DE3705794A1

DE3705794A1 - METHOD FOR PRODUCING 1- (3-AZIDO-2,3-DIDESOXY-SS-D-ERYTHROPENTOFURANOSYL) PYRIMIDINES AND NEW INTERMEDIATE PRODUCTS

Info

Publication number: DE3705794A1
Application number: DE19873705794
Authority: DE
Inventors: Yutaka Dr Hayauchi; Oswald Dr Lockhoff
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1987-02-24
Filing date: 1987-02-24
Publication date: 1988-09-01
Also published as: JPS63222194A; EP0280128A2

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 1-(3-Azido-2,3-didesoxy-β-D-erythro-pentofuranosyl) pyrimidinen der allgemeinen Formel IThe invention relates to a new process for the preparation of 1- (3-azido-2,3-dideoxy- β- D-erythro-pentofuranosyl) pyrimidines of the general formula I.

worin bedeutet:in which means:

XSauerstoff, NH, N-CO-CH₃ oder N-CO-C₆H₅ R¹Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder HalogenXoxygen, NH, N-CO-CH₃ or N-CO-C₆H₅ R1 hydrogen, methyl, ethyl or halogen

sowie neue Zwischenprodukte. as well as new intermediates.

1-(3-Azido-2,3-didesoxy-β-D-erythro-pentofuranosyl) pyrimidine sind bekannte antivirale Wirkstoffe. Insbesondere 3′-Azido-3′-desoxy-thymidin ist eine gegen menschliche Retroviren aktive Verbindung.1- (3-Azido-2,3-dideoxy- β- D-erythro-pentofuranosyl) pyrimidines are known antiviral agents. In particular 3'-azido-3'-deoxy-thymidine is an active compound against human retroviruses.

Einige Verfahren zur Herstellung von 3′-Azido-2′,3′- didesoxy-pyrimidinnucleosiden sind bereits beschrieben worden. Diese Verfahren gehen von gut zugänglichen 2′- Desoxy-β-D-ribofuranosyl-pyrimidinen aus und beinhalten eine doppelte Konfigurationsumkehr an dem 3′-C-Atom. Man kann diese literaturbekannten Syntheseverfahren in zwei Gruppen einteilen.Some processes for the preparation of 3'-azido-2 ', 3'-dideoxypyrimidine nucleosides have already been described. These processes are based on easily accessible 2'-deoxy- β- D-ribofuranosyl-pyrimidines and involve a double configuration reversal on the 3'-C atom. These synthetic methods known from the literature can be divided into two groups.

Bei dem einen Verfahren wird zuerst 5′-O-geschütztes 3′- Chlor bzw. 3′-O-Mesyl-D-threo-pentofuranosid isoliert und dies an der 3′-Position der zweiten nucleophilen Substitutionsreaktion mit Metallazid unterworfen. Nach Abspaltung der 5′-O-Schutzgruppe erhält man die 3′- Azido-2′3′-didesoxy-Verbindung. Beschrieben ist dieses Verfahren in:
J. P. Horwitz et al., J. Org. Chem., 29 (1964) 2076-8, T. S. Lin et al., J. Med. Chem., 21 (1978) 109-112, T. A. Krenitsky et al., J. Med. Chem., 26 (1983) 891-895.In one process, 5′-O-protected 3′-chlorine or 3′-O-mesyl-D-threo-pentofuranoside is first isolated and this is subjected to the second nucleophilic substitution reaction with metal azide at the 3′-position. After the 5'-O protecting group has been split off, the 3'-azido-2'3'-dideoxy compound is obtained. This process is described in:
JP Horwitz et al., J. Org. Chem., 29 (1964) 2076-8, TS Lin et al., J. Med. Chem., 21 (1978) 109-112, TA Krenitsky et al., J. Med. Chem., 26 (1983) 891-895.

Bei dem zweiten Verfahren nutzt man eine intramodekulare Substitutionsreaktion, der eine Stabilisierung durch Deprotonierung folgt. Das so erhaltene 2,3′-Anhydronucleosid läßt sich dann mit Metallazid umsetzen und weiter unter Öffnung der 2,3′-Anhydrobindung zu 1-(3- Azido-2,3-didesoxy-5-O-trityl-β-D-erythro-pentofuranosyl) thymin umsetzen. The second method uses an intramodecular substitution reaction followed by stabilization through deprotonation. The 2,3′-anhydronucleoside obtained in this way can then be reacted with metal azide and further opened to the 1- (3-azido-2,3-dideoxy-5-O-trityl- β- D- Implement erythro-pentofuranosyl) thymine.

Beschrieben sind diese Verfahren bei:
N. C. Miller et al., J. Org. Chem., 29 (1964) 1772-1776; A. M. Michelson et al., J. Chem. Soc., (1955) 816-823; J. J. Fox et al., J. Org. Chem., 28 (1963) 936-942; A. Joecks et al., J. Prakt. Chem., 325 (1983) 881-1048; G. Etzold, Tetrahedron, 27 (1971) 2463-72; J. A. Secrist III, Carbohydr. Res., 42 (1975) 379-381; T. S. Lin et al., J. Med. Chem., 26 (1983) 544-548; R. P. Glinski et al., J. Org. Chem., 38 (1973) 4299-4305 und J. Chem. Soc. Chem. Commun., (1970) 915-916.These processes are described for:
NC Miller et al., J. Org. Chem., 29 (1964) 1772-1776; AM Michelson et al., J. Chem. Soc., (1955) 816-823; JJ Fox et al., J. Org. Chem., 28 (1963) 936-942; A. Joecks et al., J. Prakt. Chem., 1983, 325: 881-1048; G. Etzold, Tetrahedron, 27 (1971) 2463-72; JA Secrist III, Carbohydr. Res., 42 (1975) 379-381; TS Lin et al., J. Med. Chem., 26 (1983) 544-548; RP Glinski et al., J. Org. Chem., 38 (1973) 4299-4305 and J. Chem. Soc. Chem. Commun., (1970) 915-916.

Bei diesen bekannten Synthesewegen ist zur Cyclisierung starke Base wie Ammoniak, Natronlauge, Kalilauge, Natriummethanolat, 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]-undec-5-en (DBU) oder Kaliumphthalimid notwendig. Durch diese Reaktions bedingungen ist die Wahl der Schutzgruppe der 5′- Hydroxyfunktion auf basenstabile beschränkt. In Anwesenheit von starken Basen steigt auch die Gefahr von Nebenreaktionen, die zu einer Verminderung der Ausbeute führen.In these known synthetic routes for cyclization strong base such as ammonia, sodium hydroxide solution, potassium hydroxide solution, Sodium methoxide, 1,5-diazabicyclo [5,4,0] -undec-5-ene (DBU) or potassium phthalimide necessary. Through this reaction conditions is the choice of the protective group of the 5′- Hydroxy function limited to base stable. In attendance strong bases also increase the risk of side reactions, which leads to a reduction in the yield to lead.

Es wurde nun gefunden, daß sich die Synthese durch Verwendung neuer Zwischenprodukte und neuer Verfahrensschritte für die Bildungsreaktion der 2,3′-Anhydrobrücke wesentlich effektiver gestalten läßt als in der oben angeführten Literatur beschrieben. Durch das erfindungsgemäße Verfahren ist der Syntheseweg für die Verbindungen der Formel I kürzer und allgemeiner anwendbar geworden. It has now been found that the synthesis can be achieved through use new intermediates and new process steps for the formation reaction of the 2,3′-anhydro bridge can be designed much more effectively than in the above described literature. By the invention The process is the synthetic route for the compounds of the formula I shorter and more generally applicable become.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IThe invention relates to a method for producing Compounds of the general formula I

worinwherein

Xfür Sauerstoff, NH, N-CO-CH₃ oder N-CO-C₆H₅ und R¹für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Halogen steht,X for oxygen, NH, N-CO-CH₃ or N-CO-C₆H₅ and R¹ represents hydrogen, methyl, ethyl or halogen,

welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel IIwhich is characterized by having a connection of formula II

worinwherein

R⁴für einen in die Hydroxylgruppe überführbaren Substituenten oder für O-Y steht wobei Y eine O-Schutzgruppe darstellt und R⁵für Aryl, Alkyl oder Halogenalkyl steht,R⁴ for a substituent which can be converted into the hydroxyl group or stands for O-Y where Y represents an O-protecting group and R⁵ represents aryl, alkyl or haloalkyl,

in Anwesenheit von Fluoridsalzen oder schwachen Basen zum korrespondierenden 2,3′-Anhydroderivat cyclisiert und
den 2,3′-Anhydroring durch Umsetzung mit einem Metallazid zum 3′-Azidoderivat spaltet, wobei die Überführung von R⁴ in die Hydroxylgruppe bzw. die Abspaltung der O-Schutzgruppe Y vor oder nach der Ringöffnung stattfinden kann.cyclized in the presence of fluoride salts or weak bases to the corresponding 2,3'-anhydro derivative and
cleaves the 2,3′-anhydroring by reaction with a metal azide to give the 3′-azido derivative, it being possible for the conversion of Ryl into the hydroxyl group or for the O-protecting group Y to take place before or after the ring opening.

In dem erfindungsgemäßen Verfahren steht R⁴ bevorzugt für Halogen oder O-SO₂R⁵. R⁵ bedeutet dabei bevorzugt Alkyl oder Halogenalkyl mit bis zu 6 C-Atomen. Ebenfalls bevorzugt für R₅ sind Phenylreste die durch C₁-C₃-Alkyl, Halogen oder Nitro substituiert sein können. Halogen steht für Fluor, Chlor oder Brom.R⁴ is preferred in the process according to the invention for halogen or O-SO₂R⁵. R⁵ preferably means Alkyl or haloalkyl with up to 6 carbon atoms. Likewise preferred for R₅ are phenyl radicals through C₁-C₃-alkyl, Halogen or nitro can be substituted. halogen stands for fluorine, chlorine or bromine.

Die bevorzugte Bedeutung von Y ist Trityl, Mono- oder Dimethoxytrityl, Benzoyl, Pivaloyl, Benzyloxymethyl oder auchThe preferred meaning of Y is trityl, mono- or Dimethoxytrityl, benzoyl, pivaloyl, benzyloxymethyl or also

(R³)₃Si-(R³) ₃Si-

worinwherein

R³ verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit bis zu 5 C-Atomen bedeutet oder für Aryl steht.R³ branched or unbranched alkyl with up to 5 C atoms or stands for aryl.

Besonders bevorzugt für (R³)₃Si ist tertiär-Butyldimethylsiliyl.Particularly preferred for (R³) ₃Si is tertiary-butyldimethylsiliyl.

Durchgeführt werden kann die Cyclisierung mit schwachen Basen oder bevorzugt mit Fluoridsalzen. Solche Fluoridsalze sind KF, NaF, NH₄F, KHF₂, NaHF₂, NH₄HF₂, CsF, Pyridiniumhydrogenfluorid oder Tetrabutylammoniumfluorid.The cyclization can be carried out with weak Bases or preferably with fluoride salts. Such fluoride salts are KF, NaF, NH₄F, KHF₂, NaHF₂, NH₄HF₂, CsF, Pyridinium hydrogen fluoride or tetrabutylammonium fluoride.

Eine Verbindung die mit den erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden kann ist das 3′-Azido-3′-desoxy-thymidin.A compound with the inventive method can be produced is the 3'-azido-3'-deoxy-thymidine.

Die Erfindung betrifft auch neue Zwischenprodukte der FormelThe invention also relates to new intermediates formula

worinwherein

Xfür Sauerstoff, NH, N-CO-CH₃ oder N-CO-C₆H₅, R¹für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Halogen, R³für verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit bis zu 5 C-Atomen steht oder Aryl bedeutet und R⁵für Aryl, Alkyl oder Halogenalkyl steht.X for oxygen, NH, N-CO-CH₃ or N-CO-C₆H₅, R1 for hydrogen, methyl, ethyl or halogen, R³ for branched or unbranched alkyl with bis stands for 5 carbon atoms or means aryl and R⁵ is aryl, alkyl or haloalkyl.

Bevorzugt betrifft die Erfindung solche Zwischenprodukte, in denen R³ für einen tert.-Butyldimethyl-Rest oder einen Phenylrest steht, der durch C₁-C₃-Alkyl, Halogen oder Nitro substituiert sein kann. Halogen steht für Fluor, Chlor oder Brom.The invention preferably relates to such intermediates, in which R³ for a tert-butyldimethyl radical or a phenyl radical which is C₁-C₃-alkyl, Halogen or nitro can be substituted. Halogen stands for fluorine, chlorine or bromine.

Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindung der FormelIn particular, the invention relates to connection of the formula

worinwherein

R³für Alkyl mit bis zu 5 C-Atomen und R⁵für Alkyl oder Halogenalkyl mit bis zu 5 C-Atomen steht.R³ for alkyl with up to 5 carbon atoms and R⁵ for alkyl or haloalkyl with up to 5 carbon atoms stands.

Für (R³)₃Si ist tert.-Butyldimethylsilyl und für R⁵ sind Methyl oder Trifluormethyl als bevorzugt anzusehen.For (R³) ₃Si is tert-butyldimethylsilyl and for R⁵ Methyl or trifluoromethyl to be regarded as preferred.

Eine wesentliche Verbesserung, die das erfindungsgemäße Verfahren mit sich bringt, besteht in der Verwendung einer Silyletherschutzgruppe für die 5′-OH-Gruppe, der Sulfonylierung der verbleibenden 3′-OH-Gruppe mit Aryl-, Halogenalkyl- oder Alkylsulfonsäure und der Verwendung von Fluoridsalzen zur Abspaltung der Silyletherschutzgruppe bei gleichzeitiger Cyclisierung zur 2,3′-Anhydrozwischenstufe V. Diese gesamte Reaktionsfolge ist im Reaktionsschema 1 dargestellt. A major improvement that the invention The process involves using it a silyl ether protecting group for the 5′-OH group, the Sulfonylation of the remaining 3′-OH group with aryl, Haloalkyl or alkyl sulfonic acid and the use of fluoride salts to split off the silyl ether protecting group with simultaneous cyclization to the 2,3′-anhydro intermediate V. This entire sequence of reactions is in Reaction scheme 1 shown.

Reaction scheme 1

Hierin haben X und R¹ die obengenannten Bedeutungen, während (R³)₃Si für Trialkylsilyl oder Monoalkyldiarylsilyl steht. R₅ bedeutet Alkyl, Aryl oder Halogenalkyl.Here X and R 1 have the meanings given above, while (R³) ₃Si for trialkylsilyl or monoalkyldiarylsilyl stands. R₅ means alkyl, aryl or haloalkyl.

Die Trialkyl- und Monoalkyldiarylsilyletherreste sind derart gewählt, daß das entsprechende Silylierungsreagenz die selektive Blockierung der primären Hydroxylfunktion auch bei Gegenwart freier sekundärer OH-Gruppen gewährleistet. Die Alkylreste des Trialkyl- und Monoalkyl diarylsilylrests sind gesättigte, gegebenenfalls verzweigte aliphatische Alkylreste mit bis zu 5 C-Atomen und können im Fall von Trialkylsilyl auch voneinander verschieden sein. Beispiele für Trialkylsilylreste sind tert.-Butyldimethylsilyl und (1,2-Dimethylpropyl)dimethylsilyl. Monoalkyldiarylsilyl kann beispielsweise tert.-Butyldiphenylsilyl sein.The trialkyl and monoalkyldiarylsilyl ether residues are chosen such that the corresponding silylation reagent the selective blocking of the primary hydroxyl function even in the presence of free secondary OH groups guaranteed. The alkyl residues of trialkyl and monoalkyl diarylsilyl residues are saturated, optionally branched aliphatic alkyl radicals with up to 5 carbon atoms and in the case of trialkylsilyl they can also be separated from one another to be different. Examples of trialkylsilyl radicals are tert-butyldimethylsilyl and (1,2-dimethylpropyl) dimethylsilyl. For example, monoalkyldiarylsilyl be tert-butyldiphenylsilyl.

Ein wesentlicher Vorteil in dem erfindungsgemäßen Verfahren liegt, verglichen mit dem Stand der Technik, in einer durch den Silyletherrest und die Fluoridsalze ermöglichten milden und effektiven Katalyse der Cyclisierungs reaktion der 5′-O-Silyl-3′-O-methansulfonyl- Nucleoside zu 2,3′-Anhydro-Verbindungen (V). Die Ausbeutesteigerung und die Vereinfachung der Synthese solcher 2,3′-Anhydronucleoside und letzten Endes der 1- (3-Azido-2,3-didesoxy-β-D-erythro-pentofuranosyl)pyrimidine (I) werden auch dadurch erzielt, daß man mit zugesetztem Fluoridsalz in einem Reaktionsschritt sowohl die Silyletherschutzgruppe abspaltet, als auch die Cyclisierung erreicht.A major advantage in the process according to the invention, compared to the prior art, lies in the mild and effective catalysis of the cyclization reaction of the 5'-O-silyl-3'-O-methanesulfonyl nucleosides to 2 made possible by the silyl ether radical and the fluoride salts , 3'-anhydro compounds (V). The increase in yield and the simplification of the synthesis of such 2,3'-anhydronucleosides and ultimately the 1- (3-azido-2,3-dideoxy- β- D-erythro-pentofuranosyl) pyrimidines (I) are also achieved in that with added fluoride salt both cleaves the silyl ether protecting group and achieves the cyclization in one reaction step.

Bekannt ist, daß Silylether durch Fluoridsalze zu Alkoholen gespalten werden. Ferner gibt es einen experimentellen Hinweis auf die Bildung des 2,3′-Anhydrothymidins aus dem 5′-OH-freien 3′-O-Methansulfonyl-thymidin (G. Etzold, oben zitiert). Diese Cyclisierungsreaktion tritt erst bei sehr hohen Temperaturen von mehr als 150°C auf. It is known that fluoride salts give silyl ethers to alcohols be split. There is also an experimental one Indication of the formation of 2,3′-anhydrothymidine from the 5′-OH-free 3′-O-methanesulfonyl-thymidine (G. Etzold, cited above). This cyclization reaction occurs only at very high temperatures of more than 150 ° C on.

Durch die Verwendung der 5′-O-Silyletherschutzgruppe wurde erreicht, daß die für die Darstellung der Zielverbindungen entscheidenden Cyclisierungsreaktionen allgemein anwendbar sind, mit guten Ausbeuten ablaufen und auch in großem Maßstab durchgeführt werden können.By using the 5'-O-silyl ether protecting group was achieved that for the representation of the target connections decisive cyclization reactions in general are applicable, run with good yields and can also be carried out on a large scale.

Für die Cyclisierungsreaktion IV→V kann man übliche Fluoridsalze heranziehen, wie beispielsweise KF, NaF, KHF₂, NaHF₂, NH₄F, NH₄F, NH₄HF₂, CsF, Tetrabutylammoniumfluorid, Pyridiumhydrogenfluorid und andere. Bevorzugte Fluoridsalze sind Tetrabutylammoniumfluorid und KF.For the cyclization reaction IV → V one can use conventional ones Use fluoride salts, such as KF, NaF, KHF₂, NaHF₂, NH₄F, NH₄F, NH₄HF₂, CsF, tetrabutylammonium fluoride, Pyridium hydrogen fluoride and others. Preferred Fluoride salts are tetrabutylammonium fluoride and KF.

Die Verwendung von Silylethergruppen in Verfahren zur Herstellung von 2,3′-Anhydronucleosiden der allgemeinen Struktur V ist neu. Sie bietet gegenüber den vorstehend erläuterten, bekannten Verfahrensweisen große Vorteile. Aufgrund des Einsatzes des Fluoridsalzes in Kombination mit der Verwendung der 5′-O-Silyl-3′-O-methansulfonyl- Nucleoside der allgemeinen Formel IV wird der Syntheseweg verkürzt und die Gesamtausbeute gesteigert.The use of silyl ether groups in processes for Preparation of 2,3'-anhydronucleosides of the general Structure V is new. It offers compared to the above explained, known procedures great advantages. Due to the use of the fluoride salt in combination with the use of 5'-O-silyl-3'-O-methanesulfonyl The synthesis route becomes nucleosides of the general formula IV shortened and the overall yield increased.

Ein weiterer Vorteil ist auch, daß die 5′-O-Silylierung und die 3′-O-Methansulfonylierung in einem Einstufenverfahren durchgeführt werden können.Another advantage is that the 5'-O-silylation and 3'-O-methanesulfonylation in a one-step process can be carried out.

Aus der 2,3′-Anhydro-Verbindung V lassen sich dann beispielsweise nach dem literaturbekannten Verfahren 1-(3-Azido-2,3-didesoxy-β-D-erythro-pentofuranosyl)pyrimidine gut herstellen (M. Imazawa et al., J. Org. Chem., 43 (1978) 3044-3048). The 2,3'-anhydro compound V can then be used to prepare 1- (3-azido-2,3-dideoxy- β- D-erythro-pentofuranosyl) pyrimidines, for example, using the process known from the literature (M. Imazawa et al. , J. Org. Chem., 43 (1978) 3044-3048).

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen fluorid-katalysierten Cyclisierungsreaktion von IV zu V ist darin zu sehen, daß sie nicht nur auf 5′-O-silylierte Verbindungen beschränkt ist, sondern auch in Gegenwart anderer Substituenten an C-5′ durchführbar ist. Dadurch ist es möglich, an C-5′ unterschiedlich funktionalisierte 3′-O-Sulfonate der allgemeinen Formel VIIa generell durch milde Fluoridionen-Katalyse zu cyclisieren. Diese genannte Möglichkeit wird mit dem Reaktionsschema 2 erläutert. Another advantage of the fluoride-catalyzed according to the invention Cyclization reaction from IV to V is to be seen in the fact that they did not only silylate on 5′-O Connections is limited, but also in the present other substituents on C-5 'is feasible. Thereby it is possible to functionalize differently at C-5 ′ 3'-O-sulfonates of the general formula VIIa in general to cyclize by mild fluoride ion catalysis. This possibility is mentioned with the reaction scheme 2 explained.

Reaction scheme 2

Hierbei stehen R¹ und X für die vorstehend erläuterten Substituenten, während R⁴ zum einen eine Gruppe -O-Y darstellt, in der Y eine in der Nucleosid- oder Kohlenhydratchemie übliche O-Schutzgruppe für primäre Hydroxylgruppen steht (siehe Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973).Here, R 1 and X stand for those explained above Substituents, while R⁴ on the one hand a group -O-Y where Y is one in nucleoside or carbohydrate chemistry Common O-protecting group for primary hydroxyl groups (see Protective Groups in Organic Chemistry, J.F. W. McOmie, Plenum Press, 1973).

Zum anderen schließt R⁴ auch solche Substituenten ein, die in eine Hydroxylfunktion überführt werden können.On the other hand, R⁴ also includes such substituents which can be converted into a hydroxyl function.

Die Schutzgruppen für 5′-OH sind beispielsweise Trityl, Mono- oder Dimethoxytrityl, Benzoyl, Pivaloyl, Benzyloxymethyl. Die in einer Folgereaktion zu Hydroxylgruppe überführbaren Substituenten R⁴ sind beispielsweise Sulfonate -OSO₂-R⁵ wie Tosylate oder Methansulfonate oder Halogenatome wie Chlor, Brom oder Iod.The protective groups for 5′-OH are, for example, trityl, Mono- or dimethoxytrityl, benzoyl, pivaloyl, benzyloxymethyl. The one in a subsequent reaction to hydroxyl group Transferable substituents R⁴ are, for example, sulfonates -OSO₂-R⁵ such as tosylates or methanesulfonates or Halogen atoms such as chlorine, bromine or iodine.

Wie das allgemeine Reaktionsschema 2 zeigt, kann die Öffnung des 2,3′-Anhydroringsystems durch Metallazide unter Bildung der 3′-Azido-Nucleoside vor oder nach der Abspaltung der 5′-O-Schutzgruppen bzw. der Überführung der Vorstufen R⁴ in die OH-Funktion erfolgen. Die Entblockierungsmethoden für die oben angeführten Schutzgruppen sind bekannt (J. F. W. McOmie, oben zitiert).As shown in general reaction scheme 2, the Opening of the 2,3′-anhydro ring system by metal azides to form the 3'-azido nucleosides before or after The 5′-O protecting groups or the transfer are split off of the precursors R erfolgen in the OH function. The Unblocking methods for the protecting groups listed above are known (J.F. W. McOmie, cited above).

Wiederherstellung der Hydroxylfunktion aus dem Substituent R⁴ kann verschiedenartig durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Vorstufe zuerst in ein 5′-O-Acetat oder 5′-O-Benzoat überführt und dies dann zu 5′-OH freiem Produkt gespalten werden. Restoration of the hydroxyl function from the substituent R⁴ can be carried out in various ways. For example, the precursor can first in a 5'-O-acetate or 5′-O-benzoate and then transferred to 5'-OH free product to be split.

Die im Reaktionsschema 2 dargestellte Reaktion macht von der Flexibilität der durch Fluoridsalz katalysierten Cyclisierungsreaktion Gebrauch und erweitert die funktionellen Gruppen am 5′-C der einzusetzenden 3′-O- Methansulfonyl-Nucleoside auch auf die vorstehend erläuterten Substituenten R⁴. Aufgrund der effektiven und milden Katalyse des Fluoridsalzes ist es damit möglich geworden, daß funktionelle Gruppen R⁴, die bei den herkömmlichen Verfahren nicht eingesetzt werden konnten oder keine befriedigende präparative Lösung darstellten, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren Anwendung finden können. Das gilt vor allem für Acyloxygruppe wie Benzoyloxy oder Pivaloyloxy, für Halogene wie Chlor, Brom oder Iod, und für Sulfonate wie Tosylat oder Mesylat.The reaction shown in Reaction Scheme 2 makes of the flexibility of those catalyzed by fluoride salt Cyclization reaction uses and extends the functional Groups at the 5'-C of the 3'-O- Methanesulfonyl nucleosides also to those discussed above Substituents R⁴. Because of the effective and mild catalysis of the fluoride salt is therefore possible become that functional groups R⁴, which in the conventional Procedures could not be used or were not a satisfactory preparative solution, find application according to the inventive method can. This applies especially to acyloxy groups such as benzoyloxy or pivaloyloxy, for halogens such as chlorine, bromine or iodine, and for sulfonates such as tosylate or mesylate.

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht auch den Einsatz von Perfluoralkansulfonaten, wie es im Reaktionsschema 2 mit R⁵ = C_nF_2n+1 für VIIb dargestellt ist. Hierbei kann n die Zahl von 1 bis 5, vorzugsweise 1 und 4, annehmen. R⁴ im Schema 2 steht für die obengenannten Aralkyloxy-, Acyloxy-, substituierten Alkyloxy-, Sulfonyloxy-, Silyloxygruppen oder für Halogen.The process according to the invention also enables the use of perfluoroalkanesulfonates, as shown in reaction scheme 2 with R⁵ = C _n F _{2 n +1} for VIIb. Here, n can assume the number from 1 to 5, preferably 1 and 4. R⁴ in Scheme 2 represents the above aralkyloxy, acyloxy, substituted alkyloxy, sulfonyloxy, silyloxy groups or halogen.

Perfluoralkansulfonate zeichnen sich durch eine viel größere Tendenz aus, in nucleophilen Substitutionsreaktionen als Austrittsgruppe zu fungieren, verglichen mit Methansulfonat- oder Tosylatgruppen. Diese stärkere Austrittsneigung der Perfluoralkansulfonate macht sich in diesem erfindungsgemäßen Verfahren in einer leichteren Bildung der 2,3′-Anhydrostruktur VIII bemerkbar. Es ist also nicht mehr notwendig, starke Basen wie bei den herkömmlichen Verfahren zu verwenden. Vielmehr genügt es, wenn weit mildere Basen wie organische tertiäre Amine oder schwach basische anorganische Salze wie Hydrogen carbonate eingesetzt werden. Die oben erläuterten Fluoridsalze sind ebenso geeignet.Perfluoroalkanesulfonates are characterized by a lot greater tendency in nucleophilic substitution reactions to act as a leaving group compared to Methanesulfonate or tosylate groups. This stronger one The perfluoroalkanesulfonates tend to escape in this inventive method in a lighter Formation of the 2,3′-anhydrostructure VIII noticeable. It is no longer necessary, strong bases like those to use conventional methods. Rather, it is enough it when far milder bases like organic tertiary Amines or weakly basic inorganic salts such as hydrogen carbonates are used. The ones explained above Fluoride salts are also suitable.

Geeignete Amine sind beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, 2,6-Dimethylpyridin oder 2,4,6-Trimethylpyridin. Beispiele für anorganische Hydrogencarbonate sind Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Ammoniumhydrogencarbonat.Suitable amines are, for example, trimethylamine, triethylamine, Pyridine, 2,6-dimethylpyridine or 2,4,6-trimethylpyridine. Examples of inorganic hydrogen carbonates are sodium bicarbonate, potassium bicarbonate or ammonium hydrogen carbonate.

Die Perfluoralkansulfonate ermöglichen es darüber hinaus, daß die Cyclisierungsreaktion bei tieferen Reaktions temperaturen durchgeführt werden kann als bei den aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren. Ferner gelingt die Cyclisierung auch mit solchen funktionellen Gruppen R⁴, die bei den drastischeren Verfahrensbedingungen aus dem Stand der Technik ausgeschlossen sind.The perfluoroalkanesulfonates also make it possible that the cyclization reaction at deeper reaction temperatures can be carried out than at the Processes known from the prior art. Further Cyclization also succeeds with such functional ones Groups R⁴, the more drastic process conditions are excluded from the prior art.

Die Reaktivität der 3′-Perfluoralkansulfonate VIIb kann sich unter Umständen derart vergrößert haben, daß sich ausgehend von 5′-substituierten Nucleosiden VI die 3′- O-Perfluoralkansulfonyl-Verbindung VIIb gar nicht isolieren läßt, sondern daß durch die im Reaktionsmedium sofort eintretende Cyclisierung gleich das 2,3′-Anhydro- Nucleosid VIII bildet und als stabiles Reaktionsprodukt isoliert werden kann. Mit einer gut abgestimmten Reaktions führung können die 5′-O-Blockierung, 3′-O-Perfluoralkansulfonierung und die Cyclisierung in einem vorteilhaften Eintopfverfahren durchlaufen werden. The reactivity of the 3'-perfluoroalkanesulfonates VIIb can may have increased to such an extent that starting from 5'-substituted nucleosides VI the 3'- Do not isolate O-perfluoroalkanesulfonyl compound VIIb at all lets, but that by the in the reaction medium immediately occurring cyclization equal to the 2,3′-anhydro Nucleoside VIII forms and as a stable reaction product can be isolated. With a well-coordinated response can lead the 5'-O-blocking, 3'-O-perfluoroalkanesulfonation and the cyclization in an advantageous Be stewed.

Das bedeutet eine weitere Vereinfachung und Verbesserung des Verfahrens zur Herstellung der 1-(3-Azido-2,3- didesoxy-β-D-pentofuranosyl)pyrimidine (I). Die hier beschriebenen 3′-Perfluoralkansulfonate sind neu.This means a further simplification and improvement of the process for the preparation of 1- (3-azido-2,3-dideoxy- β- D-pentofuranosyl) pyrimidines (I). The 3'-perfluoroalkanesulfonates described here are new.

Im folgenden sollen die erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren und mögliche Variationen näher erläutert werden.The following are the manufacturing processes according to the invention and possible variations are explained in more detail.

Die hier eingesetzten Silyletherschutzgruppen lassen sich nach an sich schon bekannten Methoden einführen (J. F. W. McOmie, oben zitiert). Dazu setzt man Trialkyl- oder Monoalkyldiarylsilylchlorid mit 1-(2-Desoxy-β-D- erythro-pentofuranosyl)-pyrimidin der allgemeinen Formel III um.The silyl ether protecting groups used here can be introduced using methods which are known per se (JFW McOmie, cited above). For this, trialkyl or monoalkyldiarylsilyl chloride is reacted with 1- (2-deoxy- β- D-erythro-pentofuranosyl) pyrimidine of the general formula III.

Die Monosilylierung der freien Pyrimidin-Nucleoside III wird in Gegenwart einer organischen Base durchgeführt.The monosilylation of the free pyrimidine nucleosides III is carried out in the presence of an organic base.

Geeignete organische Basen sind beispielsweise primäre, sekundäre oder tertiäre Amine wie Propylamin, Butylamin, Imidazol, Triazol, Triethylamin, Pyridin. Die Silylierungs reaktion kann sowohl lösungsmittelfrei als auch in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, beispielsweise in N,N-Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Dioxan, Tetrahydrofuran (THF), Aceton, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Essigester oder Acetonitril. Suitable organic bases are, for example, primary, secondary or tertiary amines such as propylamine, butylamine, Imidazole, triazole, triethylamine, pyridine. The silylation reaction can be both solvent-free and in an anhydrous inert solvent be carried out, for example in N, N-dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), dioxane, tetrahydrofuran (THF), acetone, methylene chloride, ethylene chloride, Ethyl acetate or acetonitrile.

Will man das 5′-O-Silyl-Nucleosid isolieren, sind selbst primäre und sekundäre Amine einsatzfähig. Ist dagegen die unmittelbare Weiterverarbeitung des Silyletherproduktes zu 5′-O-Silyl-3′-O-methansulfonyl-Verbindungen X beabsichtigt, dann ist der Einsatz tertiärer Amine als Base unbedingt erforderlich.If you want to isolate the 5′-O-silyl nucleoside, are yourself primary and secondary amines ready for use. Is against the immediate further processing of the silyl ether product to 5'-O-silyl-3'-O-methanesulfonyl compounds X is intended, then the use of tertiary amines as Base absolutely necessary.

Die Temperatur, Reaktionsdauer und Einsatzmenge des Silylchlorids in bezug auf das Nucleosid müssen derart aufeinander abgestimmt sein, daß nur der Monosilylether entsteht. Dazu setzt man Silylchlorid in 0,5 bis 5,0, vorzugsweise von 1,0 bis 3,0, Äquivalenten zum Nucleosid zu. Man steuert die Silylierung bei Temperaturen von -80°C bis 100°C, vorzugsweise von -50°C bis 50°C, dann endet die Reaktion innerhalb von 7 Tagen, vorzugsweise von 4 Tagen.The temperature, reaction time and amount used Silyl chloride with respect to the nucleoside must be such be coordinated that only the monosilyl ether arises. To do this, put silyl chloride in 0.5 to 5.0, preferably from 1.0 to 3.0 equivalents to the nucleoside to. The silylation is controlled at temperatures of -80 ° C to 100 ° C, preferably from -50 ° C to 50 ° C then the reaction ends within 7 days, preferably of 4 days.

Das Silylierungsprodukt kann nach an sich üblicher Weise aufgearbeitet und rein dargestellt werden.The silylation product can be more conventional per se Worked up and presented in a pure way.

Die Methansulfonylierung der 3′-OH-Funktion läßt sich nach an sich bekannten Verfahren durchführen (Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry, Herausgeber W. W. Zorbach und R. S. Tipson, John Wiley Sons, 1968).The methanesulfonylation of the 3'-OH function can carry out according to known methods (Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry, editor W. W. Zorbach and R. S. Tipson, John Wiley Sons, 1968).

Von Vorteil ist es, die nach der Silylierung folgende Methansulfonylierungsreaktion so anzuschließen, daß die Aufarbeitung des Silylierungsansatzes erspart bleibt. Dazu wird der Silylierungsansatz nach der Beendigung der Reaktion gekühlt, mit Methansulfonylchlorid versetzt und die Sulfonylierungsreaktion bei Temperaturen von 0°C bis zu 100°C, vorzugsweise bis zu 50°C, fortgesetzt. Die Sulfonylierungsreaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt und kann 7 Tage, vorzugsweise 2 Tage dauern.It is advantageous to do the following after the silylation To connect methanesulfonylation so that the Processing of the silylation approach is spared. For this purpose, the silylation batch after the end of the Cooled reaction, mixed with methanesulfonyl chloride and the sulfonylation reaction at temperatures from 0 ° C to continued to 100 ° C, preferably up to 50 ° C. The Sulfonylation reaction is carried out by thin layer chromatography tracked and can be 7 days, preferably 2 days last.

Man läßt dann auf das so hergestellte 5′-O-Silyl-3′- methansulfonat IV das oben beschriebene Fluoridsalz in einem geeigneten Lösungsmittel einwirken.It is then allowed to 5'-O-silyl-3'- methanesulfonate IV the fluoride salt described above in a suitable solvent.

Man kann dabei wasserfreie Bedingungen nehmen, oder aber in wäßrigen Medien arbeiten.You can take water-free conditions, or you can work in aqueous media.

Für die Fluoridsalz-katalysierten Cyclisierungsreaktion geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Benzol oder Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan oder Chloroform, Ether wie Tetrahydrofuran (THF), Dioxan oder Diisopropylether, Ester wie Essigester, Ketone wie Aceton, Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ethylenglykol, Diethylenglykol, Amide wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Wasser oder Essigsäure, oder ein beliebiges Gemisch aus diesen Einzelkomponenten. Bevorzugt sind wasserfreies Tetrahydrofuran, und wäßriges Aceton.For the fluoride salt catalyzed cyclization reaction suitable solvents are hydrocarbons such as Toluene, benzene or xylene, chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane or chloroform, Ethers such as tetrahydrofuran (THF), dioxane or diisopropyl ether, Esters such as ethyl acetate, ketones such as acetone, Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, ethylene glycol, Diethylene glycol, amides such as N, N-dimethylformamide, Dimethyl sulfoxide, water or acetic acid, or a any mixture of these individual components. Prefers are anhydrous tetrahydrofuran, and aqueous Acetone.

Die Reaktionstemperatur hängt im wesentlichen von dem eingesetzten Fluoridsalz ab und kann von -20°C zu 150°C variieren, vorzugsweise von 0°C bis 100°C.The reaction temperature depends essentially on that used fluoride salt and can range from -20 ° C to 150 ° C vary, preferably from 0 ° C to 100 ° C.

Unter den oben erläuterten Reaktionsbedingungen dauert diese Reaktion bis zu 2 Wochen, vorzugsweise 7 Tage. Lasts under the reaction conditions outlined above this reaction up to 2 weeks, preferably 7 days.

Die einzusetzenden Fluoridsalzmengen können in bezug auf das 3′-Methansulfonat der Formel IV von einer äquimolareren bis zu 10fach molaren Menge, vorzugsweise bis zur 5fach äuqimolarer Menge, variieren.The amounts of fluoride salt to be used can be based on the 3'-methanesulfonate of formula IV from a more equimolar up to 10 times the molar amount, preferably up to to 5 times the equimolar amount.

Die Cyclisierungsansätze können nach üblichen Weisen aufgearbeitet und isoliert werden.The cyclization batches can be carried out in the usual manner be worked up and isolated.

Von dem 2,3′-Anhydroprodukt der Formel V gelangt man nach literaturbekannten Verfahren zur Zielverbindung I (M. Imazawa, oben zitiert).The 2,3'-anhydro product of formula V is obtained according to methods known from the literature for the target compound I (M. Imazawa, cited above).

Reste R⁴, die nucleophil substituierbare Gruppen wie Halogenen, Tosylat und Mesylat enthalten, müssen gesondert behandelt werden.R⁴, the nucleophilically substitutable groups such as Halogens, tosylate and mesylate contain must be separately be treated.

1-(2,5-Didesoxy-5-halogen-β-D-erythro-pentofuranosyl) pyrimidine mit Chlor, Brom und Iod für Halogen können beispielsweise nach Literaturverfahren synthetisiert werden (A. M. Michelson et al., J. Chem. Soc., (1955) 816, J. P. H. Verheyden et al., J. Org. Chem., 35 (1970) 2319).1- (2,5-dideoxy-5-halogen- β- D-erythro-pentofuranosyl) pyrimidines with chlorine, bromine and iodine for halogen can be synthesized, for example, by literature methods (AM Michelson et al., J. Chem. Soc., (1955) 816, JPH Verheyden et al., J. Org. Chem., 35 (1970) 2319).

1-(2-Desoxy-5-O-tosyl-β-D-erythro-pentofuranosyl)pyrimidine kann man nach an sich bekannten Methoden herstellen (J. P. Horwitz et al., J. Org. Chem., 27 (1962) 3045-3048).1- (2-deoxy-5-O-tosyl- β- D-erythro-pentofuranosyl) pyrimidines can be prepared by methods known per se (JP Horwitz et al., J. Org. Chem., 27 (1962) 3045- 3048).

1-(2-Desoxy-3,5-di-O-methansulfonyl-β-D-erythro-pentofuranosyl) pyrimidine kann beispielsweise durch an sich bekannte Methansulfonylierung von entsprechenden freien Pyrimidin-Nucleosiden erhalten werden (Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry, oben zitiert).1- (2-deoxy-3,5-di-O-methanesulfonyl- β- D-erythro-pentofuranosyl) pyrimidines can be obtained, for example, by methanesulfonylation of corresponding free pyrimidine nucleosides, known per se (synthetic procedures in nucleic acid chemistry, above cited).

Diese 5′-substituierten 3′-O-Methansulfonyl-Nucleoside VIIa werden nach dem oben erläuterten Cyclisierungsverfahren zu 5′-substituierten 2,3′-Anhydroprodukten VIII überführt. Diese 5′-Substituenten der Nucleoside VIII lassen sich nucleophil zu 5′-O-Acetaten bzw. 5′-O- Benzoaten verwandeln, die dann zu Hydroxylfunktion der 2,3′-Anhydronucleosiden IX verseift werden können. Der weitere Weg zum Endprodukt wurde bereits oben beschrieben.These 5'-substituted 3'-O-methanesulfonyl nucleosides VIIa are made according to the cyclization process described above to 5'-substituted 2,3'-anhydro products VIII transferred. These 5'-substituents of nucleosides VIII can be nucleophilic to 5'-O-acetates or 5'-O- Transform benzoates, which then become the hydroxyl function of the 2,3'-anhydronucleosides IX can be saponified. The further path to the end product has already been described above.

Die Öffnung des 2,3′-Anhydroringes mit Metallazid kann genauso vor der Umwandlung der 5′-Substituenten in die Hydroxylgruppe vorgezogen werden, wie die Reaktionssequenz von VIII über X zu I zeigt.The opening of the 2,3'-anhydro ring with metal azide can just before the conversion of the 5'-substituents into the Hydroxyl group are preferred as the reaction sequence from VIII over X to I.

Die Perfluoralkansulfonylierung der 3′-OH-Gruppe (Reaktion VI→VII im Schema 2) kann nach bekannten Methoden bewerkstelligt werden (G. W. J. Fleet et al., Tetrahedron Lett., 25 (1984) 4029-4032). Darüber hinaus kann 3′-Perfluoralkansulfonat der allgemeinen Formel VIIb auch wie folgt hergestellt werden. Wie das Reaktions schema 2 zeigt, wird von 5′-O-geschützten bzw. 5′- substituierten Nucleosiden VI ausgegangen. Als Sulfonylierungs reagenz dient beispielsweise Perfluoralkansulfonsäureanhydrid wie Trifluormethansulfonsäureanhydrid oder Nonafluorbutansulfonsäureanhydrid. Hierbei wird als Base tertiäres Amin wie z. B. Triethylamin oder Pyridin zugesetzt und die Umsetzung in einem inerten aprotischen Lösungsmittel wie z. B. Dichlormethan, Dichlorethan, Tetrahydrofuran, Dioxan oder N,N- Dimethylformamid durchgeführt.The perfluoroalkanesulfonylation of the 3'-OH group (reaction VI → VII in scheme 2) can be according to known Methods are accomplished (G. W. J. Fleet et al., Tetrahedron Lett., 25 (1984) 4029-4032). Furthermore can 3'-perfluoroalkanesulfonate of the general formula VIIb can also be produced as follows. Like that reaction Scheme 2 shows 5′-O protected or 5′- substituted nucleosides VI. As a sulfonylation reagent is used, for example, perfluoroalkanesulfonic anhydride such as trifluoromethanesulfonic anhydride or nonafluorobutanesulfonic anhydride. Here is used as the base tertiary amine such. B. triethylamine or Pyridine added and the reaction in an inert aprotic solvents such as B. dichloromethane, Dichloroethane, tetrahydrofuran, dioxane or N, N- Dimethylformamide performed.

Besonders wichtig für erfolgreiche Herstellung dieser hochempfindlichen 3′-Perfluoralkansulfonate VIIb sind niedrig zu haltende Reaktionstemperatur und die Einsatzmengen sowohl des Perfluoralkansulfonsäureanhydrids als auch der Base.Particularly important for the successful production of these are highly sensitive 3'-perfluoroalkanesulfonates VIIb reaction temperature to be kept low and the amounts used both of the perfluoroalkanesulfonic anhydride and also the base.

Die Reaktionstemperatur wird zwischen -100°C und 25°C, vorzugsweise zwischen -70°C und 0°C, gehalten.The reaction temperature is between -100 ° C and 25 ° C, preferably kept between -70 ° C and 0 ° C.

Die Einsatzmengen des Perfluoralkansulfonsäureanhydrids, bezogen auf die zu sulfonylierende Nucleosid-Vorstufe VI, liegt zwischen äquimolar und zweifach äquimolar, vorzugsweise zwischen äquimolar und anderthalbfach äquimolar.The amounts of perfluoroalkanesulfonic anhydride used based on the nucleoside precursor to be sulfonylated VI, is between equimolar and double equimolar, preferably between equimolar and one and a half times equimolar.

Für die Einsatzmenge der Base gilt das Verhältnis von äquimolar bis dreifach äquimolar, vorzgusweise bis zweifach äquimolar.The ratio of applies to the amount of base used equimolar to triple equimolar, preferably up to twice equimolar.

Das so gebildete 5′-O-geschützte bzw. 5′-substituierte 3′-Perfluoralkansulfonat VIIb kann in an sich bekannter Weise rein dargestellt werden.The 5'-O-protected or 5'-substituted so formed 3'-perfluoroalkanesulfonate VIIb can be known in itself Be presented purely.

Die Cyclisierung dieser 3′-O-Perfluoralkansulfonate VIIb wird dann mit Fluoridsalz, in Gegenwart organischer tertiärer Amine oder anorganischer Salze wie Hydrogencarbonat durchgeführt. The cyclization of these 3'-O-perfluoroalkanesulfonates VIIb is then made with fluoride salt, in the presence of organic tertiary amines or inorganic salts such as Bicarbonate performed.

Bei der basenkatalysierten Cyclisierung wird das 3′-O- Perfluoralkansulfonyl-Nucleosid VIIb in einem obengenannten Lösungsmittel umgesetzt.In the base-catalyzed cyclization, the 3′-O- Perfluoroalkanesulfonyl nucleoside VIIb in one implemented above solvent.

Die Base wird bezogen auf 3′-Perfluoralkansulfonat von äquimolar bis zu zehnfach äquimolarer Menge, vorzugsweise bis zu zweifach äquimolar eingesetzt. Die Temperatur kann von -70°C bis 100°C, vorzugsweise von -30°C bis zu 50°C, variieren. Diese Cyclisierungsreaktion endete dann in 7 Tagen, vorzugsweise 3 Tagen.The base is based on 3'-perfluoroalkanesulfonate equimolar up to ten times equimolar amount, preferably used up to twice equimolar. The temperature can be from -70 ° C to 100 ° C, preferably from -30 ° C to to 50 ° C, vary. This cyclization reaction ended then in 7 days, preferably 3 days.

Man kann das 3′-Perfluoralkansulfonat VIIb isolieren und dann erneut der Cyclisierungsreaktion unterwerfen.The 3'-perfluoroalkanesulfonate VIIb can be isolated and then subject to the cyclization reaction again.

Vielfach erfolgt die Cyclisierung jedoch schon im Ansatz der Perfluoralkansulfonylierung, so daß man gleich als Reaktionsprodukt das 2,3′-Anhydronucleosid der allgemeinen Formel VIII gewinnt.In many cases, however, the cyclization already begins the perfluoroalkanesulfonylation, so that one is equal to Reaction product the 2,3'-anhydronucleoside of the general Formula VIII wins.

Diese Erfindung betrifft ebenso die in diesen Verfahren verwendeten Zwischenprodukte. Solche neuen Zwischenprodukte sind zum Beispiel:This invention also relates to those in these processes intermediates used. Such new intermediates are for example:

5′-O-tert.-Butyldimethylsilyl-3′-O-methansulfonyl- thymidin,
5′-O-tert.-Butyldimethylsilyl-2′-O-methansulfonyl- uridin,
5′-O-tert.-Butyldimethylsilyl-2′-desoxy-3′-O-methansulfonyl- cytidin,
N⁴-Acetyl-1-(5-O-tert.-butyldimethylsilyl-2-desoxy-3-O- methansulfonyl-β-D-erythro-pentofuranosyl)cytosin,
N⁴-Benzoyl-1-(5-O-tert.-butyldimethylsilyl-2-desoxy-3-O- methansulfonyl-β-D-erythro-pentofuranosyl)cytosin,
1-(5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-2-desoxy-3-O- methansulfonyl-β-D-erythro-pentofuranosyl)-5-fluor-uracil,
5′-O-tert.-Butyldiphenylsilyl-3′-O-methansulfonyl- thymidin,
5′-O-tert.-Butyldiphenylsilyl-2′-desoxy-3′-O- methansulfonyl-uridin,
5′-O-tert.-Butyldiphenylsilyl-2′-desoxy-3′-O- methansulfonyl-cytidin,
N⁴-Actyl-1-(5-O-tert.-butyldiphenylsilyl-2-desoxy-3-O- methansulfonyl-β-D-erythro-pentofuranosyl)cytosin,
N⁴-Benzoyl-1-(5-O-tert.-butyldiphenylsilyl-2-desoxy-3-O- methansulfonyl-β-D-erythro-pentofuranosyl)cytosin,
1-(5-O-tert.-Butyldiphenylsilyl-2-desoxy-3-O- methansulfonyl-β-D-erythro-pentofuranosyl)-5-fluor-uracil,
5′-O-tert.-Butyldimethylsilyl-3′-O-trifluormethansulfonyl- thymidin,
5′-O-tert.-Butyldimethylsilyl-2′-desoxy-3′-O-trifluormethansulfonyl-- uridin,
5′-O-tert.-Butyldimethylsilyl-2′-desoxy-3′-O-trifluormethansulfonyl-- cytidin,
N⁴-Acetyl-1-(5-O-tert.-butyldimethylsilyl-2-desoxy-3-O- trifluormethansulfonyl-β-D-erythro-pentofuranosyl)cytosin,
N⁴-Benzoyl-1-(5-O-tert.-butyldimethylsilyl-2-desoxy-3-O- trifluormethansulfonyl-β-D-erythro-pentofuranosyl)cytosin,
1-(5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-2-desoxy-3-O-trifluormethansulfonyl-- β-D-erythro-pentofuranosyl)-5-fluor-uracil,
5′-O-tert.-Butyldiphenylsilyl-3′-O-trifluormethansulfonyl- thymidin,
5′-O-tert.-Butyldiphenylsilyl-2′-desoxy-3′-O-trifluormethansulfonyl-- uridin,
5′-O-tert.-Butyldiphenylsilyl-2′-desoxy-3′-O-trifluormethansulfonyl-- cytidin,
N⁴-Acetyl-1-(5-O-tert.-butyldiphenylsilyl-2-desoxy-3-O- trifluormethansulfonyl-β-D-erythro-pentofuranosyl)cytosin,
N⁴-Benzoyl-1-(5-O-tert.-butyldiphenylsilyl-2-desoxy-3-O- trifluormethansulfonyl-β-D-erythro-pentofuranosyl)cytosin,
1-(5-O-tert.-Butyldiphenylsilyl-2-desoxy-3-O- trifluormethansulfonyl-β-D-erythro-pentofuranosyl)-5-fluor-uracil,
3′-O-Trifluormethansulfonyl-5′-O-trityl-thymidin,
2′-Desoxy-3′-O-trifluormethansulfonyl-5′-O-trityl-uridin,
2′-Desoxy-3′-O-trifluormethansulfonyl-5′-O-trityl-cytidin,
N⁴-Acetyl-1-(2-desoxy-3-O-trifluormethansulfonyl-5-O- trityl-β-D-erythro-pentofuranosyl)cytosin,
N⁴-Benzoyl-1-(2-desoxy-3-O-trifluormethansulfonyl-5-O- trityl-β-D-erythro-pentofuranosyl)cytosin,
1-(2-Desoxy-3-O-trifluormethansulfonyl-5-O-trityl-β-D- erythropentofuranosyl)-5-fluor-uridin,
5′-O-Benzoyl-3′-O-trifluormethansulfonyl-thymidin,
5′-O-Benzoyl-2′-desoxy-3′-O-trifluormethansulfonyl-uridin,
5′-O-benzoyl-2′-desoxy-3′-O-trifluormethansulfonyl-cytidin,
N⁴-Acetyl-1-(5-O-benzoyl-2-desoxy-3-O-trifluormethansulfonyl- β-D-erythro-pentofuranosyl)cytosin,
N⁴-Benzoyl-1-(5-O-benzoyl-2-desoxy-3-O-trifluormethansulfonyl- β-D-erythro-pentofuranosyl)cytosin,
1-(5-O-Bezoyl-2-desoxy-3-O-trifluormethansulfonyl-β-D- erythro-pentofuranosyl)-5-fluor-uridin,
5′-Chlor-5′-desoxy-3′-O-trifluormethansulfonyl-thymidin,
5′-Chlor-2′,5′-didesoxy-3′-O-trifluormethansulfonyl-uridin,
5′-Chlor-2′,5′-didesoxy-3′-O-trifluormethansulfonyl-cytidin,
N⁴-Acetyl-1-(5-chlor-2,5-desoxy-3-O-trifluormethansulfonyl- β-D-erythro-pentofuranosyl)cytosin,
N⁴-Benzoyl-1-(5-chlor-2,5-didesoxy-3-O-trifluormethansulfonyl- β-D-erythro-pentofuranosyl)cytosin,
1-(5-Chlor-2,5-didesoxy-3-O-trifluormethansulfonyl-β-D- erythropentofuranosyl)-5-fluor-uridin,
5′-Brom-5′-desoxy-3′-O-trifluormethansulfonyl-thymidin,
5′-Brom-2′,5′-didesoxy-3′-O-trifluormethansulfonyl-uridin,
5′-Brom-2′,5′-didesoxy-3′-O-trifluormethansulfonyl-cytidin,
N⁴-Acetyl-1-(5-brom-2,5-didesoxy-3-O-trifluormethansulfonyl- β-D-erythro-pentofuranosyl)cytosin,
N⁴-Benzoyl-1-(5-brom-2,5-didesoxy-3-O-trifluormethansulfonyl- β-D-erythro-pentofuranosyl)cytosin,
1-(5-Brom-2,5-didesoxy-3-O-trifluormethansulfonyl-β-D- erythropento-furanosyl)-5-fluor-uridin,
5′-Desoxy-5′-iod-3′-O-trifluormethansulfonyl-thymidin,
2′,5′-Didesoxy-5′-iod-3′-O-trifluormethansulfonyl-uridin,
2′,5′-Didesoxy-5′-iod-3′-O-trifluormethansulfonyl-cytidin,
N⁴-Acetyl-1-(2,5-didesoxy-5-iod-3-O-trifluormethansulfonyl- β-D-erythro-pentofuranosyl)cytosin,
N⁴-Benzoyl-1-(2,5-didesoxy-5-iod-3-O-trifluormethansulfonyl- β-D-erythro-pentofuranosyl)cytosin,
1-(2,5-Didesoxy-5-iod-3-O-trifluormethansulfonyl-b-D- erythropentofuranosyl)-5-fluor-uridin.5'-O-tert-butyldimethylsilyl-3'-O-methanesulfonyl-thymidine,
5'-O-tert-butyldimethylsilyl-2'-O-methanesulfonyluridine,
5'-O-tert-butyldimethylsilyl-2'-deoxy-3'-O-methanesulfonyl-cytidine,
N⁴-acetyl-1- (5-O-tert-butyldimethylsilyl-2-deoxy-3-O-methanesulfonyl- β- D-erythro-pentofuranosyl) cytosine,
N⁴-benzoyl-1- (5-O-tert-butyldimethylsilyl-2-deoxy-3-O-methanesulfonyl- β- D-erythro-pentofuranosyl) cytosine,
1- (5-O-tert-butyldimethylsilyl-2-deoxy-3-O-methanesulfonyl- β- D-erythro-pentofuranosyl) -5-fluorouracil,
5'-O-tert-butyldiphenylsilyl-3'-O-methanesulfonyl-thymidine,
5'-O-tert-butyldiphenylsilyl-2'-deoxy-3'-O-methanesulfonyl-uridine,
5'-O-tert-butyldiphenylsilyl-2'-deoxy-3'-O-methanesulfonyl-cytidine,
N⁴-actyl-1- (5-O-tert-butyldiphenylsilyl-2-deoxy-3-O-methanesulfonyl- β- D-erythro-pentofuranosyl) cytosine,
N⁴-benzoyl-1- (5-O-tert-butyldiphenylsilyl-2-deoxy-3-O-methanesulfonyl- β- D-erythro-pentofuranosyl) cytosine,
1- (5-O-tert-butyldiphenylsilyl-2-deoxy-3-O-methanesulfonyl- β- D-erythro-pentofuranosyl) -5-fluoro-uracil,
5'-O-tert-butyldimethylsilyl-3'-O-trifluoromethanesulfonylthymidine,
5'-O-tert-butyldimethylsilyl-2'-deoxy-3'-O-trifluoromethanesulfonyl uridine,
5'-O-tert-butyldimethylsilyl-2'-deoxy-3'-O-trifluoromethanesulfonyl cytidine,
N⁴-acetyl-1- (5-O-tert-butyldimethylsilyl-2-deoxy-3-O-trifluoromethanesulfonyl- β- D-erythro-pentofuranosyl) cytosine,
N⁴-benzoyl-1- (5-O-tert-butyldimethylsilyl-2-deoxy-3-O-trifluoromethanesulfonyl- β- D-erythro-pentofuranosyl) cytosine,
1- (5-O-tert-butyldimethylsilyl-2-deoxy-3-O-trifluoromethanesulfonyl-- β- D-erythro-pentofuranosyl) -5-fluoro-uracil,
5′-O-tert-butyldiphenylsilyl-3′-O-trifluoromethanesulfonylthymidine,
5'-O-tert-butyldiphenylsilyl-2'-deoxy-3'-O-trifluoromethanesulfonyl uridine,
5'-O-tert-butyldiphenylsilyl-2'-deoxy-3'-O-trifluoromethanesulfonyl cytidine,
N⁴-acetyl-1- (5-O-tert-butyldiphenylsilyl-2-deoxy-3-O-trifluoromethanesulfonyl- β- D-erythro-pentofuranosyl) cytosine,
N⁴-benzoyl-1- (5-O-tert-butyldiphenylsilyl-2-deoxy-3-O-trifluoromethanesulfonyl- β- D-erythro-pentofuranosyl) cytosine,
1- (5-O-tert-butyldiphenylsilyl-2-deoxy-3-O-trifluoromethanesulfonyl- β- D-erythro-pentofuranosyl) -5-fluoro-uracil,
3′-O-trifluoromethanesulfonyl-5′-O-trityl-thymidine,
2′-deoxy-3′-O-trifluoromethanesulfonyl-5′-O-trityl-uridine,
2′-deoxy-3′-O-trifluoromethanesulfonyl-5′-O-trityl-cytidine,
N⁴-acetyl-1- (2-deoxy-3-O-trifluoromethanesulfonyl-5-O-trityl- β- D-erythro-pentofuranosyl) cytosine,
N⁴-benzoyl-1- (2-deoxy-3-O-trifluoromethanesulfonyl-5-O-trityl- β- D-erythro-pentofuranosyl) cytosine,
1- (2-deoxy-3-O-trifluoromethanesulfonyl-5-O-trityl- β- D-erythropentofuranosyl) -5-fluoro-uridine,
5′-O-benzoyl-3′-O-trifluoromethanesulfonyl-thymidine,
5′-O-benzoyl-2′-deoxy-3′-O-trifluoromethanesulfonyl-uridine,
5′-O-benzoyl-2′-deoxy-3′-O-trifluoromethanesulfonyl-cytidine,
N⁴-acetyl-1- (5-O-benzoyl-2-deoxy-3-O-trifluoromethanesulfonyl- β- D-erythro-pentofuranosyl) cytosine,
N⁴-benzoyl-1- (5-O-benzoyl-2-deoxy-3-O-trifluoromethanesulfonyl- β- D-erythro-pentofuranosyl) cytosine,
1- (5-O-bezoyl-2-deoxy-3-O-trifluoromethanesulfonyl- β- D-erythro-pentofuranosyl) -5-fluoro-uridine,
5′-chloro-5′-deoxy-3′-O-trifluoromethanesulfonyl-thymidine,
5′-chloro-2 ′, 5′-dideoxy-3′-O-trifluoromethanesulfonyl-uridine,
5′-chloro-2 ′, 5′-dideoxy-3′-O-trifluoromethanesulfonyl-cytidine,
N⁴-acetyl-1- (5-chloro-2,5-deoxy-3-O-trifluoromethanesulfonyl- β- D-erythro-pentofuranosyl) cytosine,
N⁴-benzoyl-1- (5-chloro-2,5-dideoxy-3-O-trifluoromethanesulfonyl- β- D-erythro-pentofuranosyl) cytosine,
1- (5-chloro-2,5-dideoxy-3-O-trifluoromethanesulfonyl- β- D-erythropentofuranosyl) -5-fluoro-uridine,
5'-bromo-5'-deoxy-3'-O-trifluoromethanesulfonyl-thymidine,
5′-bromo-2 ′, 5′-dideoxy-3′-O-trifluoromethanesulfonyl-uridine,
5′-bromo-2 ′, 5′-dideoxy-3′-O-trifluoromethanesulfonyl-cytidine,
N⁴-acetyl-1- (5-bromo-2,5-dideoxy-3-O-trifluoromethanesulfonyl- β- D-erythro-pentofuranosyl) cytosine,
N⁴-benzoyl-1- (5-bromo-2,5-dideoxy-3-O-trifluoromethanesulfonyl- β- D-erythro-pentofuranosyl) cytosine,
1- (5-bromo-2,5-dideoxy-3-O-trifluoromethanesulfonyl- β- D-erythropento-furanosyl) -5-fluoro-uridine,
5′-deoxy-5′-iodo-3′-O-trifluoromethanesulfonyl-thymidine,
2 ′, 5′-dideoxy-5′-iodo-3′-O-trifluoromethanesulfonyl-uridine,
2 ′, 5′-dideoxy-5′-iodo-3′-O-trifluoromethanesulfonyl-cytidine,
N⁴-acetyl-1- (2,5-dideoxy-5-iodo-3-O-trifluoromethanesulfonyl- β- D-erythro-pentofuranosyl) cytosine,
N⁴-benzoyl-1- (2,5-dideoxy-5-iodo-3-O-trifluoromethanesulfonyl- β- D-erythro-pentofuranosyl) cytosine,
1- (2,5-dideoxy-5-iodo-3-O-trifluoromethanesulfonyl- b- D-erythropentofuranosyl) -5-fluoro-uridine.

Example 1 5'-O-tert-butyldimethylsilylthymidine

Thymidin (2,42 g, 10 mMol) wird in Pyridin (50 ml) gelöst und bei 0°C mit einer Lösung von tert.-Butyldimethylsilylchlorid (1,5 g, 10 mMol) in Methylenchlorid (20 ml) versetzt. Nach einem Tag wird eine weitere Portion von tert.-Butyldimethylsilylchlorid (1,5 g, 10 mMol) gegeben. Nach einem weiteren Tag wird der Ansatz auf Eis gegossen, 30 Minuten gerührt, mit Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchlorid-Phase gewaschen mit wäßriger Kaliumhydrogensulfat-, Natriumhydrogen carbonat-Lösung und Wasser, getrocknet und eingeengt, Ausbeute 3,1 g (88%).Thymidine (2.42 g, 10 mmol) is dissolved in pyridine (50 ml) and at 0 ° C with a solution of tert-butyldimethylsilyl chloride (1.5 g, 10 mmol) in methylene chloride (20 ml) was added. After one day there will be another Portion of tert-butyldimethylsilyl chloride (1.5 g, 10 mmol) was given. After another day the Pour batch onto ice, stir for 30 minutes, with Extracted methylene chloride, the methylene chloride phase washed with aqueous potassium hydrogen sulfate, sodium hydrogen carbonate solution and water, dried and concentrated, yield 3.1 g (88%).

Example 2 N⁴-Benzoyl-5'-O-tert-butyldimethylsilyl-2'-deoxy-cytidine

N⁴-Benzoyl-2′-desoxy-cytidin (3,3 g, 10 mMol) und Imidazol (2,0 g, 30 mMol) werden in Dimethylsulfoxid (10 ml) und N,N-Dimethylformamid (50 ml) gelöst, auf -40°C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von tertiärem Butyldimethylsilylchlorid (1,8 g, 12 mMol) in DMF (10 ml) versetzt. Man setzt die Reaktion bei dieser Temperatur fort und kontrolliert den Ablauf dünnschicht chromatographisch (Methylenchlorid : Methanol 10 : 1). Nach Ende der Monosilylierung gibt man Wasser (1 ml) zu, rührt nach, engt die Lösung am Hochvakuum ein, und extrahiert den zurückbleibenden Sirup mit Methylenchlorid und Wasser. Nach Trocknung und Eindampfen der Methylenchloridphase wird das Produkt säulenchromatographisch (Methylenchlorid : Methanol 15 : 1) gereinigt, Ausbeute 3,8 g (85%).N⁴-benzoyl-2'-deoxy-cytidine (3.3 g, 10 mmol) and Imidazole (2.0 g, 30 mmol) are in dimethyl sulfoxide (10 ml) and N, N-dimethylformamide (50 ml) dissolved -40 ° C chilled and dropwise with a solution of tertiary butyldimethylsilyl chloride (1.8 g, 12 mmol) in DMF (10 ml) added. You set the reaction to this Temperature and controls the drainage thin layer chromatographic (methylene chloride: methanol 10: 1). To At the end of the monosilylation, water (1 ml) is added, Stirring, the solution is concentrated in a high vacuum, and extracts the remaining syrup with methylene chloride and water. After drying and evaporating the The product is column chromatographed methylene chloride phase (Methylene chloride: methanol 15: 1) cleaned, Yield 3.8 g (85%).

Example 3 5'-O-tert-butyldimethylsilyl-3'-O-methanesulfonyl-thymidine

Thymidin (24,2 g, 100 mMol) wird in abs. Pyridin (150 ml) gelöst, auf 0°C gekühlt und tropfenweise (30 Min.) mit einer Lösung von tert.-Butyldimethylsilylchlorid (18,0 g, 120× mMol) in abs. Methylenchlorid (20 ml) versetzt. Der Ansatz wird dann bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt und nochmal mit tert.-Butyldimethylsilylchlorid (1,5 g, 10 mMol) hinzugefügt. Nach weiteren sechs Stunden wird die Reaktionslösung auf 0°C gebracht und Methansulfonsäurechlorid (8,0 ml, 100 mMol), gelöst in abs. Methylenchlorid (20 ml), zugegeben. Danach läßt die Badtemperatur langsam auf Raumtemperatur kommen und nach 24 Stunden wird die Reaktions lösung in Eis gegossen, gut gerührt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden getrocknet, eingedampft, nochmal in Methylenchlorid aufgenommen, diese mit wäßriger Kaliumhydrogensulfat-, Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Produkt kristallisiert aus Methylenchlorid und n-Hexan, Ausbeute 28,5 g (65%). Thymidine (24.2 g, 100 mmol) is abs. Pyridine (150 ml) dissolved, cooled to 0 ° C and dropwise (30 min.) With a solution of tert-butyldimethylsilyl chloride (18.0 g, 120 × mmol) in abs. Methylene chloride (20 ml) was added. The batch is then at room temperature Stirred for 18 hours and again with tert-butyldimethylsilyl chloride (1.5 g, 10 mmol) added. To The reaction solution is kept at 0 ° C. for a further six hours brought and methanesulfonyl chloride (8.0 ml, 100 mmol), dissolved in abs. Methylene chloride (20 ml), admitted. Then the bath temperature slowly leaves Come to room temperature and after 24 hours the reaction Pour solution in ice, stir well and three times with Extracted methylene chloride. The combined methylene chloride phases are dried, evaporated, again taken up in methylene chloride, this with aqueous Potassium hydrogen sulfate, sodium hydrogen carbonate solution and water washed, dried and evaporated. The Product crystallizes from methylene chloride and n-hexane, Yield 28.5 g (65%).

Schmelzpunkt 140-142°C [a] = +6,4° (C = 1,15, Aceton)
¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃): δ = 0,17 (S, 6H, CH₃-Si),
0,97 (S, 9H, (CH₃)₃C-Si), 1,97 (d, J₆, CH₃ = 1,2 Hz,
3H, CH₃-5-C),
2,24 (ddd, J_1′,2″ = 9,2 Hz, J_2′,2′ = 14,3 Hz,
J_2″,3′ = 6,1 Hz, 1H, 2″-H),
2,65 (ddd, J_1′,2′ = 5,4 Hz, J_2′,3′ = 1,2 Hz, 1H, 2′-H),
3,16 (S, 3H, CH₃-S), 3,96 (m, 2H, 5′-H, 5″-H),
4,41 (quart. J_3′,4′ = 1,6 Hz, J_4′,5′ = 1,6 Hz,
J_4′,5″ = 1,6 Hz, 1H, 4′-H),
5,33 (ddd, 1H, 3′-H), 6,44 (dd, 1H, 1′-H),
7,52 (d, 1H, 6-H), 9,22 (breit S, 1H, NH).
C₁₇H₃₀N₂O₇SSi (434,6)
Ber.C 47,0; H 7,0; N 6,4 Gef.C 47,0; H 7,0; N 6,4Melting point 140-142 ° C [ a ] = + 6.4 ° ( C = 1.15, acetone)
1 H-NMR (360 MHz, CDCl₃): δ = 0.17 (S, 6H, CH₃-Si),
0.97 (S, 9H, (CH₃) ₃C-Si), 1.97 (d, J₆, CH₃ = 1.2 Hz,
3H, CH₃-5-C),
2.24 (ddd, J _{1 ′, 2 ″} = 9.2 Hz, J _{2 ′, 2 ′} = 14.3 Hz,
J _{2 ″, 3 ′} = 6.1 Hz, 1H, 2 ″ -H),
2.65 (ddd, J _{1 ′, 2 ′} = 5.4 Hz, J _{2 ′, 3 ′} = 1.2 Hz, 1H, 2′-H),
3.16 (S, 3H, CH₃-S), 3.96 (m, 2H, 5′-H, 5 ″ -H),
4.41 (quart. J _{3 ′, 4 ′} = 1.6 Hz, J _{4 ′, 5 ′} = 1.6 Hz,
J _{4 ′, 5 ″} = 1.6 Hz, 1H, 4′-H),
5.33 (ddd, 1H, 3′-H), 6.44 (dd, 1H, 1′-H),
7.52 (d, 1H, 6-H), 9.22 (broad S, 1H, NH).
C₁₇H₃₀N₂O₇SSi (434.6)
Calc. C 47.0; H 7.0; N 6.4 Found C 47.0; H 7.0; N 6.4

Example 4 5'-O-tert-butyldimethylsilyl-2'-deoxy-3'-O-methanesulfonyl-uridine

2-Desoxyuridin (2,28 g, 10 mMol) liefert nach der Reaktions durchführung analog zu dem Beispiel 3 das Produkt, Ausbeute 3,23 g (77%), Schmelzpunkt 104-105°C, [α] = +3,9° (C = 1,245, Aceton).
¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃): δ = 0,14 (S, 3H, CH₃-Si), 0,15 (S, 3H, CH₃-Si), 0,95 (S, 9H, (CH₃)₃C-Si), 2,25 (ddd, J_2′,2″ = 14,3 Hz, J_1′,2″ = 8,3 Hz, J_2″,3′ = 5,9 Hz, 1H, 2″-H), 2,69 (ddd, J_1′,2′ = 5,6 Hz, J_2′,3′ = 1,6 Hz, 1H, 2′-H), 3,14 (S, 3H, CH₃-S), 3,93 (m, 2H, 5′-H, 5′-H), 4,41 (ddd, J_3′,4′ = 2,0 Hz, J_4′,5′ = 2,0 Hz, J_4′,5″ = 2,0 Hz, 1H, 4′-H), 531 (ddd, 1H, 3′-H), 5,76 (dd, J_5,6 = 8,1 Hz, 5-H), 6,41 (dd, 1H, 1′-H), 7,85 (d, 1-H, 6-H), 8,98 (breit S, 1H, NH).
C₁₆H₂₈N₂O₇SSi (420,5)
Ber.C 45,7; H 6,7; N 6,7 Gef.C 45,7; H 6,7; N 6,72-Deoxyuridine (2.28 g, 10 mmol) provides the product after the reaction analogously to Example 3, yield 3.23 g (77%), melting point 104-105 ° C, [ α ] = +3.9 ° ( C = 1.245, acetone).
1 H-NMR (360 MHz, CDCl₃): δ = 0.14 (S, 3H, CH₃-Si), 0.15 (S, 3H, CH₃-Si), 0.95 (S, 9H, (CH₃) ₃C -Si), 2.25 (ddd, J _{2 ′, 2 ″} = 14.3 Hz, J _{1 ′, 2 ″} = 8.3 Hz, J _{2 ″, 3 ′} = 5.9 Hz, 1H, 2 ″ -H), 2.69 (ddd, J _{1 ′, 2 ′} = 5.6 Hz, J _{2 ′, 3 ′} = 1.6 Hz, 1H, 2′-H), 3.14 (S, 3H, CH₃-S), 3.93 (m, 2H, 5'-H, 5'-H), 4.41 (ddd, J _{3 ', 4'} = 2.0 Hz, J _{4 ', 5'} = 2 , 0 Hz, J _{4 ′, 5 ″} = 2.0 Hz, 1H, 4′-H), 531 (ddd, 1H, 3′-H), 5.76 (dd, J _5.6 = 8.1 Hz, 5-H), 6.41 (dd, 1H, 1'-H), 7.85 (d, 1-H, 6-H), 8.98 (broad S, 1H, NH).
C₁₆H₂₈N₂O₇SSi (420.5)
Ber.C 45.7; H 6.7; N 6.7 Found C 45.7; H 6.7; N 6.7

Example 5 2,3'-anhydro-1- (2-deoxy- β- D-threopentofuranosyl) thymine with anhydrous tetrabutylammonium fluoride

Das Produkt des Beispiels 3 (4,3 g, 10 mMol) wird in abs. Tetrahydrofuran (THF) (200 ml) gelöst, mit einer wasserfreien 1 N-Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF (15 ml, 15 mMol) versetzt und anderthalb Stunden auf 80°C erhitzt. Der Ansatz wird dann abgekühlt, mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser extrahiert. Nach Eindampfen der wäßrigen Lösung wird der Sirup mit Ethanol verrührt und das Produkt kristallisiert. Ausbeute 1,7 g (81%), Schmelzpunkt 231 bis 233°C, [α] = -12,7°C (C = 0,84, Wasser).
¹H-NMR (360 MHz, CD₃OD): δ = 1,92 (d, J₆CH₃ = 1,2 Hz, 3H, CH₃-C=) 2,59 (ddd, J_1′,2″ = 3,7 Hz, J_2′,2″ = 13,1 Hz, J_2″,3′ = 2,7 Hz, 1H, 2″-H), 2,66 (dd, J_1′,2′ = 0 Hz, J_2′3′ = 1,6 Hz, 1H, 2′-H), 3,69 (dd, J_4′,5″ = 6,3 Hz, J_5′,5″ = 11,7 Hz, 1H, 5″-H), 3,74 (dd, J_4′,5′ = 6,3 Hz, 1H, 5′-H), 4,34 (ddd, J_3′,4′ = 2,6 Hz, 1H, 4′-H), 5,34 (ddd, 1H, 3′-H), 5,83 (d, 1H, 1′-H), 7,53 (quart., 1H, 6-H).
C₁₀H₁₂N₂O₄ (224,2)
Ber.C 53,6; H 5,4; N 12,5 Gef.C 53,6; H 5,4; N 12,5The product of Example 3 (4.3 g, 10 mmol) is abs. Tetrahydrofuran (THF) (200 ml) dissolved, mixed with an anhydrous 1 N solution of tetrabutylammonium fluoride in THF (15 ml, 15 mmol) and heated to 80 ° C. for one and a half hours. The mixture is then cooled, diluted with methylene chloride and extracted with water. After evaporation of the aqueous solution, the syrup is stirred with ethanol and the product crystallizes. Yield 1.7 g (81%), melting point 231 to 233 ° C, [ α ] = -12.7 ° C ( C = 0.84, water).
1 H-NMR (360 MHz, CD₃OD): δ = 1.92 (d, J₆CH₃ = 1.2 Hz, 3H, CH₃-C =) 2.59 (ddd, J _{1 ′, 2 ″} = 3.7 Hz, J _{2 ′, 2 ″} = 13.1 Hz, J _{2 ″, 3 ′} = 2.7 Hz, 1H, 2 ″ -H), 2.66 (dd, J _{1 ′, 2 ′} = 0 Hz, J _{2 ′ 3 ′} = 1.6 Hz, 1H, 2′-H), 3.69 (dd, J _{4 ′, 5 ″} = 6.3 Hz, J _{5 ′, 5 ″} = 11.7 Hz, 1H, 5 ″ -H), 3.74 (dd, J _{4 ′, 5 ′} = 6.3 Hz, 1H, 5′-H), 4.34 (ddd, J _{3 ′, 4 ′} = 2.6 Hz, 1H , 4′-H), 5.34 (ddd, 1H, 3′-H), 5.83 (d, 1H, 1′-H), 7.53 (quart., 1H, 6-H).
C₁₀H₁₂N₂O₄ (224.2)
Ber.C 53.6; H 5.4; N 12.5 Found C 53.6; H 5.4; N 12.5

Example 6 2,3'-anhydro-1- (2-deoxy- β- D-theo-pentofuranosyl) thymine with potassium fluoride

Das Produkt des Beispiels 3 (430 mg, 1 mMol) wird in Aceton (3 ml) und Wasser (0,5 ml) gelöst, mit Kaliumfluorid (290 mg, 5 mMol) versetzt und fünf Tage unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wird der Ansatz eingedampft und das Produkt kristallisiert aus Ethanol, Ausbeute 190 mg (56%).The product of Example 3 (430 mg, 1 mmol) is in Acetone (3 ml) and water (0.5 ml) dissolved with potassium fluoride (290 mg, 5 mmol) and under for five days Reflux cooked. After cooling, the mixture is evaporated and the product crystallizes from ethanol, Yield 190 mg (56%).

Example 7 2,3'-anhydro-1- (2-deoxy- β- D-threo-pentofuranosyl) uracil

Das Produkt des Beispiels 4 (1,75 g, 4,2 mMol) liefert nach der Reaktionsdurchführung analog zum Beispiel 5 das Produkt, Ausbeute 550 mg (62%), Schmelzpunkt 193-195°C, [α] = -3,8° (C = 0,895, Wasser).
¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃): δ = 2,54 (dd, J_2′,2″ = 13,0 Hz, J_1′,2″ = 0 Hz, J_2″,3′ = 1,5 Hz, 1H, 2″-H), 2,61 (ddd, J_1′,2′ = 3,0 Hz, J_2′,3′ = 2,4 Hz, 1H, 2′-H), 3,71 (dd, J_5′,5″ = 11,5 Hz, J_4′,5″ = 7,1 Hz, 1H, 5′-H), 3,81 (dd, J_4′,5′ = 6,1 Hz, 1H, 5′-H), 4,53 (ddd, J_3′,4′ = 2,0 Hz, 1H, 4′-H), 5,41 (ddd, 1H, 3′-H), 5,96 (d, J_5,6 = 7,3 Hz, 1H, 5-H), 5,86 (d, 1H, 1′-H), 7,48 (d, 1H, 6-H).
C₉H₁₀N₂O₄ (210,2)
Ber.C 51,4; H 4,8; N 13,3 Gef.C 51,4; H 4,8; N 13,3The product of Example 4 (1.75 g, 4.2 mmol) provides the product after the reaction has been carried out analogously to Example 5, yield 550 mg (62%), melting point 193-195 ° C., [ α ] = -3.8 ° ( C = 0.895, water).
1 H-NMR (360 MHz, CDCl₃): δ = 2.54 (dd, J _{2 ′, 2 ″} = 13.0 Hz, J _{1 ′, 2 ″} = 0 Hz, J _{2 ″, 3 ′} = 1.5 Hz, 1H, 2 ″ -H), 2.61 (ddd, J _{1 ′, 2 ′} = 3.0 Hz, J _{2 ′, 3 ′} = 2.4 Hz, 1H, 2′-H), 3, 71 (dd, J _{5 ′, 5 ″} = 11.5 Hz, J _{4 ′, 5 ″} = 7.1 Hz, 1H, 5′-H), 3.81 (dd, J _{4 ′, 5 ′} = 6 , 1 Hz, 1H, 5′-H), 4.53 (ddd, J _{3 ′, 4 ′} = 2.0 Hz, 1H, 4′-H), 5.41 (ddd, 1H, 3′-H ), 5.96 (d, J _5.6 = 7.3 Hz, 1H, 5-H), 5.86 (d, 1H, 1'-H), 7.48 (d, 1H, 6-H ).
C₉H₁₀N₂O₄ (210.2)
Ber.C 51.4; H 4.8; N 13.3 Found C 51.4; H 4.8; N 13.3

Example 8 2,3'-anhydro-1- (2-deoxy-5-O-methanesulfonyl- b -D-threopentofuranosyl) thymine

3′,5′-Di-O-methansulfonyl-thymidin (10,4 g, 31,3 mMol) wird in abs. Tetrahydrofuran (140 ml) gelöst, mit einer wasserfreien 1 N-Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran 31,3 ml, 31,3 mMol) versetzt und 24 Stunden auf 80°C erhitzt. Dann wird der Ansatz mit Methylenchlorid verdünnt, viermal mit Wasser extrahiert, die wäßrigen Phasen eingeengt und zurückbleibende Sirup mit Isopropanol verrührt, Ausbeute 6,34 g (67%), Schmelzpunkt 187 bis 189°C, [α] = +38,1° (C = 0,945, Wasser).
¹H-NMR (360 MHz, D₂O): δ = 1,88 (S, 3H, CH₃-C=), 2,67 (m, 2H, 2′-H, 2″-H), 3,11 (S, 3H, CH₃S), 4,54 (m, 1H, 4′-H), 5,49 (S, 1H, 3′-H), 5,96 (S, 1H, 1′-H), 7,57 (S, 1H, 6-H).
C₁₁H₁₄N₂O₆S (302,3)
Ber.C 43,7; H 4,7; N 9,3 Gef.C 43,6; H 4,7; N 9,3 3 ', 5'-Di-O-methanesulfonyl-thymidine (10.4 g, 31.3 mmol) is in abs. Tetrahydrofuran (140 ml) dissolved, mixed with an anhydrous 1 N solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran 31.3 ml, 31.3 mmol) and heated to 80 ° C. for 24 hours. The mixture is then diluted with methylene chloride, extracted four times with water, the aqueous phases are concentrated and the remaining syrup is stirred with isopropanol, yield 6.34 g (67%), melting point 187 to 189 ° C., [ α ] = + 38.1 ° ( C = 0.945, water).
1 H-NMR (360 MHz, D₂O): δ = 1.88 (S, 3H, CH₃-C =), 2.67 (m, 2H, 2'-H, 2 ″ -H), 3.11 (S , 3H, CH₃S), 4.54 (m, 1H, 4′-H), 5.49 (S, 1H, 3′-H), 5.96 (S, 1H, 1′-H), 7, 57 (S, 1H, 6-H).
C₁₁H₁₄N₂O₆S (302.3)
Ber.C 43.7; H 4.7; N 9.3 Found C 43.6; H 4.7; N 9.3

Example 9 2,3'-anhydro-1- (5-O-tert-butyldimethylsilyl-2-deoxy- β -D-threopentofuranosyl) thymine

5′-O-tert.-Butyldimethylsilyl-thymidin (3,6 g, 10 mMol) wird in abs. Methylenchlorid (20 ml) gelöst, auf -78°C gekühlt und mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1,85 ml, 11 mMol) versetzt. Dazu tropft man eine Lösung von Pyridin (8,05 ml, 100 mMol) in abs. Methylenchlorid (10 ml) über eine Stunde, hält die Lösung noch fünf Stunden bei dieser Temperatur, läßt sie dann langsam auf Raumtemperatur steigen und setzt die Reaktion noch weitere zwei Tage fort. Danach versetzt man mit Wasser (2 ml), engt den Ansatz ein, und reinigt ihn säulenchromatographisch (Methylenchlorid: Methanol 15 : 1), Ausbeute 2,54 g (75%), Sirup, [α] = -39,2°C (C = 0,50, Aceton).
¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃): δ = 0,05 (S, 3H, CH₃Si), 0,07 (S, 3H, CH₃Si), 0,87 (S, 9H, (CH₃)₃Si), 1,93 (d, J₆CH₃ = 1,2 Hz, 3H, CH₃-C=), 2,44 (ddd, J_1′,2″ = 4,0 Hz, J_2′,2″ = 12,8 Hz, J_2″,3′ = 2,8 Hz, 1H, 2″-H), 2,64 (dd, J_1′,2′ = 0 Hz, 1H, 2′-H), 3,74 (dd, J_4′,5″ = 7,4 Hz, J_5′,5″ = 10,6 Hz, 1H, 5″-H), 3,81 (dd, J_4′,5′ = 6,0 Hz, 1H, 5′-H), 4,28 (ddd, J_3′,4′ = 2,4 Hz, 1H, 4′-H), 5,18 (ddd, 1H, 3′-H), 5,46 (d, 1H, 1′-H), 6,93 (quart. 3H, 6-H).
C₁₆H₂₆N₂O₄Si (338,5)
Ber.C 56,8; H 7,7; N 8,3 Gef.C 56,7; H 7,7; N 8,3 5'-O-tert-butyldimethylsilyl-thymidine (3.6 g, 10 mmol) is in abs. Dissolved methylene chloride (20 ml), cooled to -78 ° C and mixed with trifluoromethanesulfonic anhydride (1.85 ml, 11 mmol). A solution of pyridine (8.05 ml, 100 mmol) in abs. Methylene chloride (10 ml) for one hour, keep the solution at this temperature for another five hours, then let it slowly rise to room temperature and continue the reaction for a further two days. Then water (2 ml) is added, the mixture is concentrated, and it is purified by column chromatography (methylene chloride: methanol 15: 1), yield 2.54 g (75%), syrup, [ α ] = -39.2 ° C. ( C = 0.50, acetone).
1 H-NMR (360 MHz, CDCl₃): δ = 0.05 (S, 3H, CH₃Si), 0.07 (S, 3H, CH₃Si), 0.87 (S, 9H, (CH₃) ₃Si), 1, 93 (d, J₆CH₃ = 1.2 Hz, 3H, CH₃-C =), 2.44 (ddd, J _{1 ′, 2 ″} = 4.0 Hz, J _{2 ′, 2 ″} = 12.8 Hz, J _{2 ″, 3 ′} = 2.8 Hz, 1H, 2 ″ -H), 2.64 (dd, J _{1 ′, 2 ′} = 0 Hz, 1H, 2′-H), 3.74 (dd, J _{4 ′, 5 ″} = 7.4 Hz, J _{5 ′, 5 ″} = 10.6 Hz, 1H, 5 ″ -H), 3.81 (dd, J _{4 ′, 5 ′} = 6.0 Hz, 1H , 5′-H), 4.28 (ddd, J _{3 ′, 4 ′} = 2.4 Hz, 1H, 4′-H), 5.18 (ddd, 1H, 3′-H), 5.46 (d, 1H, 1'-H), 6.93 (quart. 3H, 6-H).
C₁₆H₂₆N₂O₄Si (338.5)
Ber.C 56.8; H 7.7; N 8.3 Found C 56.7; H 7.7; N 8.3

Example 10 3'-azido-3'-deoxy-thymidine

2,3′-Anhydro-1-(2-desoxy-β-D-threo-pentofuranosyl)thymin (20,0 g, 0,125 mMol) wird in N,N-Dimethylformamid (600 ml) gelöst, mit Natriumazid (52 g, 0,80 mMol) versetzt und fünf Stunden auf 140°C erhitzt. Danach wurde der Ansatz filtriert, eingeengt, in Wasser aufgenommen, die wäßrige Phase mehrmals mit Essigester extrahiert, die Essigesterphasen vereinigt, getrocknet, und eingeengt. Der zurückbleibende Sirup wird in Essigester und Methanol mit Aktivkohle behandelt und aus Wasser kristallisiert, Asubeute 27,0 g (81%), Schmelzpunkt 118 bis 120°C.2,3'-Anhydro-1- (2-deoxy- β- D-threopentofuranosyl) thymine (20.0 g, 0.125 mmol) is dissolved in N, N-dimethylformamide (600 ml) with sodium azide (52 g , 0.80 mmol) and heated to 140 ° C. for five hours. The mixture was then filtered, concentrated, taken up in water, the aqueous phase was extracted several times with ethyl acetate, the ethyl acetate phases were combined, dried and concentrated. The remaining syrup is treated with activated carbon in ethyl acetate and methanol and crystallized from water, yield 27.0 g (81%), melting point 118 to 120 ° C.

Claims

1. Process for the preparation of compounds of general formula I. whereinX is oxygen, NH, N-CO-CH₃ or N-CO-C₆H₅ and R¹ is hydrogen, methyl, ethyl or halogen, characterized in that a compound of formula II whereinR⁴ represents a substituent which can be converted into a hydroxyl group or OY where Y represents an O-protecting group and R⁵ represents aryl, alkyl or haloalkyl, in the presence of fluoride salts or weak bases cyclizes to the corresponding 2,3′-anhydro derivative and
cleaves the 2,3′-anhydroring by reaction with a metal azide to give the 3′-azido derivative, it being possible for the conversion of Ryl into the hydroxyl group or for the O-protecting group Y to take place before or after the ring opening.

2. The method according to claim 1, wherein R⁴ is halogen or -O-SO₂-R⁵ is.

3. The method according to claim 1, wherein Y is trityl, Mono- or dimethoxytrityl, benzoyl, pivaloyl, Benzyloxymethyl or for (R³) ₃Si-stands, whereinR³ branched or unbranched alkyl with bis means 5 carbon atoms or stands for aryl.

4. The method according to claim 3, wherein (R³) ₃Si for tert-butyldimethylsilyl.

5. The method according to claims 1 to 4, wherein R⁵ for alkyl or haloalkyl with up to 6 carbon atoms stands.

6. The method according to claims 1 to 4, wherein R⁵ represents a phenyl radical which is C₁-C₃-alkyl, Halogen or nitro can be substituted.

7. The method according to claims 1 to 6, wherein Halogen means fluorine, chlorine or bromine.

8. The method according to claims 1 to 7, wherein the Cyclization by KF, NaF, NH₄F, KHF₂, NaHF₂, NH₄HF₂, CSF, pyridinium hydrogen fluoride or Tetrabutylammonium fluorid is catalyzed.

9. 3'-azido-3'-deoxy-thymidine, prepared with the Process according to claims 1 to 8.

10. Compound of the formula whereinX is oxygen, NH, N-CO-CH₃ or N-CO-C₆H₅, R¹ is hydrogen, methyl, ethyl or halogen, R³ is branched or unbranched alkyl having up to 5 carbon atoms or is aryl and R⁵ is aryl, alkyl or haloalkyl .

11. A compound according to claim 10, wherein R³ is for a Phenyl is the C₁-C₃ alkyl, halogen or nitro may be substituted.

12. A compound according to claims 10 and 11, wherein Halogen represents fluorine, chlorine and bromine.

13. Compound of the formula whereinR₃ is alkyl with up to 5 carbon atoms and R⁵ is alkyl or haloalkyl with up to 5 carbon atoms.

14. A compound according to claim 13, wherein (R³) ₃Si for tert-butyldimethylsilyl and for R₅ for methyl or Trifluoromethyl stands.