DE3628486A1

DE3628486A1 - Piperidine derivatives

Info

Publication number: DE3628486A1
Application number: DE19863628486
Authority: DE
Inventors: Oswald Dr Lockhoff; Yutaka Dr Hayauchi
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1986-08-22
Filing date: 1986-08-22
Publication date: 1988-02-25

Abstract

The invention relates to novel piperidine derivatives of the general formula I <IMAGE> in which R<1>, R<2> and R<3> have the meaning given in the description, and to processes for their preparation.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Piperidinderivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel IThe present invention relates to new piperidine derivatives and processes for their manufacture. The new Compounds correspond to the general formula I.

hierin bedeutetmeans herein

R¹Wasserstoff oder einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen R²Wasserstoff, einen Acylrest oder einen Silyletherrest R³-OH, -O-Alkyl, -NH₂, NH-Alkyl oder -N(Alkyl)₂.R1 hydrogen or an alkyl group of up to 6 carbon atoms R2 hydrogen, an acyl residue or a silyl ether residue R³-OH, -O-alkyl, -NH₂, NH-alkyl or -N (alkyl) ₂.

Beispiele für Alkylreste R¹ sind Methyl, Ethtyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, 2-Methylpropyl, tert.-Butyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1,2-Dimethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,2-Dimethylbutyl und 1,3-Dimethylbutyl.Examples of alkyl radicals R 1 are methyl, ethyl, propyl, Isopropyl, butyl, 2-methylpropyl, tert-butyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, Hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,2-dimethylbutyl and 1,3-dimethylbutyl.

Beispiel für Acylreste R² sind kurzkettige Acylreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen wie z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeroyl oder Caproyl.Examples of acyl residues R² are short-chain acyl residues with up to 6 carbon atoms such as B. acetyl, Propionyl, butyryl, valeroyl or caproyl.

Beispiele für Silylreste R² sind Trimethylsilyl, tert.- Butyldimethylsilyl, Triehtylsilyl, tert.-Butyldiphenyl- silyl.Examples of silyl radicals R² are trimethylsilyl, tert.- Butyldimethylsilyl, triethylsilyl, tert-butyldiphenyl silyl.

Die Alkylreste in den -O-Alkyl, NH-Alkyl- oder -N(Alkyl)₂-Substituenten R³ sind bevorzugt kurzkettige Alkylsubstituenten mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt sind die geradkettigen Alkylreste wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl.The alkyl radicals in the -O-alkyl, NH-alkyl or -N (alkyl) ₂ substituents R³ are preferably short-chain Alkyl substituents with up to 10 carbon atoms. Especially the straight-chain alkyl radicals are preferred, such as Methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl or hexyl.

Der -CO-R³-Substituent am Piperidinring kann sowohl die R- als auch die S-Konfiguration aufweisen, d. h. die neuen Piperidinderivate können in der Nomenklatur der Kohlenhydrate sowohl die L-ido- als auch die D-gluco- Konfiguration aufweisen. Dabei ist die L-ido-Konfiguration gleichbedeutend mit einem 2R-konfigurierten -CO-R³- Substituenten. D-gluco-Konfiguration liegt vor bei 2S- Anordnung des -CO-R³-Restes. The -CO-R³ substituent on the piperidine ring can both R and S configuration, i.e. H. the new piperidine derivatives can be found in the nomenclature of Carbohydrates both the L-ido and the D-gluco- Have configuration. Here is the L-ido configuration synonymous with a 2R configured -CO-R³- Substituents. D-gluco configuration is 2S Arrangement of the -CO-R³ residue.

Ausgenommen aus den erfindungsgemäßen Verbindungen ist das 2S-Carboxy-3R,4R,5S-trihydroxypiperidin. Diese Verbindung ist als Naturstoff bekannt (K. S. Manning et al., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 127 (1985)) und wurde auch synthetisch erhalten (R. C. Bernotas und B. Ganem, Tetrahedr. Lett. 26 (1985) 4981).Excluded from the compounds of the invention the 2S-carboxy-3R, 4R, 5S-trihydroxypiperidine. This connection is known as a natural product (K. S. Manning et al., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 127 (1985)) and also synthetically preserved (R. C. Bernotas and B. Ganem, Tetrahedr. Lett. 26 (1985) 4981).

Es wurde weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Piperidinderivate der allgemeinen Formel I gefunden. Nach diesem Verfahren lassen sich sowohl die 2S- als auch die 2R-konfigurierten Piperidinderivate der allgemeinen Formel I auf stereoselektive Weise herstellen.A method of making the Piperidine derivatives of the general invention Formula I found. You can use this procedure both the 2S and 2R configured piperidine derivatives of the general formula I on stereoselective Create way.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß als Zwischenstufen α-Azidolactone der Formel II bzw. III verwendet werden.The process is characterized in that α- azidolactones of the formula II or III are used as intermediates.

In den Formeln II bzw. III stehen R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander für Alkylsubstituenten wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl. R⁴ und R⁵ zusammen können auch für -(CH₂)₅- stehen.In formulas II and III, R⁴ and R⁵ are independent from each other for alkyl substituents such as. B. methyl, Ethyl, propyl or isopropyl. R⁴ and R⁵ together also stand for - (CH₂) ₅-.

In der Literatur sind bereits mehrere Versuche zur Synthese der Verbindungen II und III beschrieben worden, wobei in diesen Fällen sowohl R⁴ als auch R⁵ für Methyl stand. So führte die Umsetzung von 1,2-O-Isopropyliden- α-D-glucofuranurono-(6-3)-lacton IV in Gegenwart von Azodicarbonsäurediethylester/Triphenylphosphin/Stickstoffwasserstoff-säure zu einem Gemisch von 45% 5-Azido- 5-desoxy-L-idofuranuronsäurederivat und 20% 5-Azido-5- desoxy-D-glucofuranuronsäurederivat (J. Schweng und E. Zbiral, Tetrahydr. Lett. 1978, 119). Mit etwas besserer Stereoselektivität verlief die Umsetzung von 1,2-O-Isopropyliden-α-D-glucofuranurono-(6-3)-lacton-5- chlorsulfat mit Kaliumazid in Gegenwart von Kronenether. Die Autoren (N. T. Naidoo und H. Parolis, Carbohydr. Rres. 62 (1978) erhielten 66% der Verbindung II und 4% der Verbindung III. In beiden Fällen fielen bei der Synthese Gemische von II und III an, wobei das L-ido- Derivat II überwog.Several attempts to synthesize compounds II and III have already been described in the literature, in which case both R⁴ and R⁵ were methyl. The reaction of 1,2-O-isopropylidene- α- D-glucofuranurono- (6-3) -lactone IV in the presence of diethyl azodicarboxylate / triphenylphosphine / hydrochloric acid resulted in a mixture of 45% 5-azido-5-deoxy -L-idofuranuronic acid derivative and 20% 5-azido-5-deoxy-D-glucofuranuronic acid derivative (J. Schweng and E. Zbiral, Tetrahydr. Lett. 1978, 119). The reaction of 1,2-O-isopropylidene- α- D-glucofuranurono- (6-3) -lactone-5-chlorosulfate with potassium azide in the presence of crown ether was somewhat better with stereoselectivity. The authors (NT Naidoo and H. Parolis, Carbohydr. Rres. 62 (1978) received 66% of compound II and 4% of compound III. In both cases, mixtures of II and III were obtained in the synthesis, the L-ido - Derivative II predominated.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich jedoch die Azidolactone II bzw. III in stereochemisch einheitlicher Weise herstellen.However, according to the method according to the invention the azidolactones II and III in stereochemically uniform Create way.

Es wurde nämlich überraschenderweise gefunden, daß die Umsetzung des Trifluormethansulfonylesters V, der aus 1,2-O-Isopropyliden-α-D-glucofuranurono-(6-3)-lacton IV nach einem literaturbekannten Verfahren (R. Csuk et al., Tetrahedr. Lett., 21 (1980) 2135) erhältlich ist, mit Azidionen mit sehr hoher Stereoselektivität unter Umkehrung der Konfiguration am C-5-Atom des Zuckers zum L-ido-Azidolacton II führt. It has surprisingly been found that the reaction of the trifluoromethanesulfonyl ester V, which consists of 1,2-O-isopropylidene- α- D-glucofuranurono- (6-3) lactone IV, according to a method known from the literature (R. Csuk et al., Tetrahedr Lett., 21 (1980) 2135), with azide ions with very high stereoselectivity, with reversal of the configuration at the C-5 atom of the sugar leads to L-ido-azidolactone II.

Geeignete Lösungsmittel für die Überführung von V nach II sind solche polaren organischen Lösungsmittel, die ein ausreichend hohes Lösungsmittel sowohl für die Verbindung V als auch für die Azidionen aufweist. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Essigsäureethylester, Chloroform, Dichlormethan, Diethylether oder Essigsäurepropylester. Die Azidionen werden bevorzugt in Form von einem Alkalimetallazid wie Lithiumazid, Natriumazid oder Kaliumazid eingesetzt. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von -60°C und +100°C liegen. Sie hängt von dem verwendeten Lösungsmittel ab. So läßt sich die Überführung von V nach II in N,N-Dimethyl- formamid bereits bei -40°C erfolgreicht durchführen. Bei Verwendung von Essigsäureethylester oder Tetrahydrofuran oder Diethylether liegt die Reaktionstemperatur bevorzugt bei -10°C bis +10°C, in Dichlormethan oder Chloroform am jeweiligen Siedepunkt. Es hat sich ferner als vorteilhaft erwiesen, besonders bei Verwendung von weniger polaren Lösungsmitteln einen Phasen-Transfer- Katalysator zu der Reaktionsmischung zuzusetzen. Geeignete Phasen-Transfer-Katalysatoren sind beispielsweise Kronenether oder quartäre Ammoniumsalze wie Tetra- butylammoniumbromid oder Triethylbenzylammoniumchlorid. Unter den beschriebenen Bedingungen kann das Azidolacton II stereochemisch einheitlich und in hoher Ausbeute erhalten werden.Suitable solvents for the transfer from V to II are such polar organic solvents that a sufficiently high solvent for both Compound V as well as for the azide ions. Suitable Examples of solvents are N, N-dimethylformamide, Tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, Chloroform, dichloromethane, diethyl ether or Propyl acetate. The azide ions are preferred in the form of an alkali metal azide such as lithium azide, Sodium azide or potassium azide used. The reaction temperature can be in the range of -60 ° C and + 100 ° C. It depends on the solvent used. So lets the transfer from V to II into N, N-dimethyl Carry out formamide successfully at -40 ° C. At Use of ethyl acetate or tetrahydrofuran or diethyl ether, the reaction temperature is preferred at -10 ° C to + 10 ° C, in dichloromethane or chloroform at the respective boiling point. It has also turned out to be proven advantageous, especially when using less polar solvents a phase transfer Add catalyst to the reaction mixture. Suitable Phase transfer catalysts are for example Crown ethers or quaternary ammonium salts such as tetra- butylammonium bromide or triethylbenzylammonium chloride. Under the conditions described, the azidolactone II stereochemically uniform and in high yield be preserved.

Es wurde ferner überraschenderweise gefunden, daß auch das D-gluco-Azidolacton der Formel III auf eine stereochemisch einheitliche Weise und in hoher Ausbeute hergestellt werden kann. Dazu wurde das D-gluco-Trifluor- methansulfonat der Formel V nach einem literaturbekannten Verfahren (R. Csuk et al., Tetrahedr. Lett. 21 (1980) 2135) in das L-ido-Lacton der Formel VI übergeführt. In Formel VI haben R⁴ und R⁵ die oben angegebenen Bedeutungen. Aus VI läßt sich erfindungsgemäß der L-ido-Sulfonsäureester der Formel VII herstellen. R⁶ in Formel VII steht für einen Alkylsubstituenten mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist. Beispiele für R⁶ sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl oder Nonafluorbutyl.It has also surprisingly been found that also the D-gluco-azidolactone of formula III on a stereochemical produced in a uniform manner and in high yield can be. The D-gluco-trifluoro- methanesulfonate of the formula V according to a literature Methods (R. Csuk et al., Tetrahedr. Lett. 21 (1980) 2135) into the L-ido-lactone of formula VI transferred. In Formula VI, R⁴ and R⁵ have the above indicated meanings. VI can be used according to the invention produce the L-ido-sulfonic acid ester of formula VII. R⁶ in formula VII represents an alkyl substituent with up to 5 carbon atoms, the optionally is substituted by halogen. examples for R⁶ are methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, trifluoromethyl, Pentafluoroethyl, heptafluoropropyl or nonafluorobutyl.

Die Acylierung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, 1,1,1-Trichlorethan, Ether wie z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Diisopropylehter, Carbonsäureester wie Essigsäureethylester, Essigsäurebutylester oder N,N- Dimethylformamid. Die Acylierung wird in Gegenwart einer organischen Base durchgeführt, wie sie in der organischen Chemie für Acylierungen gebräuchlich ist, beispielsweise Pyridin oder Triehthylamin oder 4-Di- methylaminopyridin.The acylation is carried out in an inert organic solvent carried out. Suitable solvents are for example halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, Chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane, Ethers such as B. diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, diisopropyl ether, carboxylic acid ester such as ethyl acetate, butyl acetate or N, N- Dimethylformamide. The acylation is carried out in the presence of a organic base as performed in the organic Chemistry is common for acylations, for example pyridine or triethylamine or 4-di- methylaminopyridine.

Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von -50°C bis +30°C liegen, erfindungsgemäß bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von -10°C bis +10°C. Geeignete Sulfonylierungsmittel sind beispielsweise Sulfonsäureanhydride, bevorzugt fluorierte Sulfonsäureanhydride, wie Trifluormethansulfonsäureanhydrid, Perfluorethansulfonsäureanhydrid, Perfluorbutansulfonsäureanhydrid, oder Sulfonsäurehalogenide, bevorzugt fluorierte Sulfonsäurehalogenide wie z. B. Trifluor- methansulfonsäurechlorid. Das Sulfonylierungsmittel wird in äquivalenter Menge bis zum einem 1,3fachen Überschuß zu dem Alkohol VI eingesetzt.The reaction temperature can range from -50 ° C to + 30 ° C, preferred reaction temperatures according to the invention are in the range from -10 ° C to + 10 ° C. Suitable sulfonylating agents are, for example Sulfonic anhydrides, preferably fluorinated sulfonic anhydrides, such as trifluoromethanesulfonic anhydride, Perfluoroethanesulfonic anhydride, perfluorobutanesulfonic anhydride, or sulfonic acid halides, preferred fluorinated sulfonic acid halides such. B. Trifluor methanesulfonic acid chloride. The sulfonylating agent will in an equivalent amount up to a 1.3-fold excess used for the alcohol VI.

Der Sulfonsäureester VII wird erfindungsgemäß mit Azidionen in das D-gluco-Azidolacton III übergeführt. Auch diese Substitutionsreaktion verläuft mit hoher Stereosektivität unter Umkehrung der Konfiguration an C-5 des Zuckermoleküls. Das Azidolacton III wird in hoher Ausbeute erhalten.According to the invention, the sulfonic acid ester VII is added Azide ions converted into the D-gluco-azidolactone III. This substitution reaction is also proceeding at a high rate Stereosectivity reversing the configuration C-5 of the sugar molecule. The azidolactone III is in obtained high yield.

Es wurde gefunden, daß für die Umwandlung des L-ido- Sulfonsäureesters VII in das D-gluco-Azidolacton III die gleichen Reaktionsbedingungen angewendet werden können, wie sie weiter oben für die Umwandlung des D-gluco- Sulfonsäureesters der Formel V in das L-ido-Azidolacton II angeführt worden sind. Beide Reaktionen führen in stereochemisch einheitlicher Weise zu den epimeren reinen Verbindungen II bzw. III.It was found that for the conversion of the L-ido- Sulfonic acid ester VII in the D-gluco-azidolactone III same reaction conditions can be used as described above for the conversion of the D-gluco- Sulfonic acid ester of formula V in the L-ido-azidolactone II have been cited. Both reactions result in stereochemically uniform to the epimers pure compounds II and III.

Die Azidolactone II und III sind, wie gefunden wurde, geeignete Zwischenstufen zur stereoselektiven Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I. Im folgenden wird zunächst die Herstellung des L-ido- konfigurierten 2-Carboxy-piperidins der Formel XI beschrieben.Azidolactones II and III have been found to suitable intermediates for stereoselective production the compounds of formula I according to the invention In the following, the manufacture of the L-ido- configured 2-carboxy-piperidins of formula XI described.

Dazu wurde die Ketalgruppierung im Azidolacton II abgespalten. Bei dieser Reaktion wurde das Halbacetal der Formel VIII erhalten. Die Ketalgruppierung ließ sich unter sauren Reaktionsbedingungen abspalten. Geeignete Säuren sind Mineralsäuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure in verdünnter Form oder organische Carbonsäuren wie Essigsäure, Chloressigsäure, Dichloressigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure. Die organischen Säuren werden im Gemisch mit Wasser eingesetzt. Die Ketalgruppierung läßt sich auch mit sauren Ionenaustauscherharzen in wäßriger Lösung, gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsvermittlers abspalten.For this, the ketal group in the azidolactone II was split off. In this reaction, the hemiacetal of Formula VIII obtained. The ketal grouping was easy split off under acidic reaction conditions. Suitable Acids are mineral acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid in diluted form or organic carboxylic acids such as acetic acid, chloroacetic acid, dichloroacetic acid, Trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or sulfonic acids such as methanesulfonic acid. The organic acids are in Mixture with water used. The ketal grouping leaves also with acidic ion exchange resins in aqueous Solution, optionally with the addition of a solubilizer split off.

Unter reduktiven Bedingungen wurde die Azidogruppe in Verbindung VIII in die Aminoverbindung der Formel IX übergeführt. Dies konnte beispielsweise geschehen durch Hydrierung in Gegenwart von Wasserstoff, der katalytisch erregt wurde. Geeignete Katalysatoren sind beispielsweise Raney-Nickel oder Edelmetallkatalysatoren wie Palladium oder Platin, die bevorzugt in 5 oder 10%iger Form auf Aktivkohle fixiert sind. Die Hydrierung kann bei Normaldruck erfolgen. Sie kann aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel für die Hydrierungsreaktion sind polare organische Lösungsmittel wie Alkohole, beispielsweise Methanol, Ethanol oder Propanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan. Die Lösungsmittel werden im Gemisch mit Wasser eingesetzt. Als Lösungsmittel kann aber auch Wasser allein verwendet werden. Es erwies sich als vorteilhaft, die Hydrierung in Gegenwart von Säuren durchzuführen. Dies war für eine einheitliche Reaktionsführung von Bedeutung. Geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure in verdünnter wäßriger Lösung oder wäßrige Lösungen von organischen Stoffen wie Trifluoressigsäure oder Trichloressigsäure oder Methansulfonsäure. Under reductive conditions the azido group in Compound VIII in the amino compound of formula IX transferred. This could happen through, for example Hydrogenation in the presence of hydrogen, which is catalytic was excited. Suitable catalysts are, for example Raney nickel or precious metal catalysts such as Palladium or platinum, preferably in 5 or 10% Form are fixed on activated carbon. The hydrogenation can done at normal pressure. But it can also with increased Pressure. Suitable solvents polar organic are for the hydrogenation reaction Solvents such as alcohols, for example Methanol, ethanol or propanol, or ethers such as tetrahydrofuran or dioxane. The solvents are in Mixture with water used. Can be used as a solvent but water can also be used alone. It proved proved to be advantageous to hydrogenate in the presence of Perform acids. This was for a uniform Reaction management is important. Suitable acids are for example mineral acids such as hydrochloric acid or Sulfuric acid in dilute aqueous solution or aqueous Solutions of organic substances such as trifluoroacetic acid or trichloroacetic acid or methanesulfonic acid.

Die erhaltene Aminoverbindung der Formel IX ist durch eine für Aminogruppen charakteristische Färbereaktion mit Ninhydrin nachweisbar.The amino compound of formula IX obtained is by a coloring reaction characteristic of amino groups detectable with ninhydrin.

Durch Behandlung der Verbindung IX mit Basen wurde intermediär der Lactonring geöffnet. Das entstandene Zwischenprodukt lagerte unter den Reaktionsbedingungen um zu dem Azomethin der Formel X. Diese Reaktion ist in der chemischen Literatur beschrieben worden (H. Paulsen und E. Mäckel, Chem. Ber. (1973) 1525).By treating compound IX with bases intermediately the lactone ring opened. The resulting Intermediate stored under the reaction conditions um to the azomethine of formula X. This reaction is have been described in the chemical literature (H. Paulsen and E. Mäckel, Chem. Ber. (1973) 1525).

Die Verbindung der Formel X läßt sich, wie gefunden worden ist, weiter zum 2-Carboxy-piperidinderivat der Formel XI reduzieren. Die Möglichkeit dieser Reaktion ist schon in obiger Literaturstelle erwähnt worden, jedoch wurde die Verbindung XI nicht hergestellt und isoliert. Dies gelang erst in den hier beschriebenen Versuchen.The compound of formula X can be found as found has been further to the 2-carboxy-piperidine derivative of Reduce Formula XI. The possibility of this reaction has already been mentioned in the above literature, however, compound XI was not made and isolated. This only succeeded in the ones described here To attempt.

Geeignete Reduktionsbedingungen sind z. B. die Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, wie von Paulsen in o. a. Literaturstelle erwähnt. Günstiger erwies es sich jedoch, in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren zu hydrieren. Geeignete Katalysatoren waren beispielsweise Palladium oder Platin auf Kohle. Die Verwendung dieser Katalysatoren ergaben einheitlichere Reaktionsansätze, aus denen die Verbindung XI in guten Ausbeuten isoliert werden konnte. Geeignete Reaktionsbedingungen waren auch die katalytische Transferhydrierung von X in Gegenwart von Ameisensäure und Palladium oder Platin auf Aktivkohle zum sekundären Amin XI.Suitable reduction conditions are e.g. B. hydrogenation with hydrogen in the presence of Raney nickel, such as from Paulsen in above Literature mentioned. Proved cheaper however, in the presence of noble metal catalysts to hydrogenate. Suitable catalysts were for example palladium or platinum on coal. The Use of these catalysts resulted in more uniform results Reaction approaches from which the compound XI in good Yields could be isolated. Suitable reaction conditions were also the catalytic transfer hydrogenation of X in the presence of formic acid and palladium or platinum on activated carbon to the secondary amine XI.

Die Verbindung XI konnte durch Absorption an Ionenaustauscherharzen, bevorzugt Kationenaustauschern, und Elution mit Mineralsäuren, bevorzugt verdünnte Schwefelsäure oder Salzsäure, isoliert werden.Compound XI could be absorbed by ion exchange resins, prefers cation exchangers, and Elution with mineral acids, preferably diluted Sulfuric acid or hydrochloric acid.

Unter ähnlichen Bedingungen wie oben beschrieben konnte auch, wie gefunden wurde, das D-gluco-konfigurierte Azidolacton der Formel III zu dem 2-Carboxypiperidin mit D-gluco-Konfiguration der Formel XV umgesetzt werden.Under conditions similar to those described above also found to be the D-gluco configured Azidolactone of formula III to the 2-carboxypiperidine D-gluco configuration of the formula XV can be implemented.

Die Ketalgruppierung im Azidolacton der Formel III konnte unter sauren Reaktionsbedingungen abgespalten werden. Geeignete Reaktionsbedingungen sind solche, wie sie oben für die Umsetzung der Verbindung der Formel II zur Verbindung der Formel VIII genannt worden sind. The ketal grouping in the azidolactone of formula III was able to split off under acidic reaction conditions will. Suitable reaction conditions are such as them above for the implementation of the compound of formula II have been mentioned for the compound of formula VIII.

Die Azidogruppe im Azidolacton der Formel XII konnte unter reduktiven Bedingungen in eine Aminogruppe übergeführt werden. Dadurch wurde die Verbindung der Formel XIII erhalten. Geeignete Reaktionsbedingungen zur Herstellung der Verbindung der Formel XIII waren solche, wie sie oben für die Umwandlung der Verbindung VIII in die Verbindung IX angeführt worden sind.The azido group in the azidolactone of formula XII could into an amino group under reductive conditions be transferred. This made the connection of the Obtained formula XIII. Suitable reaction conditions for Preparation of the compound of formula XIII were those as described above for the conversion of compound VIII into compound IX have been listed.

Das Aminolacton der Formel XIII konnte schließlich durch Behandlung mit Basen in die Verbindung der Formel XIV umgelagert werden. Die Verbindung XIV wurde nicht isoliert, sondern gleich einem Reduktionsschritt unterworfen. Dadurch wurde die Verbindung der Formel XV erhalten. Geeignete Reaktionsbedingungen für die Umlagerung von XIII nach XIV sind solche, wie sie oben für die Umlagerung von IX nach X angeführt worden sind. Die Reduktion von XIV zu XV ließ sich unter analogen Bedingungen durchführen, wie sie für die Umwandlung von X zu XI gefunden worden waren.The aminolactone of formula XIII was finally able to Treatment with bases in the compound of formula XIV be relocated. Compound XIV was not isolated, but immediately subjected to a reduction step. This gave the compound of formula XV. Suitable reaction conditions for the rearrangement from XIII to XIV are those as for the rearrangement from IX to X has been mentioned. The Reduction from XIV to XV was possible under analogous conditions perform as for converting from X to XI had been found.

Die Identität der erhaltenen Produkte XI und XV konnte durch physikalische Verfahren bestätigt werden.The identity of the products XI and XV obtained could be confirmed by physical procedures.

In Folgereaktionen konnten die Verbindungen XI und XV weiter derivatisiert werden. Als Reaktionsbedingungen für die Derivatisierung konnten in der organischen Synthese übliche Methoden angewendet werden.In subsequent reactions, the compounds XI and XV can be further derivatized. As reaction conditions for the derivatization could in the organic Synthesis usual methods can be applied.

Die saure Veresterung der Aminosäure XI mit Alkoholen in Gegenwart von Säuren führte zum Aminosäureestern. Als Beispiel ist der Methylester der Formel XVIa angeführt. Analog ergab die saure Veresterung der D-gluco-Amino- säure XV die entsprechenden Carbonsäureesterderivate, beispielsweise den Methylester der Formel XVIb. The acidic esterification of amino acid XI with alcohols in the presence of acids led to amino acid esters. As An example is the methyl ester of the formula XVIa. The acidic esterification of the D-gluco-amino acid XV the corresponding carboxylic ester derivatives, for example the methyl ester of formula XVIb.

Die Carbonsäureester XVI konnten aminolytisch mit Alkylaminen in die Carbonsäure übergeführt werden. Durch Behandlung von L-ido-ester XIVa mit Methylamin wurde das L-ido-Carbonsäureamid XVIIa erhalten. Analog ergab der D-gluco-ester XVIb mit Methylamin das D-gluco-Carbonsäureamid XVIIb. Andere Carbonsäureamide wurden aus den Alkoxycarbonylpiperidinen und Alkylaminen analog hergestellt.The carboxylic acid esters XVI could aminolytically with alkylamines be converted into the carboxylic acid. By Treatment of L-ido-ester XIVa with methylamine became that Obtained L-ido-carboxamide XVIIa. Analogously, the D-gluco-ester XVIb with methylamine the D-gluco-carboxamide XVIIb. Other carboxamides have been derived from the Alkoxycarbonylpiperidines and alkylamines prepared analogously.

Die reduktive Alkylierung der Aminocarbonsäure XI mit Aldehyden in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid führte zum tertiären Amin mit L-ido-Konfiguration. So ergab die Umsetzung von XI mit Acetaldehyd das N-Ethylpiperidin der Formel XVIIIa. Die D-gluco-Aminocarbonsäure XV ergab unter diesen Bedingungen die tertiäre Aminoverbindung mit D-gluco-Konfiguration wie z. B. das N-Ethylpiperidin der Formel XVIIIb.The reductive alkylation of the aminocarboxylic acid XI with Aldehydes in the presence of sodium cyanoborohydride resulted to the tertiary amine with L-ido configuration. So that resulted Reaction of XI with acetaldehyde the N-ethylpiperidine of the formula XVIIIa. The D-gluco-aminocarboxylic acid XV gave the tertiary amino compound under these conditions with D-gluco configuration such as B. the N-ethylpiperidine of the formula XVIIIb.

Die reduktive Alkylierung der sekundären Aminogruppe ließ sich auch auf der Stufe der Esterderivate der Formel XVI bewerkstelligen. Aus dem L-ido-Ester XVI wurde mit Acetaldehyd und Natriumcyanoborhydrid das tertiäre Amin der Formel XIX mit L-ido-Konfiguration erhalten. Der D-gluco-Ester XIVb führte unter diesen Bedingungen zum tertiären Amin der Formel XIXb mit D- gluco-Konfiguration.The reductive alkylation of the secondary amino group was also possible at the level of the ester derivatives Complete Formula XVI. From the L-ido ester XVI was with acetaldehyde and sodium cyanoborohydride tertiary amine of formula XIX with L-ido configuration receive. The D-gluco-ester XIVb led among these Conditions for the tertiary amine of the formula XIXb with D- gluco configuration.

Die Aminoverbindungen der Formel XIX konnten auch aus den freien Carbonsäuren der Formel XVIII hergestellt werden. Die saure Veresterung der Carbonsäure XVIIIa mit L-ido-Konfiguration durch Methanol und Chlorwasserstoff führte zum Aminocarbonsäureester XIXa mit L-ido-Konfiguration. Analog ergab die Umsetzung der Carbonsäure XVIIIb mit Methanol und Chlorwasserstoff den D-gluco konfigurierten Carbonsäureester XIXb.The amino compounds of the formula XIX were also able to the free carboxylic acids of formula XVIII will. The acidic esterification of the carboxylic acid XVIIIa with L-ido configuration through methanol and hydrogen chloride led to the aminocarboxylic acid ester XIXa with L-ido configuration. The conversion of the carboxylic acid gave an analogous result XVIIIb with methanol and hydrogen chloride the D-gluco configured carboxylic acid ester XIXb.

Die Hydroxy-Gruppen in den Verbindungen XIX ließen sich unter in der organischen Chemie gängigen Bedingungen mit aktivierten Carbonsäurederivaten in Gegenwart von organischen Basen verestern. Das L-ido-Triol der Formel XIXa ergab durch Behandlung mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin das Tri-O-acetat XXa mit L-ido- Konfiguration. Aus dem D-gluco-Triol konnte unter diesen Reaktionsbedingungen das D-gluco-Tri-O-acetat XXb hergestellt werden.The hydroxy groups in compounds XIX were under conditions common in organic chemistry activated carboxylic acid derivatives in the presence of organic Esterify bases. The L-ido triol of the formula XIXa revealed by treatment with acetic anhydride in Presence of pyridine the tri-O-acetate XXa with L-ido- Configuration. From the D-gluco-triol could among these Reaction conditions the D-gluco-Tri-O-acetate XXb produced will.

Die Carboxyfunktion in den Piperidinderivaten der Formel I läßt sich, wie weiterhin gefunden wurde, zur Hydroxymethylfunktion reduzieren. Auf diese Weise gelangt man zu 1,5-Didesoxy-1,5-iminohextiolen.The carboxy function in the piperidine derivatives of the formula I can, as was also found, the hydroxymethyl function to reduce. This way you get there to 1,5-dideoxy-1,5-iminohextiols.

Die Reduktion des 2S-Carboxy-3R,4R,5S-trihydroxypiperidins der Formel XV ergibt dabei stereoselektiv 1,5- Didesoxy-1,5-imino-D-glucitol mit der Formel XXI. Analog ergab die Reduktion von 2R-Carboxy-3R,4R,5S-trihydroxypiperidin mit der Formel XI 1,5-Didesoxy-1,5-imino-L- iditol mit der Formel XXII. The reduction of 2S-carboxy-3R, 4R, 5S-trihydroxypiperidine Formula XV results in stereoselectively 1.5- Dideoxy-1,5-imino-D-glucitol with the formula XXI. Analogue resulted in the reduction of 2R-carboxy-3R, 4R, 5S-trihydroxypiperidine with the formula XI 1,5-dideoxy-1,5-imino-L- iditol with the formula XXII.

Als geeignetes Reduktionsmittel erwies sich Diboran, das in situ aus Natriumborhydrid und Bortrifluorid-Etherat hergestellt wurde. Als Lösungsmittel für die Reaktion wurde Diglyme verwendet.Diborane proved to be a suitable reducing agent in situ from sodium borohydride and boron trifluoride etherate was produced. As a solvent for the reaction Diglyme was used.

Durch die Ester der allgemeinen Formel I, in der R³ für O-Alkyl steht, konnten zu den 1,5-Didesoxy-1,5-imino- hexitolen reduziert werden. So ergab die Reduktion des Methylesters der Formel XIVb 1,5-Didesoxy-1,5-imino-D- glucitol der Formel XXI. Die Reduktion des Methylesters der Formel XVIa ergab stereoselektiv 1,5-Didesoxy-1,5- imino-L-iditol der Formel XXII.By the esters of the general formula I, in which R³ for O-alkyl, to the 1,5-dideoxy-1,5-imino hexitols can be reduced. So the reduction of Methyl ester of the formula XIVb 1,5-dideoxy-1,5-imino-D- glucitol of formula XXI. The reduction of the methyl ester of the formula XVIa gave stereoselectively 1,5-dideoxy-1,5- imino-L-iditol of formula XXII.

Geeignete Reaktionsbedingungen waren solche, wie sie in der organischen Chemie für Reduktionen von Esterfunktionen zu Alkoholen verwendet werden, beispielsweise Metallhydride wie Natriumboranat in Gegenwart von Lithiumchlorid oder Aluminiumtrichlorid, wobei bevorzugt Diglyme als Lösungsmittel verwendet worden ist. Silyletherderivate von den Methylestern, die durch Silylierung der Triole XVIa und b hergestellt wurden, ließen sich beispielsweise durch Einwirkung von Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Diethylether oder Tetrahydrofuran, oder durch katalytische Hydrierung zu den partiell silylierten 1,5-Didesoxy-1,5-imino-hexitolen reduzieren und anschließend durch Desilylierung in die Verbindungen der Formeln XXI bzw. XXII überführen.Suitable reaction conditions were those as in of organic chemistry for the reduction of ester functions be used to alcohols, for example Metal hydrides such as sodium boranate in the presence of Lithium chloride or aluminum trichloride, with preference Diglyme has been used as a solvent. Silyl ether derivatives of the methyl esters by silylation of the tripoles XVIa and b for example by exposure to lithium aluminum hydride in an inert solvent such as Diethyl ether or tetrahydrofuran, or by catalytic hydrogenation to the partial Reduce silylated 1,5-dideoxy-1,5-imino-hexitols and then by desilylation into the compounds of formulas XXI and XXII.

Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I gehören auch Salze. The compounds of the formula I according to the invention also include salts.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Beeinflussung der Mucosabildung sowie zur Bekämpfung von Allergien und rheumatoide Arthritis.The compounds of the invention are suitable for Influencing the formation of mucosa and combating Allergies and rheumatoid arthritis.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.The present invention includes pharmaceutical preparations which in addition to non-toxic, inert pharmaceutical suitable carriers one or more of the invention Contain active ingredients or those from one or consist of several active substances according to the invention as well as processes for the preparation of these preparations.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z. B. Tabeletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z. B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder ½, ¹/₃ oder ¼ einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.Pharmaceuticals also belong to the present invention Preparations in dosage units. This means that the preparations in the form of individual parts, e.g. B. tablets, Dragees, capsules, pills, suppositories and ampoules are present, the active ingredient content of a fraction or a multiple of a single dose. The Dosage units can e.g. B. 1, 2, 3 or 4 single doses or ½, ¹ / ₃ or ¼ of a single dose. A single dose preferably contains the amount Active ingredient that is administered in one application and usually a whole, half or one Corresponds to a third or a quarter of a daily dose.

Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen. Among non-toxic, inert pharmaceutically suitable Carriers are solid, semi-solid or liquid diluents, Fillers and formulation aids to understand every kind.

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.The preferred pharmaceutical preparations are Tablets, coated tablets, capsules, pills, granules, suppositories, Solutions, suspensions and emulsions, pastes, Ointments, gels, creams, lotions, powders and sprays called.

Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z. B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z. B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z. B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z. B. Agar- Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z. B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z. B. quaternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z. B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z. B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethlenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.Tablets, coated tablets, capsules, pills and granules can the active ingredient or ingredients in addition to the usual carriers contain, such as (a) fillers and extenders, e.g. B. strengths, Milk sugar, cane sugar, glucose, mannitol and silica, (b) binders, e.g. B. carboxymethyl cellulose, Alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, (c) humectant, e.g. B. glycerin, (d) disintegrant, e.g. B. Agar Agar, calcium carbonate and sodium carbonate, (e) solution retarders, e.g. B. paraffin and (f) absorption accelerator, e.g. B. quaternary ammonium compounds, (g) Wetting agents, e.g. B. kaolin and bentonite and (i) lubricants, e.g. B. talc, calcium and magnesium stearate and solid polyethylene glycols or mixtures of the under (a) to (i) listed substances.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opaktisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z. B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können. The tablets, dragees, capsules, pills and granules can optionally with the usual opacifying agents containing coatings and sleeves and also be composed in such a way that it Active ingredients only or preferably in a certain part of the intestinal tract, possibly delayed delivery, where as embedding z. B. polymer substances and Waxes can be used.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.The active ingredient (s) can optionally be combined with a or more of the above-mentioned carriers are in microencapsulated form.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Polyethylenglykole, Fette, z. B. Kakaofett und höhere Ester (z. B. C₁₄-Alkohol mit C₁₆- Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.Suppositories can contain the usual water-soluble or water-insoluble carriers in addition to the active ingredient (s), e.g. B. polyethylene glycols, fats, e.g. B. cocoa fat and higher esters (z. B. C ₁₄ alcohol with C ₁₆ fatty acid) or mixtures of these substances.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tierische oder pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.Ointments, pastes, creams and gels can next to the or the active substances contain the usual carriers, e.g. B. animal or vegetable fats, waxes, Paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, Polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, Talc and zinc oxide or mixtures of these substances.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die übliche Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z. B. Chlorfluor- kohlenwasserstoffe enthalten.Powders and sprays can be in addition to the active ingredient (s) contain the usual carriers, e.g. B. milk sugar, Talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder or mixtures of these substances. Sprays can also use the usual blowing agents such. B. chlorofluorine contain hydrocarbons.

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z. B. Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ehtylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3- Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester der Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.Solutions and emulsions can be added to the active ingredient (s) the usual carriers such as solvents, Solubilizers and emulsifiers, e.g. B. water, ethyl alcohol, Isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, Benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3- Butylene glycol, dimethylformamide, oils, in particular Cottonseed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerin, glycerin formal, tetrahydrofurfuryl alcohol, Polyethylene glycols and fatty acid esters Contain sorbitan or mixtures of these substances.

Zur panteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.For panteral application, the solutions and Emulsions also in sterile and blood isotonic form are available.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z. B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummethahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.In addition to the active ingredient or suspensions, the usual carriers such as liquid diluents, e.g. B. water, ethyl alcohol, propylene glycol, suspending agent, e.g. B. ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline Cellulose, aluminum methoxide, bentonite, agar and contain tragacanth or mixtures of these substances.

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z. B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z. B. Sacharin enthalten.The formulation forms mentioned can also contain colorants, Preservatives as well as odor and taste improving Additives, e.g. B. peppermint oil and Eucalyptus oil and sweeteners, e.g. B. Sakharin included.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.The therapeutically active compounds should be in the Pharmaceutical preparations listed above are preferred in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably from about 0.5 to 95% by weight of the total mixture to be available.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten. The pharmaceutical preparations listed above in addition to the active substances according to the invention contain other active pharmaceutical ingredients.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.The manufacture of the pharmaceutical listed above Preparations are carried out in the usual way according to known Methods, e.g. B. by mixing the active ingredient (s) with the carrier or carriers.

Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.The use also belongs to the present invention the active ingredients according to the invention and pharmaceutical Preparations containing one or more of the invention Contain active ingredients in human and Veterinary medicine for prevention, improvement and / or Healing the diseases listed above.

Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal appliziert werden.The active ingredients or the pharmaceutical preparations can be local, parenteral, intraperitoneal and / or be applied rectally.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa ein bis etwa tausend, vorzugsweise ein bis zwanzig mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen.In general, it has been in both human and proven to be beneficial in veterinary medicine or the active substances according to the invention in total amounts from about one to about a thousand, preferably one to twenty mg / kg body weight per 24 hours, if necessary in the form of several individual doses to achieve the to deliver the desired results.

Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 0,1 bis etwa 10, insbesondere 0,3 bis 5 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.A single dose contains the one or more according to the invention Active ingredients, preferably in amounts from about 0.1 to about 10, in particular 0.3 to 5 mg / kg body weight. It can however, be required from the dosages mentioned deviate, depending on the type and Body weight of the object to be treated of the type and the severity of the disease, the type of preparation and the application of the drug and the period or interval within which the administration he follows. So in some cases it may be sufficient get by with less than the above amount of active ingredient, while in other cases the above Active substance amount must be exceeded. The definition the optimal dosage required in each case and The type of application of the active ingredients can be determined by any specialist easy to do due to his expertise.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.The following examples illustrate the invention explained.

example 1 5-Azido-5-deoxy-1,2-O-isopropylidene- β- L-idofuranurono-6,3-lactone (Formula II)

20,0 g (57,4 mmol) der Verbindung V wurden in 500 ml Chloroform gelöst und nach Zugabe von 24,0 g (370 mmol) Natriumazid und 1,0 g (3,1 mmol) Tetrabutylammoniumbromid 6 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 500 ml Dichlormethan verdünnt, mit Wasser extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Kristallisation aus Dichlormethan/Petrolether.
Ausbeute: 11,6 g (84%)
Schmelzpunkt: 110-112°C
[α]_D = 190,7 (c = 1,64 in CH₂Cl₂)
¹H-NMR-Daten (360 MHz, CDCl₃):20.0 g (57.4 mmol) of compound V were dissolved in 500 ml of chloroform and, after addition of 24.0 g (370 mmol) of sodium azide and 1.0 g (3.1 mmol) of tetrabutylammonium bromide, were heated under reflux for 6 h. The mixture was cooled to room temperature, diluted with 500 ml dichloromethane, extracted with water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. Crystallization from dichloromethane / petroleum ether.
Yield: 11.6 g (84%)
Melting point: 110-112 ° C
[ α ] _D = 190.7 (c = 1.64 in CH₂Cl₂)
1 H-NMR data (360 MHz, CDCl₃):

Example 2 1,2-O-isopropylidene-5-O-trifluoromethanesulfonyl- β- L-idofuranurono-6,3-lactone (Formula VII)

8,5 g (39,3 mmol) der Verbindung VI wurden in 120 ml abs. Dichlormethan und 4,4 ml (54,1 mmol) Pyridin gelöst und bei 0°C mit einer Lösung von 6,9 ml (42,2 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid in 100 ml abs. Dichlormethan tropfenweise versetzt. Nach 1 h bei 0°C wurde der Ansatz auf Eiswasser gegossen, die organische Phase mit 1 N HCl und danach mit 5%iger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Kristallisation aus Dichlormethan/Ether.
Ausbeute: 13,3 g (97%)
[α]_D = 57,3° (c = 2,06 in Dichlormethan)
¹H-NMR-Daten (360 MHz, CDCl₃):8.5 g (39.3 mmol) of compound VI in 120 ml of abs. Dichloromethane and 4.4 ml (54.1 mmol) pyridine dissolved and at 0 ° C with a solution of 6.9 ml (42.2 mmol) trifluoromethanesulfonic anhydride in 100 ml abs. Dichloromethane added dropwise. After 1 h at 0 ° C., the mixture was poured onto ice water, the organic phase was washed with 1N HCl and then with 5% sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. Crystallization from dichloromethane / ether.
Yield: 13.3 g (97%)
[ α ] _D = 57.3 ° (c = 2.06 in dichloromethane)
1 H-NMR data (360 MHz, CDCl₃):

Example 3 5-Azido-5-deoxy-1,2-O-isopropylidene- α- D-glucofuranurono-6,3-lactone (Formula III)

10,0 g (28,7 mol) der Verbindung aus Beispiel 2 wurden in 250 ml abs. Chloroform gelöst, mit 12,0 g (184,6 mmol) Natriumazid und 0,8 (2,5 mmol) Tetrabutyl- ammoniumbromid versetzt und 6 h unter Rückfluß erhitzt. Aufarbeitung des Ansatzes wie in Beispiel 1 beschrieben. Kristallisation aus Dichlormethan-Hexan. Ausbeute 6,2 g (89%)
Schmelzpunkt: 87°C
[α]_D = 31,5° (c = 0,42 in Dichlormethan)
¹H-NMR-Daten (360 MHz, CDCl₃):10.0 g (28.7 mol) of the compound from Example 2 were abs in 250 ml. Chloroform dissolved, mixed with 12.0 g (184.6 mmol) sodium azide and 0.8 (2.5 mmol) tetrabutylammonium bromide and heated under reflux for 6 h. Working up the approach as described in Example 1. Crystallization from dichloromethane-hexane. Yield 6.2 g (89%)
Melting point: 87 ° C
[ α ] _D = 31.5 ° (c = 0.42 in dichloromethane)
1 H-NMR data (360 MHz, CDCl₃):

Example 4 5-azido-5-deoxy-L-idofuranurono-6,3-lactone (Formula VIII)

11,0 g (45,6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 wurden in 110 ml Trifluoressigsäure-Wasser (95 : 5 v/v) gelöst. Nach 2 h wurde der Ansatz im Vakuum eingedampft und im Hochvakuum von restlicher Trifluoressigsäure befreit. Kristallisation aus Isopropanol-Ligroin, Umkristallisation aus Essigester-Ligroin. Das α-L-Derivat wurde kristallin erhalten (4,3 g), die Mutterlauge enthielt das Anomerengemisch.
Ausbeute gesamt: 9,1 g (99%)
Daten α-L-Derivat:
Schmelzpunkt 134-135°C (Zers.)
[α]_D = 190,8° (c = 0,99 in Ethanol)
¹H-NMR-Daten (360 MHz, DMSOd₆) 11.0 g (45.6 mmol) of the compound from Example 1 were dissolved in 110 ml of trifluoroacetic acid-water (95: 5 v / v). After 2 hours, the mixture was evaporated in vacuo and freed from residual trifluoroacetic acid in a high vacuum. Crystallization from isopropanol ligroin, recrystallization from ethyl acetate ligroin. The α- L derivative was obtained in crystalline form (4.3 g), the mother liquor contained the anomer mixture.
Total yield: 9.1 g (99%)
Data α -L derivative:
Melting point 134-135 ° C (decomp.)
[ α ] _D = 190.8 ° (c = 0.99 in ethanol)
¹H NMR data (360 MHz, DMSOd₆)

Example 5 5-azido-5-deoxy-D-glucofuranurono-6,3-lactone (Formula XII)

8,5 g (35,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 wurden in 85 ml Trifluoressigsäure-Wasser (95/95 v/v) hydrolysiert. Die Aufarbeitung des Ansatzes erfolgte wie bei Beispiel 4 beschrieben.
Ausbeute 7,1 g (100%), Sirup
[α]_D = 35,5° (c = 1,12 in Wasser) nach 44 h
Das ¹H-NMR-Spektrum (DMSO-d₆, 80 Mhz) zeigte keine Resonanzen für Methylsignale.8.5 g (35.2 mmol) of the compound from Example 3 were hydrolyzed in 85 ml of trifluoroacetic acid-water (95/95 v / v). The batch was worked up as described in Example 4.
Yield 7.1 g (100%), syrup
[ α ] _D = 35.5 ° (c = 1.12 in water) after 44 h
The ¹H-NMR spectrum (DMSO-d₆, 80 Mhz) showed no resonances for methyl signals.

Example 6 2R-carboxy-3R, 4R, 5S-trihydroxypiperidine (Formula XI)

8,55 g (42,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 wurden in 170 ml Wasser und 42,5 ml 1 N Schwefelsäure gelöst und mit 8,5 g 10%iger Palladiumkohle versetzt. Durch die Lösung wurde ein leichter Strom von Wasserstoff geblasen. Nachdem die dünnschichtchromatographische Kontrolle der Reaktion gezeigt hatte, daß das Ausgangsprodukt vollständig abreagiert hatte, wurde die Lösung durch Zugabe einer verdünnten Lösung von Bariumhydroxid in Wasser auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und 1 h bei diesem pH-Wert gehalten.8.55 g (42.5 mmol) of the compound from Example 4 were dissolved in 170 ml of water and 42.5 ml of 1 N sulfuric acid and mixed with 8.5 g of 10% palladium-carbon. By the solution became a light stream of hydrogen blown. After the thin layer chromatography Control of the reaction had shown that the starting product had completely reacted, the Solution by adding a dilute solution of barium hydroxide adjusted to a pH of 10 in water and kept at this pH for 1 hour.

Anschließend wurde die Mischung weiter in Gegenwart von Wasserstoff weiterhydriert bis zur beendeten Wasserstoffaufnahme. Die Mischung wurde durch Zugabe von verdünnter Schwefelsäure auf pH 7 eingestellt, der Feststoff wurde abgesaugt und das Filtrat auf eine Kationenaustauschersäule gegeben. Nachdem das Harz erschöpfend mit destilliertem Wasser gewaschen worden war, wurde das gebundene Produkt mit 0,5 N Salzsäure eluiert. Das Eluat wurde im Vakuum eingedampft und im Hochvakuum von Chlorwasserstoff befreit.
Ausbeute: 3,55 g (47%), amorpher Feststoff
[α]_D = 25,0° (c = 1,00 in Wasser)
FAB-MS: M+H⁺ = 178 m/e
¹H-NMR-Daten (360 MHz, D₂O): The mixture was then further hydrogenated in the presence of hydrogen until the hydrogen uptake had ended. The mixture was adjusted to pH 7 by adding dilute sulfuric acid, the solid was filtered off with suction and the filtrate was placed on a cation exchange column. After the resin was washed exhaustively with distilled water, the bound product was eluted with 0.5 N hydrochloric acid. The eluate was evaporated in vacuo and freed of hydrogen chloride in a high vacuum.
Yield: 3.55 g (47%), amorphous solid
[ α ] _D = 25.0 ° (c = 1.00 in water)
FAB-MS: M + H⁺ = 178 m / e
1 H-NMR data (360 MHz, D₂O):

Example 7 2S-carboxy-3R, 4R, 5S-trihydroxypiperidine (Formula XV)

8,5 g (42,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5 wurden wie in Bespiel 6 beschrieben hydriert. Das Reaktionsprodukt wurde isoliert wie in Beispiel 6 beschrieben.
Ausbeute 4,08 g (54%)
[α]_D = 19,2° (c = 0,78 in Wasser)
Schmelzpunkt 133°C
FAB-MS: M+H⁺ = 178 m/e
¹H-NMR-Daten (360 MHz, C₅D₅N : D₂O = 1 : 3):8.5 g (42.5 mmol) of the compound from Example 5 were hydrogenated as described in Example 6. The reaction product was isolated as described in Example 6.
Yield 4.08 g (54%)
[ α ] _D = 19.2 ° (c = 0.78 in water)
Melting point 133 ° C
FAB-MS: M + H⁺ = 178 m / e
1 H-NMR data (360 MHz, C₅D₅N: D₂O = 1: 3):

Example 8 2R-carbomethoxy-3R, 4R, 5S-trihydroxypiperidine (Formula XVIa)

100 mg (0,47 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6 wurden in 10 ml mit Chlorwasserstoff gesättigten Methanol gerührt. Nach Ende der Veresterung wurde im Vakuum eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Kristallisation aus Ethanol.
Ausbeute 95 mg (89%)
Schmelzpunkt 198°C (Zers.)
[α]_D = 27,9° (c = 0,5 in Wasser)100 mg (0.47 mmol) of the compound from Example 6 were stirred in 10 ml of methanol saturated with hydrogen chloride. After the esterification had ended, the mixture was evaporated in vacuo and dried in a high vacuum. Crystallization from ethanol.
Yield 95 mg (89%)
Melting point 198 ° C (dec.)
[ α ] _D = 27.9 ° (c = 0.5 in water)

Example 9 2S-carbomethoxy-3R, 4R, 5S-trihydroxypiperidine (Formula XVIb)

100 mg (0,47 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7 wurden wie in Beispiel 8 beschrieben umgesetzt. Kristallisation aus Methanol/Ether.
Ausbeute 91 mg (85%)
Schmelzpunkt 222°C (Zers.)
[α]_D = 33,2° (c = 0,5 in Wasser) 100 mg (0.47 mmol) of the compound from Example 7 were reacted as described in Example 8. Crystallization from methanol / ether.
Yield 91 mg (85%)
Melting point 222 ° C (dec.)
[ α ] _D = 33.2 ° (c = 0.5 in water)

Example 10 2R-carboxy-N-ethyl-3R, 4R, 5S-trihydroxypiperidine (Formula XVIIIa)

315 mg (1,48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6 wurden in 5 ml Wasser und 0,1 ml Eisessig gelöst und mit 129 mg (2,93 mmol) Acetaldehyd und 186 mg (2,95 mmol) Natriumcyanoborhydrid versetzt. Der Ansatz wurde dünnschichtchromatographisch verfolgt.315 mg (1.48 mmol) of the compound from Example 6 were dissolved in 5 ml water and 0.1 ml glacial acetic acid and with 129 mg (2.93 mmol) acetaldehyde and 186 mg (2.95 mmol) Sodium cyanoborohydride added. The approach was tracked by thin layer chromatography.

Der Ansatz wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 5 ml Wasser aufgenommen. Die Lösung wurde auf eine Kationenaustauschersäule (Lewatit S 100 H⁺-Form) gegeben. Desorption erfolgte mit 0,2 N Salzsäure. Das Eluat wurde im Vakuum, dann im Hochvakuum eingedampft. Kristallisation aus Wasser/Aceton.
[α]_D = 21,6° (c = 0,62 in Wasser)The mixture was evaporated in vacuo and the residue was taken up in 5 ml of water. The solution was placed on a cation exchange column (Lewatit S 100 H⁺ form). Desorption was carried out with 0.2 N hydrochloric acid. The eluate was evaporated in vacuo, then in a high vacuum. Crystallization from water / acetone.
[ α ] _D = 21.6 ° (c = 0.62 in water)

Example 11 2S-carboxy-N-ethyl-3R, 4R, 5S-trihydroxypiperidine (Formula XVIIIb)

315 mg (1,48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7 wurden wie in Beispiel 10 beschrieben umgesetzt. Kristallisation aus Wasser/Aceton.
[α]_D = -11,5° (c = 0,56 in Wasser) 315 mg (1.48 mmol) of the compound from Example 7 were reacted as described in Example 10. Crystallization from water / acetone.
[ α ] _D = -11.5 ° (c = 0.56 in water)

Example 12 1,5-dideoxy-1,5-imino-L-iditol (Formula XXII)

125 mg (0,71 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6 wurden in 5 ml Diglyme suspendiert und unter Rühren portionsweise mit 133,5 mg (3,55 mmol) Natriumboranat und 504 g (3,55 mmol) Bortrifluorid versetzt. Es wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit 12,5 ml Wasser verdünnt und mit verdünnter Natronlauge auf pH 7 eingestellt. Die Lösung wurde auf einen Kationenaustauscher (Lewatit S 100 H⁺-Form) gegeben und nach Waschen der Säule mit Wasser durch 0,2 N Salzsäure eluiert. Die Lösung wurde gefriergetrocknet.
FAB-MS: (M+H)⁺ = 164 m/e
R_f = 0,41 in Butanol-Wasser-Eisessig = 2 : 1 : 1 (v/v/v)125 mg (0.71 mmol) of the compound from Example 6 were suspended in 5 ml of diglyme, and 133.5 mg (3.55 mmol) of sodium boranate and 504 g (3.55 mmol) of boron trifluoride were added in portions with stirring. The mixture was stirred at room temperature for 16 h. The mixture was diluted with 12.5 ml of water and adjusted to pH 7 with dilute sodium hydroxide solution. The solution was placed on a cation exchanger (Lewatit S 100 H⁺ form) and, after washing the column with water, eluted with 0.2 N hydrochloric acid. The solution was freeze-dried.
FAB-MS: (M + H) ⁺ = 164 m / e
R _f = 0.41 in butanol-water glacial acetic acid = 2: 1: 1 (v / v / v)

Example 13 1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol (Formula XXI)

125 mg (0,71 mmol) der Verbindung der Formel 7 wurden wie in Beispiel 12 beschrieben reduziert. Die erhaltene Substanz erwies sich im Vergleich mit 1-Desoxynojirimicin als identisch.125 mg (0.71 mmol) of the compound of formula 7 were reduced as described in Example 12. The received Substance proved to be in comparison with 1-deoxynojirimicin as identical.

Claims

1. Compounds of the general formula I in which R1 represents hydrogen or an alkyl radical having up to 6 carbon atoms R2 hydrogen, an acyl radical or a silyl ether radical and R³-OH, -O-alkyl, -NH₂, NH-alkyl or -N (alkyl) ₂, with the exception of 2S-carboxy-3R, 4R , 5S-trihydroxypiperidine.

2. Compounds according to claim 1, in which R¹ for methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, 2-methylpropyl, tert-butyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, hexyl , 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,2-dimethylbutyl and 1,3-dimethylbutyl, R² for acrylic residues with up to 6 carbon atoms or silether residues and R³ for OH, -O- (C₁-C ₁₀ ) -Alkyl, -NH₂, -NH- (C₁-C ₁₀ ) -alkyl or -N- (C₁-C ₁₀ -alkyl) ₂ are, with the exception of 2S-carboxy-3R, 4R, 5S-trihydroxypiperidine.

3. Compounds according to claim 1, in which the -CO-R³ substituent on the piperidine ring in the S- or R configuration is present, with the exception of 2S carboxy 3R-4R-5S-trihydroxypiperidine.

4. Compounds of the general formula I in which R1 represents hydrogen or an alkyl radical having up to 6 carbon atoms R2 hydrogen, an acyl radical or a silyl ether radical and R³-OH, -O-alkyl, -NH₂, NH-alkyl or -N (alkyl) ₂, with the exception of 2S-carboxy-3R, 4R , 5S-trihydroxypiperidine, for use in a method for the therapeutic treatment of the human or animal body.

5. Process for the preparation of compounds of general formula I. in which R1 represents hydrogen or an alkyl radical having up to 6 carbon atoms R2 hydrogen, an acyl radical or a silyl ether radical and R³-OH, -O-alkyl, -NH₂, NH-alkyl or -N (alkyl) ₂, with the exception of 2S-carboxy-3R, 4R , 5S-trihydroxypiperidine,
characterized in that the sulfonyloxy grouping in the compounds of the formulas V and VII under stereoselective conditions which proceed under inversion, substituted by an azido group to give the α- azidolactones of the formulas II and III the ketal grouping in the compounds of the formulas II and III
split off under acidic conditions to give the hemiacetals of the formulas VIII and XII the azido function is reduced to the amino functions, so that the α- aminolactones of the formulas IX and XIII are formed, and the aminolactones rearranged under basic conditions to the azomethines of the formulas X and XIV, these reduced to the piperidines of the formulas XI and XV and derivatized them.

6. Medicaments containing compounds of the general formula I in which R1 represents hydrogen or an alkyl radical having up to 6 carbon atoms R2 hydrogen, an acyl radical or a silyl ether radical and R³-OH, -O-alkyl, -NH₂, NH-alkyl or -N (alkyl) ₂, with the exception of 2S-carboxy-3R, 4R , 5S-trihydroxypiperidine.

7. Use of compounds of the general formula in which R1 represents hydrogen or an alkyl radical having up to 6 carbon atoms R2 hydrogen, an acyl radical or a silyl ether radical and R³-OH, -O-alkyl, -NH₂, NH-alkyl or -N (alkyl) ₂, with the exception of 2S-carboxy-3R, 4R , 5S-trihydroxypiperidine,
for the manufacture of pharmaceuticals.

8. Use of compounds of the general formula I in which R1 represents hydrogen or an alkyl radical having up to 6 carbon atoms R2 hydrogen, an acyl radical or a silyl ether radical and R³-OH, -O-alkyl, -NH₂, NH-alkyl or -N (alkyl) ₂, with the exception of 2S-carboxy-3R, 4R , 5S-trihydroxypiperidine,
to influence the formation of mucosa or to combat allergies and rheumatoid arthritis