DE3643348A1 - THERMAL FILTRATION OF PLASMA - Google Patents
THERMAL FILTRATION OF PLASMAInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Filtration von Makromolekülen aus Fluiden und insbesondere auf die Entfernung unerwünschter Makromoleküle aus Plasmalösungen durch das als Thermofiltration bezeichnete Verfahren.The present invention relates to filtration of macromolecules from fluids and in particular the removal of unwanted macromolecules from plasma solutions by the process known as thermofiltration.
Die Abtrennung unerwünschter gelöster Stoffe aus Blutplasma durch Plasmafiltration ist ein bekanntes Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen, wobei solche Erkrankungen gewöhnlich unerwünscht hohe Werte an gelösten Stoffen im Plasma bzw. Plasmabeimengungen (nachfolgend als Plasmabeimengungen bezeichnet) aufweisen, wie Toxine, überschüssige Antikörper und andere Stoffwechselfaktoren. Eine erfolgreiche Behandlung solcher Erkrankungen umfaßt die Entfernung des unerwünschten Plasmabeimengungen aus dem Blutplasma durch Membranfiltration.The separation of unwanted solutes from blood plasma by plasma filtration is a known method for the treatment of diseases, such diseases usually undesirably high levels of solute Substances in plasma or plasma admixtures (hereinafter referred to as plasma admixtures), such as Toxins, excess antibodies and other metabolic factors. Successful treatment of such diseases involves removing the unwanted Plasma admixtures from the blood plasma by membrane filtration.
Verschiedene Vorrichtungen zur Plasmafiltration, einschließlich der Kaskadenfiltration, der Doppelfiltration und der Kältefiltration, wurden entwickelt. Diese Verfahren enthalten jedoch eine Anzahl unerwünschter Eigenschaften, die ihre Verwendung begrenzen.Various plasma filtration devices, including cascade filtration, double filtration and cold filtration have been developed. This procedure but contain a number of undesirable properties, that limit their use.
Es wurde eine Anzahl Parameter nachgewiesen, die mit der Leistung verbunden sind, die die Modulgestaltung, die Membraneigenschaften, die Plasmazusammensetzung und die Plasma- und Filtrationstemperatur einschließen. Eigenschaften des Moduls, die die Strömungsdynamik und wiederum die Leistung beeinflussen, umfassen die Flächen-, Fluid- und Filmabmessungen, genauso wie die Eigenschaften der trennenden Membran, einschließlich der Art des Polymers und der mikrostrukturellen Besonderheiten wie Porengröße, Porenkrümmung, Porenlänge und Porenanzahl. A number of parameters have been demonstrated which can be compared with the Performance, the module design, the Membrane properties, plasma composition and Include plasma and filtration temperature. properties of the module that the fluid dynamics and in turn affect performance, include the Area, fluid and film dimensions, just like that Properties of the separating membrane, including the Type of polymer and microstructural features such as pore size, pore curvature, pore length and number of pores.
Veränderungen in der Zusammensetzung des Plasmas beeinflussen ebenfalls seine Filtration. Plasma von Patienten mit verschiedenen Erkrankungszuständen oder mit unterschiedlichem Makromolekülgehalt haben unterschiedliche Filtrationseigenschaften. Die Manipulation des Plasmas, um Veränderungen im pH-Wert oder der Elektrolytzusammensetzung zu bewirken und die Zugabe gerinnungshemmender Substanzen wie Heparin und anderer, die makromolekül- zusammenballende Additive wie Polyethylenglykol, werden die Filtationsleistung beeinflussen. Im allgemeinen werden solche Manipulationen durchgeführt, um die Abtrennung eines oder einer Gruppe gelöster Stoffe aus dem Plasma durch Makromolekülaggregation oder -fällung zu verstärken.Affect changes in the composition of the plasma also its filtration. Plasma from patients with different disease states or with different Macromolecule content has different Filtration properties. Manipulating the plasma, changes in pH or electrolyte composition to effect and the addition of anticoagulant Substances such as heparin and others that are macromolecular aggregating additives such as polyethylene glycol affect the filtration performance. In general such manipulations are carried out to the separation one or a group of solutes from the Plasma by macromolecular aggregation or precipitation reinforce.
Wegen der Anzahl der Parameter, die die Filtrationsleistung beeinflussen, wurde demonstriert, daß die Temperaturwahl und ihre Regelung ein Schlüsselparameter bei der Fluidtrennung ist. Um die selektive Entfernung in einem besonderen makromolekularen Bereich zu verstärken, ist es äußerst wichtig, innerhalb eines besonderen Temperaturbereiches zu arbeiten. In diesem Zusammenhang wurden bemerkenswerte Unterschiede für vergleichbare Bedingungen der Filtration (ähnliche Arbeitsströmungen, Modularten und Plasmaarten) zwischen Kaskaden- und Doppelfiltration, die in der Nähe der Umgebungstemperaturen arbeiten, und Kältefiltrationen beobachtet, die bei Temperaturen unter einer festgesetzten physiologischen Temperatur arbeiten.Because of the number of parameters that affect the filtration performance It was demonstrated that the Temperature selection and its regulation is a key parameter is in fluid separation. To selective removal to reinforce in a particular macromolecular area, it is extremely important within a special Temperature range to work. In this There were remarkable differences for comparable relationships Filtration conditions (similar working flows, Modular types and plasma types) between Cascade and double filtration that are close to ambient temperatures work, and cold filtration observed at temperatures below a set physiological temperature work.
Eine Temperaturregelung zeigt viele Vorteile gegenüber anderen Parametern, indem die Temperaturregelung der am leichtesten zu regelnde physikalische Parameter ist und indem die Temperaturregelung mit der Verwendung einer Vielzahl von Komplexbildnern kombiniert werden kann, um die Sensibilität der Makromolekülentfernung zu erhöhen. Temperature control shows many advantages over other parameters by controlling the temperature of the am easiest to control physical parameters is and by using the temperature control with a Variety of complexing agents can be combined to to increase the sensitivity of macromolecule removal.
Ein spezifisches Beispiel davon kann im Falle der Kältefiltration gezeigt werden, bei dem die Zugabe von Heparin bei der Bildung eines Kältegels (cryogel) durch Bildung eines Komplexes mit Fibronectin und Fibrinogen bei Temperaturen unter 25°C hilft.A specific example of this can be in the case of cold filtration are shown, in which the addition of Heparin due to the formation of a cold gel (cryogel) Formation of a complex with fibronectin and fibrinogen helps at temperatures below 25 ° C.
Die Filtration bei einer Temperatur unter der physiologischen Temperatur ist für die Entfernung von Plasmabestandteilen wirksam, die in der Größe ähnlich sind, jedoch in der Temperatursensibilität differieren. Eine Anzahl autoimmuner Erkrankungen kann in dieser Form behandelt werden, wie es in der Literatur beschrieben ist. Zur Wirksamkeit dieser Behandlung trägt die Bildung und Entfernung des Kältegels bei, das aus hohen Konzentrationen der Makromoleküle zusammengesetzt ist, die mit den autoimmunen Erkrankungszuständen verbunden sind. Folglich beruht die Abtrennung bei der Kältefiltration nicht auf der Molekülgröße bei physiologischer Temperatur sondern auf der Molekülgröße bei verringerten Temperaturen.Filtration at a temperature below the physiological Temperature is for the removal of plasma components effective that are similar in size however differ in temperature sensitivity. A Number of autoimmune diseases can be treated in this form as described in the literature. Education and contributes to the effectiveness of this treatment Removal of cold gel from high concentrations of the macromolecules composed with are linked to the autoimmune disease states. As a result, the separation is based on cold filtration not on the molecular size at physiological temperature but on the molecular size at reduced temperatures.
Die Arbeitsweise bei verringerter Temperatur kann jedoch tatsächlich die Selektivität der Molekülabtrennung verringern, wenn die Unterschiede in der Größe groß sind, da die Aggregation oder Komplexbildung kleiner Moleküle ebenfalls bei verringerten Temperaturen auftreten kann. Folglich kann es für die Abtrennung, die auf den Größenunterschieden bei physiologischen Temperaturen beruht, vorteilhafter sein, die Kältegelbildung zu vermeiden.Operation at reduced temperature can, however actually reduce the selectivity of molecular separation, if the size differences are big, because the aggregation or complexation of small molecules can also occur at reduced temperatures. Consequently, it can be for the separation, which is due to the size differences based on physiological temperatures, be more advantageous to avoid cold gel formation.
Folglich ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine verbesserte Vorrichtung zur Entfernung unerwünschter Makromoleküle aus Fluiden in einer wirksamen und leistungsfähigen Weise zu schaffen. It is therefore an object of the present invention to provide a improved device for removing unwanted macromolecules from fluids in an effective and powerful Way to create.
Nach einem Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Vorrichtung zur selektiven Entfernung von Makromolekülen aus einer Plasmalösung, die die Schaffung einer Plasmalösung, die die zu entfernenden Makromoleküle enthält, das Erwärmen und/oder Halten der Plasmalösung bei einer Temperatur nahe oder oberhalb der Normalkörpertemperatur aber unter dem Siedepunkt der Plasmalösung und die Filtration der erwärmten Plasmalösung während einer Temperatur nahe oder oberhalb der Normalkörpertemperatur aber unterhalb des Siedepunktes mit einem Membranfilter einschließt, um Makromoleküle aus der Plasmalösung selektiver zu entfernen. Zusätzlich können durch Erwärmen der Plasmalösung verschiedene Makromoleküle, die in der Plasmalösung vorhanden sind, inaktiviert oder denaturiert werden, was zu ihrer selektiven Entfernung durch Plasmafiltration beiträgt.In one aspect, the present invention relates on a device for the selective removal of macromolecules from a plasma solution that is creating a plasma solution that contains the macromolecules to be removed contains, the heating and / or holding the Plasma solution at a temperature near or above that Normal body temperature but below the boiling point of the Plasma solution and the filtration of the heated plasma solution during a temperature near or above that Normal body temperature but below the boiling point with a membrane filter encloses to macromolecules more selective to remove from the plasma solution. In addition can be different by heating the plasma solution Macromolecules present in the plasma solution be inactivated or denatured, leading to their selective Removal by plasma filtration helps.
Nach einem weiteren Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Vorrichtung zur selektiven Entfernung von Makromolekülen aus einer Plasmalösung, die die Sicherung einer Blutströmung aus einer Probe, die Abtrennung der Blutströmung in einen konzentrierten Zellelementstrom und einen Plasmastrom, der die zu entfernenden Makromoleküle enthält, das Erwärmen oder des Haltens des Plasmastromes, der die zu entfernenden Makromoleküle enthält, auf eine Temperatur nahe oder oberhalb der Normalkörpertemperatur aber unterhalb ihres Siedepunktes, das Filtern des erwärmten Plasmastromes während einer Temperatur nahe oder oberhalb der Normalkörpertemperatur aber unterhalb ihres Siedepunktes mit einem Membranfilter, um die Makromoleküle aus der Plasmalösung selektiver zu entfernen, um einen filtrierten Plasmastrom zu bilden, das Verbinden des filtrierten Plasmastromes und des Zellelementstromes, um einen behandelten Plasmastrom zu bilden, und das Kühlen und/oder Zurückführen des behandelten Plasmastromes zu den Proben einschließt.Another aspect relates to the present Invention on a selective removal device of macromolecules from a plasma solution that the Securing a blood flow from a Sample, separating the blood flow into a concentrated Cell element stream and a plasma stream that contains the macromolecules to be removed, the heating or holding the plasma flow that is to be removed Contains macromolecules at a temperature near or above normal body temperature below their boiling point, filtering the heated Plasma current during a temperature near or above normal body temperature but below hers Boiling point with a membrane filter to the macromolecules more selective to remove from the plasma solution to to form a filtered plasma stream, connecting the filtered plasma stream and the cell element stream, to form a treated plasma stream, and cooling and / or returning the treated Includes plasma flow to samples.
Nach einem weiteren Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Vorrichtung zur Regelung der Bedingungen der Lipoproteinanomalien in einem lebenden Organismus durch selektive Entfernung von Makromolekülen aus einer Plasmalösung, die die Sicherung einer Blutströmung aus einem lebenden Organismus, die Abtrennung der Blutströmung in einen konzentrierten Zellelementstrom und einen Plasmastrom, der die zu entfernenden Makromoleküle enthält, das Erwärmen oder Halten des Plasmastromes, der die zu entfernenden Makromoleküle enthält, bei einer Temperatur nahe oder oberhalb der Normalkörpertemperatur, aber unterhalb seines Siedepunktes, das Filtern des erwärmten Plasmastromes während einer Temperatur nahe oder oberhalb der Normalkörpertemperatur aber unterhalb seines Siedepunktes mit einem Membranfilter, um die Makromoleküle aus der Plasmalösung selektiver zu entfernen, um einen filtrierten Plasmastrom zu bilden, das Verbinden des filtrierten Plasmastromes und des Zellelementstromes, um einen behandelten Plasmastrom zu bilden, und das Kühlen und/oder Zurückführen des behandelten Plasmastromes zum lebenden Organismus einschließt.Another aspect relates to the present Invention on a device for regulating the conditions the lipoprotein abnormalities in a living organism by selective removal of macromolecules from a Plasma solution that ensures blood flow from a living organism, the separation the flow of blood into a concentrated stream of cell elements and a plasma stream that contains those to be removed Contains macromolecules that warm or hold the Plasma stream that contains the macromolecules to be removed contains, at a temperature near or above that Normal body temperature but below its boiling point, filtering the heated plasma stream during a temperature near or above normal body temperature but below its boiling point a membrane filter to remove the macromolecules from the Remove plasma solution more selectively to a filtered To form plasma stream, connecting the filtered Plasma flow and the cell element flow to a treated plasma flow to form, and cooling and / or returning the treated plasma stream to includes living organism.
Nach einem weiteren Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Vorrichtung zur selektiveren Entfernung von Makromolekülen aus einer Plasmalösung, welche umfaßt: eine Einrichtung zur Aufnahme und Teilung einer Plasma enthaltenden Lösung, die Makromoleküle enthält, die aus einer Probe gewonnen wurden, in einen konzentrierten Zellelementstrom und einen Plasmastrom, eine Einrichtung zur Aufnahme, Erwärmung und/oder Haltung des Plasmastromes bei einer Temperatur nahe oder oberhalb der Normalkörpertemperatur, aber unterhalb seines Siedepunktes, eine Einrichtung zur Aufnahme und zum Filtern des erwärmten Plasmastromes, um die Makromoleküle selektiv zu entfernen, eine Einrichtung zur Aufnahme des gefilterten Plasmastromes aus der Filtereinrichtung und zur Aufnahme des konzentrierten Zellelementstromes und zur Verbindung dieser Ströme, um einen behandelten Strom zu bilden, der im wesentlichen von den Makromolekülen, die entfernt werden sollten, frei ist, und eine Einrichtung zur Aufnahme und/oder Kühlung des Kombinationsstromes auf Normalkörpertemperatur, um dieses Fluid zu den Proben zurückzuführen.Another aspect relates to the present Invention on a device for more selective removal of macromolecules from a plasma solution, which includes: a facility for reception and division a plasma-containing solution that contains macromolecules obtained from a sample into a concentrated one Cell element stream and a plasma stream, a Device for receiving, warming and / or keeping the Plasma flow at a temperature near or above the normal body temperature, but below its boiling point, a facility for recording and filtering of the heated plasma flow to the macromolecules to selectively remove a facility to accommodate the filtered plasma stream from the filter device and for receiving the concentrated cell element stream and to connect these streams to a treated stream to form that essentially of the macromolecules, that should be removed, is free, and set up for receiving and / or cooling the combination stream to normal body temperature to get this fluid to the Samples attributed.
Das folgende ist eine kurze Beschreibung der Zeichnungen, die zum Zwecke der Verdeutlichung der Erfindung dargestellt werden.The following is a brief description of the drawings, for the purpose of illustrating the invention being represented.
Fig. 1 zeigt den Kreislauf, der bei in vitro- Filtration verwendet wird; Fig. 1 shows the circuit used in in vitro filtration;
Fig. 2 zeigt den extrakorporalen Kreislauf, der bei ex vivo- oder klinischer Filtration verwendet wird; Figure 2 shows the extracorporeal circuit used in ex vivo or clinical filtration;
Fig. 3 zeigt für eine in vitro-Filtration die Cholesterinmenge, die bei veränderten Temperaturen entfernt wurde; Figure 3 shows the amount of cholesterol removed at changed temperatures for in vitro filtration;
Fig. 4 zeigt die mittleren Siebungskoeffizienten für verschiedene Plasmaarten (Modul vom Typ Kuraray Eval 4A, in vitro bei 37°C); FIG. 4 shows the mean screening coefficients for various types of plasma (module of the Kuraray Eval 4A type, in vitro at 37 ° C.);
Fig. 5 zeigt die Partikelgrößenverteilung von Lipoprotein für FHC-Plasma und Plasma vom Hund mit verschiedenen Cholesterinwerten; und Fig. 5 shows the particle size distribution of lipoprotein for FHC plasma and dog plasma with different cholesterol values; and
Fig. 6 zeigt die Nachbehandlungsrückgewinnung bei einem Hund mit LDL-VLDL- und HDL- Cholesterin. Figure 6 shows post-treatment recovery in a dog with LDL-VLDL and HDL cholesterol.
Es wurde gefunden, daß die Thermofiltration gegenüber herkömmlich bekannten Verfahren der Plasmafiltration viele Vorteile zeigt. Die Thermofiltration ist die Entfernung von Makromolekülen aus Plasma durch Erwärmen des Plasmas auf eine selektive Temperatur in der Nähe oder oberhalb der physiologischen Normaltemperatur, jedoch nicht oberhalb seines Siedepunktes, und des Filterns des erwärmten Plasmas mit einem Membranfilter mit einer Porosität, der die gewünschten Makromoleküle entfernen wird. Die kritischen Vorteile, die durch Thermofiltration dargestellt werden, umfassen die Fähigkeit, ein viel größeres Plasmavolumen bei höheren Temperaturen zu filtrieren, da Plasma, das höheren Temperaturen ausgesetzt wird, eine geringere Neigung hat, Niederschläge unerwünschter gelöster Stoffe auf der Membranmedia zu bilden, und die selektivere Entfernung von Makromolekülen, die auf den Unterschieden der Siebungskoeffizienten bei höheren Temperaturen beruht.It was found to oppose the thermofiltration conventionally known methods of plasma filtration shows many advantages. Thermofiltration is removal of macromolecules from plasma by heating the Plasmas to a selective temperature near or above normal physiological temperature, however not above its boiling point, and filtering the heated plasma with a membrane filter with a Porosity that remove the desired macromolecules becomes. The critical benefits of thermofiltration be represented include the ability to much larger plasma volume at higher temperatures filter because plasma is exposed to higher temperatures will have a lower tendency to rain unwanted solutes on the membrane media form, and the more selective removal of macromolecules, based on the differences in the screening coefficients based at higher temperatures.
Die Auswertungen einer Vielzahl von Membranfiltern zur Plasmafiltration, bezogen auf das Filtermaterial, die Porengröße und die Struktur, zeigen, daß das Modul vom Typ Kuraray Eval 4A (Copolymer von Ethylen und Vinylalkohol, Kuraray Co., Japan) und andere Module ähnlicher Eigenschaften zur Fraktionierung von Plasmabeimengungen durch Thermofiltration besonders gut geeignet sind. Andere geeignete Filter umfassen die, die ein Filtermedia verwenden, das aus Polysulfon, Polypropylen, Nylon, Polyester, Celluloseacetat, Collagen und ähnlichen besteht. The evaluations of a large number of membrane filters Plasma filtration, based on the filter material, the Pore size and structure show that the module from Type Kuraray Eval 4A (copolymer of ethylene and vinyl alcohol, Kuraray Co., Japan) and other modules more similar Properties for fractionation of plasma admixtures by thermofiltration are particularly well suited. Other suitable filters include those that have a filter media use that made of polysulfone, polypropylene, Nylon, polyester, cellulose acetate, collagen and the like consists.
Es wurde für das Modul Kuraray Eval 4A nachgewiesen, das die Siebungskoeffizienten einiger Makromoleküle bei 37°C und 42°C bemerkenswert höher als bei 25°C sind. (Tabelle I unten) Besonders bemerkenswert sind die höheren Siebungen von HDL-Cholesterin, IgG, Fibrinogen, Gesamtprotein und Albumin bei 37 bis 42°C. Zusätzlich kann als Ergebnis der Verringerung der Kältegelbildung bei diesen höheren Temperaturen ein viel größeres Plasmavolumen filtriert werden. Die Ursache dafür ist, daß in der Nähe oder oberhalb der physiologischen Normaltemperaturen die Aggregation des gelösten Stoffes bei einem Minimum gehalten wird und die Abtrennung auf den Unterschieden der Molekülgröße der gelösten Stoffe und nicht auf den Aggregatzusammensetzungen beruht.It has been demonstrated for the Kuraray Eval 4A module that the sieving coefficients of some macromolecules 37 ° C and 42 ° C are remarkably higher than at 25 ° C. (Table I below) are particularly noteworthy higher screenings of HDL cholesterol, IgG, fibrinogen, Total protein and albumin at 37 to 42 ° C. In addition can as a result of reducing cold gel formation a much larger one at these higher temperatures Plasma volumes are filtered. The reason for this is that near or above normal physiological temperatures the aggregation of the solute is kept to a minimum and the separation to the Differences in the molecular size of the solutes and is not based on the aggregate compositions.
Alle Makromoleküle stammen aus der gleichen Plasmaquelle. Heparindosierung: 1000 U/L.All macromolecules come from the same plasma source. Heparin dosage: 1000 U / L.
TP: Gesamtprotein, Alb: Albumin, Glb: Globulin, Fib: Fibrinogen, T Chol: Gesamtcholesterin, LDL: Lipoprotein niedriger Dichte, HDL: Lipoprotein hoher Dichte, TG: Triglyceride.TP: total protein, Alb: albumin, Glb: globulin, Fib: Fibrinogen, T Chol: total cholesterol, LDL: lipoprotein low density, HDL: high density lipoprotein, TG: Triglycerides.
Darüber hinaus ist die Thermofiltration ein wirksames Verfahren zur Entfernung von Pyroglobulinen aus Plasmalösungen. Pyroglobuline sind Serumglobuline, die während des Erwärmens ausfällen oder Gelieren. Normalerweise werden Pyroglobuline in Seren normaler Individien nicht gefunden. Sie werden eher leicht mit Makroglobulinämie und anderen lymphproliferartiven oder multiplen Knochenmarkserkrankungen verbunden.In addition, thermofiltration is an effective one Process for removing pyroglobulins from plasma solutions. Pyroglobulins are serum globulins that occur during failing to heat or gelling. Usually do not become pyroglobulins in sera from normal individuals found. They become rather easy with macroglobulinemia and other lymphoid proliferative or multiple bone marrow disorders connected.
Das Erwärmen eines Serums, das Pyroglobuline enthält auf 55-56°C resultiert in der Bildung eines Gels, das aus dem Serum durch Plasmafiltration wirksam entfernt werden kann. Ähnlich können Proteine und andere Immunoglobuline, die beim Erwärmen wirksam denaturieren oder koagulieren, durch Thermofiltration ebenfalls wirksam entfernt werden.Warming up a serum that contains pyroglobulins 55-56 ° C results in the formation of a gel that the serum can be effectively removed by plasma filtration can. Similarly, proteins and other immunoglobulins, that effectively denature or coagulate when heated, also effectively removed by thermofiltration will.
Als eine Konsequenz der obengenannten Vorteile der Thermofiltration gegenüber herkömmlich bekannten Verfahren der Plasmaabtrennung kann die Thermofiltration verwendet werden, um pathologische Makromoleküle bei verbunden und nicht verbunden Plasmabehandlungen selektiv von Blut abzutrennen, während gleichzeitig der Durchgang oder die Rückkehr vorteilhafter Plasmaproteine gestattet wird. Der Vorteil dieser Behandlungsart kann in der therapeutischen Cholesterinregelung deutlich gezeigt werden. As a consequence of the above advantages of Thermofiltration compared to conventionally known processes Plasma separation can be thermofiltration used to contribute to pathological macromolecules connected and not connected plasma treatments selectively to separate from blood while at the same time Passage or return of beneficial plasma proteins is allowed. The advantage of this type of treatment can be clearly shown in the therapeutic cholesterol regulation will.
Es wurde bestimmt, daß Cholesterin eine wichtige Komponente der arteriellen Belagbildung bei Artheriosklerose genauso wie bei Hypercholesterinämie ist. Cholesterin zirkuliert im Blut, verbunden zu großen Proteinmolekülen. Eine Form des Cholesterins, die Protein trägt, die als Lipoprotein niedriger Dichte (LDL) bezeichnet wird, ist dafür bekannt, Arteriosklerose zu fördern. Etwas 2/3 oder mehr des gesamten Blutcholesterins wird in LDL transportiert. Eine andere Form, die als Lipoprotein hoher Dichte (HDL) bezeichnet wird, ist als Schutz gegen diesen Erkrankungsprozeß bekannt. Deshalb ist die selektive Entfernung von LDL und die Aufrechterhaltung von HDL bei der Behandlung von Arteriosklerose und der therapeutischen Regelung von Hypercholesterinämie wichtig.Cholesterol has been determined to be an important component arterial buildup in atherosclerosis just like with hypercholesterolemia. cholesterol circulates in the blood, linked to large protein molecules. A form of cholesterol that carries protein called Is called low density lipoprotein (LDL) known to promote atherosclerosis. A little 2/3 or more of all blood cholesterol is in LDL transported. Another form called lipoprotein High density (HDL) is called protection against known this disease process. That is why selective removal of LDL and maintenance of HDL in the treatment of arteriosclerosis and the therapeutic regulation of hypercholesterolemia important.
In letzter Zeit wurde ein Plasmaaustausch für die Entfernung von Plasma und sein Ersatz durch Elektrolytlösungen und/oder Plasmaprodukte familiengebundener Hypercholesterinämie-Patienten verwendet. Diese Verfahren sind jedoch nicht selektiv und entfernen Lipoproteine geringer Dichte (LDL) dosiert mit Lipoproteinen hoher Dichte (HDL) und anderen Plasmaproteinen, die für den Patienten vorteilhaft sind. Zusätzlich wurden verschiedene Verfahren zur selektiven Entfernung von LDL studiert, einschließlich Anti-LDL-Antikörper-Sepharosesäulen und Kombinationen der Heparinfällung und Bicarbonatdialyse, die Membranfiltration zeigt jedoch in bezug auf die Bioverträglichkeit und die Behandlungskosten und -wirksamkeit gegenüber diesen Verfahren viele Vorteile.Recently, a plasma exchange has been in place for removal of plasma and its replacement with electrolyte solutions and / or family-related plasma products Hypercholesterolemia patients used. This procedure however, are not selective and remove lipoproteins low density (LDL) dosed with lipoproteins high density (HDL) and other plasma proteins used for are beneficial to the patient. In addition, various Process for the selective removal of LDL studied, including anti-LDL antibody Sepharose columns and combinations of heparin precipitation and bicarbonate dialysis, membrane filtration, however, shows in in terms of biocompatibility and treatment costs and effectiveness against these processes many Advantages.
Die selektive Entfernung von LDL-Cholesterin aus Plasma durch Thermofiltration kann sowohl unter in vitro- als auch unter ex vivo-Bedingungen nachgewiesen werden. In vitro bezieht sich auf Versuchsbedingungen, die in einem Labor festgelegt werden, wohingegen sich ex vivo auf Bedingungen der extrakorporalen Zirkulation mit lebenden Organismen bezieht.The selective removal of LDL cholesterol from plasma by thermofiltration both under in vitro and can also be detected under ex vivo conditions. In vitro refers to experimental conditions that are in a Laboratory, whereas ex vivo Conditions of extracorporeal circulation with living Organisms.
Verschiedene Plasmaarten werden in vitro verwendet, um die Temperaturwirkung auf die selektive Cholesterinentfernung auszuwerten. Die in vitro-Filtrationsversuche werden mit verschiedenen Plasmaarten bei veränderlichen Temperaturen entsprechend dem in Fig. 1 dargestellten extrakorporalen Kreislauf durchgeführt.Various types of plasma are used in vitro to evaluate the temperature effect on selective cholesterol removal. The in vitro filtration tests are carried out with various types of plasma at variable temperatures in accordance with the extracorporeal circuit shown in FIG. 1.
In Fig. 1 wird eine Einheit pro ml Heparin (Heparin- Natrium-Injektion, Invenex Lab., OH) dem Plasmabehälter 10 zugegeben, indem das Plasma durch den Wärmeregler 12 und einen Magnetrührer 14 bei etwa 37°C gehalten wird. Das Plasma wird aus dem Plasmabehälter 10 in die Leitung 16 abgezogen und in die Plasmapumpe 18 mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 15 ml/min zugeführt. Das Plasma wird aus der Plasmapumpe 18 in die Leitung 20 gepumpt und danach in das Wasserbad 22, das durch einen Wärmeregler 24 geregelt wird. Innerhalb des Wasserbades 22 strömt das Plasma durch den Wärmeaustauscher 26 und strömt mittels des Druckmessers 28 in den Filter 30, wo das LDL-Cholesterin zurückgehalten wird und das HDL- Cholesterin und Albumin im wesentlichen hindurchgehen. Aus dem Filter 30 strömt das gefilterte Plasma ohne LDL- Cholesterin durch die Leitung 32 in die Filtratsammelschale 34.In Fig. 1, one unit per ml of heparin (heparin-sodium injection, Invenex Lab., OH) is added to the plasma container 10 by keeping the plasma at about 37 ° C. by the heat controller 12 and a magnetic stirrer 14 . The plasma is withdrawn from the plasma container 10 into the line 16 and fed into the plasma pump 18 at a flow rate of 15 ml / min. The plasma is pumped from the plasma pump 18 into the line 20 and then into the water bath 22 , which is regulated by a heat controller 24 . Within the water bath 22 , the plasma flows through the heat exchanger 26 and flows through the pressure gauge 28 into the filter 30 , where the LDL cholesterol is retained and the HDL cholesterol and albumin essentially pass through. The filtered plasma without LDL cholesterol flows out of the filter 30 through the line 32 into the filtrate collecting tray 34 .
Die folgenden spezifischen Beispiele verdeutlichen die Anwendung der vorliegenden Erfindung weiter. The following specific examples illustrate the Application of the present invention further.
Hypercholesterinämie-Plasma vom familienverbundenen Typ II (FHC) wurde durch wiederholten Zentrifugenplasmaaustausch erhalten. Die in vitro-Filtrationsversuche wurden mit dem FHC-Plasma und dem Kuraray EVAL 4A-Membranfilter bei Temperaturen von 4, 25, 37, 42 bzw. 47°C entsprechend dem in Fig. 1 dargestellten und oben beschriebenen extrakorporalen Kreislauf durchgeführt. Die mittleren Siebungskoeffizienten (SC), das behandelte Plasmavolumen und die Gesamtmenge an LDL- und HDL-Cholesterin wurden bei den obengenannten Temperaturen nach den folgenden Berechnungen bestimmt. worin ein Siebungskoeffizient von 0.9 bis 1 eine geringe oder keine Abtrennung oder Entfernung des Makromoleküls aus dem Plasma anzeigt und ein Siebungskoeffizient von 0 bis 0,1 im wesentlichen die gesamte Entfernung der Makromoleküle aus dem Plasma anzeigt.Family-linked type II hypercholesterolemia plasma (FHC) was obtained by repeated centrifuge plasma exchange. The in vitro filtration tests were carried out with the FHC plasma and the Kuraray EVAL 4A membrane filter at temperatures of 4, 25, 37, 42 and 47 ° C. in accordance with the extracorporeal circuit shown in FIG. 1 and described above. The mean screening coefficients ( SC ), the plasma volume treated and the total amount of LDL and HDL cholesterol were determined at the above temperatures according to the following calculations. wherein a sieving coefficient of 0.9 to 1 indicates little or no separation or removal of the macromolecule from the plasma and a sieving coefficient of 0 to 0.1 indicates essentially the total removal of the macromolecules from the plasma.
Entfernungsmenge (g) = Konzentration im Plasmabehälter (g/dl) × (1-sc) × behandeltes Volumen (dl)Amount of removal (g) = concentration in the plasma container (g / dl) × (1- sc ) × treated volume (dl)
Tabelle II zeigt das behandelte Volumen und die mittleren Siebungskoeffizienten für Gesamtcholesterin, HDL- Cholesterin, LDL-Cholesterin und Albumin bei veränderlichen Temperaturen. Die Ergebnisse zeigen, daß mehr als 85% des gesamten Cholesterins und 90% des LDL- Cholesterins entfernt wurden, während mehr als 70% Albumin und 60% des HDL-Cholesterins durch den Filter hindurchgingen. Die Siebungskoeffizienten von HDL- Cholesterin und Albumin erhöhten sich mit steigender Temperatur, während LDL-Cholesterin temperaturunabhängig war.Table II shows the volume treated and the mean Screening coefficients for total cholesterol, HDL Cholesterol, LDL cholesterol and albumin in variable Temperatures. The results show that more than 85% of total cholesterol and 90% of LDL Cholesterol was removed while more than 70% Albumin and 60% of the HDL cholesterol through the filter went through. The screening coefficients of HDL Cholesterol and albumin increased with increasing Temperature, while LDL cholesterol is temperature independent was.
Fig. 3 verdeutlicht, daß die Cholesterinentfernung bei unterschiedlichen Temperaturen verschieden ist. Bei 37 bis 42°C ist die entfernte Menge an LDL-Cholesterin am größten (4,5 g Modul), während HDL-Cholesterin unter 0,1 g ist. Die Entfernungsmenge pro Modul wurde durch den gestatteten Höchstwert P tm (300 mm Hg (399 mbar)) begrenzt. Fig. 3 illustrates that the cholesterol removal is different at different temperatures. At 37 to 42 ° C, the amount of LDL cholesterol removed is greatest (4.5 g module), while HDL cholesterol is below 0.1 g. The distance per module was limited by the permitted maximum value P tm (300 mm Hg (399 mbar)).
Schlußfolgerung: Die Thermofiltration ist unter in vitro-Bedingungen bei der selektiven Entfernung großer Mengen von LDL-Cholesterin aus Plasma sehr wirksam, während große Mengen des wertvollen HDL-Cholesterins und Albumins aufrechterhalten werden. Die in vitro-Membranfiltration von FHC-Plasma mit dem Eval 4A-Filter gestattet nahezu die komplette Zurückhaltung von LDL- Cholesterin mit hoher Siebung oder Beibehaltung von HDL- Cholesterin und Albumin. Die Siebungskoeffizienten von HDL-Cholesterin und Albumin erhöhten sich mit steigender Temperatur, während der Siebungskoeffizient von LDL- Cholesterin bei allen Temperaturen nahezu eine komplette Zurückhaltung war. Folglich verbessert die Membranfiltration in der Nähe oder oberhalb der physiologischen Temperaturen, und die zwar die Thermofiltration, die Selektivität der Entfernung von LDL-Cholesterin gegenüber der von HDL-Cholesterin und Albumin.Conclusion: Thermofiltration is under in vitro conditions in the selective removal of large Amounts of LDL cholesterol from plasma very effective, while large amounts of the valuable HDL cholesterol and Albumins are maintained. In vitro membrane filtration of FHC plasma allowed with the Eval 4A filter almost complete reluctance of LDL High screening cholesterol or maintaining HDL Cholesterol and albumin. The sieving coefficients of HDL cholesterol and albumin increased with increasing Temperature while the sieving coefficient of LDL- Cholesterol almost a complete at all temperatures Reluctance was. Consequently, membrane filtration improves near or above the physiological Temperatures, and that is thermofiltration, which Selectivity versus removal of LDL cholesterol that of HDL cholesterol and albumin.
Darüber hinaus gestattet die Thermofiltration ebenfalls größere zu behandelnde Plasmavolumina. Dies ist ein Ergebnis der Verringerung der Kältegelbildung und der geringeren Entfernung der gelösten Stoffe, die bei erhöhten Temperaturen nicht entfernt werden sollen. Pro Moduleinheit werden ebenfalls größere Volumina an Plasma behandelt, und größere Mengen an Cholesterin werden entfernt.In addition, thermofiltration also allows larger plasma volumes to be treated. This is a Result of the reduction in cold gel formation and less removal of the solutes at increased Temperatures should not be removed. Per Module units are also larger volumes of plasma treated, and larger amounts of cholesterol away.
in vitro-Modulfiltrationsversuche wurde entsprechend dem in Fig. 1 und oben beschriebenen extrakorporalen Kreislauf bei 4, 25, 37, 42, 47 bzw. 52°C unter Verwendung des Eval 4A (Copolymer von Ethylen und Vinylalkohol, spezifische Oberfläche 2,0 m2) mit normalem Humanplasma (NHP) und Sklerose-Cholangitis-Plasma (SCP) durchgeführt. Das NHP wurde durch Filtration von veraltetem citriertem Plasma bei 37°C unter Verwendung des Plasmaabtrenners vom Typ Toray PS-05 (Polymethylmethacrylat, spezifische Oberfläche 0,5 m2, Toray Industries, Japan) gewonnen. Das SCP wurde durch Membran-Plasmaaustausch gewonnen. Das SCP unterschied sich vom NHP darin, daß das SCP 1,5-fach höhere Fibrinogen- und vierfach höhere LDL-Cholesterin-Konzentrationen mit ähnlichen Werten an Albumin und Antithrombin III aufwies, wenn es mit NHP verglichen wurde.In vitro module filtration tests were carried out in accordance with the extracorporeal circuit described in FIG. 1 and above at 4, 25, 37, 42, 47 and 52 ° C. using Eval 4A (copolymer of ethylene and vinyl alcohol, specific surface area 2.0 m 2 ) with normal human plasma (NHP) and sclerotic cholangitis plasma (SCP). The NHP was obtained by filtering outdated citrated plasma at 37 ° C using the Toray PS-05 type plasma separator (polymethyl methacrylate, specific surface area 0.5 m 2 , Toray Industries, Japan). The SCP was obtained by membrane plasma exchange. The SCP differed from the NHP in that the SCP had 1.5 times higher fibrinogen and four times higher LDL cholesterol concentrations with similar levels of albumin and antithrombin III when compared to NHP.
Alle Filtrationsversuche wurden mit einer Plasmaströmung von 30 ml/min durchgeführt. Veränderungen im Einlaßdruck wurden als Funktion des Transmembrandruckes aufgezeichnet und spiegeln die Membranverstopfung wieder.All filtration experiments were carried out with a plasma flow of 30 ml / min. Changes in Inlet pressures were a function of transmembrane pressure recorded and reflect the membrane clogging again.
Die vor und nach der Filtration erhaltenen Proben wurden nach einer Vielzahl gelöster biochemischer Stoffe analysiert, einschließlich Albumin (Alb), Fibrinogen (Fib), Gesamtcholesterin (T Chol), LDL-Cholesterin (LDL Chol), HDL-Cholesterin (HDL Chol), Antithrombin III (AT III) und Heparin. Alb wurde nach dem Bromcresol-Grün-Verfahren mit einem automatischen Analysegerät (SMA-II, Technicon Instrument Co., Tarrytown, NY) gemessen. Fib wurde mit dem Gerät vom Typ Fibrosystem (BBL, Ockeysville, MD) gemessen. T Chol und Triglyceride wurden mit einer automatischen Analysevorrichtung (AA II, Technicon Inst. Co.) unter Verwendung des enzymatischen Cholesterin-Oxidase-Peroxidase-Verfahrens gemessen. LDL wurde berechnet als: T chol-HDL chol-1/5 Trigylceride. HDL chol wurde nach dem Dextran-Sulfat-Mg2+- Fällungsverfahren gemessen. Antithrombin III und Heparin wurden nach der Protopath-Antithrombin III- und synthetischen Heparinsubstrat-Untersuchung (American Dade, Miami, FL) gemessen. The samples obtained before and after filtration were analyzed for a variety of dissolved biochemicals, including albumin (Alb), fibrinogen (Fib), total cholesterol (T Chol), LDL cholesterol (LDL Chol), HDL cholesterol (HDL Chol), Antithrombin III (AT III) and heparin. Alb was measured using the bromcresol green method with an automatic analyzer (SMA-II, Technicon Instrument Co., Tarrytown, NY). Fib was measured using the Fibrosystem (BBL, Ockeysville, MD) device. T chol and triglycerides were measured with an automatic analyzer (AA II, Technicon Inst. Co.) using the enzymatic cholesterol oxidase peroxidase method. LDL was calculated as: T chol-HDL chol-1/5 trigylcerides. HDL chol was measured by the dextran sulfate Mg 2+ precipitation method. Antithrombin III and heparin were measured after protopath-antithrombin III and synthetic heparin substrate testing (American Dade, Miami, FL).
Die Fig. 4A und 4B zeigen die behandelten Volumina und die Siebungskoeffizienten für die Filtration von NHP und SCP in einem Temperaturbereich von 4 bis 52°C. In beiden Plasmen wurden größere Volumina behandelt, wenn die Temperatur von 4 auf 52°C erhöht wurde. Das behandelte Volumen erhöhte sich jedoch nicht bei Temperaturen über 42°C und fiel merklich bei 52°C. Die Siebung von Alb erhöhte sich mit steigender Temperatur von 4 auf 42°C und fiel danach ebenfalls. Eine ähnliche Tendenz ist bei Fibrinogen sichtbar. Merkliche Erhöhungen der Siebung von HDL chol wurden im Temperaturbereich von 4 bis 42°C beobachtet, indem keine wesentlichen Veränderungen bei LDL chol bemerkt wurden. Die Siebung von HDL chol fiel ebenfalls bei 52°C. Die Gesamtentfernung von LDL chol und die Entfernungsverhältnisse von HDL chol und Alb zu LDL chol sind in Tabelle III aufgeführt. Höchstwerte der entfernten Menge von LDL chol und eine minimale Entfernung von HDL chol und Alb in Abhängigkeit von der LDL chol-Entfernung wurden bei 42°C erhalten. FIGS. 4A and 4B show the treated volumes and Siebungskoeffizienten for the filtration of NHP and SCP in a temperature range of 4 to 52 ° C. Larger volumes were treated in both plasmas when the temperature was increased from 4 to 52 ° C. However, the treated volume did not increase at temperatures above 42 ° C and fell markedly at 52 ° C. The sieving of Alb increased from 4 to 42 ° C with increasing temperature and then also fell. A similar trend can be seen with fibrinogen. Significant increases in the screening of HDL chol were observed in the temperature range from 4 to 42 ° C, whereby no significant changes in LDL chol were noticed. The screening of HDL chol also fell at 52 ° C. The total distance of LDL chol and the distance ratios of HDL chol and Alb to LDL chol are shown in Table III. Maximum values of the removed amount of LDL chol and a minimal removal of HDL chol and Alb depending on the LDL chol removal were obtained at 42 ° C.
Schlußfolgerung: Diese Ergebnisse weisen daraufhin, daß das Betreiben in der Nähe der physiologischen Temperatur die Verhinderung der durch Heparin induzierten Aggregation, die unter der physiologischen Temperatur auftritt und die Verhinderung der Filterverstopfung verspricht, die durch diese Ablagerungen verursacht wird, wenn Membranen geringerer Porengröße verwendet werden, um Moleküle abzutrennen. Wie in Fig. 4A und 4B gezeigt ist, erzeugt die Filtration oberhalb der physiologischen Temperatur (bis zu 47°C) größere behandelte Volumina und höhere Durchsätze von Albumin und HDL chol. Diese Ergebnisse zeigen, daß die Plasmafiltration in der Nähe oder oberhalb 37°C, Thermofiltration, klinische Verwendung bei der Trennung von Plasmaverunreinigungen verspricht, basierend auf den Größenunterschieden (und zwar selektive Abtrennung von LDL, nämlich HDL-Siebung).Conclusion: These results indicate that operating near the physiological temperature promises to prevent the heparin-induced aggregation that occurs below the physiological temperature and the prevention of filter clogging caused by these deposits when using smaller pore size membranes to separate molecules. As shown in Figures 4A and 4B, the filtration above the physiological temperature (up to 47 ° C) produces larger treated volumes and higher throughputs of albumin and HDL chol. These results show that plasma filtration near or above 37 ° C, thermofiltration, promises clinical use in the separation of plasma contaminants based on the size differences (selective separation of LDL, namely HDL sieving).
Die ex vivo-Filtration ist das kontinuierliche verbundene Filtern von Plasma mit lebenden Organismen. Die ex vivo-Filtrationsversuche wurden bei 37°C nach dem in Fig. 2 dargestellten extrakorporalen Kreislauf durchgeführt.Ex vivo filtration is the continuous filtering of plasma with living organisms. The ex vivo filtration tests were carried out at 37 ° C. according to the extracorporeal circuit shown in FIG. 2.
Unter Bezugnahme auf Fig. 2 wird Blut aus der Arteria eines lebenden Organismus in Leitung 36 abgezogen und zu einer Pumpe 38 geführt, von der es in die Leitung 40 gepumpt wird, durch den Druckmesser und in den Plasmaseparator 44 geleitet wird, indem Plasma und Blutzellelemente abgetrennt werden. Die konzentrierten Blutzellelemente werden in Leitung 46 geführt, während das Plasma in Leitung 48 geführt wird. Aus Leitung 48 strömt das Plasma durch die Pumpe 50 in Leitung 52 und tritt in das Wasserbad 54 ein, das durch den Wärmeregler 56 geregelt wird. Innerhalb des Wasserbades 54 strömt das Plasma durch den Wärmeaustauscher 58 und durch den Druckmesser 60 in den Filter 62, indem LDL-Cholesterin im wesentlichen gehalten und HDL-Cholesterin, Albumin und andere Makromoleküle mit niederem Molekulargewicht im wesentlichen hindurchgehen.Referring to Fig. 2, blood is drawn from the artery of a living organism in line 36 and passed to a pump 38 from which it is pumped into line 40 , passed through the pressure gauge and into the plasma separator 44 by plasma and blood cell elements be separated. The concentrated blood cell elements are conducted in line 46 , while the plasma is conducted in line 48 . From line 48 , the plasma flows through the pump 50 into line 52 and enters the water bath 54 , which is regulated by the heat controller 56 . Within the water bath 54 , the plasma flows through the heat exchanger 58 and through the pressure gauge 60 into the filter 62 , essentially holding LDL cholesterol and essentially passing HDL cholesterol, albumin and other low molecular weight macromolecules.
Aus dem Filter 62 fließt das Plasma, das im wesentlichen an LDL-Cholesterin frei ist, durch die Leitung 64 und wird mit den Blutzellelementen von Leitung 46 vermischt. Die Mischung wird dann entweder im Wärmeaustauscher 66 auf Körpertemperatur abgekühlt oder in Leitung 68 geleitet, wo sie durch den Druckmesser 70 strömt und in Leitung 72 geführt wird und wird in die Vene des lebenden Organismus in einem kontinuierlichen Verfahren zurückgeführt.Plasma 62 , which is essentially free of LDL cholesterol, flows from filter 62 through line 64 and is mixed with the blood cell elements of line 46 . The mixture is then either cooled to body temperature in heat exchanger 66 or passed to line 68 where it flows through pressure gauge 70 and passed to line 72 and is returned to the vein of the living organism in a continuous process.
Die folgenden spezifischen Beispiele verdeutlichen die praktische Anwendung der vorliegenden Erfindung weiter.The following specific examples illustrate the practical application of the present invention.
Als Ergebnis der Ähnlichkeit der Lipoproteine und ihrer geeigneten Körpergröße für eine verbundene Filtration wurde ein Hypercholesterin-Hund das gewählte Modell für eine ex vivo-Filtration. Das schilddrüsenlose/Diät- Hundemodell hat sich allgemein durchgesetzt und wurde umfassend studiert. Unter Verwendung dieses Modells wurden drei unterschiedliche Cholesterinwertbereiche bis zu 600 mg/dl (normal, 120 mg/dl) ausgewertet.As a result of the similarity of the lipoproteins and their suitable height for a connected filtration became a hypercholesterol dog the model chosen for an ex vivo filtration. The Thyroid / Diet Dog model has become generally accepted studied extensively. Using this model were three different cholesterol ranges up evaluated at 600 mg / dl (normal, 120 mg / dl).
In zwei gesunden männlichen Bastardhunden mit einem Gewicht von 24 bis 30 kg wurden arteriovenöse (AV) Fisteln gebildet. Als Kontrolle wurden Hunde mit einer Normaldiät (Laborhundediät 5006, Lab Chow, St. Louis, MO) gehalten. Als mittleres Cholesterin-Konzentrationsmodell wurde der gleiche Hund mit der gleichen Diät nach operativer Schilddrüsenentfernung gehalten. Als hohes Cholesterin-Konzentrationsmodell wurde der Hund mit einer Spezialdiät gehalten, die aus Normalmehl mit 4% hydriertem Kokosnußöl und 0,75% Cholsäure bestand (TD 75337, Taklad, Madison, WI), die nach der Schilddrüsenentfernung zugegeben wurde.In two healthy male bastard dogs with one Weights of 24 to 30 kg were arteriovenous (AV) Fistulas formed. As a control, dogs with a Normal Diet (Laboratory Dog Diet 5006, Lab Chow, St. Louis, MO) held. As a medium cholesterol concentration model became the same dog on the same diet surgical thyroid removal kept. As high The dog was using cholesterol concentration model on a special diet consisting of normal flour with 4% hydrogenated coconut oil and 0.75% cholic acid (TD 75337, Taklad, Madison, WI) after thyroid removal was added.
Unter allgemeiner Anästhesie mit Stickstoffmonoxidgas und Nembutal-Injektion (Nembutal-Natriumlösung, Abott Lab. IL), wurden die ex vivo-Filtrationsuntersuchungen bei Hunden bei verschiedenen Cholesterinwerten durchgeführt. Eine AV-Fistel wurde für den Blutzutritt verwendet und 200 Einheiten/kg Heparin wurden als gerinnungshemmende Substanz injiziert. Plasma wurde in das verbundene extrakorporale System abgetrennt, indem ein Membran-Plasmaseparator verwendet wurde (Mitsubishi 60TW, Polyethylen, Mitsubishi Rayon Co., Japan). Das abgetrennte Plasma wurde unter Verwendung des gleichen Verfahrens wie bei der in vitro-Filtration (bei 37°C) filtriert, und das filtrierte Plasma wurde dann wieder kombiniert und dem Hund zurückgeführt (Fig. 3). Die angewendeten Blut- und Plasmaströmungen betrugen 60 bzw. 15 ml/min. Ein berechnetes Plasmavolumen wurde filltriert. 800 bis 1000 ml lactathaltige Ringer-Lösung wurden während der extrakorporalen Zirkulation intravenös infundiert.Under general anesthesia with nitrogen monoxide gas and nembutal injection (nembutal sodium solution, Abott Lab. IL), the ex vivo filtration studies in dogs were carried out at different cholesterol values. An AV fistula was used to enter the blood and 200 units / kg of heparin was injected as an anticoagulant. Plasma was separated into the connected extracorporeal system using a membrane plasma separator (Mitsubishi 60TW, polyethylene, Mitsubishi Rayon Co., Japan). The separated plasma was filtered using the same procedure as in the in vitro filtration (at 37 ° C), and the filtered plasma was then combined again and returned to the dog ( Fig. 3). The blood and plasma flows used were 60 and 15 ml / min, respectively. A calculated plasma volume was filtered. Ringer's solution containing 800 to 1000 ml of lactate was intravenously infused during the extracorporeal circulation.
Gleichzeitig aus den arteriellen und Plasmaleitungen des Filtereinlasses und -auslasses wurden Proben gezogen, wenn eine Hälte und das gesamte Volumen behandelt wurden, und vor und nach der Behandlung.At the same time from the arterial and plasma lines of the Filter inlets and outlets were sampled if one half and the entire volume were treated, and before and after treatment.
Bei 1 h, und 1, 3, 7, 14 und 21 Tage nach der Behandlung wurden Proben nach 14 bis 16 h Fasten entnommen. Den Hunden wurde die gleiche Diät wie vor der Filtration ad libitum verabreicht. Die biochemischen Messungen umfaßten Cholesterin und Triglycerid (automatische Analysevorrichtung AA II, Technicon Instrument Co., NY), HDL- Cholesterin (Dextran Sulfat MgCl2-Fällungsverfahren) zusätzlich zur routinemäßigen Serummehrfachanalyse (SMA-II-System, Technicon Instrument Co) und der hämatologischen Analyse (automatisierter Zellzähler, Coulter Electronics Inc., FL).At 1 hour, and 1, 3, 7, 14, and 21 days after treatment, samples were taken after 14 to 16 hours of fasting. The dogs were given the same diet as before the ad libitum filtration. The biochemical measurements included cholesterol and triglyceride (automatic analyzer AA II, Technicon Instrument Co., NY), HDL cholesterol (dextran sulfate MgCl 2 precipitation method) in addition to routine serum multiple analysis (SMA-II system, Technicon Instrument Co) and hematological Analysis (automated cell counter, Coulter Electronics Inc., FL).
Die LDL-Cholesterin-Konzentration von Humanplasma wurde unter Verwendung der Gleichung berechnet:The LDL cholesterol concentration of human plasma was calculated using the equation:
Gesamtcholesterin - HDL-Cholesterin - 1/5 TriglyceridTotal cholesterol - HDL cholesterol - 1/5 triglyceride
Die LDL-VLDL-Cholesterin-Konzentration in Hunden wurde wie folgt berechnet:The LDL-VLDL cholesterol concentration in dogs was calculated as follows:
Gesamtcholesterin - HDL-CholesterinTotal cholesterol - HDL cholesterol
Durch eine Vorbereitungs-Ultrazentrifuge wurden die Lipoproteinfraktionen zur Analyse hergestellt (Human- LDL; 1,006 ≦ωτ d ≦ωτ 1,063, Human-HDL; 1,063 ≦ωτ d ≦ωτ 1,21, Hunde-LDL-VLDL; d ≦ωτ 1,063, Hunde-HDL; 1,087 ≦ωτ d ≦ωτ 1,21), worin d = Dichte ist. Die Lipoproteinpartikelgrößen wurden unter Verwendung elektronenmikroskopischer Sieb-Negativ- Aufnahmen gemessen. Diese Fraktionen der Hundelipoproteine sind nicht homogen, sind jedoch den Fraktionen, die durch Fällungsverfahren erhalten wurden, vergleichbar.The lipoprotein fractions for analysis were prepared by a preparatory ultracentrifuge (human LDL; 1.006 ≦ ωτ d ≦ ωτ 1.063, human HDL; 1.063 ≦ ωτ d ≦ ωτ 1.21, dog LDL-VLDL; d ≦ ωτ 1.063, dogs -HDL; 1.087 ≦ ωτ d ≦ ωτ 1.21), where d = density. Lipoprotein particle sizes were measured using sieve negative electron microscopic images. These fractions of the dog lipoproteins are not homogeneous, but are comparable to the fractions obtained by precipitation processes.
Die Tabelle IV zeigt die Cholesterinkonzentration an verschiedenen Stufen des Hundemodells. Gesamtcholesterin insbesondere LDL-VLDL-Cholesterin war erhöht, und das Verhältnis von LDL-VLDL-Cholesterin zud HDL-Cholesterin war mehr als zehnmal vergrößert. Albumin zeigte keine bemerkenswerte Veränderung. Eine verbundene Plasmafiltration wurde bei jedem Cholesterinwert durchgeführt. Der Transmembranendruck (P tm ) des Plasmaseparators war während des ganzen Verfahrens stabil. Die Siebungskoeffizienten von Albumin und Gesamtcholesterin und andern Makromolekülen waren größer als 95%. Der P tm - Wert des Makromolekülfilters erhöhte sich während der Durchströmung schrittweise. Die P tm -Werte für ein behandeltes Plasmavolumen lagen im Bereich von 10 bis 256 mmHg (13,3 bis 329,5 mbar). Bemerkenswerte Unterschiede in den Veränderungen von P tm hingen nicht von den Cholesterinkonzentrationen ab.Table IV shows the cholesterol concentration at various stages in the dog model. Total cholesterol, particularly LDL-VLDL cholesterol, was increased and the ratio of LDL-VLDL cholesterol to HDL cholesterol was increased more than ten times. Albumin showed no noticeable change. Connected plasma filtration was performed at each cholesterol level. The transmembrane pressure ( P tm ) of the plasma separator was stable throughout the procedure. The sieving coefficients of albumin and total cholesterol and other macromolecules were greater than 95%. The P tm value of the macromolecular filter increased gradually during the flow. The P tm values for a treated plasma volume ranged from 10 to 256 mmHg (13.3 to 329.5 mbar). Notable differences in the changes in P tm did not depend on the cholesterol concentrations.
Tabelle V zeigt die mittleren Siebungskoeffizienten bei unterschiedlichem Cholesterinwert. LDL-VLDL-Cholesterin wurde durch den Plasmafilter stark zurückgehalten, wohingegen Albumin und HDL-Cholesterin eine hohe Siebung zeigten. Der sc-Wert des LDL-VLDL-Cholesterins verringerte sich mit erhöhtem Cholesterin.Table V shows the mean sieving coefficients with different cholesterol values. LDL-VLDL cholesterol was strongly retained by the plasma filter, whereas albumin and HDL cholesterol showed high screening. The sc value of the LDL-VLDL cholesterol decreased with increased cholesterol.
Fig. 5 zeigt die Partikelgrößenverteilung des Lipoproteins für das FHC-Plasma und die Hundeplasmen mit verschiedenen Cholesterinwerten. Der Größenunterschied zwischen dem HDL und dem LDL des FHC-Plasmas waren größer als die der Hundeplasmen. Die Partikeldurchmesser und die Abweichung von LDL-VLDL in den Hundeplasmen waren ebenfalls erhöht, jedoch nicht in einem so großen Ausmaß wie im Humanplasma. Die HDL-Größe war zwischen diesen Gruppen nicht merklich verschieden. Fig. 5 shows the particle size distribution of the lipoprotein FHC for the plasma and the dog plasmas with different levels of cholesterol. The size difference between the HDL and the LDL of the FHC plasma was larger than that of the dog plasmas. The particle diameter and the deviation from LDL-VLDL in the dog plasmas were also increased, but not to such an extent as in human plasma. The HDL size was not significantly different between these groups.
Fig. 5 zeigt die Nachbehandlungsrückgewinnung von HDL- VLDL- und HCL-Cholesterinen. Die Rückgewinnung des LDL- VLDL-Cholesterins war in den Gruppen mit höherem Cholesterinwert ausgedehnt. Für die Gruppen II und III waren etwa zwei Wochen nötig, um zu den Werten vor der Behandlung zurückzukommen. Die HDL-Cholesterinrückgewinnung war konstant und kam innerhalb von 7 Tagen für alle Gruppen auf die Werte vor der Behandlung zurück. Fig. 6 zeigt die Veränderungen in den LDL-VLDL-Cholesterin/HDL- Cholesterin-Verhältnissen. Dieses Verhältnis verringerte sich während der Nachfiltrationsperiode und wurde bei einem niedrigeren Wert 14 Tage lang gehalten. Die Neigung zu einem mehr reduzierten Verhältnis für längere Zeiträume, verglichen mit den Werten vor oder nach der Behandlung, war in Gruppe III größer, die das meiste Cholesterin hatte. Fig. 5 shows the post-treatment recovery of HDL and VLDL cholesterols HCL. Recovery of LDL-VLDL cholesterol was prolonged in the higher cholesterol groups. Groups II and III took approximately two weeks to return to pre-treatment values. HDL cholesterol recovery was constant and returned to pre-treatment values for all groups within 7 days. Fig. 6 shows the changes in the LDL-VLDL-cholesterol / HDL-cholesterol ratios. This ratio decreased during the post-filtration period and was kept at a lower value for 14 days. The tendency to a more reduced ratio for longer periods compared to the values before or after treatment was greater in group III, which had the most cholesterol.
Diese Daten zeigen, daß die Partikelgröße des Lipoproteins und die Siebungskoeffizienten sehr von der Cholesterinkonzentration abhängen. Sowie sich die Cholesterinkonzentration erhöht, erhöht sich die Partikelgröße des Lipoproteins (insbesondere LDL/VLDL), verringert sich die Siebung und erhöht sich die gesamte Entfernung von Cholesterin (LDL-VLDL-Cholesterin).These data show that the particle size of the lipoprotein and the screening coefficients very much from the cholesterol concentration depend. As well as the cholesterol concentration increases, the particle size increases of lipoprotein (especially LDL / VLDL) the screening and the total distance increases of cholesterol (LDL-VLDL-cholesterol).
Ein Vergleich der Siebungskoeffizienten zeigt, daß die LDL-VLDL-Siebung beim Hund größer als die bei Human-LDL ist. Dieser Zusammenhang wird durch die Untersuchung der Partikelgröße erklärt, die größere Abweichungen und Überlappungen zwischen LDL-VLDL und HDL beim Hund zeigt, was es schwieriger macht, die Lipoproteine bei Hunden zu trennen als bei Menschen. Diese Ergebnisse zeigen, daß die Thermofiltration bei Menschen in bezug auf die selektive Entfernung der Lipoproteine ziemlich wirksam ist.A comparison of the sieving coefficients shows that the LDL-VLDL screening in dogs larger than that in human LDL is. This relationship is established by examining the Particle size explains the larger deviations and Overlaps between LDL-VLDL and HDL in dogs shows which makes it more difficult to get lipoproteins in dogs separate than in humans. These results show that thermofiltration in humans in relation to the selective Lipoprotein removal quite effective is.
Darüber hinaus zeigen diese Daten, daß es eine weiter andauernde Rückgewinnung des LDL-VLDL-Cholesterins in den mehr hypercholesterinämischen Stufen gibt, während die HDL-Cholesterinrückgewinnung relativ normal bleibt. Die Verringerung des LDL-Cholesterins mit dem Erhalt von HDL-Cholesterin durch Thermofiltration und die andauernde Rückgewinnung von LDL-VLDL-Cholesterin mit der Beibehaltung des geringeren LDL/HDL-Verhältnisses ist ein wichtiger Hinweis auf ein wirksames Verfahren der Behandlung von Lipoprotein-Anomalien.Furthermore, this data shows that there is a further continuous recovery of LDL-VLDL cholesterol in the more hypercholesterolemic levels while HDL cholesterol recovery remains relatively normal. Reducing LDL Cholesterol With Obtaining HDL cholesterol through thermofiltration and the ongoing Recovery of LDL-VLDL cholesterol with retention of the lower LDL / HDL ratio is one important indication of an effective method of treatment of lipoprotein abnormalities.
Anfangs wurden klinische Thermofiltrationsverfahren bei einem sekundär Hypercholesterinämie-Patienten durchgeführt. Der für den Versuch ausgewählte Patient war ein 39jähriger Mann, der eine hohe Konzentration (210 bis 450 mg/dl) Cholesterin und ein sehr hohes LDL/HDL- Cholesterinverhältnis (8-30) durch Cholestase der Sklerose-Cholangitis aufwies.Initially, clinical thermofiltration procedures were used a secondary hypercholesterolemia patient. The patient selected for the trial was a 39 year old man who has a high concentration (210 to 450 mg / dl) cholesterol and a very high LDL / HDL Cholesterol ratio (8-30) due to cholestasis Sclerosis cholangitis.
Nach dem in Fig. 2 gezeigten verbundenen System wurden die Thermofiltrationsversuche durchgeführt. Die Blutströmung wurde bei 100 ml/min und die Plasmaströmung bei 30 ml/min festgesetzt. Toray PS-05 (Toray Industries, Tokyo, Japan) und Asahi Plsamaflol (AP 0511: Asahi Medical Co., Tokyo, Japan)-Module wurde als Plasma- Separator verwendet, und Eval 4A 2,0 m2 (Kuraray Co., Osaka, Japan) wurden als Plasmafilter verwendet. Der Filter und die Wärmplatte wurden mit einer elektrischen Heizunterlage ausgestattet, um die Temperatur in der Kältekammer in der Vorrichtung vom Typ Cryomax (Cryomax 360; Parker Biomedical, Irvine, CA, USA) bei 37°C zu halten. Zur Verhinderung der Gerinnung wurden 5000 Einheiten Heparin als Bolus vor der Initiierung des extrakorporalen Kreislaufes injiziert. Das behandelte Plasmavolumen und der Transmembrandruck wurden kontinuierlich während des Verfahrens beobachtet. Die Filtration wurde durchgeführt, bis der Transmembrandruck (P tm ) des Plasmafilters 500 mm Hg (665 mbar) erreichte. Proben wurden gleichzeitig von der Plasmaeinlaß- und -auslaßleitung des Filters entnommen, wenn der P tm -Wert 150 und 300 mm Hg (199 bis 399 mbar) erreichte, um die Siebungskoeffizienten (sc) zu berechnen.According to the connected system shown in Fig. 2, the thermal filtration tests were carried out. The blood flow was set at 100 ml / min and the plasma flow at 30 ml / min. Toray PS-05 (Toray Industries, Tokyo, Japan) and Asahi Plsamaflol (AP 0511: Asahi Medical Co., Tokyo, Japan) modules were used as plasma separators, and Eval 4A 2.0 m 2 (Kuraray Co., Osaka, Japan) were used as plasma filters. The filter and hot plate were fitted with an electrical heating pad to maintain the temperature in the cold chamber at 37 ° C in the Cryomax device (Cryomax 360; Parker Biomedical, Irvine, CA, USA). To prevent coagulation, 5000 units of heparin were injected as a bolus before the extracorporeal circuit was initiated. The treated plasma volume and transmembrane pressure were continuously monitored during the procedure. Filtration was carried out until the transmembrane pressure ( P tm ) of the plasma filter reached 500 mm Hg (665 mbar). Samples were taken from the filter's plasma inlet and outlet lines simultaneously when the P tm reached 150 and 300 mm Hg (199 to 399 mbar) to calculate the screening coefficients ( sc ).
Die Siebung des gelösten Stoffes wurde als Konzentration in dem Filtrat berechnet, geteilt durch die Konzentration im Plasmaeinlaß zum Plasmafilter. Die biochemischen Messungen umfaßten Cholesterin und Triglycerid (automatische Analysevorrichtung AAII, Technicon Instrument Co., Tarrytown, NY, USA) und HDL-Cholesterin (Dextransulfat- MgCl2-Fällungsverfahren) zusätzlich zur routinemäßigen Serummehrfachanalyse (SMA-II, Technicon Instrument Co.). Nach dem Verstopfen wurde der Filter aus dem Kreislauf entfernt, und das Plasmaphereseverfahren wurde in Plasmaaustausch geändert, wobei eine 5%ige Albuminlösung als Substitutionsfluid verwendet wurde.The solute sieve was calculated as the concentration in the filtrate divided by the concentration in the plasma inlet to the plasma filter. The biochemical measurements included cholesterol and triglyceride (AAII automatic analyzer, Technicon Instrument Co., Tarrytown, NY, USA) and HDL cholesterol (dextran sulfate-MgCl 2 precipitation method) in addition to routine serum multiple analysis (SMA-II, Technicon Instrument Co.). After plugging, the filter was removed from the circuit and the plasmapheresis procedure changed to plasma exchange using a 5% albumin solution as the substitution fluid.
Der Plasmaaustausch wurde fortgesetzt, bis ein berechnetes Plasmavolumen (2893 ml) allein durch den Plasmaaustausch behandelt wurde.The plasma exchange continued until a calculated one Plasma volume (2893 ml) by plasma exchange alone was treated.
Die in vitro-Filtrationsuntersuchungen wurden unter Verwendung des gleichen Filters, der gleichen Temperatur und Plasmas aus dem gleichen Patienten wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt. The in vitro filtration studies were under Using the same filter, the same temperature and plasma from the same patient as in Example 1 described.
Dieses Verfahren wurde durch den Patienten gut vertragen, und keine Gegenreaktionen wurden beobachtet. Während der Thermofiltrationsphase wurde kein Substitutionsfluid verwendet. Bis zu einem P tm -Wert von 500 mm Hg (665 mbar) wurden 1355 ±275 ml (1160 und 1540 ml) des Plasmas filtriert, und 1117 ±183 ml (980 und 1253 ml) wurden bis zu einem P tm -Wert von 300 mm Hg (399 mbar) filtriert. Der Verlauf des P tm -Wertes in Abhängigkeit vom filtrierten Volumen war den in vitro- Untersuchungen mit dem Plasma dieses Patienten vergleichbar, sowie es auch das filtrierte Volumen war (1060 ml behandelt bis zu 300 mm Hg (399 mbar) des P tm - Wertes in vitro).This procedure was well tolerated by the patient and no backlash was observed. No substitution fluid was used during the thermofiltration phase. Up to a P tm of 500 mm Hg (665 mbar), 1355 ± 275 ml (1160 and 1540 ml) of the plasma were filtered, and 1117 ± 183 ml (980 and 1253 ml) were up to a P tm of 300 mm Hg (399 mbar) filtered. The course of the P tm value as a function of the filtered volume was comparable to the in vitro investigations with the plasma of this patient, as was the filtered volume (1060 ml treated up to 300 mm Hg (399 mbar) of the P tm value in vitro).
Es gab eine nahezu vollständige Zurückhaltung von LDL + VLDL- Cholesterin (sc = 0,02) und einen hohen Durchsatz von Albumin (sc = 0,75 und HDL-Cholesterin (sc = 0,78). Die Fibrinogensiebung war gering (0,07). Diese Ergebnisse waren den in vitro-Filtrationsergebnissen vergleichbar (Tabelle VI unten). There was almost complete retention of LDL + VLDL cholesterol ( sc = 0.02) and high throughput of albumin ( sc = 0.75 and HDL cholesterol ( sc = 0.78). Fibrinogen screening was low (0, 07) These results were comparable to the in vitro filtration results (Table VI below).
Die Siebungskoeffizienten von LDL-Cholesterin (0,02), HDL-Cholesterin (0,78) und Albumin (0,75) demonstrieren die Selektivität der Thermofiltration. Diese Ergebnisse sind den in vitro-Filtrationsuntersuchungen unter Verwendung des Plasmas des gleichen Patienten vergleichbar. Der Vorteil dieses Systems, verglichen mit dem Plasmaaustausch, ist die Beibehaltung des HDL (antiatherogenes Lipoprotein) und anderer wesentlicher Plasmabeimengungen, die beim Plasmaaustausch ausgeschieden würden. Die Thermofiltration ist selektiver als Membranschemata ohne Temperaturregelung und einfacher anzuwenden, da sie keine anderen Plasmabehandlungsschritte oder Zugabe potentiell schädlicher chemischer Additive erfordert. Darüber hinaus können abnormale Konzentrationen verschiedener Proteine (wie Immunoglobuline) durch Thermofiltration ebenfalls wirksam entfernt werden.The sieving coefficients of LDL cholesterol (0.02), Demonstrate HDL cholesterol (0.78) and albumin (0.75) the selectivity of thermofiltration. These results are using the in vitro filtration tests comparable to the plasma of the same patient. The advantage of this system compared to the plasma exchange, is the maintenance of the HDL (antiatherogenes Lipoprotein) and other essential plasma admixtures, that would be excreted during plasma exchange. The Thermofiltration is more selective than membrane schemes without Temperature control and easier to use because of it no other plasma treatment steps or addition potentially harmful chemical additives. In addition, abnormal concentrations can vary Proteins (such as immunoglobulins) through thermofiltration can also be removed effectively.
Claims (3)
- a) eine Einrichtung zur Teilung einer plasmahaltigen Lösung, die Makromoleküle enthält, in einen konzentrierten Zellelementstrom und einen Plasmastrom,
- b) eine Einrichtung zur Erwärmung des Plasmastromes auf eine Temperatur oberhalb der Normalkörpertemperatur, jedoch unter seinem Siedepunkt,
- c) eine Einrichtung zum Filtrieren des erwärmten Plasmastromes, um die Makromoleküle selektiv zu entfernen;
- d) eine Einrichtung zur Aufnahme des filtrierten Plasmastromes und des konzentrierten Zellelementstromes, und zur Verbindung dieser Ströme, um einen behandelten Strom zu bilden, der von selektiven Makromolekülen im wesentlichen frei ist.
- a) a device for dividing a plasma-containing solution which contains macromolecules into a concentrated cell element stream and a plasma stream,
- b) a device for heating the plasma flow to a temperature above normal body temperature, but below its boiling point,
- c) means for filtering the heated plasma stream to selectively remove the macromolecules;
- d) means for receiving the filtered plasma stream and the concentrated cell element stream, and connecting these streams to form a treated stream that is substantially free of selective macromolecules.
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