alkyl, wobei der Phenylrest unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Substituenten der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₃)-Alkoxy, F, Cl, CF₃, (C₁-C₂)-Alkylendioxy oder Nitro substituiert ist, R(3)Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₃)-Alkoxy, F, Cl, CF₃, Nitro, Hydroxy, Acetamino oder Amino, m1, 2, 3 oder 4,n1, 2 oder 3 Yeine nucleophil verdrängbare Abgangsgruppe.10. Compound of formula II in which: R (1) is hydrogen, (C₁-C₁₀) alkyl, straight-chain or branched, (C₃-C₁₀) alkenyl, straight-chain or branched, R (2) hydrogen, (C₁-C₁₀) alkyl, straight-chain or branched, (C₃-C₁₀) alkenyl, straight-chain or branched, (C₄-C₈) cycloalkyl- (C₁-C₄) alkyl, phenyl- (C₁-C₄) alkyl, the phenyl radical being unsubstituted or by one, two or three substituents of the group (C₁-C₄) alkyl, (C₁-C₃) alkoxy, F, Cl, CF₃, (C₁-C₂) alkylenedioxy or nitro, R (3) is hydrogen, (C₁-C₄) - Alkyl, (C₁-C₃) alkoxy, F, Cl, CF₃, nitro, hydroxy, acetamino or amino, m 1, 2, 3 or 4, n 1, 2 or 3 Y a nucleophilically displaceable leaving group.
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