DE3636818A1

DE3636818A1 - METHOD FOR PRODUCING VALPRONIC ACID

Info

Publication number: DE3636818A1
Application number: DE19863636818
Authority: DE
Inventors: Toshio Yamamoto; Akira Yamashita; Noriyoshi Numoto
Original assignee: Nippon Synthetic Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Nippon Synthetic Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1985-10-30
Filing date: 1986-10-29
Publication date: 1987-05-07
Anticipated expiration: 2006-10-30
Also published as: FR2589469A1; DE3636818C2; JPS62106041A; JPH0662489B2; FR2589469B1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Valpronsäure, die für verschiedene Verwendungszwecke einschließlich der Herstellung von Arzneimitteln brauchbar ist. [Der engliche Ausdruck "valproic acid" wird hier durchgehend als "Valpronsäure" bezeichnet].The invention relates to a method for producing Valpronic acid, for various uses including the manufacture of drugs is. [The narrow term "valproic acid" is here referred to throughout as "valpronic acid"].

Als Verfahren zur Herstellung von Valpronsäure sind bereits bekannt:
a) ein Verfahren, bei dem 4-Hydroxyheptan als Ausgangsmaterial verwendet wird,
b) ein Verfahren, bei dem ein Cyanoessigsäureester als Ausgangsmaterial verwendet wird,
c) ein Verfahren, bei dem ein Malonsäureester als Ausgangsmaterial verwendet wird, und dgl.The following are already known as processes for the production of valpronic acid:
a) a process in which 4-hydroxyheptane is used as the starting material,
b) a method in which a cyanoacetic acid ester is used as the starting material,
c) a method in which a malonic ester is used as a starting material, and the like.

Die obengenannten Verfahren sind jedoch bei ihrer großtechnischen Durchführung unbefriedigend, da die Ausbeuten an Valpronsäure bei allen Verfahren (a) bis (c) nur etwa 70 Mol-% betragen. Darüber hinaus müssen in dem Verfahren (a) Reagentien, wie z. B. ein Grignard-Reagens und Natriumprussiat (NaCN), verwendet werden, die teuer sind und vorsichtig gehandhabt werden müssen, in dem Verfahren (b) sind die Reaktionsbedingungen sehr streng und in dem Verfahren (c) müssen teure Ausgangsmaterialien verwendet werden.However, the above-mentioned processes are large-scale Implementation unsatisfactory because of the yields on valpronic acid in all processes (a) to (c) only be about 70 mol%. In addition, in the Method (a) reagents, such as. B. a Grignard reagent and sodium prussiate (NaCN), which are expensive and must be handled carefully in the process (b) the reaction conditions are very strict and in process (c) expensive starting materials be used.

In der ungeprüften japanischen Patentpublikation (Tokkyo Kokai) 1 56 638/1985 ist ein gegenüber den obengenannten Verfahren (a) bis (c) verbessertes Verfahren zur Herstellung von Valpronsäure beschrieben, das umfaßt:
1) die Umsetzung eines Acetoessigsäureesters mit einem Allylhalogenid zur Herstellung eines 2,2-Diallyl-acetoessigsäureesters,
2) die Umsetzung eines Alkohols mit dem 2,2-Diallylacetoessigsäureester zur Herstellung eines Diallylessigsäureesters und
3) die Hydrolyse des Diallyl-essigsäureesters zur Herstellung einer Diallylessigsäure und die Reduktion der Diallylessigsäure oder
3′) die Reduktion des Diallylessigsäureesters zu einem Valpronsäureester und die Hydrolyse des Valpronesters.Japanese Unexamined Patent Publication (Tokkyo Kokai) 1 56 638/1985 describes a process for the preparation of valpronic acid which is improved over the processes (a) to (c) mentioned above and which comprises:
1) the reaction of an acetoacetic acid ester with an allyl halide to produce a 2,2-diallyl-acetoacetic acid ester,
2) the reaction of an alcohol with the 2,2-diallylacetoacetic acid ester to produce a diallyl acetic acid ester and
3) the hydrolysis of the diallyl acetic acid ester to produce a diallyl acetic acid and the reduction of the diallyl acetic acid or
3 ') the reduction of the diallyl acetic ester to a valpronic ester and the hydrolysis of the valpronic ester.

Das in dieser Patentpublikation beschriebene Verfahren hat den Vorteil, daß die Valpronsäure aus billigen Ausgangsmaterialien leicht hergestellt werden kann, in der Stufe (3) oder (3′) entsteht jedoch als Nebenprodukt ein α-Propyl-β-ethyl-acrylsäureester. Obgleich die Menge des Nebenprodukts gering ist, wird durch das Nebenprodukt die Qulität als Arzneimittel deutlich herabgesetzt, da es unter Anwendung üblicher Reinigungsmethoden nicht leicht entfernt werden kann. Zur Entfernung des Nebenprodukts aus der nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Valpronsäure ist daher eine zusätzliche Stufe erforderlich.The method described in this patent publication has the advantage that the valpronic acid from cheap starting materials can be easily manufactured in the Stage (3) or (3 ′), however, arises as a by-product an α-propyl-β-ethyl-acrylic acid ester. Although the crowd of the by-product is low, by the by-product the quality as a drug is significantly reduced because it using standard cleaning methods can be easily removed. To remove the by-product from the following the procedure described above Valpronic acid produced is therefore an additional one Level required.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein verbessertes, industriell durchführbares Verfahren zur Herstellung von Valpronsäure zu finden, das den obengenannten Nachteil nicht aufweist.The aim of the present invention is to provide an improved industrially feasible process for the production of Finding valpronic acid has the above disadvantage does not have.

Dieses und weitere Ziele, Merkmale und Vorteile der Erfindung gehen aus der nachfolgenden Beschreibung hervor.This and other objects, features and advantages of the invention appear from the description below.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Valpronsäure, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es die folgenden Stufen umfaßt:
A) Herstellung eines 2,2-Dipropyl-acetoessigsäureesters aus einem Acetoessigsäureester,
B) Deacetylierung des 2,2-Dipropyl-acetoessigsäureesters mit einem Alkohol zur Herstellung eines Valpronsäureesters und
C) Hydrolyse des Valpronsäureesters.The invention relates to a process for the preparation of valpronic acid, which is characterized in that it comprises the following stages:
A) preparation of a 2,2-dipropyl-acetoacetic acid ester from an acetoacetic acid ester,
B) Deacetylation of the 2,2-dipropyl-acetoacetic acid ester with an alcohol to produce a valpronic acid ester and
C) hydrolysis of the valpronic ester.

Die Erfindung wird nachstehend näher erläutert.The invention is explained in more detail below.

Level (A)

Erfindungsgemäß wird als erste Stufe ein 2,2-Dipropylacetoessigsäureester hergestellt. Zur Herstellung des 2,2-Dipropyl-acetoessigsäureesters gibt es die beiden folgenden Verfahren:
(1) (a) ein 2,2-Diallyl-acetoessigsäureester wird hergestellt durch Umsetzung eines Acetoessigsäureesters mit einem Allylhalogenid nach der Gleichung: worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und X ein Halogenatom bedeuten.According to the invention, a 2,2-dipropylacetoacetic acid ester is prepared as the first stage. There are two methods for producing the 2,2-dipropyl-acetoacetic acid ester:
(1) (a) A 2,2-diallyl-acetoacetic acid ester is prepared by reacting an acetoacetic acid ester with an allyl halide according to the equation: wherein R is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and X is a halogen atom.

Beispiele für das bevorzugt verwendete Alkylacetoacetat sind Methylacetoacetat, Ethylacetoacetat und dgl.Examples of the preferred used alkyl acetoacetate are methyl acetoacetate, ethyl acetoacetate and the like.

Beispiele für das bevorzugt verwendete Allylhalogenid sind Allylbromid, Allylchlorid und dgl.Examples of the preferred allyl halide are allyl bromide, allyl chloride and the like.

Die Umsetzung des Acetoessigsäureesters mit dem Allylhalogenid wird im allgemeinen in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Katalysators, und eines Phasenübergangskatalysators durchgeführt. The reaction of the acetoacetic acid ester with the allyl halide is generally in the presence of a catalyst, preferably in the presence of a basic catalyst, and a phase transition catalyst.

Beispiele für geeignete Phasenübergangskatalysatoren sind quaternäre Ammoniumsalze, wie Benzyltrimethylammoniumchlorid, Benzyltrimethylammoniumbromid, Benzyltriethylammoniumchlorid, Benzyltriethylammoniumbromid, Tetramethylammoniumchlorid, Tetramethylammoniumbromid, Tetraethylammoniumchlorid, Tetraethylammoniumbromid, Tetrapropylammoniumchlorid, Tetrapropylammoniumbromid, Tetrabutylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumbromid, Dodecyltrimethylammoniumchlorid, Dodecyltrimethylammoniumbromid, Dodecyltriethylammoniumchlorid, Dodecyltriethylammoniumbromid, Cetyltrimethylammoniumchlorid, Cetyltrimethylammoniumbromid, Cetyltriethylammoniumchlorid, Cetyltriethylammoniumbromid, und dgl.Examples of suitable phase transition catalysts are quaternary ammonium salts, such as benzyltrimethylammonium chloride, Benzyltrimethylammonium bromide, benzyltriethylammonium chloride, Benzyltriethylammonium bromide, tetramethylammonium chloride, Tetramethylammonium bromide, tetraethylammonium chloride, Tetraethylammonium bromide, tetrapropylammonium chloride, Tetrapropylammonium bromide, tetrabutylammonium chloride, Tetrabutylammonium bromide, dodecyltrimethylammonium chloride, Dodecyltrimethylammonium bromide, Dodecyltriethylammonium chloride, dodecyltriethylammonium bromide, Cetyltrimethylammonium chloride, cetyltrimethylammonium bromide, Cetyltriethylammonium chloride, cetyltriethylammonium bromide, and the like

Beispiele für geeignete basische Katalysatoren sind ein Hydroxid eines Alkalimatalls, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, ein Carbonat eines Alkalimetalls, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, ein Alkoholat eines Alkalimetalls, wie Natriumalkoholat oder Kaliumalkoholat, ein Hydroxid eines Erdalkalimetalls, wie Calciumhydroxid, ein Carbonat eines Erdalkalimetalls, wie Calciumcarbonat, und dgl. Die Kombination aus Tetrabutylammoniumchlorid oder -bromid und einem Alkalimetallhydroxid (wäßrige Lösung) ist die wirksamste, weil damit Valpronsäure in hohen Ausbeuten hergestellt werden kann und diese Katalysatoren leicht zugänglich sind und leicht gehandhabt werden können.Examples of suitable basic catalysts are Hydroxide of an alkali metal such as sodium hydroxide or Potassium hydroxide, a carbonate of an alkali metal, such as Sodium carbonate or potassium carbonate, an alcoholate of one Alkali metal such as sodium alcoholate or potassium alcoholate, a hydroxide of an alkaline earth metal, such as calcium hydroxide, a carbonate of an alkaline earth metal, such as calcium carbonate, and the like. The combination of tetrabutylammonium chloride or bromide and an alkali metal hydroxide (aqueous solution) is the most effective because it has high valpronic acid Yields can be produced and these catalysts are easily accessible and easy to handle can.

Es kann ein Lösungsmittel verwendet werden oder nicht. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Toluol, Benzol, Xylol, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dgl.A solvent may or may not be used. Examples of suitable solvents are toluene, benzene, Xylene, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like

Die Menge des Allylhalogenids beträgt 2 bis 50 Mol pro Mol Acetoessigsäureester. The amount of the allyl halide is 2 to 50 moles per Moles of acetoacetic acid ester.

Der basische Katalysator wird in einer Menge von mehr als 2 Mol, vorzugsweise von 2 bis 3 Mol, pro Mol des Acetoessigsäureesters verwendet.The basic catalyst is used in an amount of more than 2 moles, preferably from 2 to 3 moles, per mole of the acetoacetic acid ester used.

Der Phasenübergangskatalysator wird in einer Menge von nicht weniger als 0,01 Mol, vorzugsweise 0,05 bis 0,5 Mol, pro Mol Acetoessigsäureesters verwendet.The phase change catalyst is used in an amount of not less than 0.01 mole, preferably 0.05 to 0.5 Mol, per mole of acetoacetic acid ester used.

Das Molverhältnis von Phasenübergangskatalysator zu basischem Katalysator wird vorzugsweise ausgewählt aus dem Bereich 0,01 bis 0,5.The molar ratio of phase transition catalyst to basic Catalyst is preferably selected from the range 0.01 to 0.5.

Es ist zweckmäßig, das Lösungsmittel in einer Menge von weniger als dem 50-fachen des Gewichtes des Acetoessigsäureesters zu verwenden.It is appropriate to use the solvent in an amount of less than 50 times the weight of the acetoacetic acid ester to use.

Diese chemischen Agentien können in beliebiger Weise zugeführt werden, beispielsweise auf einmal, intermittierend oder kontinuierlich.These chemical agents can be fed in any way become intermittent, for example at once or continuously.

Die Reaktionstemperatur beträgt 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels oder Allylhalogenids, vorzugsweise 10 bis 40°C. Die Reaktionsdauer beträgt 2 bis 24 Stunden.The reaction temperature is 0 ° C to the boiling point the solvent or allyl halide, preferably 10 to 40 ° C. The reaction time is 2 to 24 hours.

Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung abgekühlt. Dann werden die nicht-gelösten Komponenten aus der Reaktionsmischung abfiltriert und das Filtrat wird eingeengt, wobei man das gewünschte Produkt erhält. Wasser wird der Reaktionsmischung in erforderlichem Umfang zugesetzt, die abgetrennte organische Schicht wird eingeengt, wobei man das gewünschte Produkt erhält. Das erhaltene Produkt wird erforderlichenfalls gereinigt.When the reaction is complete, the reaction mixture cooled down. Then the undissolved components filtered off from the reaction mixture and the filtrate is concentrated to give the desired product. Water becomes the reaction mixture to the extent necessary added, the separated organic layer is concentrated to give the desired product. The product obtained is cleaned if necessary.

Die Ausbeute an dem erhaltenen 2,2-Diallyl-acetoessigsäureester ist hoch, d. h. sie beträgt nicht weniger als 90 Mol-%, bezogen auf den Acetoessigsäureester.The yield of the 2,2-diallyl-acetoacetic acid ester obtained is high, d. H. it is not less than 90 mol%, based on the acetoacetic acid ester.

(1) (b) Ein 2,2-Dipropyl-acetoessigsäureester wird hergestellt durch Reduktion des 2,2-Diallyl-acetoessigsäureesters nach der Gleichung: worin R die oben angegebene Bedeutung hat.(1) (b) A 2,2-dipropyl-acetoacetic acid ester is prepared by reducing the 2,2-diallyl-acetoacetic acid ester according to the equation: where R has the meaning given above.

Es kann jedes beliebige Reduktionsverfahren angewendet werden, wie z. B. die katalytische Hydrierung und die Reduktion unter Verwendung von Reduktionsmitteln, zur Reduktion des 2,2-Diallyl-acetoessigsäureesters und die katalytische Hydrierung ist industriell bevorzugt.Any reduction method can be used be such. B. the catalytic hydrogenation and Reduction using reducing agents Reduction of the 2,2-diallyl-acetoacetic acid ester and Catalytic hydrogenation is preferred industrially.

Bei der katalytischen Hydrierung kann ein Lösungsmittel verwendet werden oder auch nicht. Zu Beispielen für verwendbare Lösungsmittel gehören ein niederer Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, eine niedere Fettsäure mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure und dgl. Unter ihnen werden Methanol und Essigsäure bevorzugt verwendet. Die obengenannten Lösungsmittel können eine geringe Menge Wasser enthalten. Die Lösungsmittelmenge beträgt mindestens das 2-fache, vorzugsweise das 3- bis 20-fache des Gewichtes des 2,2-Diallyl-acetoessigsäureesters.A solvent can be used in catalytic hydrogenation used or not. Examples of usable Solvents include a lower alcohol 1 to 6 carbon atoms, such as methanol, a lower one Fatty acid with 1 to 5 carbon atoms, such as acetic acid, Propionic acid or butyric acid and the like. Among them Methanol and acetic acid are preferred. The above Solvents can contain a small amount of water contain. The amount of solvent is at least that 2 times, preferably 3 to 20 times the weight of 2,2-diallyl-acetoacetic acid ester.

Als Katalysator wird besonders bevorzugt ein Nickelkatalysator, wie z. B. ein Raney-Katalysator, verwendet, und es kann auch ein Palladiumkatalysator, wie z. B. Palladium auf Kohle, und ein Platinkatalysator verwendet werden. Die Katalysatormenge beträgt nicht weniger als 0,5, vorzugsweise 1 bis 6 Gew.-%, bezogen auf den 2,2-Diallyl- acetoessigsäureester.A nickel catalyst is particularly preferred as the catalyst, such as B. a Raney catalyst used and a palladium catalyst such as e.g. B. Palladium on carbon, and a platinum catalyst can be used. The amount of the catalyst is not less than 0.5, preferably 1 to 6% by weight, based on the 2,2-diallyl acetoacetic acid ester.

Die Reduktionsreaktion kann bei Atmosphärendruck oder bei Unterdruck durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur hängt von der Art der Lösungsmittel ab. Im allgemeinen liegt die Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 200°C, vorzugsweise bei 40 bis 60°C. Der Endpunkt der Reaktion ist der Zeitpunkt, wenn die Wasserstoffgasabsorption aufhört und im allgemeinen beträgt die Reaktionszeit 1 bis 10 Stunden.The reduction reaction can be at atmospheric pressure or be carried out under vacuum. The reaction temperature depends on the type of solvent. In general the temperature is in the range of room temperature up to 200 ° C, preferably at 40 to 60 ° C. The end point the reaction is the time when the hydrogen gas absorption ceases and generally amounts to the reaction time 1 to 10 hours.

Der 2,2-Diallyl-acetoessigsäureester kann reduziert werden durch Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Lithium/Ammoniak, hydriertes Tri-Phenylzinn und dgl.The 2,2-diallyl-acetoacetic acid ester can be reduced by using a reducing agent such as Lithium / ammonia, hydrogenated tri-phenyl tin and the like

Die Ausbeute an dem 2,2-Diallyl-acetoessigsäureester, bezogen auf den 2,2-Diallyl-acetoessigsäureester, beträgt nahezu 100 Mol-% und es entsteht überhaupt kein Nebenprodukt.The yield of the 2,2-diallyl-acetoacetic acid ester, based on the 2,2-diallyl-acetoacetic acid ester almost 100 mol% and there is none at all By-product.

(2) In der Stufe (A) kann der 2,2-Diallyl-acetoessigsäureester hergestellt werden durch Umsetzung des Acetoessigsäureesters mit einem Propylhalogenid anstelle des Allylhalogenids nach der Gleichung: worin R und X die oben angegebenen Bedeutungen haben.(2) In step (A), the 2,2-diallyl-acetoacetic acid ester can be prepared by reacting the acetoacetic acid ester with a propyl halide instead of the allyl halide according to the equation: wherein R and X have the meanings given above.

Die Umsetzung des Propylhalogenids mit dem Acetoessigsäureester kann im wesentlichen auf die gleiche Weise wie in der Stufe (A) (1) angegeben durchgeführt werden. Das heißt, der Acetoessigsäureester und das Propylhalogenid werden in Gegenwart des basischen Katalysators und des Phasenübergangskatalysators bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 90°C mehrere Stunden lang miteinander reagierengelassen. Nach Beendigung der Reaktion wird die organische Schicht von der Reaktionsmischung abgetrennt und das gewünschte Produkt wird aus der organischen Schicht gewonnen.The reaction of the propyl halide with the acetoacetic acid ester can be done essentially the same way as in step (A) (1). That is, the acetoacetic acid ester and the propyl halide are in the presence of the basic catalyst and of the phase transition catalyst at a temperature of about 0 to about 90 ° C for several hours reacted. After the reaction has ended, the separated organic layer from the reaction mixture and the desired product is made from the organic Won the shift.

Level (B)

In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird als zweite Stufe ein Valpronsäureester hergestellt durch Deacetylierung des 2,2-Dipropyl-acetoessigsäureesters mit einem Alkohol nach der Gleichung: worin R wie oben definiert ist und R′ eine Alkylgruppe bedeutet.In the process according to the invention, a valpronic ester is prepared as a second stage by deacetylating the 2,2-dipropyl-acetoacetic acid ester with an alcohol according to the equation: wherein R is as defined above and R 'is an alkyl group.

Als Alkohol, wie er in der Stufe (B) verwendet wird, werden Alkohole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol und Hexanol, verwendet. In der Stufe (B) fungiert der Alkohol als Lösungsmittel und er reagiert mit dem 2,2-Dipropyl-acetoessigsäureester und daher braucht in der Stufe (B) kein weiteres Lösungsmittel zusätzlich zu dem Alkohol verwendet werden.As alcohol, as used in step (B), alcohols with 1 to 6 carbon atoms, such as. B. Methanol, ethanol, propanol, butanol and hexanol are used. In stage (B) the alcohol acts as a solvent and it reacts with the 2,2-dipropyl-acetoacetic acid ester and therefore does not need in stage (B) additional solvent used in addition to the alcohol will.

In der Stufe (B) kann der gleiche basische Katalysator wie in der Stufe (A) verwendet werden. Unter ihnen sind das Natriumalkoholat und das Kaliumalkoholat bevorzugt. Die Katalysatormenge beträgt nicht weniger als 0,01 Mol, vorzugsweise 0,05 bis 1,0 Mol pro Mol des 2,2-Dipropyl- acetoessigsäureesters.The same basic catalyst can be used in step (B) as used in step (A). Are among them the sodium alcoholate and the potassium alcoholate are preferred. The amount of the catalyst is not less than 0.01 mole, preferably 0.05 to 1.0 mole per mole of 2,2-dipropyl acetoacetic acid ester.

Die Alkoholmenge beträgt 1 bis 50 Mol pro Mol des 2,2- Dipropyl-acetoessigsäureesters.The amount of alcohol is 1 to 50 moles per mole of the 2,2- Dipropyl acetoacetic acid ester.

In der Stufe (B) können die eingesetzten chemischen Agentien auf jede beliebige Weise wie in der Stufe (A) zugeführt werden. Die Reaktionsdauer beträgt 0,5 bis 10 Stunden und die Reaktionstemperatur beträgt 50°C bis zur Rückflußtemperatur.In stage (B) the chemical agents used can fed in any manner as in step (A) will. The reaction time is 0.5 to 10 hours and the reaction temperature is 50 ° C to Reflux temperature.

Die Ausbeute an dem Valprosäureester, bezogen auf den 2,2-Dipropyl-acetoessigsäureester, beträgt nicht weniger als 95 Mol-%.The yield of the valproic acid ester, based on the 2,2-dipropyl-acetoacetic acid ester is not less than 95 mol%.

Level (C)

Erfindungsgemäß wird als dritte Stufe Valpronsäure hergestellt durch Hydrolyse des Valpronsäureesters nach der Gleichung: worin R wie oben definiert ist. According to the invention, valpronic acid is produced as the third stage by hydrolysis of the valpronic ester according to the equation: where R is as defined above.

Nach dem Einengen des in der Stufe (B) erhaltenen Produkts wird der Valpronsäureester durch Erhitzen unter Rückfluß auf eine Temperatur von 50 bis 100°C für etwa 2 bis etwa 5 Stunden hydrolysiert. Dann wird der pH- Wert der Reaktionslösung auf 9 bis 10 eingestellt und die Lösung wird mit Toluol, Benzol oder dgl. extrahiert. Nach dem Einstellen des pH-Wertes der wäßrigen Lösung auf etwa 2 wird sie stehengelassen, wobei sich eine organische Schicht abscheidet, welche die Valpronsäure enthält. Die Valpronsäure wird aus der organischen Schicht gewonnen. Die erhaltene Valpronsäure kann erforderlichenfalls gereinigt werden.After concentrating the product obtained in step (B) the valpronic acid ester is heated under Reflux to a temperature of 50 to 100 ° C for about Hydrolyzed for 2 to about 5 hours. Then the pH Value of the reaction solution is set to 9 to 10 and the solution is extracted with toluene, benzene or the like. After adjusting the pH of the aqueous solution it is left at about 2, with an organic one Deposits layer, which is the valpronic acid contains. The valpronic acid is made from the organic layer won. The valpronic acid obtained can, if necessary getting cleaned.

Wie oben angegeben, ist es erfindungsgemäß möglich, die Bildung von Nebenprodukten, die sich von der Valpronsäure nicht leicht abtrennen lassen, zu verhindern, und daher ist das erfindungsgemäße Verfahren industriell sehr vorteilhaft, da eine zusätzliche Stufe zur Entfernung des Nebenprodukts nicht erforderlich ist. Außerdem ist die Ausbeute an der Valpronsäure, bezogen auf den als Ausgangsmaterial eingesetzten Acetoessigsäureester, hoch, d. h. sie beträgt nicht weniger als 85 Mol-%.As stated above, according to the invention it is possible to use the Formation of by-products that differ from the valpronic acid not easy to separate, prevent, and therefore the process according to the invention is very advantageous industrially, because an additional step to remove the By-product is not required. Besides, that is Yield of valpronic acid, based on that as the starting material used acetoacetic acid esters, high, d. H. it is not less than 85 mol%.

Die vorliegende Erfindung wird in den folgenden Beispielen, in denen alle Teile und Prozentsätze, wenn nichts anderes angegeben ist, auf das Gewicht bezogen sind, näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.The present invention is illustrated in the following examples, in which all parts and percentages if nothing else is stated, based on weight are explained in more detail without being limited thereto to be.

example 1 [Production of methyl 2,2-diallyl acetoacetate: Level (A) (1) (a)]

Ein mit einem Kühler und einem Rührer ausgestattetes Reaktionsgefäß (Reaktor) wurde mit 64,4 g Tetrabutylammoniumbromid, 140 g einer 40%-igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung und 1530 g Allylchlorid beschickt und die Mischung wurde gerührt. Die Reaktion wurde durchgeführt durch Zutropfen von 232,2 g Methylacetoacetat zu der Mischung bei 20 bis 30°C innerhalb von 3 Stunden. Während der Reaktion wurde jeweils ein 140 g-Anteil der gleichen wäßrigen Natriumhydroxidlösung, wie vorstehend angegeben, zusätzlich in das Reaktionsgefäß gegeben nach 50 Minuten und nach 110 Minuten ab Beginn der Zugabe des Methylacetoacetats. Nach Einführung der Gesamtmengen wurde das Rühren 1,5 Stunden lang fortgesetzt und es wurden 100 g Wasser zu der Reaktionslösung zugegeben. Die abgetrennte organische Schicht wurde eingeengt, wobei man 440 g einer gelben Flüssigkeit erhielt.A reaction vessel equipped with a cooler and a stirrer (Reactor) was treated with 64.4 g of tetrabutylammonium bromide, 140 g of a 40% aqueous sodium hydroxide solution and 1530 g of allyl chloride and the Mixture was stirred. The reaction was carried out by dropwise adding 232.2 g of methyl acetoacetate to the Mix at 20 to 30 ° C within 3 hours. During the reaction, a 140 g portion of the same aqueous sodium hydroxide solution as above specified, additionally added to the reaction vessel 50 minutes and after 110 minutes from the start of adding the Methyl acetoacetate. After the total quantities were introduced stirring continued for 1.5 hours and there were 100 g of water were added to the reaction solution. The severed organic layer was concentrated, whereby one 440 g of a yellow liquid was obtained.

Das erhaltene Konzentrat wurde mit Wasser gewaschen und die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 372,5 g einer Hauptfraktion (74°C/2,5 mmHg bis 76°C/2,3 mmHg) erhielt.The concentrate obtained was washed with water and the organic layer became under reduced pressure distilled, giving 372.5 g of a main fraction (74 ° C / 2.5 mmHg to 76 ° C / 2.3 mmHg).

Aus der wäßrigen Lösung wurde durch Einengen der wäßrigen Schicht das Tetrabutylammoniumsalz in einer Ausbeute von 95% gewonnen.The aqueous solution was concentrated by concentrating the aqueous Layer the tetrabutylammonium salt in a yield won by 95%.

Als Ergebnis der quantitativen Analyse der Hauptfraktion durch Gaschromatographie wurde betstätigt, daß der Gehalt an Methyl-2,2-diallyl-acetoacetat 97% betrug und daß die Ausbeute, bezogen auf Methylacetacetat, 92 Mol-% betrug.As a result of the quantitative analysis of the main fraction it was confirmed by gas chromatography that the content of methyl 2,2-diallyl acetoacetate was 97% and that the yield, based on methyl acetate, was 92 mol%.

[Preparation of methyl 2,2-di-n-proypl-acetoacetate: Level (A) (1) (b)]

Ein Autoklav wurde mit 372,5 g der in der Stufe (A) (1) (a) erhaltenen Hauptfraktion, die Methyl-2,2-diallyl-acetoacetat als Hauptkomponente enthielt, 15 g Raney-Nickel (Wassergehalt 50%) und 800 g Methylalkohol beschickt und die Atmosphäre in dem Autoklaven wurde durch Wasserstoffgas ersetzt. Die Reduktion wurde unter einem Wasserstoffdruck von 1,1 kg/cm² unter Rühren bei 50 bis 57°C durchgeführt. Das Rühren wurde nach dem Zeitpunkt, als die Wasserstoffgasabsorption beendet war, 30 Minuten lang fortgesetzt, d. h. etwa 5 Stunden lang bis zur Beendigung der Reduktionsreaktion. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und dem anschließenden Entfernen des Methanols aus dem Filtrat wurde die zurückbleibende Flüssigkeit unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 361,2 g einer Hauptfraktion (von 73°C/1 mmHg bis 77°C/2,5 mmHg) erhielt.An autoclave was charged with 372.5 g of the main fraction obtained in step (A) (1) (a), which contained methyl 2,2-diallyl acetoacetate as the main component, 15 g of Raney nickel (water content 50%) and 800 g of methyl alcohol was charged and the atmosphere in the autoclave was replaced with hydrogen gas. The reduction was carried out under a hydrogen pressure of 1.1 kg / cm ² with stirring at 50 to 57 ° C. Stirring was continued for 30 minutes after the hydrogen gas absorption was finished, that is, about 5 hours until the reduction reaction was completed. After filtering off the catalyst and then removing the methanol from the filtrate, the remaining liquid was distilled under reduced pressure to obtain 361.2 g of a main fraction (from 73 ° C / 1 mmHg to 77 ° C / 2.5 mmHg) .

Als Ergebnis der Analyse der Hauptfraktion durch Gaschromatographie wurde bestätigt, daß die Umwandlung von Methyl-2,2-diallyl-acetoacetat 100% betrug, daß die Ausbeute an Methyl-2,2-dipropyl-acetoacetat, bezogen auf Methyl-2,2-diallyl-acetoacetat, 97 Mol-% betrug und daß keine anderen Reaktionsprodukte hergestellt wurden.As a result of analysis of the main fraction by gas chromatography it was confirmed that the conversion of Methyl 2,2-diallyl acetoacetate was 100% that the yield of methyl 2,2-dipropyl acetoacetate, based on Methyl 2,2-diallyl acetoacetate, 97 mol% and that no other reaction products were made.

Production of methylvalproate (stage B)

Ein mit einem Kühler und einem Rührer ausgestattetes Reaktionsgefäß (Reaktor) wurde mit 142,2 g Methyl-2,2- dipropyl-acetoacetat, 15,1 g einer 28%-igen Methanollösung von Natriummethylat und 22 g Methanol beschickt und die Reaktion wurde 2,5 Stunden lang unter Rückfluß durchgeführt.A reaction vessel equipped with a cooler and a stirrer (Reactor) was treated with 142.2 g of methyl 2,2- dipropyl acetoacetate, 15.1 g of a 28% methanol solution of sodium methylate and 22 g of methanol and the reaction was refluxed for 2.5 hours carried out.

Nach der Entfernung des bei der 2-stündigen Reaktion gebildeten Methylacetats aus der Reaktionsmischung wurde bei Atmosphärendruck eingeengt, wobei man 123,5 g eines dunkelbraunen Konzentrats erhielt.After removing that at the 2 hour reaction Was formed methyl acetate from the reaction mixture concentrated at atmospheric pressure, 123.5 g of a dark brown concentrate.

Als Ergebnis der Analyse des Konzentrats durch Gaschromatographie wurde bestätigt, daß der Gehalt an Methylvalproat 87% betrug und daß seine Ausbeute, bezogen auf Methyl-2,2-dipropyl-acetoacetat, 98 Mol-% betrug.As a result of analysis of the concentrate by gas chromatography it was confirmed that the methylvalproate Was 87% and that its yield based on methyl 2,2-dipropyl acetoacetate was 98 mol%.

Production of valpronic acid: stage (C)

Zu dem in der Stufe (B) erhaltenen Konzentrat wurden 106 g einer 40%-igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung und 44 g Wasser zugegeben, die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 71 bis 88°C reagierengelassen und die Reaktionsmischung wurde bei Atmosphärendruck eingeengt.To the concentrate obtained in the step (B) 106 g of a 40% aqueous sodium hydroxide solution and 44 g of water were added, the mixture was 2 hours long reacted at 71 to 88 ° C and the reaction mixture was concentrated at atmospheric pressure.

Zu dem erhaltenen Konzentrat wurden 130 ml Wasser zugegeben, dann wurde zweimal mit Toluol in einer gleichen Menge wie die Gesamtmenge aus Konzentrat und Wasser gewaschen. Nach dem Abtrennen wurden 194 g einer 30%-igen wäßrigen Schwefelsäurelösung zu der erhaltenen wäßrigen Schicht zugegeben und die gebildete Ölschicht wurde entnommen. Zu der erhaltenen Ölschicht wurden 10 g Magnetsiumsulfat zugegeben und die Mischung wurde gründlich gerührt und filtriert, wobei man 105 g eines Filtrats erhielt.130 ml of water were added to the concentrate obtained, then was twice with toluene in one Amount as the total amount of concentrate and water washed. After separation, 194 g of a 30% was aqueous sulfuric acid solution to the aqueous obtained Layer added and the oil layer formed was removed. 10 g of magnetosulfate were added to the oil layer obtained added and the mixture became thorough stirred and filtered, giving 105 g of a filtrate received.

Als Ergebnis der Analyse des Filtrats durch Gaschromatographie wurde bestätigt, daß der Gehalt an Valpronsäure 92,6% betrug und daß ihre Ausbeute, bezogen auf Methylvalproat, 97 Mol-% betrug.As a result of analysis of the filtrate by gas chromatography it was confirmed that the content of valpronic acid Was 92.6% and that their yield based on Methyl valproate, 97 mol%.

Eine Fraktion wurde bei 87°C/3 mmHg gesammelt durch Rektifizieren des erhaltenen Filtrats, wobei man Valpronsäure mit einer Reinheit von 99,9% erhielt. α-Propyl- β-ethylacrylsäure und ihre Ester waren in dem erhaltenen Produkt nicht enthalten. A fraction was collected at 87 ° C / 3 mmHg by rectification of the filtrate obtained, using valpronic acid with a purity of 99.9%. α-propyl β-ethyl acrylic acid and its esters were in the obtained one Product not included.

Examples 2 to 4

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei diesmal die Bedingungen der Stufen (A) bis (C) in diejenigen geändert wurden, wie sie in der Tabelle I angegben sind, zur Herstellung von Valpronsäure.The procedure of Example 1 was repeated, this time the conditions of stages (A) through (C) into those have been changed as shown in Table I, for the production of valpronic acid.

In den Stufen (A) bis (C) wurden überhaupt keine Nebenprodukte, die nicht leicht von der Valpronsäure getrennt werden können, gebildet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle I angegeben. In stages (A) to (C), no by-products which are not easily separated from valpronic acid can, formed. The results are in Table I. specified.

Tabelle I Table I

Tabelle I- Fortsetzung Table I- continued

Example 5

In ein Reaktionsgefäß (Reaktor) wurden 123 g (1 Mol) n-Propylbromid , 32,3 g (0,1 Mol) Tetrabutylammoniumbromid und 114 g einer 35%-igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung eingeführt und es wurden 58,1 g (0,5 Mol) Methylacetoacetat unter Rühren bei etwa 70°C über einen Zeitraum von 1 Stunden zu der Mischung zugetropft. Die Reaktion wurde 3 Stunden lang bei 75 bis 85°C fortgesetzt und die Reaktionsmischung wurde abgekühlt. Zu der Reaktionsmischung wurden 100 g Wasser zugegeben und die Mischung wurde in eine Ölschicht und in eine wäßrige Schicht aufgetrennt. Die Ölschicht (etwa 133 g) wurde eingeengt, aus ihr wurden die nicht-umgesetzten Komponenten entfernt und es wurde eine Destillation durchgeführt, wobei man Methyl-2,2-dipropylacetoacetat erhielt.123 g (1 mol) of n-propyl bromide were placed in a reaction vessel (reactor) , 32.3 g (0.1 mol) of tetrabutylammonium bromide and 114 g of a 35% aqueous sodium hydroxide solution were introduced and 58.1 g (0.5 mol) of methyl acetoacetate with stirring at about 70 ° C for a period of 1 Added dropwise to the mixture for hours. The reaction was 3 Hours continued at 75 to 85 ° C and the reaction mixture was cooled. The reaction mixture was added 100 g of water was added and the mixture was poured into an oil layer and separated into an aqueous layer. The oil layer (about 133 g) was concentrated, from it the unreacted components removed and it became a Distillation carried out using methyl 2,2-dipropylacetoacetate received.

Aus dem erhaltenen Methyl-2,2-dipropyl-acetoacetat wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 Valpronsäure hergestellt.The resulting methyl 2,2-dipropyl acetoacetate was prepared in the same way as in Example 1 valpronic acid.

Die Ausbeute an Valpronsäure, bezogen auf Methylacetoacetat, betrug 85 Mol-%. Das erhaltene Produkt enthielt überhaupt keine Nebenprodukte, wie z. B. α-Propyl-β-ethylacrylsäure oder einen Ester davon.The yield of valpronic acid, based on methyl acetoacetate, was 85 mol%. The product obtained contained at all no by-products such as B. α-propyl-β-ethyl acrylic acid or an ester thereof.

Example 6 Level (A) (1) (a)

Ein mit einem Kühler und einem Rührer ausgestattetes Reaktionsgefäß (Reaktor) wurde mit 1,6 g Methylacetoacetat, 100 ml Dimethylformamid, 23,0 g Allylchlorid und 29,0 g Kaliumcarbonat beschickt und die Mischung wurde unter Rühren 1 Stunden lang bei 50°C, 1 Stunde lang bei 60°C und 3 Stunden lang bei 90°C reagierengelassen. A reaction vessel equipped with a cooler and a stirrer (Reactor) was treated with 1.6 g of methyl acetoacetate, 100 ml of dimethylformamide, 23.0 g of allyl chloride and 29.0 g Potassium carbonate was added and the mixture was added Stir at 50 ° C for 1 hour, at 60 ° C for 1 hour and Let react at 90 ° C for 3 hours.

Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wurde sie filtriert und der Filterkuchen wurde mit Aceton gewaschen. Das zum Waschen verwendete Aceton und das obengenannte Filtrat wurden miteinander gemischt und die Mischung wurde bei einer Badtemperatur von etwa 70°C unter einem Druck von 30 mmHg eingeengt, wobei man 50 g eines Konzentrats erhielt.After cooling the reaction mixture to room temperature it was filtered and the filter cake was washed with acetone washed. The acetone used for washing and the above The filtrate was mixed together and the mixture was below at a bath temperature of about 70 ° C concentrated to a pressure of 30 mmHg, 50 g of a Received concentrate.

Zu dem erhaltenen Konzentrat wurde 250 ml Wasser zugegeben, es wurde dreimal mit 50 ml Benzol extrahiert und die erhaltenen Benzoschichten wurden zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen. Das Benzol wurde aus der Lösung destilliert, wobei man 21,0 g einer hellbraunen Flüssigkeit erhielt.250 ml of water were added to the concentrate obtained, it was extracted three times with 50 ml of benzene and the benzo layers obtained were washed twice with 100 ml Washed water. The benzene was distilled from the solution taking 21.0 g of a light brown liquid received.

Als Ergebnis der quantitativen Analyse der Flüssigkeit durch Gaschromatographie wurde bestätigt, daß der Gehalt an Methyl-2,2-diallyl-acetoacetat 85% betrug, und seine Ausbeute, bezogen auf Methylacetoacetat, betrug 91 Mol-%.As a result of the quantitative analysis of the liquid it was confirmed by gas chromatography that the content of methyl 2,2-diallyl acetoacetate was 85%, and its Yield based on methyl acetoacetate was 91 mol%.

Level (A) (1) (b)

Ein Autoklav wurde mit 21,0 g der in der Stufe (A) (1) (a) erhaltenen hellbraunen Flüssigkeit und 0,84 g Raney-Nickel (Wassergehalt 50%) beschickt und die katalytische Hydrierung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt und das erhaltene Produkt wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 18,4 g einer farblosen Flüssigkeit erhielt.An autoclave was charged with 21.0 g of the in step (A) (1) (a) obtained light brown liquid and 0.84 g of Raney nickel (Water content 50%) and the catalytic Hydrogenation was carried out in the same manner as in Example 1 carried out and the product obtained was reduced Distilled pressure, 18.4 g of a colorless Received liquid.

Als Ergebnis der Analyse der erhaltenen Flüssigkeit durch Gaschromatographie wurde bestätigt, daß der Gehalt an Methyl-2,2-depropyl-acetoacetat 95% betrug, und seine Ausbeute, bezogen auf Methylacetoacetat, betrug 96 Mol-%. As a result of analysis of the liquid obtained by Gas chromatography confirmed that the content of Methyl 2,2-depropyl acetoacetate was 95%, and its yield, based on methyl acetoacetate, was 96 mol%.

Level (B) and level (C)

Zu 18,4 g Methyl-2,2-dipropyl-acetoacetat wurden 2,5 g einer 28%-igen Methanollösung von Natriumacetat und 3 g Methanol zugegeben und die Reaktion wurde gemäß Stufe (B) des Beispiels 1 durchgeführt, wobei man 15,9 g einer braunen Flüssigkeit erhielt. Zu der so erhaltenen Flüssigkeit wurden 13 g einer 40%-igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid und 6 ml Wasser zugegeben und nach der Stufe (C) des Beispiels 1 wurde Valpronsäure hergestellt.2.5 g of a were added to 18.4 g of methyl 2,2-dipropyl acetoacetate 28% methanol solution of sodium acetate and 3 g of methanol added and the reaction was carried out according to step (B) of the example 1 carried out, 15.9 g of a brown Received liquid. To the liquid so obtained were 13 g of a 40% aqueous solution of sodium hydroxide and 6 ml of water are added and after step (C) of example 1, valpronic acid was prepared.

Als Ergebnis der Analyse durch Gaschromatographie wurde bestätigt, daß der Gehalt an Valpronsäure 95,7% betrug und daß die Ausbeute an Valpronsäure, bezogen auf Methylacetoacetat, 85 Mol-% betrug. In dem erhaltenen Produkt waren α-Propyl-β-ethylacrylsäure und ihre Ester überhaupt nicht enthalten.As a result of analysis by gas chromatography confirmed that the valpronic acid content was 95.7% and that the yield of valpronic acid, based on methyl acetoacetate, Was 85 mol%. In the product obtained were α-propyl-β-ethyl acrylic acid and its esters at all not included.

Claims

1. A process for the preparation of valpronic acid, characterized in that
A) producing a 2,2-dipropylacetoacetic acid ester from an acetoacetic acid ester,
B) the 2,2-dipropyl-acetoacetic acid ester deacetylated with an alcohol to produce a valpronic ester and
C) hydrolyzing the valpronic ester.

2. The method according to claim 1, characterized in that that one produces the 2,2-dipropyl-acetoacetic acid ester by reacting the acetoacetic acid ester with an allyl halide to form a 2,2-diallyl-acetoacetic acid ester and reduced the 2,2-diallylacetoacetic acid ester.

3. The method according to claim 1, characterized in that the 2,2-dipropyl-acetoacetic acid ester by reaction of the acetoacetic acid ester with a propyl halide manufactures.

4. The method according to claim 2, characterized in that the 2,2-diallylacetoacetic acid ester by catalytic Hydrogenation reduced.

5. The method according to claim 4, characterized in that the catalytic hydrogenation in the presence of Raney nickel performs.

6. The method according to claim 2, characterized in that the acetoacetic acid ester with the allyl halide in the presence of a basic catalyst and one Performs phase change catalyst.

7. The method according to claim 6, characterized in that that as a phase change catalyst a quaternary Ammonium salt used.