DE3623852A1 - - Google Patents
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Description
bedeutet worin R6 und R7 wie in Anspruch 1 definiert sind,means wherein R 6 and R 7 are as defined in claim 1,
und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt und/oder gegebenenfalls eine Verbindung der Formel (I) in ein Salz überführt oder eine freie Verbindung aus einem Salz erhält und/oder gegebenenfalls ein Gemisch von Isomeren der Formel (I) in die einzelnen Isomeren auftrenntand optionally converting a compound of the formula (I) into another compound of the formula (I) and / or optionally a compound of the formula (I) converted into a salt or a free compound obtained from a salt and / or optionally a mixture of isomers of the formula (I) into the individual Separates isomers
7. Pharmazeutisches Präparat, das einen geeigneten Träger und/oder ein geeignetes Verdünnungsmittel und als wirksames Prinzip eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon enthält7. A pharmaceutical preparation which contains a suitable carrier and / or suitable diluent and as an active principle a compound of the formula (I) according to claim 1 or a pharmaceutical contains harmless salt thereof
8. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 für die Verwendung als antivirales und Antitumormittel.8. A compound of formula (I) according to claim 1 for use as an antiviral and anti-tumor agent.
9. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 7 für die Verwendung als antivirales und Antitumormittel.9. A pharmaceutical preparation according to claim 7 for use as an antiviral and anti-tumor agent.
10. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 für die Herstellung eines pharmazeutischen Präparates nach Anspruch 7 mit antiviraler und Antitumorwirkung.10. Use of a compound of formula (I) according to claim 1 for the preparation of a pharmaceutical Preparation according to claim 7 with antiviral and anti-tumor effects.
Beschreibungdescription
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Distamycinderivate, auf ein Verfahren zu deren Herstellung und
auf pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten.
Distamycin A ist eine wohlbekannte Verbindung der folgenden Formel:The present invention relates to distamycin derivatives, to a process for their preparation and to pharmaceutical preparations containing these compounds.
Distamycin A is a well-known compound of the following formula:
HOC-HOC-
-NH-NH
H3C OH 3 CO
NH-CH2-CH2-CNH-CH 2 -CH 2 -C
NHNH
NHNH
Die Literatur, die sich auf Distamycin A bezieht umfasst ζ. Β. Nature 203,1064 (1964).
Die Erfindung bezieht sich auf Distamycin-A-Derivate der folgenden allgemeinen Formel (I):The literature relating to distamycin A includes ζ. Β. Nature 203, 1064 (1964).
The invention relates to distamycin A derivatives of the following general formula (I):
C-N CH2 NH2 CN CH 2 NH 2
Il \ / \ / O CH2 C II \ / \ / O CH 2 C
\ NH\ NH
worm
R steht fürworm
R stands for
a) eine Gruppe der Formel — NHR3, worin R3 steht füra) a group of the formula - NHR3, in which R3 is
a') eine Gruppe der Formel -CON(NO)R4, worin R4 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das entweder unsubstituiert oder durch Halogen substituiert ist, bedeutet; odera ') a group of the formula -CON (NO) R 4 , in which R 4 is alkyl having 1 to 4 carbon atoms which is either unsubstituted or substituted by halogen; or
b') eine Gruppe der Formel — C0(Ctl2)m—Rs, worin R5 Halogen, Oxiranyl, Methyloxiranyl, Aziridinyl, Cyclopropyl oder den Rest eines alicyclischen α, ß-ungesättigten Ketons oder Lactons bedeutet und m für O oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht; oderb ') a group of the formula - C0 (Ctl2) m - Rs, in which R 5 is halogen, oxiranyl, methyloxiranyl, aziridinyl, cyclopropyl or the remainder of an alicyclic α, β-unsaturated ketone or lactone and m is O or an integer is from 1 to 4; or
b) eine Gruppe der Formel:b) a group of the formula:
bObO 6565
R7 R 7
worin entweder Re und R7 gleich sind und jeweils Oxiranmethyl, Aziridinmethyl oder Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, das in 2-Stellung substituiert ist durch Halogen oder durch eine Gruppe der Formel —OSO2R& worin R8 steht für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, bedeuten oder eines der Symbole R6 und R7 für Wasserstoff steht und das andere wie oben definiert ist; undwhere either Re and R7 are the same and are each oxiranemethyl, aziridinemethyl or alkyl having 2 to 4 carbon atoms which is substituted in the 2-position by halogen or by a group of the formula —OSO2R & where R 8 is alkyl having 1 to 4 carbon atoms or phenyl , denote or one of the symbols R 6 and R 7 denotes hydrogen and the other is as defined above; and
jedes der Symbole Ri unabhängig von den anderen Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuteteach of the symbols Ri independently of the other hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms means
Die Erfindung umfasst auch die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der Verbindungen der Formel (I) sowie alle möglichen Isomeren, die von der Formel (I) umfasst werden, sowohl getrennt als auch im Gemisch.The invention also encompasses the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the formula (I) as well all possible isomers which are encompassed by the formula (I), both separately and as a mixture.
36 23 85336 23 853
Wenn R* unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, werden Methyl und Ethyl, insbesondere Methyl, bevorzugt.When R * is unsubstituted alkyl of 1 to 4 carbon atoms, methyl and ethyl, in particular Methyl, preferred.
Wenn R4 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das durch Halogen substituiert ist, bedeutet, ist das Halogen vorzugsweise Chlor oder Brom; in diesem Falle sind bevorzugte Bedeutungen von R4 Chlorethyl und Fluorethyl.When R4 is alkyl of 1 to 4 carbon atoms which is substituted by halogen, that is halogen preferably chlorine or bromine; in this case, preferred meanings of R4 are chloroethyl and fluoroethyl.
Wenn R5 Halogen bedeutet, ist es vorzugsweise Chlor oder Brom.When R5 is halogen, it is preferably chlorine or bromine.
Wenn R5 Methyloxiranyl bedeutet, kann es entweder 2-Methyloxiranyl der Formel:If R5 is methyloxiranyl, it can be either 2-methyloxiranyl of the formula:
rr
CH3 CH 3
oder 3-Methyloxiranyl der Formel:or 3-methyloxiranyl of the formula:
.0. is.0. is
CH3 CH 3
sein und ist vorzugsweise 3-Methyloxiranyl.and is preferably 3-methyloxiranyl.
Wenn Rs den Rest eines alicydischen α, ß-ungesättigten Ketons oder Lactons bedeutet, ist es z. B. eine Gruppe derFormel: ; - -When Rs is the residue of an alicyclic α, ß-unsaturated ketone or lactone, it is e.g. B. a group the formula:; - -
bzw. eine Gruppe der Formel:or a group of the formula:
Bevorzugte Bedeutungen von R5 sind Oxiranyl der Formel:Preferred meanings of R5 are oxiranyl of the formula:
1-Aziridinyl der Formel:1-Aziridinyl of the formula:
oder eine Gruppe der Formel:or a group of the formula:
4040
Cyclopropyl der Formel:Cyclopropyl of the formula:
eine Gruppe der Formel:a group of the formula:
0000
Bevorzugte Werte von m sind 0,1 oder 2.Preferred values of m are 0.1 or 2.
Eine durch R6/R7 wiedergegebene, in 2-Stellung durch Halogen substituierte Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise 2-Chlorethyl.An alkyl group represented by R6 / R7 and substituted in the 2-position by halogen and having 2 to 4 carbon atoms is preferably 2-chloroethyl.
Eine durch R6/R7 wiedergegebene, in 2-Stellung durch eine Gruppe der Formel — OSO2R8 substituierte Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Gruppe der Formel -CH2-CH2-OSO2Re, worin Rg Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, bedeutet.An alkyl group with 2 to 4 carbon atoms which is represented by R6 / R7 and substituted in the 2-position by a group of the formula -OSO2R8 is preferably a group of the formula -CH 2 -CH 2 -OSO 2 Re, in which Rg is alkyl with 1 to 4 carbon atoms , preferably methyl.
Vorzugsweise bedeutet jedes der Symbole Ri unabhängig von den anderen Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen^insbesondereι Methyl, undam bevorzugtesten bedeuten alle Symbole Rj Methyl.Each of the symbols Ri preferably denotes, independently of the others, alkyl having 1 to 4 carbon atoms ^ in particular Methyl, and most preferably all of the symbols Rj mean methyl.
36 23 85336 23 853
Wie bereits erwähnt, umfasst die Erfindung auch die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der Verbindungen der Formel (I). Die Salze umfassen die Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren, entweder anorganischen Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure, oder organischen Säuren, wie beispielsweise Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, MethansulfonsäureundEthansulfonsäure. As already mentioned, the invention also encompasses the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I). The salts include the salts with pharmaceutically acceptable acids, either inorganic Acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid and sulfuric acid, or organic acids such as citric acid, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid and ethanesulfonic acid.
Eine bevorzugte Klasse der erfindungsgemässen Verbindungen wird dargestellt durch die Verbindungen der Formel (I), worinA preferred class of the compounds according to the invention is represented by the compounds of Formula (I), wherein
R eine Gruppe der Formel — NHR3 bedeutet, worin R3 steht für
a') eine Gruppe der Formel —CON(NO)R4, worin R4 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das durch Halogen
substituiert ist, bedeutet, oderR denotes a group of the formula - NHR3, in which R 3 denotes
a ') a group of the formula —CON (NO) R4, in which R4 is alkyl having 1 to 4 carbon atoms which is substituted by halogen, or
b') eine Gruppe der Formel — CO(CFk)n]- R& worin R5 Halogen, Oxiranyl, 1-Aziridinyl, Cyclopropyl oder den
Rest eines alicyclischen α, ß-ungesättigten Lactons bedeutet und m für 0,1 oder 2 steht; und
jedes der Symbole Ri unabhängig von den anderen Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
und die Salze davon mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren, insbesondere mit Salzsäure.b ') a group of the formula - CO (CFk) n ] - R & in which R5 is halogen, oxiranyl, 1-aziridinyl, cyclopropyl or the remainder of an alicyclic α, ß-unsaturated lactone and m is 0, 1 or 2; and
each of the symbols Ri, independently of the others, denotes alkyl having 1 to 4 carbon atoms;
and the salts thereof with pharmaceutically acceptable acids, especially hydrochloric acid.
In der obigen bevorzugten Klasse ist eine durch R* dargestellte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen vorzugsweise Methyl oder Ethyl; ein Halogenatom ist vorzugsweise Chlor; der Rest eines alicyclischen α,β-ungesättigten Lactons ist vorzugsweise eine Gruppe der Formel:In the above preferred class, there is an alkyl group represented by R * having 1 to 4 carbon atoms preferably methyl or ethyl; a halogen atom is preferably chlorine; the remainder of an alicyclic α, β-unsaturated lactone is preferably a group of the formula:
und eine durch RY dargestellte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Köhleristoff atomen ist vorzugsweise Methyl
Eine besonders bevorzugte Verbindungsgruppe innerhalb der Grenzen der obigen bevorzugten Klasse bildenand an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by RY is preferably methyl
Form a particularly preferred linking group within the limits of the above preferred class
die Verbindungen der Formel (I), worinthe compounds of formula (I) in which
R eine Gruppe der Formel — NHR3 bedeutet, worin R3 steht fürR denotes a group of the formula - NHR3, in which R3 denotes
a') eine Gruppe der Formel — CON(NO)R*. worin R4 für -CH2-CH2-Cl steht, odera ') a group of the formula - CON (NO) R *. wherein R 4 is -CH 2 -CH 2 -Cl, or
b') eine Gruppe der Formel —CO(CH2)m—R5, worin entweder m für 1 oder 2 steht und R5 Chlor bedeutet oder m für O steht und R5 Oxiranyl, 1-Aziridinyl oder Cyclopropyl bedeutet oder m für 2 steht und R5 eine Gruppe der Formel:b ') a group of the formula —CO (CH 2 ) m —R5, in which either m is 1 or 2 and R5 is chlorine or m is O and R5 is oxiranyl, 1-aziridinyl or cyclopropyl, or m is 2 and R5 is a group of the formula:
bedeutet;undmeans; and
jedes der Symbole Ri Methyl bedeutet;each of the symbols Ri denotes methyl;
und die Salze davon mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren, insbesondere Salzsäure.and the salts thereof with pharmaceutically acceptable acids, especially hydrochloric acid.
Eine andere bevorzugte Klasse von erfindungsgemässen Verbindungen bilden die Verbindungen der Formel (I), worinAnother preferred class of compounds according to the invention are the compounds of the formula (I), wherein
R eine Gruppe der Formel:R is a group of the formula:
r7r7
R7 R 7
bedeutet, worin Re und R7 gleich sind und jeweils Oxiranmethyl, 1-Aziridinmethyl oder eine Alkylgruppe mit 2
bis 4 Kohlenstoffatomen, die in 2-Stellung substituiert ist durch Halogen oder durch eine Gruppe der Formel
—OSO2R& worin Re steht für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bedeuten; und
jedes der Symbole Ri unabhängig von den anderen Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
und die Salze davon mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren, insbesondere mit Salzsäure.denotes where Re and R7 are the same and in each case oxiranemethyl, 1-aziridinemethyl or an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms which is substituted in the 2-position by halogen or by a group of the formula -OSO2R & where Re is alkyl having 1 to 4 Carbon atoms, mean; and
each of the symbols Ri, independently of the others, denotes alkyl having 1 to 4 carbon atoms;
and the salts thereof with pharmaceutically acceptable acids, especially hydrochloric acid.
In der obigen bevorzugten Klasse ist eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in R6/R7 vorzugsweise
Ethyl; ein Halogen ist vorzugsweise Chlor; wenn Re und R7 eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die
in 2-Stellung durch Halogen substituiert ist, bedeuten, sind sie vorzugsweise 2-ChIorethyl; wenn Re und R7 eine
Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in 2-Stellung substituiert ist durch eine Gruppe der Formel
-OSO2Rs, worin Rs steht für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bedeuten, sind sie vorzugsweise Methansulfonyloxyethyl;
eine durch Ri dargestellte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Methyl.
Eine besonders bevorzugte Verbindungsgruppe innerhalb der oben genannten bevorzugten Klasse bilden die
Verbindungen der Formel (I), worin
R eine Gruppe der Formel:In the above preferred class, an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms in R6 / R7 is preferably ethyl; a halogen is preferably chlorine; when Re and R7 are an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms which is substituted in the 2-position by halogen, they are preferably 2-chloroethyl; when Re and R7 are an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms which is substituted in the 2-position by a group of the formula -OSO 2 Rs, in which Rs is alkyl having 1 to 4 carbon atoms, they are preferably methanesulfonyloxyethyl; an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by Ri is preferably methyl.
A particularly preferred group of compounds within the abovementioned preferred class are formed by the compounds of the formula (I) in which
R is a group of the formula:
R6 ~-R 6 ~ -
R7 R 7
36 23 85336 23 853
bedeutet, worin R6 und R7 beide Oxiranmethyl, 1-Aziridinmethyl, 2-Chlorethyl oder Methansulfonyloxyethyl bedeuten; unddenotes in which R 6 and R 7 both denote oxiranemethyl, 1-aziridinemethyl, 2-chloroethyl or methanesulfonyloxyethyl; and
jedes der Symbole Ri Methyl bedeutet;each of the symbols Ri denotes methyl;
und die Salze davon mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren, insbesondere mit Salzsäure.and the salts thereof with pharmaceutically acceptable acids, especially hydrochloric acid.
Spezifische Beispiele von bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen, insbesondere in Form von Salzen 5 mit Salzsäure, sind die folgenden:Specific examples of preferred compounds according to the invention, in particular in the form of salts 5 with hydrochloric acid, are the following:
N-Desformyl-N-fN'^-chlorethylJ-N'-nitrosocarbamoylj-DistamycinA;
N-Desformyl-N-iN'-methyl-N'-nitrosocarbamoylJ-DistamycinA;
N-Desformyl-N-(oxirancarbonyl)-Distamycin A;N-desformyl-N-fN '^ - chloroethylJ-N'-nitrosocarbamoylj-distamycin A; N-desformyl-N-iN'-methyl-N'-nitrosocarbamoylJ-distamycin A;
N-deformyl-N- (oxirancarbonyl) distamycin A;
N-Desformyl-N-(cyclopropylcarbonyl)-Distamycin A; ' °N-deformyl-N- (cyclopropylcarbonyl) distamycin A; '°
N-Desformyl-N-ß-methyloxirancarbonylJ-DistamycinA;
N-Desfomyl-N-fc-chlorethylcarbonylJ-DistamycinA;
N-Desformyl-N-[l-(aziridin)-carbonyl]-DistamycinA;
N-Desformyl-N-[N,N-bis-(2-chlorethyl)]-Distamycin A.N-deformyl-N-ß-methyloxirancarbonylJ-distamycin A;
N-desfomyl-N-fc-chloroethylcarbonylJ-distamycin A;
N-deformyl-N- [1- (aziridine) carbonyl] distamycin A;
N-desformyl-N- [N, N-bis- (2-chloroethyl)] - distamycin A.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können mittels eines Verfahrens hergestellt werden, das dadurch ' 3 gekennzeichnet ist, dass manThe compounds according to the invention can be prepared by means of a process which thereby '3 is marked that one
A) eine Verbindung der Formel (II):A) a compound of the formula (II):
worin Ri wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (III):wherein Ri is as defined above with a compound of formula (III):
O
Z-C-N(NO)-R4 (ffl) 35O
ZCN (NO) -R 4 (ffl) 35
worin R4 wie oben definiert ist und Z eine Abgangsgruppe bedeutet, umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel (I) erhält, worin R eine Gruppe der Formel — NHR3 bedeutet und R3 eine Gruppe der Formel —CON(NO)R4 bedeutet, worin R4 wie oben definiert ist; oderwherein R4 is as defined above and Z is a leaving group, to give a compound of the formula (I) in which R is a group of the formula --NHR3 and R3 is a group of the formula --CON (NO) R 4 , in which R 4 is as defined above; or
B) eine Verbindung der Formel (II), worin Ri wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (IV): 40B) a compound of the formula (II), in which Ri is as defined above, with a compound of the formula (IV): 40
Z'-CO-(CH2)m-R5 (IV)Z'-CO- (CH 2 ) m -R5 (IV)
worin R5 und m wie oben definiert sind und Z' eine Abgangsgruppe bedeutet, umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel (I) erhält, worin R eine Gruppe der Formel -NHR3 bedeutet und R3 eine Gruppe der -»5 Formel — CO(CH2)m— R5 bedeutet, worin m und Rs wie oben definiert sind; oderin which R5 and m are as defined above and Z 'denotes a leaving group, to give a compound of the formula (I) in which R denotes a group of the formula -NHR 3 and R3 denotes a group of the - »5 formula - CO ( CH2) m-R5 is where m and Rs are as defined above; or
C) eine Verbindung der Formel (II), worin Ri wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (V):C) a compound of the formula (II), in which Ri is as defined above, with a compound of the formula (V):
\ W X
\ W
I Y Fl νI Y Fl ν
36 23 85336 23 853
worin Ri wie oben definiert ist und jedes X die Bedeutung hat, die der Bedeutung von X in der Verbindung der Formel (V) entspricht, und die Verbindung der Formel (VI) in eine Verbindung der Formel (I) umwandelt, worin R eine Gruppe der Formel:wherein Ri is as defined above and each X has the same meaning as the meaning of X in the compound of Corresponds to formula (V), and converts the compound of formula (VI) into a compound of formula (I) in which R is a group of the formula:
R6 R 6
R7 R 7
. .
bedeutet, worin Re und Rr wie oben definiert sind;denotes wherein Re and Rr are as defined above;
und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt und/oder gegebenenfalls eine Verbindung der Formel (I) in ein Salz erhält und/oder gegebenenfalls ein Gemisch von Isomeren der Formel (I) in die einzelnen Isomeren auftrennt.and optionally converting a compound of the formula (I) into another compound of the formula (I) and / or optionally a compound of the formula (I) is obtained in a salt and / or optionally a mixture of Separating isomers of formula (I) into the individual isomers.
In den Verbindungen der Formel (III) kann die Abgangsgruppe Z z. B. eine Azidogruppe oder eine Trichlorphenoxy-oder Succinimido-N-oxygruppe sein.In the compounds of formula (III), the leaving group Z can, for. B. an azido group or a trichlorophenoxy or Be succinimido-N-oxy group.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (II) und einer Verbindung der Formel (HI) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und vorzugsweise unter Anwendung eines Ueberschusses der Verbindung der Formel (III), z. B. von ca. 1,1 bis ca. 2 Mol der Verbindung der Formel (IH) pro 1 Mol der VerbindungThe reaction between a compound of formula (II) and a compound of formula (HI) is preferred in the presence of a solvent and preferably using an excess of the compound of formula (III), e.g. B. from about 1.1 to about 2 moles of the compound of formula (IH) per 1 mole of the compound
der Formel (II), ausgeführtof formula (II) carried out
Das Lösungsmittel ist vorzugsweise ein inertes organisches Lösungsmittel, das z. B. aus Dialkylsulfoxiden, beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dialkylamiden von aliphatischen Säuren, z. B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Phosphorsäuretriamid oder Hexamethylphosphorsäureamid oder beispielsweise Dioxan oder Dimethoxyethan gewählt ist. Dimethylformamid (DMF) ist ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel.The solvent is preferably an inert organic solvent, e.g. B. from dialkyl sulfoxides, for example dimethyl sulfoxide, dialkyl amides of aliphatic acids, e.g. B. dimethylformamide or dimethylacetamide, Phosphoric acid triamide or hexamethylphosphoric acid amide or, for example, dioxane or Dimethoxyethane is chosen. Dimethylformamide (DMF) is a particularly preferred solvent.
Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von ca. — 100C bis ca. 25°C liegen, obgleich 00C eine besonders bevorzugte Temperatur ist Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann innerhalb des Bereiches von ca. 0.5 bis ca. 6 Stunden variieren.The reaction temperature may range from about - 10 0 C. to about 25 ° C, although 0 0 C a particularly preferred temperature is the time required for the reaction may vary within the range of about 0.5 to about 6 hours.
Die Abgangsgruppe Z' in der Verbindung der Formel (IV) kann z. B. ein Halogenatom, beispielsweise Chlor oder Brom, oder eine Imidazolyl- oder Phenoxygruppe sein.The leaving group Z 'in the compound of formula (IV) can, for. B. a halogen atom, for example chlorine or bromine, or an imidazolyl or phenoxy group.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (II) und einer Verbindung der Formel (IV) wird vorzugsweise
in Gegenwart eines Lösungsmittels und vorzugsweise unter Anwendung eines Ueberschusses der Verbindung
der Formel (IV), beispielsweise von ca. 1,1 bis ca. 2 Mol der Verbindung (IV) pro 1 Mol der Verbindung der
Formel (II), ausgeführt
Das Lösungsmittel ist vorzugsweise ein inertes organisches Lösungsmittel, das aus Dialkylsufoxiden, z. B.The reaction between a compound of the formula (II) and a compound of the formula (IV) is preferably carried out in the presence of a solvent and preferably using an excess of the compound of the formula (IV), for example from about 1.1 to about 2 mol of the compound (IV) per 1 mole of the compound of the formula (II)
The solvent is preferably an inert organic solvent consisting of dialkyl sulfoxides, e.g. B.
Dimethylsulfoxid, Dialkylamiden von aliphatischen Säuren.jz. B. Dimethylformamid, heterocyclischen Aminen, wie Pyridin, aliphatischen Alkoholen und auch Wasser gewählt ist Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist DMF.Dimethyl sulfoxide, dialkyl amides of aliphatic acids.jz. B. dimethylformamide, heterocyclic amines, such as pyridine, aliphatic alcohols and also water is chosen. A particularly preferred solvent is DMF.
Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von ca. -5O0C bis ca. +500C liegen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann annäherungsweise innerhalb des Bereiches von 0,5 bis 24 Stunden variieren.The reaction temperature can be up to about +50 0 C in the range of about -5o 0 C. The time required for the reaction can vary approximately within the range of 0.5 to 24 hours.
■♦ο Wenn X in der Verbindung der Formel (V) Halogenmethyl bedeutet, ist es vorzugsweise Chlormethyl oder Brommethyl.If X in the compound of the formula (V) is halomethyl, it is preferably chloromethyl or Bromomethyl.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (II) und einer Verbindung der Formel (V) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und vorzugsweise unter Anwendung eines Ueberschusses der Verbindung der Formel (V), z. B. von ca. 25 Mol bis ca. 50 Mol der Verbindung der Formel (V) pro 1 Mol der Verbindung der Formel (II), ausgeführtThe reaction between a compound of the formula (II) and a compound of the formula (V) is preferred in the presence of a solvent and preferably using an excess of the compound of formula (V), e.g. B. from about 25 moles to about 50 moles of the compound of formula (V) per 1 mole of the compound of formula (II) carried out
Das Lösungsmittel kann z. B. Wasser, ein aliphatischer Alkohol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, eine aliphatische Carbonsäure, wie beispielsweise Essigsäure, ein Dialkylamid einer aliphatischen Säure, z. B. Dimethylformamid, oder ein Dialkylsulfoxid, z. B. Dimethylsulfoxid, Dioxan oder Diethoxyethan sein. Methanol ist ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel.The solvent can e.g. B. water, an aliphatic alcohol such as methanol or ethanol, a aliphatic carboxylic acid such as acetic acid, a dialkyl amide of an aliphatic acid, e.g. B. dimethylformamide, or a dialkyl sulfoxide, e.g. B. dimethyl sulfoxide, dioxane or diethoxyethane. Methanol is a particularly preferred solvent.
Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von ca. —20 bis ca. +250C liegen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann innerhalb des Bereiches von ca. 2 bis 48 Stunden variieren.The reaction temperature can range from about -20 to about +25 0 C. The time required for the reaction can vary within the range of about 2 to 48 hours.
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel (VI) in eine Verbindung der Formel (I), worin R eine Gruppe der Formel:The conversion of a compound of formula (VI) into a compound of formula (I) wherein R is a group the formula:
R6 R 6
R7 R 7
b0 _ b0 _
bedeutet, worin R6 und R7 wie vorstehend definiert sind, kann durch Reaktionen, die gewöhnlich in der organischen Chemie angewandt werden, ausgeführt werden. wherein R 6 and R 7 are as defined above can be carried out by reactions commonly employed in organic chemistry.
So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel (VI), worin jedes Symbol X Wasserstoff oder Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Halogenierungsmittel, wie beispielsweise einem Halogen, z. B. b5 Chlor oder Brom, oder ein Thionylhalogenid, z. B. Thionylchlorid, umgesetzt werden unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin R eine Gruppe der Formel:For example, a compound of the formula (VI) in which each symbol X is hydrogen or alkyl with 1 or 2 carbon atoms, with a halogenating agent such as a halogen, e.g. B. b5 chlorine or bromine, or a thionyl halide, e.g. B. thionyl chloride, are reacted to form a compound of the formula (I), in which R is a group of the formula:
36 23 85336 23 853
bedeutet, worin Re und Rr jeweils Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, das in 2-Stellung durch Halogen, z. B. Chlor oder Brom, substituiert ist, bedeuten.where Re and Rr are each alkyl having 2 to 4 carbon atoms, which is replaced in the 2-position by halogen, e.g. B. Chlorine or bromine, is substituted, mean.
In ähnlicher Weise kann eine Verbindung der Formel (VI), worin X Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einer Sulfonsäure der Formel RsSOaH, worin Rs wie oben definiert ist, oder am ' bevorzugtesten mit einem reaktionsfähigen Derivat davon, wie beispielsweise dem entsprechenden Sulfonylhalogenid, z. B. Chlorid, oder dem entsprechenden Anhydrid, umgesetzt werden unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin R eine Gruppe der Formel:Similarly, a compound of the formula (VI) in which X is hydrogen or alkyl with 1 to 2 Means carbon atoms with a sulfonic acid of the formula RsSOaH, where Rs is as defined above, or am ' most preferably with a reactive derivative thereof, such as the corresponding sulfonyl halide, z. B. chloride, or the corresponding anhydride, are reacted to form a compound of the formula (I), in which R is a group of the formula:
R6 '"'R 6 '"'
bedeutet, worin R5 und R7 jeweils Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das in 2-Stellung durch eine Gruppe der Formel — O—SCbRs substituiert ist, worin Rs wie oben definiert ist.means in which R5 and R7 are each alkyl having 2 to 4 carbon atoms, which is in the 2-position by a Group of the formula -O-SCbRs, wherein Rs is as defined above.
Andererseits kann eine Verbindung der Formel (VI), worin jedes Symbol X Halogenmethyl, z. B. Chlormethyl oder Brommethyl, bedeutet, mit einer Base umgesetzt werden unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin R eine Gruppe der Formel:On the other hand, a compound of formula (VI) wherein each symbol X is halomethyl, e.g. B. chloromethyl or bromomethyl, means to be reacted with a base to form a compound of the formula (I), wherein R is a group of the formula:
R7 - -R 7 - -
bedeutet, worin R6 und R7 jeweils Oxiranmethyl bedeuten.denotes in which R 6 and R 7 each denote oxiranemethyl.
Die Base kann entweder eine anorganische Base, wie beispielsweise ein Alkalimetallhydroxid, z. B. Natriumoder Kaliumhydroxid, oder ein Erdalkalimetallhydroxid, z.B. Calcium- oder Magnesiumhydroxid, oder eine " organische Base, wie beispielsweise ein aliphatisches Amin, z. B. Trimethylamin, oder ein heterocyclisches Amin, z. B. Pyridin, Piperidin, Morpholin oder Methylmorpholin, sein.The base can either be an inorganic base such as an alkali metal hydroxide, e.g. B. sodium or Potassium hydroxide, or an alkaline earth metal hydroxide, e.g. calcium or magnesium hydroxide, or a " organic base such as an aliphatic amine, e.g. B. trimethylamine, or a heterocyclic amine, z. B. pyridine, piperidine, morpholine or methylmorpholine.
Andere Verbindungen der Formel (I), worin R eine Gruppe der Formel:Other compounds of the formula (I) in which R is a group of the formula:
bedeutet, können aus einer Verbindung der Formel (VI) durch in der organischen Chemie wohlbekannte Reaktionen und nach bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden.means, can be obtained from a compound of the formula (VI) by reactions well known in organic chemistry and prepared by known procedures.
Auch die fakultative Ueberführung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I), die Bildung eines Salzes aus einer Verbindung der Formel (I) und die Herstellung einer freien Verbindung aus einem Salz können nach bekannten Methoden ausgeführt werden. '"The optional conversion of a compound of the formula (I) into another compound of the formula (I), the formation of a salt from a compound of formula (I) and the preparation of a free compound from a salt can be carried out by known methods. '"
Herkömmliche Verfahrensweisen, wie beispielsweise fraktionierte Kristallisation und Chromatographie, können auch für fakultative Auftrennung eines Gemisches von Isomeren der Formel (I) in die einzelnen Isomeren angewandt werden.Conventional procedures such as fractional crystallization and chromatography can also for the optional separation of a mixture of isomers of the formula (I) into the individual isomers can be applied.
Die Verbindung der Formel (II) kann nach bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden, beispielsweise nach Verfahrensweisen, die denjenigen analog sind, die für die Herstellung von Distamycinderivaten in Gazz. r> Chim. Ital. 97,1110 (1967) beschrieben sind.The compound of the formula (II) can be prepared by known procedures, for example by procedures analogous to those used for the preparation of distamycin derivatives in Gazz. r > Chim. Ital. 97, 1110 (1967).
Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannte Verbindungen, und sie können z. B. gemäss J. Med. Chem. (1982),25, l^-^hergestelltwerden.The compounds of formula (III) are known compounds, and they can be, for. B. according to J. Med. Chem. (1982), 25, l ^ - ^.
Die Verbindungen der Formel (IV) und (V) sind ebenfalls bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Methoden aus bekannten Verbindungen hergestellt werden. o0 The compounds of the formulas (IV) and (V) are likewise known compounds or can be prepared from known compounds by known methods. o0
Insbesondere sind z. B. die Verbindungen der Formel (IV) entweder handelsübliche Verbindungen oder können durch Aktivierung der Stammcarboxylverbindungen in herkömmlicher Weise hergestellt werden.In particular, z. B. the compounds of formula (IV) either commercially available compounds or can be prepared by activating the parent carboxyl compounds in a conventional manner.
Die Verbindungen der Formel (V) sind im Handel erhältliche Verbindungen.The compounds of the formula (V) are commercially available compounds.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) können als antiviraie und antineoplastische Mittel brauchbar sein. *>The compounds of the formula (I) according to the invention can be used as antiviral and antineoplastic agents be useful. *>
Sie zeigen z. B. eine bemerkenswerte Wirksamkeit bei der Störung der reproduktiven Aktivität der pathogenen Viren und schützen Gewebezellen vor viralen Infektionen.They show z. B. a remarkable effectiveness in disrupting the reproductive activity of the pathogens Viruses and protect tissue cells from viral infections.
Z. B. zeigen sie Aktivität gegen DNA-Viren, wie z. B. Herpes-Viren, z. B. Herpes-simplex- und Herpes-zoster-For example, they show activity against DNA viruses such as e.g. B. herpes viruses, e.g. B. Herpes simplex and herpes zoster
36 23 85336 23 853
Viren, und Adenoviren und gegen Retroviren, wie beispielsweise Sarkomviren, z. B. Mäusesarkomvirus, und Leukämieviren, z. B. Friend-Leukämievirus. So wurden beispielsweise Herpes-, Coxsackie- und Atmungssynzytiumviren in flüssigem Medium in folgender Weise getestet. Zweifache Reihenverdünnungen der Verbindungen von 200 bis 1,5 μg/ml wurden im Doppel in Mengen von 0,1 ml/Vertiefung in Mikroplatten mit 96 Vertiefungen -, für die Gewebekultur verteiltViruses, and adenoviruses and against retroviruses such as sarcoma viruses, e.g. B. mouse sarcoma virus, and Leukemia viruses, e.g. B. Friend leukemia virus. For example, herpes, coxsackie and respiratory syncytium viruses have become tested in liquid medium in the following manner. Two-fold serial dilutions of the compounds from 200 to 1.5 μg / ml were duplicated in amounts of 0.1 ml / well in 96-well microplates -, distributed for tissue culture
Zellsuspensionen (2 χ 105 Zellen/ml), die für die Zytotoxizitätskontrolle nicht infiziert waren oder mit ca. 5 χ 10-3 TCID50 Viren/Zelle infiziert waren, wurden sofort in einer Menge von 0,1 ml/Vertiefung zugesetzt Nach 3 bis 5 Tagen Inkubation bei 37° C in 5%igem CO2 wurden die Zellkulturen durch mikroskopische Beobachtungen bewertet, und die maximale verträgliche Dosis (MxTD) sowie die Mindesthemmkonzentration (MIC) wurden bestimmt Die MxTD ist die maximale Konzentration der Verbindung, die das Wachstum von Monoschichten erlaubt, die hinsichtlich Dichte und Morphologie den Blindversuchen ähnlich sind. Die MIC ist die Mindestkonzentration, die eine Reduktion der zytopathischen Wirkung im Vergleich mit den infizierten Blindversuchen verursacht.Cell suspensions (2 χ 10 5 cells / ml) that were not infected for cytotoxicity control, or about 5 χ 10- 3 TCID50 virus / cell were infected, were immediately added in an amount of 0.1 ml / well After 3 to For 5 days of incubation at 37 ° C in 5% CO2, the cell cultures were assessed by microscopic observations, and the maximum tolerated dose (MxTD) and the minimum inhibitory concentration (MIC) were determined.The MxTD is the maximum concentration of the compound that enables the growth of monolayers allowed, which are similar to the blind tests in terms of density and morphology. The MIC is the minimum concentration that causes a reduction in the cytopathic effect in comparison with the infected blind tests.
Die Verbindungen wurden als aktiv angesehen, wenn ihr Aktivitätsindex, berechnet durch das Verhältnis
,-, MxTD/MIC, >2war.The compounds were considered active when their activity index calculated by the ratio
, -, MxTD / MIC,> 2war.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) zeigen auch zytostatische Eigenschaften gegen Tumorzellen, so dass sie z. B. brauchbar sein können, um das Wachstum verschiedener Tumoren, wie z. B. Karzinome, beispielsweise Brustkarzinom, Lungenkarzinom, Blasenkarzinom, Grimmdarmkarzinom, Eierstock- und Gebärmutterschleimhauttumoren, zu hemmen. Andere Neoplasien, bei denen die erfindungsgemässen Verbindungen jn Anwendung finden könnten, sind z. B. Sarkome, beispielsweise Weichteil- und Knochensarkome, und die hämatologischen bösartigen Neoplasien, wie beispielsweise Leukämien.The compounds of the formula (I) according to the invention also show cytostatic properties against tumor cells, so that they z. B. may be useful to the growth of various tumors such. B. carcinomas, for example breast cancer, lung cancer, bladder cancer, colon cancer, ovarian and uterine lining tumors, to inhibit. Other neoplasms in which the compounds according to the invention could be used are, for. B. sarcomas, such as soft tissue and bone sarcomas, and the hematological malignant neoplasms, such as leukemia.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können auf den üblichen Wegen, z. B. parenteral, beispielsweise durch intravenöse Injektion oder Infusion, intramuskulär, subkutan, topisch oder oral verabreicht werden.The compounds according to the invention can be prepared in the usual ways, e.g. B. parenterally, for example by Intravenous injection or infusion, intramuscular, subcutaneous, topical, or oral.
Die Dosierung hängt von dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten und von der Art der 2j Verabreichung ab.The dosage depends on the age, weight and condition of the patient and on the type of 2j administration.
Z. B. kann eine geeignete Dosierung für die Verabreichung an erwachsene Menschen im Bereich von ca. 0,1 bis ca. 100 mg pro Dosis 1- bis 4-mal täglich betragen.For example, a suitable dosage for administration to adult humans may range from about 0.1 to 100 mg per dose 1 to 4 times a day.
Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate enthalten eine Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Excipienten.The pharmaceutical preparations according to the invention contain a compound of the formula (I) as an active ingredient in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
so Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate werden gewöhnlich nach herkömmlichen Methoden hergestellt und in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht.The pharmaceutical preparations according to the invention are usually prepared according to conventional methods and administered in a pharmaceutically acceptable form.
Beispielsweise können Lösungen für die intravenöse Injektion oder Infusion als Träger z. B. steriles Wasser enthalten, oder sie können vorzugsweise in Form von sterilen wässrigen isotonischen Kochsalzlösungen vorliegen. For example, solutions for intravenous injection or infusion can be used as a carrier e.g. B. sterile water or they can preferably be in the form of sterile aqueous isotonic saline solutions.
r> Suspensionen oder Lösungen für die intramuskuläre Injektion können zusammen mit dem Wirkstoff einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, z. B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glycole, z. B. Propylenglycol, und gewünschtenfalls eine geeignete Menge Lidocain-hydrochlorid enthalten.r> Suspensions or solutions for intramuscular injection can be used together with the active substance pharmaceutically acceptable carriers, e.g. B. sterile water, olive oil, ethyl oleate, glycols, e.g. B. propylene glycol, and, if desired, contain a suitable amount of lidocaine hydrochloride.
In den Formen für die topische Anwendung, z. B. Cremes, Lotionen oder Pasten für die Verwendung bei der dermatologischen Behandlung, kann der Wirkstoff mit herkömmlichen öligen oder emulgierenden Excipienten gemischt sein.In the forms for topical application, e.g. B. creams, lotions or pastes for use in the dermatological treatment, the active ingredient can be mixed with conventional oily or emulsifying excipients be mixed.
Die festen oralen Formen, z. B. Tabletten und Kapseln, können zusammen mit dem Wirkstoff Verdünnungsmittel, beispielsweise Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke und Kartoffelstärke; Gleitmittel, beispielsweise Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglycole; Bindemittel, beispielsweise Stärken, arabische Gummis, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulo- ^5 se, Polyvinylpyrrolidon; Sprengmittel, beispielsweise eine Stärke, Alginsäure, Alginate, Sodium Starch Glycolate; aufschäumende Gemische; Farbstoffe; Süssungsmittel; Netzmittel, beispielsweise Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; und allgemein nicht toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, enthalten. Die genannten pharmazeutischen Präparate können in bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise mit Hilfe von Misch-, Granulier-, Tablettier-, Zuckerbeschichtungsin oder Filmbeschichtungsprozessen.The solid oral forms, e.g. B. tablets and capsules, can be used together with the active ingredient diluents, for example lactose, dextrose, sucrose, cellulose, corn starch and potato starch; Lubricant, for example silicon dioxide, talc, stearic acid, magnesium or calcium stearate and / or polyethylene glycols; Binders, for example starches, arabic gums, gelatin, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose ^ 5 se, polyvinylpyrrolidone; Disintegrants, for example a starch, alginic acid, alginates, sodium starch glycolate; foaming mixtures; Dyes; Sweeteners; Wetting agents, for example lecithin, polysorbates, lauryl sulfates; and generally non-toxic and pharmacologically inactive substances used in pharmaceutical Formulations used contain. The pharmaceutical preparations mentioned can be used in known Wise prepared, for example with the help of mixing, granulating, tabletting, sugar coating or film coating processes.
Ferner bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Behandlung von viralen Infektionen und Tumoren bei einem Patienten, der diese benötigt, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man dem Patienten ein erfindungsgemässes Präparat verabreicht.The invention also relates to a method for treating viral infections and tumors a patient who needs them, which is characterized in that the patient is given a Drug administered.
Die Abkürzungen DMSO, THF und DMF bedeuten Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran bzw. DlmethyTform- >5 amid.The abbreviations DMSO, THF and DMF mean dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran or DlmethyTform- > 5 amide.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, sollen sie aber nicht einschränken.The following examples illustrate the invention, but are not intended to limit it.
so Zu einer Lösung von N-Desformyl-Distamycin-A-dihydrochlorid (2 g) in Methanol (100 ml), die auf -1O0C gekühlt war, wurde unter Rühren kaltes Ethylenoxid (20 ml) zugegeben. Der Reaktionskolben wurde dicht verschlossen, und man Hess ihn über Nacht Raumtemperatur erreichen. Das Methanol und der Ueberschuss an Ethylenoxid wurden unter vermindertem Druck entfernt Der Rückstand wurde auf Kieselgel, das mit Salzsäure gewaschen worden war, unter Verwendung von Chloroform/Methanol im Verhältnis 70:30 als Eluierungsmittelso to a solution of N-Desformyl-distamycin A dihydrochloride (2 g) in methanol (100 ml), cooled to -1O 0 C, was added with stirring cold ethylene oxide (20 ml). The reaction flask was sealed and allowed to reach room temperature overnight. The methanol and the excess of ethylene oxide were removed under reduced pressure. The residue was deposited on silica gel, which had been washed with hydrochloric acid, using chloroform / methanol in the ratio 70:30 as the eluent
•ή chromatographiert und ergab 1,32 g N-Desformyl-N-[N,N-bis-(hydroxyethyl)]-Distamycin-A-hydrochlorid,
U.V., Amax (EtOH 95%ig), (e):
244(24140),
306(27 142) nm;• ή chromatographed and gave 1.32 g of N-desformyl-N- [N, N-bis- (hydroxyethyl)] - distamycin A hydrochloride, UV, Amax (EtOH 95%), (e):
244 (24140),
306 (27 142) nm;
36 2336 23
MS m/e^(F.d.XFelddesorption):524 M+ +1,524 M+-NH3;MS m / e ^ (FdX field desorption): 524 M + +1.524 M + -NH 3 ;
NH 471 M+ + 1 - CH2-CH2-CNH 471 M + + 1 - CH 2 -CH 2 -C
NH2 NH 2
N-MR(DMSO-(J6), S:N-MR (DMSO- (J 6 ), S:
2,63 (2H,t); 3,00-3,30 (4H,m); ι ο2.63 (2H, t); 3.00-3.30 (4H, m); ι ο
3,3-3,7(6HJm);4,6(2H,t);3.3-3.7 (6H J m); 4.6 (2H, t);
6,25-7,25 (6H,m); 7,20 (IH, t); 6.25 - 7.25 (6H, m); 7.20 (IH, t);
7,62 (2H,s); 7,95 (2H.S); ._.-7.62 (2H, s); 7.95 (2H.S); ._.-
9,62 (IH, s);9,86 (IH, s). ,.. 9.62 (IH, s); 9.86 (IH, s). , ..
- Beispiel2- Example2
Eine Lösung von N-Desformyl-N.N-bis-^-hydroxyethyty-Distamycin-A-hydrochlorid (680 mg) in Pyridin (7 ml), die auf 0 bis 5° C gekühlt war, wurde eine Stunde lang mit Methansulfonylchlorid (0,21 ml) in Pyridin (2 m!)A solution of N-desformyl-N.N-bis - ^ - hydroxyethyty-distamycin-A-hydrochloride (680 mg) in pyridine (7 ml), which had been cooled to 0 to 5 ° C, was treated with methanesulfonyl chloride (0.21 ml) in pyridine (2 m!) For one hour.
im Verhältnis 75 :25 als Eluierungsmittel chromatographiert und ergab N-Desformyl-N,N-bis-(2-chlorethyl)-Distamycin-A-hydrochlorid
(310 mg), UV, Amax (EtOH 95%ig), (ε):
245(21 139),
309(21 273) nm; MSm/e(F.d.):chromatographed in a ratio of 75:25 as eluent and gave N-desformyl-N, N-bis- (2-chloroethyl) -istamycin-A hydrochloride (310 mg), UV, Amax (EtOH 95%), (ε): 245 (21 139),
309 (21 273) nm; MSm / e (Fd):
578 M++1,559 M+-NH4 +, 505 M+-CHCl, 452 M++1-2(CH2CH2Cl) MG freie Base =- 577 , N.M.R.(DMSO-d6),S: λ578 M ++ 1.559 M + -NH 4 + , 505 M + -CHCl, 452 M ++ 1-2 (CH 2 CH 2 Cl) MW free base = - 577, NMR (DMSO-d 6 ), S: λ
2.64 (2H,t); 3,2-3,8 (1OH, m); 6,40-7,25 (6H, m); 8,20 (H, t); 8,62(2H,s);8,90(2H,s); 9,78 (2H,s); 9,88 (H, s).2.64 (2H, t); 3.2-3.8 (1OH, m); 6.40-7.25 (6H, m); 8.20 (H, t); 8.62 (2H, s); 8.90 (2H, s); 9.78 (2H, s); 9.88 (H, s).
Zu einer eisgekühlten Lösung von N-Desformyl-Distamycin-A-hydrochlorid (0,132 g) in 2 ml DMF und 78 mg 2,4,5-Trichlorphenyl-N-methyl-N-nitrosocarbamat [hergestellt gemäss J. Med. Chem. 25,178 (1982)] wurde tropfenweise eine Lösung von Diisopropylethylamin (0,041 ml) in 2 ml DMF zugesetzt Die resultierende Lösung ^o wurde 40 Minuten lang bei 0°C gerührt Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt und ergab 62 mg N-Desformyl-N-(N'-methyl-N'-nitrosocarbamoylJ-Distamycin-A-hydrochlorid, U.V., (EtOH 95%ig):To an ice-cold solution of N-desformyl distamycin A hydrochloride (0.132 g) in 2 ml of DMF and 78 mg 2,4,5-Trichlorophenyl-N-methyl-N-nitrosocarbamate [prepared according to J. Med. Chem. 25, 178 (1982)] was added dropwise a solution of diisopropylethylamine (0.041 ml) in 2 ml of DMF was added. The resulting solution ^ o was stirred for 40 minutes at 0 ° C. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the The residue was purified by column chromatography and yielded 62 mg of N-desformyl-N- (N'-methyl-N'-nitrosocarbamoylJ-distamycin-A hydrochloride, U.V., (EtOH 95%):
Amax239,e = 21611, Amax 306-8, ε = 28 207; IRKBr, öfemrO: 3_500-2800; 2500-2200; 1460; 970;_66pi N.M.R. (D'MSÖ-d6),5: 2,63 (2H,m); 3,17 (3H,s); 3,48 (2H,m); 3,81 (3H,s); 3,84 (3H,s); 3,87 (3H,s); 6,90-7,27 (6H, m); 8,17 (IH, bt); 8,62(2H,bt);8,98(2H,br); 9,86 (IH, bs); 9,93 (IH, bs); 10,66 (IH, bs).Amax239, e = 21611, Amax 306-8, ε = 28,207; IRKBr, öfemrO: 3_500-2800; 2500-2200; 1460; 970; 66 pi NMR (D'MSO-d 6 ), 5: 2.63 (2H, m); 3.17 (3H, s); 3.48 (2H, m); 3.81 (3H, s); 3.84 (3H, s); 3.87 (3H, s); 6.90 - 7.27 (6H, m); 8.17 (IH, bt); 8.62 (2H, bt); 8.98 (2H, br); 9.86 (IH, bs); 9.93 (IH, bs); 10.66 (IH, bs).
Nach einer analogen Verfahrensweise wurde die folgende Verbindung erhalten: N-Desformyl-N-[N'-(2-chlorethyl)-N'-nitrosocarbamoyl]-Distamycin-A-hydrochlorid, N.M.R.(DMSO-d6),& 2,61 (2H,t); 3,50 (2H, dt);Following an analogous procedure, the following compound was obtained: N-desformyl-N- [N '- (2-chloroethyl) -N'-nitrosocarbamoyl] -istamycin-A-hydrochloride, N.M.R. (DMSO-d6), & 2.61 (2H, t); 3.50 (2H, dt);
3.65 (2H,t); 3,81 (3H,s); eo 3,86 (3H,s); 3,89 (3H,s); 4,19 (2H, t); 6,90-7^5 (6H, m);3.65 (2H, t); 3.81 (3H, s); eo 3.86 (3H, s); 3.89 (3H, s); 4.19 (2H, t); 6.90-7 ^ 5 (6H, m);
8,18(lH,t);8,56(2H,s); 8,94 (2H,s); 9,88 (IH, s);8.18 (1H, t); 8.56 (2H, s); 8.94 (2H, s); 9.88 (IH, s);
9,93 (IH, s); 10,93 (IH, s); b59.93 (IH, s); 10.93 (IH, s); b5
U-V-( %iJU-V- (% iJ
1111th
36 2336 23
Zu einer Lösung von (2R,3R)-3-Methyloxirancarbonsäure (153 mg) in trockenem THF (4 ml), die auf —200CTo a solution of (2R, 3R) -3-Methyloxirancarbonsäure (153 mg) in dry THF (4 ml) at -20 0 C.
gekühlt war, wurden N-Methylmorpholin (0,165 ml) und dann Pivaloylchlorid (0,184 ml) zugegeben. Die resultie-) rende Suspension wurde 20 Minuten lang bei — 20° C gerührt; dann wurde das Ganze zu einer gekühlten Lösung von N-Desformyl-Distamycin A (500 mg) in DMF (10 ml) und NaHCO3 (80 mg) zugesetzt Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei O0C und dann 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt Die Lösungsmittel wurden im Vakuum zuYTröckene Verdampft,""ϊΰΰΓ cTer Rückstand würde auf S1Ö2 (Lösungsmittel: CHÖF8Ö7CH^H~2ÖjTwas cooled, N-methylmorpholine (0.165 ml) and then pivaloyl chloride (0.184 ml) were added. The resulting suspension was stirred for 20 minutes at -20 ° C; then the whole was added to a cooled solution of N-desformyl-distamycin A (500 mg) in DMF (10 ml) and NaHCO3 (80 mg). The mixture was stirred for 30 minutes at 0 ° C. and then for 4 hours at room temperature The solvents were evaporated to dryness in vacuo, the residue would be removed to S1Ö2 (solvent: CHÖF8Ö7CH ^ H ~ 2ÖjT
chromatographiert und ergab 280 mg N-Desformyl-N-[3-methyl-(2R,3R)-oxiran-l-carbonyl]-Distamycin-A-hydrochlorid, - _ chromatographed and gave 280 mg of N-desformyl-N- [3-methyl- (2R, 3R) -oxirane-l-carbonyl] -distamycin-A-hydrochloride, - _
N.M.R.(DMSÖ-d6),<5: ""'"" ~N.M.R. (DMSÖ-d6), <5: "" '"" ~
U6(3H,d);3,3(lH,m); 3,60 (1H, d); [J 4,7 Hz (eis)} Nach analogen Verfahrensweisen wurden die folgenden Verbindungen erhalten: N-Desformyl-N-(2-chlorethylcarbonyl)-Distamycin-A-hydrochlorid, Smp. 160" C (Zers.), N.M.R.(DMSO-d6),5:U6 (3H, d); 3.3 (1H, m); 3.60 (1H, d); [J 4.7 Hz (ice)} The following compounds were obtained by analogous procedures: N-desformyl-N- (2-chloroethylcarbonyl) -istamycin-A hydrochloride, melting point 160 "C (decomp.), N.M.R. (DMSO-d6), 5:
2,67 (2H,bt); 2,75 (2H,t); 3,52 (2H,m); 3,81 (3H,s); 3,84 (6H,s); 3,87 (2H,t); 6,85-7,30 (6H,m); 8,22 (IH, bt); 8,74 (2H, br); 9,04 (2H, br); 9,90 (2H, ds); 10,08 (IH, bs); U.V. (EtOH 95%ig):2.67 (2H, bt); 2.75 (2H, t); 3.52 (2H, m); 3.81 (3H, s); 3.84 (6H, s); 3.87 (2H, t); 6.85-7.30 (6H, m); 8.22 (IH, bt); 8.74 (2H, br); 9.04 (2H, br); 9.90 (2H, ds); 10.08 (IH, bs); U.V. (EtOH 95%):
Amax241,e = 26 283, Amax 307, ε = 33 420.Amax241, e = 26 283, Amax 307, ε = 33 420.
N-Desformyl-N-iS-methyloxirancarbonylJ-Distamycin-A-hydrochlorid,N-desformyl-N-iS-methyloxirancarbonylJ-distamycin-A-hydrochloride,
N.M.R.(DMSO-de),S:N.M.R. (DMSO-de), S:
U6(3H,d);3,3(lH,m); 3,60 (IH, d); [J 4,7 Hz (eis)]; N-Desformyl-N-(cyclopropylcarbonyl)-Distamycin-A-hydrochlorid, N.M.R.(DMSO-d6),S:U6 (3H, d); 3.3 (1H, m); 3.60 (IH, d); [J 4.7 Hz (cis)]; N-Desformyl-N- (cyclopropylcarbonyl) -Distamycin-A-hydrochloride, NMR (DMSO-d 6 ), S:
0,75 (4H,m); 1,76 (IH, m); 2,65 (2H,t); 3^2 (2H,m);0.75 (4H, m); 1.76 (IH, m); 2.65 (2H, t); 3 ^ 2 (2H, m);
3,83 (9H, s); 6,8-7,3 (6H, m); ^ 8,21 (IH, bt); 8,69 (2H,bt); 9,00(2H,br);9,88(2H,bs); 10,09 (lH,s);3.83 (9H, s); 6.8-7.3 (6H, m); ^ 8.21 (IH, bt); 8.69 (2H, bt); 9.00 (2H, br); 9.88 (2H, bs); 10.09 (1H, s);
U.V. (EtOH 95%ig):U.V. (EtOH 95%):
Amax241,e=28471, •Ό Amax309,e = 33125.Amax241, e = 28471, • Ό Amax309, e = 33125.
N-Desformyl-N-tl-aziridinJ-carbonylj-Distamycin-A-hydrochlorid,N-desformyl-N-tl-aziridineJ-carbonylj-distamycin-A-hydrochloride,
N.M.R.(DMSO-d6),5:N.M.R. (DMSO-d6), 5:
2,08 (4H,s); 2,65 (2H,t);2.08 (4H, s); 2.65 (2H, t);
3,52 (2H, m); 3,70-3,90 (9H, m); 4' 6,80-73 (6H,m); 8,24 (IH, t);3.52 (2H, m); 3.70-3.90 (9H, m); 4 '6.80-73 (6H, m); 8.24 (IH, t);
8,95 (4H,s); 9,70 (IH, s); 8.95 (4H, s); 9.70 (IH, s);
9,90(2H,s); " ~9.90 (2H, s); "~
U.V. (EtOH 95%ig):U.V. (EtOH 95%):
Amax242,£
Amax308,eAmax242, £
Amax308, e
N-Desformyl-N-ibrommethylcarbonylJ-Distamycin-A-hydrochlorid,N-desformyl-N-ibromomethylcarbonylJ-distamycin-A-hydrochloride,
N.M.R.(DMSO-d6),& 2,63 (2H, bt); 3,51 (2H, dt); 3,81 (3H,s); 3,84 (6H,s); 4,20 (2H, s); 6,9-7,35 (6H,m); 8,12 (IH, t); 8,53 (2H, br); 8,94 (2H, br); 9,87 (IH, s); 9,90 (IH, s); 103 (IH, s); N-Desformyl-N-(chlormethylcarbonyl)-Distamycin-A-hydrochlorid, N.M.R.(DMSO-d6),& 2,66 (2H,bt); 3,6 (2H,m);NMR (DMSO-d 6 ), & 2.63 (2H, bt); 3.51 (2H, dt); 3.81 (3H, s); 3.84 (6H, s); 4.20 (2H, s); 6.9 - 7.35 (6H, m); 8.12 (IH, t); 8.53 (2H, br); 8.94 (2H, br); 9.87 (IH, s); 9.90 (IH, s); 103 (IH, s); N-deformyl-N- (chloromethylcarbonyl) -istamycin-A-hydrochloride, NMR (DMSO-d 6 ), & 2.66 (2H, bt); 3.6 (2H, m);
3,81 (9H, s); 4,01 (IH, s); 4^2 (IH, s); 6,9-73 (6H,m); 8^6(lH,bt);9,05(4H,bt); 9,90(lH,bs);9.97(lH,bs);3.81 (9H, s); 4.01 (IH, s); 4 ^ 2 (IH, s); 6.9-73 (6H, m); 8 ^ 6 (1H, bt); 9.05 (4H, bt); 9.90 (1H, bs); 9.97 (1H, bs);
10,54(lH,bs);
N-Desformyl-N-ioxirancarbonylJ-Distamycin-A-hydrochlorid,10.54 (1H, bs);
N-desformyl-N-ioxirancarbonylJ-distamycin-A-hydrochloride,
N.M.R.(DMSO-de),&N.M.R. (DMSO-de), &
1212th
36 23 85336 23 853
2,64 (2H,m); 2,89 (2H,m);
3,50 (2H,m); 3,55 (IH, dd);
3,81(3H,s);3,84(6H,s);
6,9-7,3 (6H, m); 8,22 (IH, bt);
8,4-9,4 (4H, br); 9,9 (3h, br).2.64 (2H, m); 2.89 (2H, m);
3.50 (2H, m); 3.55 (IH, dd);
3.81 (3H, s); 3.84 (6H, s);
6.9 - 7.3 (6H, m); 8.22 (IH, bt);
8.4 - 9.4 (4H, br); 9.9 (3h, br).
Tabletten, die je 0,250 g wiegen und 5o mg Wirkstoff enthalten, können folgendermassen hergestellt werden: Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten) > <>Tablets, each weighing 0.250 g and containing 50 mg of active ingredient, can be produced as follows: Composition (for 10,000 tablets)> <>
N-Desformyl-N.N-Ws-p-chlorethylJ-Distamycin-A-hydrochlorid 500 gN-desformyl-N.N-Ws-p-chloroethylJ-distamycin-A-hydrochloride 500 g
Lactose 1400 gLactose 1400 g
Maisstärke 500 gCorn starch 500 g
Talkumpulver 80 gTalc powder 80 g
Magnesiumstearat 20 g πMagnesium stearate 20 g π
Das N-Desformyl-N.N-bis-p-chlorethylJ-Distamycin-A-hydrochlorid, die Lactose und die Hälfte der Maisstärke werden gemischt; das Gemisch wird dann durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschengrösse gepresst Maisstärke (10 g) wird in warmem Wasser (90 ml) suspendiert, und die resultierende Paste wird verwendet, um das Pulver zu granulieren. Das Granulat wird getrocknet, auf einem Sieb mit 1,4 mm Maschengrösse zerkleinert, und dann werden die restliche Menge Stärke, das Talkum und das Magnesiumstearat zugesetzt, sorgfältig gemischt und zu Tabletten verarbeitetThe N-desformyl-N.N-bis-p-chloroethylJ-distamycin-A-hydrochloride, the lactose and half of the corn starch are mixed; the mixture is then pressed through a sieve with 0.5 mm mesh size corn starch (10 g) is suspended in warm water (90 ml), and the resulting paste is used to make the powder granulate. The granules are dried, comminuted on a sieve with 1.4 mm mesh size, and then the remaining amount of starch, talc and magnesium stearate are added, carefully mixed and added Tablets processed
Kapseln, die je mit 0,200 g dosiert sind und 20 mg Wirkstoff enthalten, können folgendermassen hergestellt -5 werden:Capsules, each dosed with 0.200 g and containing 20 mg of active ingredient, can be produced as follows - 5 :
Zusammensetzung für 500 Kapseln:Composition for 500 capsules:
N-Desformyl-N-iN'-methyl-N'-nitrosocarbamoyO-Distamycin-A-hydrochlorid 10 gN-desformyl-N-iN'-methyl-N'-nitrosocarbamoyO-distamycin A hydrochloride 10 g
Lactose 80 gLactose 80 g
Maisstärke 5 g *>Corn starch 5 g *>
Magnesiumstearat 5 gMagnesium stearate 5 g
Diese Formulierung kann in zweiteilige Hartgelatinekapseln eingekapselt und mit 0,200 g für jede Kapsel dosiert werden.This formulation can be encapsulated in two-part hard gelatin capsules and with 0.200 g for each capsule be dosed.
Intramuskuläre Injektion 25 mg/mlIntramuscular injection 25 mg / ml
Ein injizierbares pharmazeutisches Präparat kann hergestellt werden, indem man 25 g N-Desformyl-N-(3-methyloxirancarbonylJ-Distamycin-A-hydrochlorid in Wasser für Injektionszwecke (1000 ml) auflöst und in Ampullen von 1 bis 5 ml dicht verschliesstAn injectable pharmaceutical preparation can be prepared by adding 25 g of N-desformyl-N- (3-methyloxirancarbonylJ-distamycin-A-hydrochloride Dissolve in water for injections (1000 ml) and seal tightly in ampoules of 1 to 5 ml
IJIJ
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Claims (6)
R H1. Compound of formula (I):
RH
b) eine Gruppe der Formel:b ') a group of the formula -CO (CH 2 ) Ot-Rs, in which R5 is halogen, oxiranyl, methyloxiranyl, aziridinyl, cyclopropyl or the remainder of an alicyclic α, ß-unsaturated ketone or lactone and m is O or an integer is from 1 to 4; or
b) a group of the formula:
jedes der Symbole Ri unabhängig von den anderen Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.wherein either Re and Rr are the same and are each oxiranemethyl, aziridinemethyl or alkyl having 2 to 4 carbon atoms which is substituted in the 2-position by halogen or by a group of the formula - OSO 2 Rs, in which Rg is alkyl having 1 to 4 carbon atoms or phenyl, or one of the symbols Re and Rr is hydrogen and the other is as defined above; and
each of the symbols Ri, independently of the others, denotes hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms; and the pharmaceutically acceptable salts thereof.
jedes der Symbole Ri unabhängig von den anderen Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;b ') a group of the formula - CO (CH 2 ),)! - Rs, in which R5 is halogen, oxiranyl, 1-aziridinyl, cyclopropyl or the remainder of an alicyclic α, ß-unsaturated lactone and m is 0, 1 or 2 stands; and
each of the symbols Ri, independently of the others, denotes alkyl having 1 to 4 carbon atoms;
R eine Gruppe der Formel:3. Compounds of formula (I) according to claim 1, wherein
R is a group of the formula:
bo und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.each of the symbols Ri, independently of the others, denotes alkyl having 1 to 4 carbon atoms;
bo and the pharmaceutically acceptable salts thereof.
b5 N-Desformyl-N-(cyclopropylcarbonyl)-Distamycin A;N-deformyl-N- (oxirancarbonyl) -istamycin A;
b5 N-desformyl-N- (cyclopropylcarbonyl) -istamycin A;
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