DE3705092A1

DE3705092A1 - Pharmaceutical formulation

Info

Publication number: DE3705092A1
Application number: DE19873705092
Authority: DE
Inventors: Michael K Dr Mueller; Bernward Dr Garthoff
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1987-02-18
Filing date: 1987-02-18
Publication date: 1988-09-01

Abstract

The present invention relates to pharmaceutical formulations containing cyclosporin and prostaglandins of the E type, in particular rioprostil.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittelformulierungen, enthaltend Cyclosporin und Prostaglandine des E-Typs, insbesondere Rioprostil.The present invention relates to pharmaceutical formulations, containing cyclosporin and prostaglandins of E-type, especially rioprostil.

Cyclosporin wird als Immunosuppressor eingesetzt. Insbesondere wird Cyclosporin bei Pankreas Transplantationen eingesetzt, um Abstoßungsreaktionen zu verhindern. Es ist bekannt, daß Cyclosporin Nebenwirkungen im menschlichen Organismus hervorruft, z. B. Leber- und Nieren schäden. Nach Gabe von Cyclosporin wurden auch Schäden an Zellen der Bauchspeicheldrüse (Pankreas) festge stellt.Cyclosporin is used as an immunosuppressor. In particular becomes cyclosporin in pancreatic transplants used to prevent rejection reactions. It Cyclosporine is known to have side effects in human Organism causes, e.g. B. liver and kidneys damage. Damage was also seen after administration of cyclosporine fixed to cells of the pancreas poses.

Überraschenderweise läßt sich der pankreasschädigende Einfluß von Cyclosporin bei gleichzeitiger Gabe von bestimmten Prostaglandinen verhindern oder deutlich verzögern.Surprisingly, the pancreas can be damaged Influence of cyclosporin with simultaneous administration of prevent certain prostaglandins or significantly delay.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Formulierungen, enthaltend Cyclosporin und Prostaglandine des E-Typs. The present invention therefore relates to formulations containing cyclosporin and prostaglandins of E type.

Unter Cyclosporin im Sinne der vorliegenden Erfindung wird verstanden:Cyclosporin in the sense of the present invention is understood:

R=CH₂CH₃; Summenformel: C₆₂H₁₁₁N₁₁O₂₁R = CH₂CH₃; Molecular formula: C₆₂H₁₁₁N₁₁O₂₁

Unter Prostaglandinen des E-Typs im Sinne der vor liegenden Erfindung werden verstanden:Among prostaglandins of the E type in the sense of the above lying invention are understood:

(I) 16-methyl-1-11 α , 16 RS-trihydroxprost-13-E-en-9on (rioprostil)
(II) 15-Deoxy-16-hydroxy-17-cyclobutano-PGE₁ methyl ester
(III) PGE₁
(IV) (17S) -17.20-Dimethyl-trans-Δ ²PGE₁
(V) 19 β -hydroxy-PGE₁
(VI) (±) (16RS) -15-deoxy-16-hydroxy-16-methyl-PGE₁-methyl ester
(VII) 16,16-Dimethyl-trans-Δ ² PGE₁-methylester
(VIII) 2-decarboxy-2-hydroxy-methyl-PGE₁
(IX) (+) - α 11, α 16, β -Dihydrox-1,9-dioxo-1- (hydroxy-methyl) -16-methyl-13-transprosiene
(X) 4,5,6-trinor-3,7-inter-m-phenylene-3-oxa-PGE₁
(X) 4,5,6-trinor-3,7-inter-m-phenylene-3-oxa-PGE₁
(XI) PGE₂
(XII) (15R) -15-methyl-PGE₂
(XIII) 16,16-dimethyl-PGE₂
(XIV) 16-methyl-20-methoxy-PGE₂
(XV) (±) (16RS) -15-deoxy-16-hydroxy-16-methyl-PGE₂- methyl ester
(XVI) (+) - 4,5-didehydro-16-phenoxy- ω- tetranor-PGE₁ methyl ester
(XVII) N-methane-sulfonyl-10-phenoxy- ω- tetranor-PGE₂ amide
(XVIII) 9-deoxo-9-methylene-16,16-dimethyl-PGE₂

Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Verbindung wird Rioprostil der Formel I.Preferred in the sense of the present compound Rioprostil of formula I.

Es ist als überraschend anzusehen, daß durch Kombination mit den Prostaglandinen I bis XVIII, insbesondere jedoch mit Rioprostil ein zellschützender Effekt bei der An wendung der ansonsten zellschädigenden Cyclosporin- Therapie erzielt wird.It is surprising that by combination with prostaglandins I to XVIII, but especially with rioprostil a cell-protecting effect on the an application of the otherwise cell-damaging cyclosporin Therapy is achieved.

Es ist bereits aus der US-PS 43 70 348 bekannt, daß Rioprostil einen schützenden Effekt für Zellen der Magenschleimhaut (Mucosa) bewirkt. Aus diesen Befunden konnte jedoch der erfindungsgemäße Effekt nicht her geleitet werden. It is already known from US-PS 43 70 348 that Rioprostil a protective effect for cells of the Gastric mucosa (mucosa). From these findings however, the effect according to the invention could not be obtained be directed.

Die Formulierungen enthalten auf 1 Gewichtsteil Prostaglandin der Formel I bis XVIII, insbesondere Rioprostil, 50 bis 10 000 Gewichtsteile Cyclosporin. Bevorzugt werden Formulierungen eingesetzt, die auf 1 Gewichtsteil des speziellen Prostaglandins 100 bis 5000, besonders bevorzugt 900 bis 1200 Gewichtsteile Cyclosporin ent halten.The formulations contain 1 part by weight of prostaglandin of the formula I to XVIII, in particular rioprostil, 50 to 10,000 parts by weight of cyclosporin. To be favoured Formulations used on 1 part by weight of the special prostaglandin 100 to 5000, especially preferably 900 to 1200 parts by weight of cyclosporin ent hold.

Die Formulierungen lassen sich herstellen, indem die Einzelkomponenten, zunächst in diese auflösende inerten Lösungsmitteln aufgenommen und anschließend mit üblichen Hilfsstoffen in üblicher Weise weiterverarbeitet werden.The formulations can be prepared by the Individual components, initially dissolving in inert Solvents added and then with usual Auxiliaries are processed in the usual way.

Als inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole, vorzugsweise Ethanol oder Glykole wie Polyethylenglykol oder pflanzliche Öle wie Olivenöl zu nennen.Examples of inert solvents are alcohols, preferably ethanol or glycols such as polyethylene glycol or to name vegetable oils such as olive oil.

Die erfindungsgemäße Formulierung findet Anwendung bei der Bekämpfung von Abstoßungsreaktionen, insbesondere nach durchgeführten Transplantationen. Bevorzugt sind hier Anwendungen bei Transplantationen von Bauchspei cheldrüsen oder anderen Organen wie Nieren oder von Knochenmark.The formulation according to the invention is used in combating rejection reactions, in particular after performed transplants. Are preferred here applications for transplanting belly meat cheloid glands or other organs such as kidneys or from Bone marrow.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher auch die Verwendung einer Formulierung enthaltend Cyclosporin und eines oder mehrere Prostaglandine der Formel I bis XVIII bei Transplantationen. The present invention therefore also relates to Use of a formulation containing cyclosporin and one or more prostaglandins of the formula I to XVIII in transplants.

Ein weiterer Gegenstand ist die Verwendung von Cyclosporin zusammen mit einem oder mehreren Prostaglandinen der Formel I bis XVIII zur Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung von Abstoßungsreaktionen.Another subject is the use of cyclosporin together with one or more prostaglandins of the Formula I to XVIII for the manufacture of medicaments for Combating rejection reactions.

Bevorzugt ist bei diesen Verwendungen der Einsatz von Rioprostil der Formel I.The use of is preferred for these uses Rioprostil of formula I.

In den Formulierungen sollen die therapeutisch wirksamen Verbindungen jeweils in einer Konzentration von 0,3 bis maximal 50 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,5 bis 10 Gewichtsprozent in der Gesamtmischung enthalten sein.In the formulations, the therapeutically effective Compounds in a concentration of 0.3 to at most 50 percent by weight, preferably 0.5 to 10 Weight percent may be included in the total mixture.

Die Wirkstoffkombination kann in bekannter Weise in übliche Formulierungen überführt werden und übliche Hilfsstoffe enthalten.The active ingredient combination can be in a known manner usual formulations are transferred and usual Contain auxiliaries.

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral, insbesondere intravenös. Hierbei kann auch das kombinierte Verfahren der teilweise oralen prophylaktischen und der teilweise intravenösen thera peutischen Gabe gewählt werden.The application is carried out in the usual way, preferably orally, parenterally, especially intravenously. Here can also the combined method of partially oral prophylactic and partially intravenous thera therapeutic gift.

Der cytoprotektive Einfluß von Rioprostil und ähnlichen Prostaglandinderivaten in der erfindungsgemäßen Kombination mit Cyclosporin sei am Beispiel der Kombination von Rioprostil mit Cyclosporin aufgezeigt:The cytoprotective influence of rioprostil and the like Prostaglandin derivatives in the combination according to the invention with cyclosporin is the example of the combination of rioprostil with cyclosporine:

Die Wirksamkeit wurde bestimmt am isolierten und arteriell perfundierten Pankreas von männlichen Wistar-Ratten, die in Gruppen zu 12 Tieren etweder Cyclosporin in Do sierungen von 5, 10 und 20 mg/kg oral oder diese Do sierung in Kombination mit Rioprostil (15 µg/kg sub cutan) über 8 Tage erhielten. Eine Kontrollgruppe er hielt nur Öl als Lösungsmittel. 20 bis 24 Stunden nach der letzten Substanzgabe wurde die Bauchspeicheldrüse den vorbehandelten Tieren entnommen, isoliert perfundiert (M. K. Müller et. al., Digestion 33: 45-52, 1986) und die endokrine Pankreasfunktion anhand der Insulinse kretion festgestellt. Die Hormonsekretion wurde stimuliert durch Gabe von 15,8 mM Glukose sowie durch Gabe von Cholecystokinin 8 (CCK-8).The effectiveness was determined on the isolated and arterial perfused pancreas from male Wistar rats, who in groups of 12 animals either cyclosporin in Do 5, 10 and 20 mg / kg orally or this dose in combination with rioprostil (15 µg / kg sub cutan) over 8 days. A control group only held oil as a solvent. 20 to 24 hours after The last substance given was the pancreas taken from the pretreated animals, perfused in isolation (M.K. Müller et. Al., Digestion 33: 45-52, 1986) and the endocrine pancreatic function based on the insulin cretion determined. Hormone secretion was stimulated by administration of 15.8 mM glucose and by administration of cholecystokinin 8 (CCK-8).

Parenterale Gabe von Rioprostil (subkutan) führt zur Aufhebung bzw. Verringerung der schädigenden Wirkung von Cyclosporin, die sich ausdrückt in einer signifikanten Hemmung der Insulinfreisetzung, d. h. Rioprostil erhält die Funktion der Pankreaszellen. Beispielhaft ist in Tabelle 1 die Wirkung auf die Gesamtinsulinausschüttung dargestellt. Parenteral administration of rioprostil (subcutaneously) leads to Abolition or reduction of the harmful effects of Cyclosporin, which expresses itself in a significant Inhibiting insulin release, d. H. Rioprostil preserved the function of the pancreatic cells. An example is in Table 1 the effect on total insulin release shown.

Tabelle 1 Table 1

Gesamtinsulinausschüttung in mU in den verschiedenen Behandlungsgruppen von Ratten Total insulin release in mU in the different treatment groups of rats

Signifikanzen gegenüber Kontroll- bzw. Cyclosporingruppen sind in Klammern angegeben (p<....; n=12) Significance compared to control or cyclosporine groups are given in parentheses (p <....; n = 12)

Somit ist es vorteilhaft, die beim Menschen übliche, aber für die Pankreasfunktion deletäre Gabe von Cyclosporin als Immunsuppressivum zur Vermeidung von Ab stoßungsreaktionen durch zusätzliche Verabreichung von Rioprostil zellverträglich zu gestalten.It is therefore advantageous to use the usual but for the pancreatic function deletary administration of cyclosporin as an immunosuppressant to avoid Ab rejection reactions by additional administration of To make rioprostil cell compatible.

Vorzugsweise werden die beiden Stoffe in einer Kombination von 100 bis 1200 µg (Rioprostil), bzw. 300 bis 1750 mg (Cyclosporin) pro homine pro die verabreicht.The two substances are preferably combined from 100 to 1200 µg (Rioprostil), or 300 to 1750 mg (cyclosporin) per homine per who administered.

Claims

1. Formulation containing cyclosporin and one or several E-type prostaglandins.

2. Formulation containing cyclosporin and one or more prostaglandins from the group:

(I) 16-methyl-1-11 α , 16 RS-trihydroxprost-13-E-en-9on of formula I below
(II) 15-Deoxy-16-hydroxy-17-cyclobutano-PGE₁ methyl ester
(III) PGE₁
(IV) (17S) -17.20-Dimethyl-trans-Δ ²PGE₁
(V) 19 β- hydroxy PGE
(VI) (±) (16RS) -15-deoxy-16-hydroxy-16-methyl-PGE₁-methyl ester
(VII) 16,16-Dimethyl-trans-Δ ² PGE₁-methylester
(VIII) 2-decarboxy-2-hydroxy-methyl-PGE₁
(IX) (+) - α 11, α 16, β -Dihydrox-1,9-dioxo-1- (hydroxymethyl) -16-methyl-13-transprosiene
(X) 4,5,6-trinor-3,7-inter-m-phenylene-3-oxa-PGE₁
(XI) PGE₂
(XII) (15R) -15-methyl-PGE₂
(XIII) 16,16-dimethyl-PGE₂
(XIV) 16-methyl-20-methoxy-PGE₂
(XV) (±) (16RS) -15-deoxy-16-hydroxy-16-methyl-PGE₂-methyl ester
(XVI) (+) - 4,5-didehydro-16-phenoxy- α- tetranor- PGE₁-methyl ester
(XVII) N-methane-sulfonyl-10phenoxy- ω- tetranor-PGE₂ amide
(XVIII) 9-deoxo-9-methylene-16,16-dimethyl-PGE₂

3. Formulation containing cyclosporin and Rio prostile.

4. Formulation according to one or more of the claims 1 to 3, containing prostaglandin and cyclosporin in a weight ratio of 50 to 10,000, preferably 100-5000, particularly preferably 900-1200.

5. Formulation according to one or more of the claims 1 to 4, containing 0.3 to 50, preferably 0.5 up to 10 percent by weight cyclosporin.

6. Use of a formulation containing cyclosporin and one or more prostaglandins of e- Type in transplants.

7.Use of a formulation according to claim 2 Transplants.

8. Use of a formulation according to one or several of claims 1 to 5 in Transplan stations.

9. Use of formulations according to one or several of claims 1 to 5 for the production of Medicines to fight rejection in transplants.

10. Use of a formulation containing cyclosporin and rioprostil for the production of a Medicinal product to fight rejection reactions to abdominal transplants salivary gland, kidney or bone marrow.

11. Process for the manufacture of medicaments, thereby characterized in that cyclosporin and one or several prostaglandins of the formula I to XVIII together intimately mixed with usual auxiliary substances and to usual ones Dosage forms formulated.