DE3643091A1

DE3643091A1 - Antiviral agent

Info

Publication number: DE3643091A1
Application number: DE19863643091
Authority: DE
Inventors: Arnold Dr Paessens; Gert Dr Streissle; Rudi Dr Gruetzmann; Yutaka Dr Hayauchi; Oswald Dr Lockhoff
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1986-12-17
Filing date: 1986-12-17
Publication date: 1988-06-30

Abstract

The invention relates to the use of 5'-azido-5'-deoxypyrimidine nucleosides as antiviral agents in human and veterinary medicine.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von 5′-Azido-5′-desoxy- pyrimidinnucleosiden als antivirale Mittel in der Human- und Tiermedizin.The invention relates to the use of 5'-azido-5'-deoxy- pyrimidine nucleosides as antiviral agents in human and veterinary medicine.

Es ist bekannt, daß 3′-Azido-3′-desoxy-thymidin gegen Retroviren wirksam ist [DE 36 08 606 A1].It is known that 3'-azido-3'-deoxy-thymidine against retroviruses is effective [DE 36 08 606 A1].

Es wurde nun gefunden, daß 5′-Azido-5′-desoxy-pyrimidinnucleoside der allgemeinen Formel (I)It has now been found that 5'-azido-5'-deoxy-pyrimidine nucleosides of the general formula (I)

in welcher
R - für eine Gruppe der Formel in which
R - for a group of the formula

steht, wobei
R¹ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 2-Bromethenyl oder Halogen bedeutet, oder
R - für eine Gruppe der Formelstands where
R1 is hydrogen, methyl, ethyl, 2-bromoethenyl or halogen, or
R - for a group of the formula

steht, undstands, and

X- für Wasserstoff oder - für geradkettiges C₁-C₇-Alkylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, tert.Butylmethylcarbonyl oder Benzoyl steht,X- for hydrogen or - for straight-chain C₁-C₇ alkylcarbonyl, isopropylcarbonyl, tert-butylmethylcarbonyl or benzoyl stands,

oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat hiervon, starke antivirale Wirkung gegen Retroviren oder Viren, die für ihren Replikationszyklus der enzymatischen Aktivität einer reversen Transkriptase oder eines reverse Transkriptase- ähnlichen Enzyms bedürfen, aufweisen. or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, strong antiviral activity against retroviruses or viruses that for their replication cycle of enzymatic activity a reverse transcriptase or a reverse transcriptase need a similar enzyme.

Die erfindungsgemäß zu verwendenden 5′-Azido-5′-desoxy-pyrimidinnucleoside sind durch die Formel (I) allgemein definiert.The 5'-azido-5'-deoxy-pyrimidine nucleosides to be used according to the invention are general by the formula (I) Are defined.

In dieser Formel steht vorzugsweise
R - für ein Gruppe der FormelThis formula preferably says
R - for a group of the formula

worin
R¹ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeutet und
X - für Wasserstoff oder Acetyl, Propionyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl oder Butylcarbonyl steht.wherein
R¹ is hydrogen, methyl, ethyl, fluorine, chlorine, bromine or iodine and
X - represents hydrogen or acetyl, propionyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl or butylcarbonyl.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R - für eine Gruppe der Formel Compounds of the general formula (I) in which
R - for a group of the formula

steht, worin
R¹ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Brom und Iod bedeutet und
X - für Wasserstoff steht.stands in what
R¹ means hydrogen, methyl, ethyl, bromine and iodine and
X - stands for hydrogen.

Ganz besonders bevorzugt ist 5′-Azido-5′-desoxy-thymidin.5'-Azido-5'-deoxy-thymidine is very particularly preferred.

Ebenso verwendbar sind auch pharmazeutisch verträgliche Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Hierzu gehören im allgemeinen pharmazeutisch verträgliche Salze, Ester, ein Salz eines solchen Esters, oder aber Verbindungen, die bei Applikation die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen als Stoffwechselprodukte oder Abbauprodukte bereitstellen, auch "Prodrugs" genannt. Ester können hierbei Veresterungsprodukte der -OH-Gruppe in 3′-Stellung der erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Carbonsäuren, Sulfonsäuren, oder Phosphorsäuren sein. Insbesondere zu nennen seien Carbonsäureester abgeleitet von C₁-C₁₀- Alkylcarbonsäuren, gegebenenfalls substituierte Benzoesäuren, C₁-C₆-Alkylsulfonsäuren, oder auch Mono-, Di- oder Triphosphatester.Pharmaceutically acceptable ones can also be used Derivatives of the compounds of general formula (I). These generally include pharmaceutically acceptable ones Salts, esters, a salt of such an ester, or else Compounds that when applied to the invention using compounds as metabolic products or Provide breakdown products, also called "prodrugs". Esters can be esterification products of the -OH group in the 3'-position to be used according to the invention Compounds of the general formula (I) with carboxylic acids, Sulfonic acids, or phosphoric acids. In particular, too be mentioned carboxylic acid esters derived from C₁-C₁₀- Alkyl carboxylic acids, optionally substituted Benzoic acids, C₁-C₆ alkyl sulfonic acids, or also mono-, Di- or triphosphate esters.

Als Salze können Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze), oder Ammoniumsalze abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen (wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Dibenzylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabiethylamin, 1- Ephenamin oder Methyl-piperidin).Salts which can be mentioned are salts with customary bases, such as alkali metal salts (e.g. sodium or Potassium salts), alkaline earth metal salts (e.g. calcium or magnesium salts), or ammonium salts derived from ammonia or organic amines (such as diethylamine, triethylamine, Ethyldiisopropylamine, dibenzylamine, procaine, Dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabiethylamine, 1- Ephenamine or methyl piperidine).

Die erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoffe sind bekannt:The active ingredients to be used according to the invention are known:

J. P. Horwitz et al., J. Org. Chem. 27, 3045 (1962);
M. J. Gait et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1979, 1389-1394;
T.-S. Lin et al., J. Pharmaceut. Science 73, 1568;
T.-S. Lin et al., Nucleic Acids Chem. 1978, 339-343 (1984);
R. Busson et al., Nucleic Acids Symp. Ser. 1981 (9), 49 -52;
Markham et al., Antiviral Res. 2, 319-330 (1982);
T. -S. Lin et al., J. Med. Chem. 21, 106-109 (1978);
DE 30 02 197 A1.JP Horwitz et al., J. Org. Chem. 27, 3045 (1962);
MJ Gait et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1979, 1389-1394;
T.-S. Lin et al., J. Pharmaceut. Science 73, 1568;
T.-S. Lin et al., Nucleic Acids Chem. 1978, 339-343 (1984);
R. Busson et al., Nucleic Acids Symp. Ser. 1981 (9), 49-52;
Markham et al., Antiviral Res. 2, 319-330 (1982);
T. -S. Lin et al., J. Med. Chem. 21: 106-109 (1978);
DE 30 02 197 A1.

Es wurde im Rahmen von Untersuchungen, die zu der vorliegenden Erfindung führten, überraschend gefunden, daß die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine außerordentlich starke Wirkung gegen Retroviren besitzt. Dies wird durch die weiter unten angegebenen Versuchsdaten am Beispiel des Visna-Virus für 5′-Azido-5′-desoxy-thymidin in Zellkulturen belegt. Das Visna-Virus und das HIV-Virus (Virus der humanen Immundefiziens) gehören beide zu den Lentiviren, die zu der Gruppe der Retroviren gehören.It was carried out as part of research into the present Invention surprisingly found that the Compounds of the general to be used according to the invention Formula (I) has an extraordinarily strong effect against retroviruses. This is explained by the below given test data using the example of the Visna virus for 5'-Azido-5'-deoxy-thymidine in cell cultures. The Visna virus and the HIV virus (human immunodeficiency virus) are both lentiviruses belonging to the Group of retroviruses.

In Zellkulturen, die mit Visna-Virus infiziert sind, treten 5 bis 10 Tage nach der Infektion ausgeprägte virusinduzierte, zytopathische Effekte auf. Durch Behandlung der infizierten Zellkulturen mit 5′-Azido-5′-desoxy-thymidin konnte das Auftreten dieser zytopathischen Effekte verhindert werden. Der Visna-Virus-Test wurde nach der Methode von O. Narayan et al., Journal of Infektious Diseases 135, 5, 1977, 800-806 durchgeführt. Dazu wurde die erfindungsgemäße Verbindung im Produktionsmedium in nicht zytotoxischen Konzentrationen in 96er Microtiterplatten verdünnt. Anschließend wurden Fibroblastenzellen vom Schaf (5 × 10⁴ Zellen pro Napf) in Produktionsmedium zu jedem Näpfchen zugeführt. Jedes Näpfchen erhielt dann 50 µl einer Visna-Viruslösung mit einer Titer von ca. 2,5 × 10⁴ TCID₅₀ (TCID= tissue culture infections dosis). Diese Virusdosis entspricht einer MOI (Multiplizität der Infektion) von ca. 0,05.Occur in cell cultures infected with Visna virus Pronounced virus-induced 5 to 10 days after infection cytopathic effects. By treating the infected cell cultures with 5'-azido-5'-deoxy-thymidine could prevent the occurrence of these cytopathic effects will. The Visna virus test was done according to the method by O. Narayan et al., Journal of Infektious Diseases 135, 5, 1977, 800-806. For this purpose, the invention Compound in the production medium in non-cytotoxic Concentrations diluted in 96-well microtiter plates. Subsequently, fibroblast cells from sheep (5 × 10⁴ cells per well) in production medium to each Wells fed. Each well then received 50 µl of one Visna virus solution with a titer of approx. 2.5 × 10⁴ TCID₅₀ (TCID = tissue culture infections dose). That virus dose corresponds to an MOI (multiplicity of infection) of approximately 0.05.

Unter diesen Infektionsbedingungen resultierte zwischen Tag 5 und Tag 10 in einer Infektionskontrolle ohne Substanz ein virusinduzierter, zytopathischer Effekt. Die infizierten und behandelten Zellen und die Kontrollzellen wurden 7 Tage bei 37°C 5% CO₂ inkubiert.Under these infection conditions, between Day 5 and day 10 in an infection control without substance a virus-induced, cytopathic effect. The infected and treated cells and the control cells were incubated for 7 days at 37 ° C 5% CO₂.

Bei Auftreten des virusinduzierten zytopathogenen Effektes in der unbehandelten Viruskontrolle wurden die Kulturen mit Formalin fixiert und anschließend mit einer Giemsa- Lösung gefärbt. Die inhibitorische Konzentration (IC₅₀) wurde mikrokopisch als die Konzentration ermittelt, bei der der zytopathische Effekt um 50% gehemmt wurde: im Vergleich zur unbehandelten Viruskontrolle, die 100% Zellzerstörung aufwies.When the virus-induced cytopathogenic effect occurs cultures were in the untreated virus control fixed with formalin and then with a Giemsa Solution colored. The inhibitory concentration (IC₅₀) was determined microscopically as the concentration at which inhibited the cytopathic effect by 50%: in Comparison to the untreated virus control, the 100% cell destruction exhibited.

Es wurde gefunden, daß 5′-Azido-5′-desoxy-thymidin in einem Konzentrationsbereich von 100 µg/ml bis zu 1 µg/ml die mit Visna-Virus infizierten Zellen vor der virusinduzierten Zellzerstörung schützt.It has been found that 5'-azido-5'-deoxy-thymidine in one Concentration range from 100 µg / ml to 1 µg / ml cells infected with Visna virus before virus-induced Protects cell destruction.

Die Therapie von HIV-induzierten Erkrankungen erfordert selektiv wirkende Verbindungen mit einer hohen Verträglichkeit. Dies gilt ganz besonders bei HIV-induzierten Erkrankungen, bei denen die Viren die Zellen befallen und zerstören, die für die zelluläre Immunität verantwortlich sind.The therapy of HIV-induced diseases requires selectively acting compounds with a high tolerance. This is especially true with HIV-induced Diseases in which the viruses attack the cells and destroy that is responsible for cellular immunity are.

Wirksame Verbindungen gegen diese Erreger sollten selektiv die Vermehrung des Virus in diesen Zellen verhindern und eine Neuinfektion frischer Zellen verhindern, ohne das ihre Funktion zur Abwehr des Virus selbst oder anderer Krankheitskeime wie z. B. opportunistische Infektionen beeinflußt wird.Effective compounds against these pathogens should be selective prevent the virus from multiplying in these cells and prevent a fresh infection of fresh cells without the their function to ward off the virus itself or others Disease germs such as B. affects opportunistic infections becomes.

In weiterführenden Untersuchungen konnte gezeigt werden, daß beispielsweise die erfindungsgemäße Verbindung 5′- Azido-5′-desoxy-thymidin diese Bedingungen erfüllt und die Funktion von T-Zellen nicht beeinflußt. Weiterhin ist die vorliegende Verbindung hirngängig, so daß sie zur Behandlung cerebraler Virusinfektionen verwendet werden kann.Further investigations have shown that for example the compound 5'- Azido-5'-deoxy-thymidine meets these conditions and does not affect the function of T cells. Furthermore is the present connection goes through the brain so that it leads to the Treatment of cerebral viral infections can be used can.

Die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen stellen somit wertvolle Wirkstoffe zu Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, hervorgerufen durch Retroviren, in der Human- und Tiermedizin dar.The compounds to be used according to the invention thus valuable active ingredients for treatment and prophylaxis of diseases caused by retroviruses in which Human and veterinary medicine.

Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:As indication areas in human medicine can for example:

1. Treatment or prophylaxis of human Retrovirus infections.
2. For the treatment or prophylaxis of HIV (virus of the human immunodeficiency; formerly called HTLV III / LAV) caused diseases (AIDS) and the related associated stages such as ARC (AIDS related complex) and LAS (lymphadenopathy syndrome) as well as by this Virus caused immunodeficiency and encephalopathy.
3. For the treatment or prophylaxis of HTLV I- or HTLV II infection.
4. For the treatment or prophylaxis of the AIDV carrier Condition (AIDS carrier condition).
5. For the treatment or prophylaxis of hepatitis B diseases caused.

Als Indikationen in der Tiermedizin können beispielsweise angeführt werden:For example, as indications in veterinary medicine be listed:

Infektionen mitInfections with

a) Maedivisna (for sheep and goats)
b) progressive pneumonia virus (PPV) (in sheep and Goats
c) caprine arthritis encephalitis virus (in sheep and goats)
d) Zwoegerziezte virus (in sheep)
e) infectious anemia (horse) virus
f) infections caused by the feline leukemia virus

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) enthalten oder die aus einem oder mehreren Wirkstoffen der Formel (I) bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.The present invention includes pharmaceutical preparations which in addition to non-toxic, inert pharmaceutical suitable carriers one or more compounds of the formula (I) or which consist of one or several active ingredients of formula (I) exist, and methods for the preparation of these preparations.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitung in Form einzelner Teile, z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z. B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.Pharmaceuticals also belong to the present invention Preparations in dosage units. This means that the preparation in the form of individual parts, e.g. B. tablets, Dragees, capsules, pills, suppositories and ampoules are available, whose active ingredient content is a fraction or a Correspond to multiples of a single dose. The dosage units can e.g. B. 1, 2, 3 or 4 single doses or 1/2, Contain 1/3 or 1/4 of a single dose. A single dose preferably contains the amount of active ingredient in a Application is administered and usually one whole, a half or a third or a quarter corresponds to a daily dose.

Unter nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfmittel jeder Art zu verstehen.Among non-toxic, inert pharmaceutically suitable Carriers are solid, semi-solid or liquid diluents, Fillers and formulation aids to understand every kind.

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulat können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z. B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z. B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z. B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z. B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z. B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z. B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z. B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z. B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel z. B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe. The preferred pharmaceutical preparations are tablets, Coated tablets, capsules, pills, granules, suppositories, Solutions, suspensions and emulsions, pastes, Called ointments, gels, creams, lotions, powders and sprays. Tablets, coated tablets, capsules, pills and granules can the active ingredient or ingredients in addition to the usual carriers contain, such as (a) fillers and extenders, e.g. B. strengths, Milk sugar, cane sugar, glucose, mannitol and silica, (b) binders, e.g. B. carboxymethyl cellulose, alginates, Gelatin, polyvinylpyrrolidone, (c) humectant, e.g. B. Glycerin, (d) disintegrant, e.g. B. agar-agar, calcium carbonate and sodium carbonate, (e) solution retarders, e.g. B. Paraffin and (f) absorption accelerators, e.g. B. quaternary Ammonium compounds, (g) wetting agents, e.g. B. cetyl alcohol, Glycerol monostearate, (h) adsorbent, e.g. B. Kaolin and bentonite and (i) lubricants e.g. B. talc, calcium and magnesium stearate and solid polyethylene glycols or mixtures of the substances listed under (a) to (i).

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen, gegebenenfalls Opakisierungsmitteln enthaltenden, Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z. B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.The tablets, dragees, capsules, pills and granules can with the usual, optionally opacifying agents containing, coatings and sleeves provided and also be composed so that it the active ingredient (s) only or preferably in a certain part of the intestinal tract if necessary delayed delivery, whereby as Embedding compounds e.g. B. polymer substances and waxes are used can be.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.The active ingredient (s) can optionally be combined with a or more of the above-mentioned carriers also in microencapsulated form.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Polyethylenglykole, Fette, z. B. Kakaofett und höhere Ester (z. B. C₁₄-Alkohol mit C₁₆-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.Suppositories can in addition to the active ingredient (s) usual water-soluble or water-insoluble carriers included, e.g. B. polyethylene glycols, fats, e.g. B. Cocoa fat and higher esters (e.g. C₁₄ alcohol with C₁₆ fatty acid) or mixtures of these substances.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.Ointments, pastes, creams and gels can next to the or Active substances containing the usual carriers, e.g. B. animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, Tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, Bentonites, silica, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z. B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.Powders and sprays can be used in addition to the active ingredient (s) contain usual carriers, e.g. B. milk sugar, talc, Silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder or mixtures of these substances. Sprays can be added the usual blowing agents, e.g. B. chlorofluorocarbons, contain.

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z. B. Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten. Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.Solutions and emulsions can be added to the active ingredient (s) the usual carriers such as solvents, solubilizers and emulsifiers, e.g. B. water, ethyl alcohol, Isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, Benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, Dimethylformamide, oils, especially cottonseed oil, Peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and sesame oil, Glycerin, glycerin formal, tetrahydofurfuryl alcohol, polyethylene glycols and sorbitan fatty acid esters or mixtures contain these substances. The solutions and emulsions can be used for parenteral administration also available in sterile and blood isotonic form.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z. B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und Sorbitan-Ester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.In addition to the active ingredient (s), suspensions can be the usual ones Carriers such as liquid diluents, e.g. B. Water, ethyl alcohol, propylene glycol, suspending agent, e.g. B. ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, Bentonite, agar and tragacanth or Mixtures of these substances contain.

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbesserte Zusätze, z. B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z. B. Saccharin, enthalten. The formulation forms mentioned can also contain colorants, Preservatives as well as odors and tastes improved Additives, e.g. B. peppermint oil and eucalyptus oil and Sweeteners, e.g. B. saccharin.

Die Wirkstoffe der Formel (I) sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.The active compounds of the formula (I) are intended to be those listed above pharmaceutical preparations preferably in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably from about 0.5 to 95% by weight of the total mixture be.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Verbindungen der Formel (I) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.The pharmaceutical preparations listed above can in addition to the compounds of formula (I) also others contain active pharmaceutical ingredients.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.The preparation of the pharmaceutical preparations listed above takes place in the usual way according to known methods, e.g. B. by mixing the active ingredient (s) with the or the carriers.

Die genannten Zubereitungen können bei Mensch und Tier entweder oral, rektal, parenteral (intravenös, intramuskulär, subkutan), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, lokal (Puder, Salbe, Tropfen) und zur Therapie von Infektionen in Hohlräumen, Körperhöhlen angewendet werden. Als geeignete Zubereitung kommen Injektionlösungen, Lösungen und Suspensionen für die orale Therpie, Gele, Aufgußformulierungen, Emulsionen, Salben oder Tropfen in Frage. Zur lokalen Therapie können ophtalmologische und dermatologische Formulierungen, Silber- und andere Salze, Ohrentropfen, Augensalben, Puder oder Lösungen verwendet werden. Bei Tieren kann die Aufnahme auch über das Futter oder Trinkwasser in geeigneten Formulierungen erfolgen. Ferner können Gele, Pulver, Puder, Tabletten, Retard-Tabletten, Premixe, Konzentrate, Granulate, Pellets, Tabletten, Boli, Kapseln, Aerosole, Sprays, Inhalate bei Mensch und Tier angewendet werden. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen in andere Trägermaterialien wie zum Beispiel Kunststoffe, (Kunststoffketten zur lokalen Therapie), Kollagen oder Knochenzement eingearbeitet werden.The preparations mentioned can be used in humans and animals either oral, rectal, parenteral (intravenous, intramuscular, subcutaneous), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, locally (powder, ointment, drops) and for the therapy of Infections in cavities, body cavities can be applied. Injection solutions are suitable as preparation, Solutions and suspensions for oral therapy, gels, Infusion formulations, emulsions, ointments or drops in Question. For local therapy, ophthalmic and dermatological formulations, silver and other salts, Ear drops, eye ointments, powder or solutions are used will. In animals, the intake can also be via the feed or drinking water in suitable formulations. Gels, powders, powders, tablets, prolonged-release tablets, Premixes, concentrates, granules, pellets, tablets, Boli, capsules, aerosols, sprays, inhalants in humans and animal can be applied. Furthermore, the invention Connections in other carrier materials such as Example plastics, (plastic chains for local therapy), Collagen or bone cement can be incorporated.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe der Formel (I) in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt.In general, it has been in both human and proven to be beneficial in veterinary medicine, the or the active compounds of the formula (I) in total amounts of about 0.5 to about 500, preferably 5 to 100 mg / kg body weight 24 hours each, possibly in the form of several individual doses, to achieve the desired results. A single dose contains the active ingredient (s) preferably in amounts from about 1 to about 80, especially 3 to 30 mg / kg body weight. However, it may be required be to deviate from the doses mentioned, and depending on the type and body weight of the the object to be treated, the type and severity of the disease, the type of preparation and application of the Drug and the period or interval within which is administered.

So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführten Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen. So in some cases it may be enough with less than the above amount of active ingredient, while in other cases the amount of active ingredient mentioned above was exceeded must become. The determination of the respectively required optimal dosage and type of application of the active ingredients can be done by any professional based on his or her specialist knowledge done easily.

Die erfindungsgemäß zu verwendeten Verbindungen können in den üblichen Konzentrationen und Zubereitungen zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden.The compounds to be used according to the invention can in the usual concentrations and preparations together with the feed or with feed preparations or with the Be given drinking water.

Claims

1. Medicament containing at least one 5'-azido-5'-deoxypyrimidine nucleoside of the formula (I) in which
R - for a group of the formula stands where
R¹ - represents hydrogen, methyl, ethyl, 2-bromoethenyl or halogen, or R - for a group of the formula is, andX- is hydrogen or - is straight-chain C₁-C₇ alkylcarbonyl, isopropylcarbonyl, tert-butylmethylcarbonyl or benzoyl, or a pharmaceutically acceptable derivative thereof.

2. Medicament containing at least one 5'-azido-5'-deoxy-pyrimidine nucleoside of the formula (I) in claim 1 in which
R - for a group of the formula stands in what
R¹ is hydrogen, methyl, ethyl, fluorine, chlorine, bromine or iodine and
X - represents hydrogen or acetyl, propionyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl or butylcarbonyl.

3. Medicament containing at least one 5'-azido-5'-deoxy-pyrimidine nucleoside of the formula (I) according to claim 1 in which
R - for a group of the formula stands in what
R¹ means hydrogen, methyl, ethyl, bromine and iodine and
X - stands for hydrogen.

4. Medicaments containing 5'-azido-5'-deoxy-thymidine.

5. 5'-azido-5'-deoxy-pyrimidine nucleosides of the general formula (I) in which
R - for a group of the formula stands where
R1 is hydrogen, methyl, ethyl, 2-bromoethenyl or halogen, or
R - for a group of the formula is, andX- is hydrogen or - is straight-chain C₁-C₇ alkylcarbonyl, isopropylcarbonyl, tert-butylmethylcarbonyl or benzoyl, or a pharmaceutically acceptable derivative thereof for use in a method for the therapeutic treatment of the human or animal body.

6. 5'-azido-5'-deoxy-thymidine for use in one Method of therapeutic treatment of the human or animal body.

7. 5'-azido-5'-deoxy-pyrimidine nucleosides of the formula (I) in which
R - for a group of the formula stands where
R1 is hydrogen, methyl, ethyl, 2-bromoethenyl or halogen, or
R - for a group of the formula is, andX- is hydrogen or - is straight-chain C₁-C₇-alkylcarbonyl, isopropylcarbonyl, tert-butylmethylcarbonyl or benzoyl, or a pharmaceutically acceptable derivative thereof for the treatment of viral infections.

8. 5'-azido-5'-deoxy-thymidine for the treatment of viral Infections.

9. 5'-azido-5'-deoxy-pyrimidine nucleosides of the formula (I) in which
R - for a group of the formula stands where
R1 is hydrogen, methyl, ethyl, 2-bromoethenyl or halogen, or
R - for a group of the formula is andX- is hydrogen or - is straight-chain C₁-C₇ alkylcarbonyl, isopropylcarbonyl, tert-butylmethylcarbonyl or benzoyl, or a pharmaceutically acceptable derivative thereof for the treatment of retroviral infections.

10. 5'-azido-5'-deoxy-thymidine for the treatment of retroviral Infections.

11. 5'-azido-5'-deoxy-pyrimidine nucleosides of the formula (I) in which
R - for a group of the formula stands where
R1 is hydrogen, methyl, ethyl, 2-bromoethenyl or halogen, or
R - for a group of the formula is andX- is hydrogen or - is straight-chain C₁-C₇-alkylcarbonyl, isopropylcarbonyl, tert-butylmethylcarbonyl or benzoyl, or a pharmaceutically acceptable derivative thereof for the prophylaxis of viral infections.

12. 5'-azido-5'-deoxy-thymidine for the prophylaxis of viral Infections.

13. 5'-azido-5'deoxy-pyrimdin nucleosides of the formula (I) in which
R - for a group of the formula stands where
R1 is hydrogen, methyl, ethyl, 2-bromoethenyl or halogen, or
R - for a group of the formula is, andX- is hydrogen or - is straight-chain C₁-C₇ alkylcarbonyl, isopropylcarbonyl, tert-butylmethylcarbonyl or benzoyl, or a pharmaceutically acceptable derivative thereof for the prophylaxis of retroviral infections.

14. 5'-Azido-5'-deoxy-thymidine for the prophylaxis of retroviral Infections.

15. Use of 5'-azido-5'-deoxy-pyrimidine nucleosides of the formula (I) in which
R - for a group of the formula stands where
R1 is hydrogen, methyl, ethyl, 2-bromoethenyl or halogen, or
R - for a group of the formula is, andX- is hydrogen or - is straight-chain C₁-C₇-alkylcarbonyl, isopropylcarbonyl, tert-butylmethylcarbonyl or benzoyl, or a pharmaceutically acceptable derivative thereof for the manufacture of medicaments.

16. Use of 5'-azido-5'-deoxy-thymidine for the preparation of antiviral agents.