DE3608290A1 - Novel substituted thiazoles and oxazoles, medicaments containing these compounds and processes for their preparation - Google Patents

Novel substituted thiazoles and oxazoles, medicaments containing these compounds and processes for their preparation

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Abstract

The invention relates to novel thiazoles and oxazoles of the general formula I <IMAGE> in which R1 to R4, R and X are as defined in Claim 1, their optical isomers and their diastereomers and also their acid addition salts. The novel compounds of the general formula I, in which R represents a hydrogen atom, and their optical antipodes are useful intermediates for the preparation of other compounds of the general formula I in which R represents a group of the formula <IMAGE> where A and R5 are as defined in Claim 1. These compounds, their optical isomers and their diastereomers and also their acid addition salts, in particular their physiologically tolerable acid addition salts with inorganic or organic acids, have useful pharmacological properties, namely an effect on the metabolism, preferably a hypoglycaemic and body fat-reducing effect. The novel compounds of the above general formula I can be prepared by processes which are known per se.

Description

Unter die allgemeine Formel der EP-A 00 05 848 fallen u. a. Verbindungen der allgemeinen FormelThe general formula of EP-A 00 05 848 includes u. a. Compounds of the general formula

in der
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
Alk eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und
n die Zahl 0 oder 1 darstellen. Keine dieser Verbindungen wird jedoch in der obenerwähnten EP-A 00 05 848 explizit beschrieben. Diese Verbindungen sollen wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine stimulierende Wirkung auf die cardialen β-Rezeptoren, z. B. eine positiv inotrope oder positiv chronotrope Wirkung.in the
X is an oxygen or sulfur atom,
Alk is a straight-chain or branched alkylene group with 2 to 5 carbon atoms and
n represents the number 0 or 1. However, none of these compounds is explicitly described in EP-A 00 05 848 mentioned above. These compounds are said to have valuable pharmacological properties, in particular a stimulating effect on the cardial β-receptors, e.g. B. a positive inotropic or positive chronotropic effect.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die neuen substituierten Thiazole und Oxazole der allgemeinen FormelSurprisingly, it has now been found that the new substituted Thiazoles and oxazoles of the general formula

deren optische Isomere und Diastereomere, da die neuen Verbindungen ein oder mehrere optisch aktive Kohlenstoffatome enthalten, sowie deren Säureadditionssalze wertvolle Eigenschaften aufweisen.their optical isomers and diastereomers because the new compounds one or more optically active carbon atoms contain, as well as their acid addition salts valuable properties exhibit.

So stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R ein Wasserstoffatom darstellt, und deren optische Antipoden wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, in denen R eine Gruppe der FormelThus, the compounds of general formula I, in where R represents a hydrogen atom, and their optical Antipodes valuable intermediates for the production of the other compounds of general formula I in which R is a group of the formula

darstellt. Diese Verbindungen, deren optische Isomere und deren Diastereomere sowie deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, weisen ganz andere pharmakologische Eigenschaften auf, nämlich eine Wirkung auf den Stoffwechsel, vorzugsweise eine blutzuckersenkende und körperfettreduzierende Wirkung.represents. These compounds, their optical isomers and their diastereomers and their acid addition salts, in particular their physiologically acceptable acid addition salts with inorganic or organic acids, have completely different pharmacological properties, namely an effect on the metabolism, preferably a hypoglycemic and body fat reducing effect.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Alkyl- oder Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkylgruppen oder eine Alkanoyl- oder Benzoylgruppe substituierte Aminogruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder R3 zusammen mit R4 eine Alkoxycarbonylmethylengruppe oder eine Ethylengruppe, wobei die zum N-Atom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
R4 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Cyanogruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe und
R eine Gruppe der FormelIn the above general formula I means
X is an oxygen or sulfur atom,
R 1 represents a hydrogen or halogen atom, a trifluoromethyl, alkyl or phenyl group or an amino group optionally substituted by one or two alkyl groups or an alkanoyl or benzoyl group,
R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group,
R 3 is a hydrogen atom or an alkyl group or R 3 together with R 4 is an alkoxycarbonylmethylene group or an ethylene group, it being possible for the methylene group adjacent to the N atom to be replaced by a carbonyl group,
R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group or an alkenyl group which is optionally substituted by a phenyl or cyano group or in the 2- or 3-position by a hydroxyl group and
R is a group of the formula

wobei
A eine gegebenenfalls durch Methyl- oder Ethylgruppen mono- oder disubstituierte n-Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und
R5 eine Hydroxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, eine Alkoxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe substituiert ist, oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Ethenylengruppe, die endständig durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,
oder auch ein Wasserstoffatom, wennin which
A is an n-alkylene group with 2 or 3 carbon atoms, optionally mono- or disubstituted by methyl or ethyl groups, and
R 5 is a hydroxy, carboxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl or dialkylaminocarbonyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which is terminally substituted by a carboxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl or dialkylaminocarbonyl group, an alkoxy group with 2 to 6 carbon atoms which is terminally substituted by a hydroxyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, pyrrolidino, piperidino or hexamethyleneimino group, or an ethenylene group which is optionally substituted by an alkyl group and which is terminally substituted by a carboxy , Alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl or dialkylaminocarbonyl group,
or a hydrogen atom if

  • a) X ein Sauerstoffatom odera) X is an oxygen atom or
  • b) X ein Schwefelstoffatom und
    R2 in 5-Stellung steht oder
    R1 ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen oder eine Alkanoyl- oder Benzoylgruppe substituierte Aminogruppe oder
    R3 eine Alkylgruppe oder
    R3 zusammen mit R4 eine Alkoxycarbonylmethylengruppe oder eine Ethylengruppe, wobei die zum N-Atom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder
    R4 eine durch eine Cyangruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe darstellt,    b) X is a sulfur atom and
    R 2 is in the 5 position or
    R 1 represents a halogen atom, a trifluoromethyl or phenyl group or an amino group optionally substituted by one or two alkyl groups or an alkanoyl or benzoyl group or
    R 3 is an alkyl group or
    R 3 together with R 4 is an alkoxycarbonylmethylene group or an ethylene group, where the methylene group adjacent to the N atom can be replaced by a carbonyl group, or
    R 4 represents an alkyl group substituted by a cyano group or in the 2- or 3-position by a hydroxy group,

wobei alle vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkoxy- oder Alkanoylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome und die vorstehend erwähnten Alkenylgruppen 3 bis 5 Kohlenstoffatomen enthalten können.all of the alkyl, alkoxy or alkanoyl groups mentioned above, unless otherwise stated, 1 to 3 carbon atoms and the alkenyl groups mentioned above May contain 3 to 5 carbon atoms.

Für die bei der Definition der Reste eingangs erwähnten Bedeutungen kommt beispielsweise
für A die der Ethylen-, 1-Methyl-ethylen-, 2-Methyl-ethylen-, 1-Ethyl-ethylen-, 2-Ethyl-ethylen-, 1,2-Dimethyl-ethylen-, 1,1-Dimethyl-ethylen-, 1,1-Diethyl-ethylen-, 1-Ethyl-1-methyl-ethylen-, 2,2-Dimethyl-ethylen, 2,2-Diethyl- ethylen-, 2-Ethyl-2-methyl-ethylen-, n-Propylen-, 1-Methyl-n-propylen-, 2-Methyl-n-propylen-, 3-Methyl-n-propylen-, 1-Ethyl-n-propylen-, 2-Ethyl-n-propylen-, 3-Ethyl-n-propylen, 1,1-Dimethyl-n-propylen-, 1,1-Diethyl- n-propylen-, 2,3-Dimethyl-n-propylen-, 3,3-Dimethyl- n-propylen- oder 3-Ethyl-3-methyl-n-propylengruppe,
für R1 die des Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatoms, der Trifluormethyl-, Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Phenyl-, Amino-, Methylamino-, Ethylamino-, Isopropylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Di-n-propylamino-, N-Ethyl-methylamino-, N-Ethyl-n-propylamino-, Formylamino-, Acetamino-, Propionylamino- oder Benzoylaminogruppe,
für R2 die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe,
für R3 die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe oder
für R3 zusammen mit R4 die der Ethylen-, Carbonylmethylen-, Methoxycarbonylmethylen-, Ethoxycarbonylmethylen-, n-Propoxycarbonylmethylen- oder Isopropoxycarbonylmethylengruppe,
für R4 die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Benzyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenylethyl-, 3-Phenyl-n-propyl-, Cyanomethyl-, 1-Cyanoethyl-, 2-Cyanoethyl-, 3-Cyano-n-propyl-, 2-Hydroxy-ethyl-, 3-Hydroxy- n-propyl-, Allyl-, Buten-2-yl-, Buten-3-yl- oder Penten- 2-yl-gruppe und
für R5 die der Hydroxy-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Ethylaminocarbonyl-, Isopropylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Diethylaminocarbonyl-, Di-n-propylaminocarbonyl-, N-Ethyl-methylaminocarbonyl-, N-Ethyl-isopropylaminocarbonyl-, 2-Hydroxy-ethoxy-, 3-Hydroxy- n-propoxy-, 4-Hydroxy-n-butoxy-, 5-Hydroxy-n-pentoxy-, 6-Hydroxy-n-hexoxy-, 2-Methoxy-ethoxy-, 2-n-Propoxy-ethoxy-, 3-Ethoxy-n-propoxy-, 4-Methoxy-n-butoxy-, 6-Ethoxy-n-hexoxy-, 2-Amino-ethoxy-, 2-Methylamino-ethoxy-, 2-Dimethylamino- ethoxy-, 2-Isopropylamino-ethoxy-, 2-Di-n-propylamino- ethoxy-, 2-(1-Pyrrolidino)ethoxy-, 2-(1-Piperidino)ethoxy-, 2-(1-Hexamethylenimino)ethoxy-, 3-Amino-n-propoxy-, 6-Amino- n-hexoxy-, 3-Diethylamino-n-propoxy-, 3-(1-Piperidino)- n-propoxy-, 4-Dimethylamino-n-butoxy-, Carboxymethoxy-, 2-Carboxy-ethoxy-, 3-Carboxy-n-propoxy-, 4-Carboxy-n-butoxy-, Methoxycarbonylmethoxy-, 2-Methoxycarbonyl-ethoxy-, 6-Methoxycarbonyl-hexoxy-, Ethoxycarbonylmethoxy-, 2-Ethoxycarbonyl- ethoxy-, 3-Ethoxycarbonyl-n-propoxy-, n-Propoxycarbonylmethoxy-, 2-Isopropoxycarbonyl-ethoxy-, 4-n-Propoxycarbonyl- n-butoxy-, Aminocarbonylmethoxy-, 2-Aminocarbonyl-ethoxy-, 4-Aminocarbonyl-n-butoxy-, Methylaminocarbonylmethoxy-, 2-Methylaminocarbonyl-ethoxy-, Dimethylaminocarbonylmethoxy-, 2-Dimethylaminocarbonyl-ethoxy-, 4-Dimethylaminocarbonyl- n-butoxy-, Diethylaminocarbonylmethoxy-, 2-Diethylaminocarbonyl- ethoxy-, 2-Di-n-propylaminocarbonyl-ethoxy-, 2-Carboxy-ethenyl-, 2-Carboxy-1-methyl-ethenyl-, 2-Carboxy- 2-methyl-ethenyl-, 2-Carboxy-1-ethyl-ethenyl-, 2-Carboxy- 1-n-propyl-ethenyl-, 2-Methoxycarbonyl-ethenyl-, 2-Methoxycarbonyl- 1-methyl-ethenyl-, 2-Ethoxycarbonyl-ethenyl-, 2-Ethoxycarbonyl-1-methyl-ethenyl- oder 2-Isopropoxycarbonyl- ethenylgruppe in Betracht.For the meanings mentioned in the definition of the radicals, for example
for A the ethylene, 1-methyl-ethylene, 2-methyl-ethylene, 1-ethyl-ethylene, 2-ethyl-ethylene, 1,2-dimethyl-ethylene, 1,1-dimethyl ethylene, 1,1-diethyl-ethylene, 1-ethyl-1-methyl-ethylene, 2,2-dimethyl-ethylene, 2,2-diethyl-ethylene, 2-ethyl-2-methyl-ethylene , n-propylene, 1-methyl-n-propylene, 2-methyl-n-propylene, 3-methyl-n-propylene, 1-ethyl-n-propylene, 2-ethyl-n-propylene , 3-ethyl-n-propylene, 1,1-dimethyl-n-propylene, 1,1-diethyl-n-propylene, 2,3-dimethyl-n-propylene, 3,3-dimethyl-n- propylene or 3-ethyl-3-methyl-n-propylene group,
for R 1 that of hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, trifluoromethyl, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, phenyl, amino, methylamino, ethylamino, isopropylamino, dimethylamino -, diethylamino, di-n-propylamino, N-ethyl-methylamino, N-ethyl-n-propylamino, formylamino, acetamino, propionylamino or benzoylamino group,
for R 2 that of the hydrogen atom, the methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl group,
for R 3 that of the hydrogen atom, the methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl group or
for R 3 together with R 4 that of the ethylene, carbonylmethylene, methoxycarbonylmethylene, ethoxycarbonylmethylene, n-propoxycarbonylmethylene or isopropoxycarbonylmethylene group,
for R 4 that of the hydrogen atom, the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenyl-n-propyl, cyanomethyl, 1-cyanoethyl -, 2-cyanoethyl, 3-cyano-n-propyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxy-n-propyl, allyl, buten-2-yl, buten-3-yl or pentene - 2-yl group and
for R 5, the hydroxy, carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl, di-n-propylaminocarbonyl, N-ethyl -methylaminocarbonyl-, N-ethyl-isopropylaminocarbonyl-, 2-hydroxy-ethoxy-, 3-hydroxy-n-propoxy-, 4-hydroxy-n-butoxy-, 5-hydroxy-n-pentoxy-, 6-hydroxy-n -hexoxy-, 2-methoxy-ethoxy-, 2-n-propoxy-ethoxy-, 3-ethoxy-n-propoxy-, 4-methoxy-n-butoxy-, 6-ethoxy-n-hexoxy-, 2-amino -ethoxy-, 2-methylamino-ethoxy-, 2-dimethylamino-ethoxy-, 2-isopropylamino-ethoxy-, 2-di-n-propylamino-ethoxy-, 2- (1-pyrrolidino) ethoxy-, 2- (1 -Piperidino) ethoxy-, 2- (1-hexamethyleneimino) ethoxy-, 3-amino-n-propoxy-, 6-amino-n-hexoxy-, 3-diethylamino-n-propoxy-, 3- (1-piperidino) - n-propoxy, 4-dimethylamino-n-butoxy, carboxymethoxy, 2-carboxy-ethoxy, 3-carboxy-n-propoxy, 4-carboxy-n-butoxy, methoxycarbonylmethoxy, 2-methoxycarbonyl ethoxy-, 6-methoxycarbonyl-hex oxy-, ethoxycarbonylmethoxy-, 2-ethoxycarbonyl- ethoxy-, 3-ethoxycarbonyl-n-propoxy-, n-propoxycarbonylmethoxy-, 2-isopropoxycarbonyl-ethoxy-, 4-n-propoxycarbonyl- n-butoxy-, aminocarbonylmethoxy-, 2- Aminocarbonyl-ethoxy-, 4-aminocarbonyl-n-butoxy-, methylaminocarbonylmethoxy-, 2-methylaminocarbonyl-ethoxy-, dimethylaminocarbonylmethoxy-, 2-dimethylaminocarbonyl-ethoxy-, 4-dimethylaminocarbonyl-n-butoxy-, diethylaminocarbonylmethoxy-, 2-diethylaminoc ethoxy-, 2-di-n-propylaminocarbonyl-ethoxy-, 2-carboxy-ethenyl-, 2-carboxy-1-methyl-ethenyl-, 2-carboxy-2-methyl-ethenyl-, 2-carboxy-1-ethyl -ethenyl-, 2-carboxy- 1-n-propyl-ethenyl-, 2-methoxycarbonyl-ethenyl-, 2-methoxycarbonyl- 1-methyl-ethenyl-, 2-ethoxycarbonyl-ethenyl-, 2-ethoxycarbonyl-1-methyl- ethenyl or 2-isopropoxycarbonyl-ethenyl group into consideration.

Beispielsweise seien folgende Verbindungen genannt, die unter die vorstehend genannte allgemeine Formel I fallen:
N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-N-benzyl-2-hydroxy- 2-(2-benzoylamino-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carboxyphenyl)-1-methylethyl]-N-benzyl-2-hydroxy- 2-(2-amino-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carboethoxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-benzoylamino- thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carboxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-benzoylamino- thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carboethoxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-benzoylamino- 4-methyl-thiazol-5-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carboethoxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-acetylamino- 4-methyl-thiazol-5-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carboxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-acetylamino-4- methyl-thiazol-5-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carboethoxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-amino-4- methyl-thiazol-5-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carboxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-amino-4-thiazol- 4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2- acetylamino-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carboxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2- amino-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2- trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-phenyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carboxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)morpholin,
3-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-5-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure-methylester,
3-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-5-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure-methylester,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(4-methyl- oxazol-5-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(thiazol- 4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-N-methyl- 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2,5- dimethyl-oxazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2,5-dimethyl-oxazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2,4-dimethyl-thiazol-5-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-N-(2-hydroxyethyl)- [2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl) ethanamin
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethanamin
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-n-propyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-dimethylamino-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-methylamino-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-isopropyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-amino-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-5-methyl-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2,5-dimethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-5-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-methyl-thiazol-5-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-4-methyl-thiazol-5-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-oxazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-methyl-oxazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-4-methyl-oxazol-5-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-oxazol-5-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-methoxy- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-methoxy- N-methyl-2-methoxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-methoxy- N-methyl-2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-methoxy- 2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-methoxy- N-allyl-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-methoxy- N-(2-phenylethyl)-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl) ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-methoxy- N-cyanomethyl-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl) ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[3-(4-Carboxamidophenyl)-1-methylpropyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[3-(4-Carboxamidophenyl)-1-methylpropyl]-2-hydroxy-2-(2- methyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2- methyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-n-propyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-dimethylamino-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-methylamino-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-isopropyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-amino-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-5-methyl-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2,5-dimethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-5-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-5-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-4-methyl-thiazol-5-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-oxazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-4-methyl-oxazol-5-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-oxazol-5-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-methoxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-methoxy-N-methyl-2-methoxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol- 4-yl)-ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-methoxy-N-methyl-2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-methoxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-methoxy-N-allyl-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol- 4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-methoxy-N-(2-phenylethyl)-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)-ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-methoxy-N-cyanomethyl-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol- 4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy- 2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-N-(2-hydroxyethyl)- 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-(2-Carbomethoxy-1-methylethenyl)phenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-(2-Carbomethoxy-1-methylethenyl)phenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2- (2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2- (2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-(6-Hydroxyhexoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-(6-Hydroxyhexoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-(2-(1-Piperidino)ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2- hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-(2-(1-Piperidino)ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2- hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-(2-Methylaminoethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-(2-Methylaminoethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Hydroxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Hydroxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-methyl- thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2- hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-methyl- thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2- methyl-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2- (2-methyl-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)ethyl]2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2- trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2- methyl-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2- (2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-Hydroxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-(6-Hydroxyhexoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Methylaminoethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-(2-(1-Piperidino)ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Carbomethoxy-1-methylethenyl)phenyl)-1-methyl]- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[3-(4-Carboxamidophenyl)-1-methylpropyl]-2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)morpholin,
3-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-5-(2- methyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure-methylester,
3-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-5-(2- methyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure-methylester,
3-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-5- (2-methyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure-methylester,
3-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)ethyl]-5-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure-methylester,
3-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-5- (2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure- methylester,
3-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 5-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure- methylester,
3-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-5-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure-methylester,
3-[2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-5-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure-methylester,
3-[2-(4-Hydroxyphenyl)-1-methylethyl]-5-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure-methylester,
3-[2-(4-(6-Hydroxyhexoxy)phenyl)-1-methylethyl]-5-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure-methylester,
3-[2-(4-(2-Hydroxyhexoxy)phenyl)-1-methylethyl]-5-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure-methylester,
3-[2-(4-(2-Methylaminoethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-5-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure-methylester,
3-[2-(4-(2-(1-Piperidino)ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-5- (2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure- methylester,
3-[2-(4-(2-Carbomethoxy-1-methylethenyl)phenyl)-1-methylethyl]- 5-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure- methylester,
3-[3-(4-Carboxamidophenyl)-1-methylpropyl)-5-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure-methylester,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-chlor-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2- hydroxy-2-(2-chlor-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-methoxy- 2-(2-chlor-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-N-methyl- 2-hydroxy-2-(2-chlor-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-N-methyl- 2-methoxy-2-(2-chlor-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-chlor- thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-5-(2-chlor- thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäuremethylester,
2-Hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
2-(2-Trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin,
2-Hydroxy-2-(2-phenyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
2-Hydroxy-2-(thiazol-4-yl)-ethanamin,
2-Hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
2-(2-Trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin-5-on
2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxy-ethanamin,
2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-methoxy-ethanamin,
N-Allyl-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxy-ethanamin,
N-Propyl-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-methoxy-ethanamin,
2-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-2-hydroxy-ethanamin,
2-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-2-methoxy-ethanamin,
N-Methyl-2-(2-amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-2-hydroxy-ethanamin,
N-Allyl-2-(2-amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-2-methoxy-ethanamin,
2-(2-Phenyl-4-methyl-thiazol-5-yl)-2-hydroxy-ethanamin,
2-(2-Phenyl-4-methyl-thiazol-5-yl)-2-methoxy-ethanamin,
N-Propyl-2-(2-phenyl-4-methyl-thiazol-5-yl)-2-hydroxy-ethanamin,
N-Isopropyl-2-(2-phenyl-4-methyl-thiazol-5-yl)-2-methoxy- ethanamin,
2-(2-Phenyl-thiazol-4-yl)-2-methoxy-ethanamin,
N-Allyl-2-(2-phenyl-thiazol-4-yl)-2-methoxy-ethanamin,
2-(2-Trifluormethyl-thiazol-4-yl)2-methoxy-ethanamin,
N-Methyl-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-2-methoxy-ethanamin,
2-(2-Dimethylamino-thiazol-4-yl)-2-hydroxy-ethanamin,
N-Propyl-2-(2-dimethylamino-thiazol-4-yl)-2-hydroxy-ethanamin,
N-Propyl-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-2-hydroxy-ethanamin,
2-(2-Amino-oxazol-4-yl)-2-hydroxy-ethanamin,
2-(2-Amino-oxazol-4-yl)-2-methoxy-ethanamin,
N-Allyl-2-(2-amino-oxazol-4-yl)-2-hydroxy-ethanamin,
N-Methyl-2-(2-amino-oxazol-4-yl)-2-methoxy-ethanamin,
2-(2-Trifluormethyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-2-hydroxy-ethanamin,
2-(2-Trifluormethyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-2-methoxy-ethanamin,
N-Allyl-2-(2-trifluormethyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-2-hydroxy- ethanamin,
N-Propyl-2-(2-trifluormethyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-2-methoxy- ethanamin,
2-(2,5-Dimethyl-oxazol-4-yl)-2-hydroxy-ethanamin,
2-(2,5-Dimethyl-oxazol-4-yl)-methoxy-ethanamin,
N-Isopropyl-2-(2,5-dimethyl-oxazol-4-yl)-2-hydroxy-ethanamin,
N-Methyl-2-(2,5-dimethyl-oxazol-4-yl)-2-methoxy-ethanamin,
2-(2-Phenyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-2-hydroxy-ethanamin,
2-(2-Phenyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-2-methoxy-ethanamin,
N-Methyl-2-(2-phenyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-2-hydroxy-ethanamin,
N-Ethyl-2-(2-phenyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-2-methoxy-ethanamin,
2-(2-Amino-thiazol-4-yl)morpholin,
2-(2-Amino-thiazol-4-yl)morpholin-5-on,
2-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)morpholin,
2-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)morpholin-5-on,
2-(2-Amino-thiazol-5-yl)morpholin,
2-(2-Amino-thiazol-5-yl)morpholin-5-on,
2-(2-Phenyl-thiazol-4-yl)morpholin,
2-(2-Phenyl-thiazol-4-yl)morpholin-5-on,
2-(2-Phenyl-4-methyl-thiazol-5-yl)morpholin,
2-(2-Phenyl-4-methyl-thiazol-5-yl)morpholin-5-on,
2-(2-Dimethylamino-thiazol-4-yl)morpholin,
2-(2-Dimethylamino-thiazol-4-yl)morpholin-5-on,
2-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-yl)morpholin,
2-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-yl)morpholin-5-on,
2-(2-Methyl-thiazol-4-yl)morpholin,
2-(2-Methyl-thiazol-4-yl)morpholin-5-on,
2-(2-Isopropyl-thiazol-4-yl)morpholin,
2-(2-Isopropyl-thiazol-4-yl)morpholin-5-on,
2-(2-Trifluormethyl-thiazol-5-yl)morpholin,
2-(2-Trifluormethyl-thiazol-5-yl)morpholin-5-on,
2-(2-Trifluormethyl-4-methyl-thiazol-5-yl)morpholin,
2-(2-Trifluormethyl-4-methyl-thiazol-5-yl)morpholin-5-on,
2-(2-Amino-oxazol-4-yl)morpholin,
2-(2-Amino-oxazol-4-yl)morpholin-5-on,
2-(2-Trifluormethyl-5-methyl-oxazol-4-yl)morpholin,
2-(2-Trifluormethyl-5-methyl-oxazol-4-yl)morpholin-5-on,
2-(2,5-Dimethyl-oxazol-4-yl)morpholin,
2-(2,5-Dimethyl-oxazol-4-yl)morpholin-5-on,
2-(2-Phenyl-5-methyl-oxazol-4-yl)morpholin,
2-(2-Phenyl-5-methyl-oxazol-4-yl)morpholin-5-on,
2-(2-Trifluormethyl-5-methyl-thiazol-4-yl)morpholin,
2-(2-Trifluormethyl-5-methyl-thiazol-4-yl)morpholin-5-on,
2-(Thiazol-4-yl)morpholin,
2-(Thiazol-4-yl)morpholin-5-on,
2-(2-n-Propyl-thiazol-4-yl)morpholin,
2-(2-n-Propyl-thiazol-4-yl)morpholin-5-on,
5-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäuremethylester,
5-(2-Amino-thiazol-5-yl)-2-oxazolidincarbonsäuremethylester,
5-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-2-oxazolidincarbonsäuremethylester-,
5-(2-Phenyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäuremethylester,
5-(2-Phenyl-4-methyl-thiazol-5-yl)-2-oxazolidincarbonsäuremethyleste-r,
5-(2-Dimethylamino-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäuremethylester,-
5-(2-Methyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäuremethylester,
5-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-yl)-2-oxazolidincarbonsäuremethylester,
5-(2-Isopropyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäuremethylester,
5-(2-n-Propyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäuremethylester,
5-(2-Trifluormethyl-thiazol-5-yl)-2-oxazolidincarbonsäuremethyleste-r,
5-(2-Trifluormethyl-4-methyl-5-yl)-2-oxazolidincarbonsäuremethyleste-r,
5-(2-Trifluormethyl-5-methyl-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäuremethyleste-r und
5-(Thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäuremethylester,
deren optische Isomere, deren Diastereomere und deren Säureadditionssalze. For example, the following compounds are mentioned, which fall under the above-mentioned general formula I:
N- [2- (4-carbomethoxyphenyl) -1-methylethyl] -N-benzyl-2-hydroxy-2- (2-benzoylamino-thiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carboxyphenyl) -1-methylethyl] -N-benzyl-2-hydroxy-2- (2-aminothiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carboethoxyphenyl) ethyl] -2-hydroxy-2- (2-benzoylamino-thiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carboxyphenyl) ethyl] -2-hydroxy-2- (2-benzoylamino-thiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carboethoxyphenyl) ethyl] -2-hydroxy-2- (2-benzoylamino-4-methylthiazol-5-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carboethoxyphenyl) ethyl] -2-hydroxy-2- (2-acetylamino-4-methylthiazol-5-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carboxyphenyl) ethyl] -2-hydroxy-2- (2-acetylamino-4-methylthiazol-5-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carboethoxyphenyl) ethyl] -2-hydroxy-2- (2-amino-4-methylthiazol-5-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carboxyphenyl) ethyl] -2-hydroxy-2- (2-amino-4-thiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carbomethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-acetylamino-thiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carboxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-aminothiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carbomethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-phenylthiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-aminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-methylthiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-trifluoromethylthiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carboxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-trifluoromethylthiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2- (2-trifluoromethylthiazol-4-yl) morpholine,
3- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -5- (2-trifluoromethylthiazol-4-yl) -2-oxazolidinecarboxylic acid methyl ester,
3- [2- (4-carbomethoxyphenyl) -1-methylethyl] -5- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) -2-oxazolidinecarboxylic acid methyl ester,
N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carbomethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (4-methyloxazol-5-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carbomethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (thiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -N-methyl-2-hydroxy-2- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-aminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-trifluoromethylthiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-methylthiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (thiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carbomethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2,5-dimethyl-oxazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2,5-dimethyl-oxazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2,4-dimethylthiazol-5-yl) ethanamine,
N- [2- (4-Carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -N- (2-hydroxyethyl) - [2-hydroxy-2- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) ethanamine
N- [2- (4-Carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-trifluoromethyl-5-methyl-oxazol-4-yl) ethanamine
N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-n-propyl-thiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-dimethylamino-thiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-methylamino-thiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-isopropylthiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-aminothiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-trifluoromethyl-5-methyl-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2,5-dimethylthiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-trifluoromethylthiazol-5-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-methylthiazol-5-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-trifluoromethyl-4-methylthiazol-5-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-trifluoromethyl-oxazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-methyl-oxazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-trifluoromethyl-4-methyloxazol-5-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-trifluoromethyl-oxazol-5-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-methoxy- 2- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-methoxy-N-methyl-2-methoxy-2- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) -ethanamine,
N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-methoxy-N-methyl-2-hydroxy-2- (2-methylthiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-methoxy- 2- (2-methylthiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-methoxy-N-allyl-2-hydroxy-2- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-methoxy-N- (2-phenylethyl) -2-hydroxy-2- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-methoxy-N-cyanomethyl-2-hydroxy-2- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) ethyl] -2-hydroxy-2- (2-trifluoromethylthiazol-4-yl) ethanamine,
N- [3- (4-carboxamidophenyl) -1-methylpropyl] -2-hydroxy-2- (2-trifluoromethylthiazol-4-yl) ethanamine,
N- [3- (4-carboxamidophenyl) -1-methylpropyl] -2-hydroxy-2- (2-methylthiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) ethyl] -2-hydroxy-2- (2-methylthiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-n-propylthiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-dimethylamino-thiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-methylamino-thiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-isopropylthiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-aminothiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-trifluoromethyl-5-methyl-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2,5-dimethylthiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-trifluoromethylthiazol-5-yl) ethanamine,
N- [2- (4-methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-methylthiazol-5-yl) ethanamine,
N- [2- (4-methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-trifluoromethyl-4-methylthiazol-5-yl) ethanamine,
N- [2- (4-methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-trifluoromethyl-5-methyloxazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-trifluoromethyl-oxazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-methyloxazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-trifluoromethyl-4-methyloxazol-5-yl) ethanamine,
N- [2- (4-methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-trifluoromethyl-oxazol-5-yl) ethanamine,
N- [2- (4-methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-methoxy-2- (2-trifluoromethylthiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl] - 2-methoxy-N-methyl-2-methoxy-2- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) -ethanamine,
N- [2- (4-methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl] - 2-methoxy-N-methyl-2-hydroxy-2- (2-methylthiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl] - 2-methoxy-2- (2-methylthiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-methoxy-N-allyl-2-hydroxy-2- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-methoxy-N- (2-phenylethyl) -2-hydroxy-2- (2-trifluoromethylthiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-methoxy-N-cyanomethyl-2-hydroxy-2- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-methylaminocarbonylmethoxyphenyl) ethyl] -2-hydroxy-2- (2-trifluoromethylthiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-methylaminocarbonylmethoxyphenyl) ethyl] -2-hydroxy-2- (2-methylthiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-aminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl] -N- (2-hydroxyethyl) -2-hydroxy-2- (2-trifluoromethylthiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4- (2-carbomethoxy-1-methylethenyl) phenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-trifluoromethylthiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4- (2-carbomethoxy-1-methylethenyl) phenyl) -1-methylethyl] - 2-hydroxy-2- (2-methylthiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4- (2-hydroxyethoxy) phenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-trifluoromethylthiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4- (2-hydroxyethoxy) phenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-methylthiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4- (6-hydroxyhexoxy) phenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-trifluoromethylthiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4- (6-hydroxyhexoxy) phenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-methylthiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4- (2- (1-piperidino) ethoxy) phenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-trifluoromethylthiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4- (2- (1-piperidino) ethoxy) phenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-methylthiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4- (2-methylaminoethoxy) phenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-trifluoromethylthiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4- (2-methylaminoethoxy) phenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-methylthiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-trifluoromethylthiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-methylthiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-aminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-methylthiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-methylthiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2- (2-methylthiazol-4-yl) morpholine,
N- [2- (4-aminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2- (2-methylthiazol-4-yl) morpholine,
N- [2- (4-methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2- (2-methylthiazol-4-yl) morpholine,
N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) ethyl] 2- (2-trifluoromethylthiazol-4-yl) morpholine,
N- [2- (4-aminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2- (2-trifluoromethylthiazol-4-yl) morpholine,
N- [2- (4-aminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2- (2-methylthiazol-4-yl) morpholine,
N- [2- (4-methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2- (2-trifluoromethylthiazol-4-yl) morpholine,
N- [2- (4-carbomethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2- (2-trifluoromethylthiazol-4-yl) morpholine,
N- [2- (4-carbomethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2- (2-trifluoromethylthiazol-4-yl) morpholine,
N- [2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl] -2- (2-trifluoromethylthiazol-4-yl) morpholine,
N- [2- (4- (6-hydroxyhexoxy) phenyl) -1-methylethyl] -2- (2-trifluoromethylthiazol-4-yl) morpholine,
N- [2- (4- (2-hydroxyethoxy) phenyl) -1-methylethyl] -2- (2-trifluoromethylthiazol-4-yl) morpholine,
N- [2- (4- (2-methylaminoethoxy) phenyl) -1-methylethyl] -2- (2-trifluoromethylthiazol-4-yl) morpholine,
N- [2- (4- (2- (1-piperidino) ethoxy) phenyl) -1-methylethyl] - 2- (2-trifluoromethylthiazol-4-yl) morpholine,
N- [2- (4- (2-carbomethoxy-1-methylethenyl) phenyl) -1-methyl] - 2- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) morpholine,
N- [3- (4-carboxamidophenyl) -1-methylpropyl] -2- (2-trifluoromethylthiazol-4-yl) morpholine,
3- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -5- (2-methyl-thiazol-4-yl) -2-oxazolidinecarboxylic acid methyl ester,
3- [2- (4-aminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl] -5- (2-methyl-thiazol-4-yl) -2-oxazolidinecarboxylic acid methyl ester,
3- [2- (4-methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl] -5- (2-methylthiazol-4-yl) -2-oxazolidinecarboxylic acid methyl ester,
Methyl 3- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) ethyl] -5- (2-trifluoromethylthiazol-4-yl) -2-oxazolidinecarboxylate,
3- [2- (4-aminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl] -5- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) -2-oxazolidinecarboxylic acid methyl ester,
3- [2- (4-methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl] - 5- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) -2-oxazolidinecarboxylic acid methyl ester,
3- [2- (4-carbomethoxyphenyl) -1-methylethyl] -5- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) -2-oxazolidinecarboxylic acid methyl ester,
Methyl 3- [2- (4-carboxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -5- (2-trifluoromethylthiazol-4-yl) -2-oxazolidinecarboxylate,
3- [2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl] -5- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) -2-oxazolidinecarboxylic acid methyl ester,
3- [2- (4- (6-Hydroxyhexoxy) phenyl) -1-methylethyl] -5- (2-trifluoromethylthiazol-4-yl) -2-oxazolidinecarboxylic acid methyl ester,
3- [2- (4- (2-Hydroxyhexoxy) phenyl) -1-methylethyl] -5- (2-trifluoromethylthiazol-4-yl) -2-oxazolidinecarboxylic acid methyl ester,
3- [2- (4- (2-methylaminoethoxy) phenyl) -1-methylethyl] -5- (2-trifluoromethylthiazol-4-yl) -2-oxazolidinecarboxylic acid methyl ester,
3- [2- (4- (2- (1-piperidino) ethoxy) phenyl) -1-methylethyl] -5- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) -2-oxazolidinecarboxylic acid methyl ester,
3- [2- (4- (2-carbomethoxy-1-methylethenyl) phenyl) -1-methylethyl] - 5- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) -2-oxazolidinecarboxylic acid methyl ester,
Methyl 3- [3- (4-carboxamidophenyl) -1-methylpropyl) -5- (2-trifluoromethylthiazol-4-yl) -2-oxazolidine carboxylate,
N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-chlorothiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-chlorothiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-methoxy- 2- (2-chlorothiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -N-methyl-2-hydroxy-2- (2-chlorothiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -N-methyl-2-methoxy-2- (2-chlorothiazol-4-yl) ethanamine,
N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2- (2-chlorothiazol-4-yl) morpholine,
N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -5- (2-chlorothiazol-4-yl) -2-oxazolidinecarboxylic acid methyl ester,
2-hydroxy-2- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) ethanamine,
2- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) morpholine,
2-hydroxy-2- (2-phenylthiazol-4-yl) ethanamine,
2-hydroxy-2- (thiazol-4-yl) ethanolamine,
2-hydroxy-2- (2-methylthiazol-4-yl) ethanamine,
2- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) morpholin-5-one
2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyethanamine,
2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyethanamine,
N-allyl-2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyethanamine,
N-propyl-2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyethanamine,
2- (2-amino-4-methylthiazol-5-yl) -2-hydroxyethanamine,
2- (2-amino-4-methylthiazol-5-yl) -2-methoxyethanamine,
N-methyl-2- (2-amino-4-methylthiazol-5-yl) -2-hydroxyethanamine,
N-allyl-2- (2-amino-4-methylthiazol-5-yl) -2-methoxyethanamine,
2- (2-phenyl-4-methylthiazol-5-yl) -2-hydroxyethanamine,
2- (2-phenyl-4-methylthiazol-5-yl) -2-methoxyethanamine,
N-propyl-2- (2-phenyl-4-methylthiazol-5-yl) -2-hydroxyethanamine,
N-isopropyl-2- (2-phenyl-4-methylthiazol-5-yl) -2-methoxyethanamine,
2- (2-phenylthiazol-4-yl) -2-methoxyethanamine,
N-allyl-2- (2-phenylthiazol-4-yl) -2-methoxyethanamine,
2- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) 2-methoxyethanamine,
N-methyl-2- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) -2-methoxyethanamine,
2- (2-dimethylamino-thiazol-4-yl) -2-hydroxyethanamine,
N-propyl-2- (2-dimethylamino-thiazol-4-yl) -2-hydroxyethanamine,
N-propyl-2- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) -2-hydroxyethanamine,
2- (2-amino-oxazol-4-yl) -2-hydroxyethanamine,
2- (2-amino-oxazol-4-yl) -2-methoxyethanamine,
N-allyl-2- (2-amino-oxazol-4-yl) -2-hydroxyethanamine,
N-methyl-2- (2-amino-oxazol-4-yl) -2-methoxyethanamine,
2- (2-trifluoromethyl-5-methyl-oxazol-4-yl) -2-hydroxyethanamine,
2- (2-trifluoromethyl-5-methyl-oxazol-4-yl) -2-methoxyethanamine,
N-allyl-2- (2-trifluoromethyl-5-methyl-oxazol-4-yl) -2-hydroxyethanamine,
N-propyl-2- (2-trifluoromethyl-5-methyl-oxazol-4-yl) -2-methoxyethanamine,
2- (2,5-dimethyl-oxazol-4-yl) -2-hydroxyethanamine,
2- (2,5-dimethyl-oxazol-4-yl) methoxyethanamine,
N-isopropyl-2- (2,5-dimethyl-oxazol-4-yl) -2-hydroxyethanamine,
N-methyl-2- (2,5-dimethyl-oxazol-4-yl) -2-methoxyethanamine,
2- (2-phenyl-5-methyl-oxazol-4-yl) -2-hydroxyethanamine,
2- (2-phenyl-5-methyl-oxazol-4-yl) -2-methoxyethanamine,
N-methyl-2- (2-phenyl-5-methyl-oxazol-4-yl) -2-hydroxyethanamine,
N-ethyl-2- (2-phenyl-5-methyl-oxazol-4-yl) -2-methoxyethanamine,
2- (2-aminothiazol-4-yl) morpholine,
2- (2-aminothiazol-4-yl) morpholin-5-one,
2- (2-amino-4-methylthiazol-5-yl) morpholine,
2- (2-amino-4-methylthiazol-5-yl) morpholin-5-one,
2- (2-aminothiazol-5-yl) morpholine,
2- (2-aminothiazol-5-yl) morpholin-5-one,
2- (2-phenyl-thiazol-4-yl) morpholine,
2- (2-phenyl-thiazol-4-yl) morpholin-5-one,
2- (2-phenyl-4-methylthiazol-5-yl) morpholine,
2- (2-phenyl-4-methylthiazol-5-yl) morpholin-5-one,
2- (2-dimethylamino-thiazol-4-yl) morpholine,
2- (2-dimethylamino-thiazol-4-yl) morpholin-5-one,
2- (2,4-dimethyl-thiazol-5-yl) morpholine,
2- (2,4-dimethyl-thiazol-5-yl) morpholin-5-one,
2- (2-methylthiazol-4-yl) morpholine,
2- (2-methylthiazol-4-yl) morpholin-5-one,
2- (2-isopropyl-thiazol-4-yl) morpholine,
2- (2-isopropyl-thiazol-4-yl) morpholin-5-one,
2- (2-trifluoromethyl-thiazol-5-yl) morpholine,
2- (2-trifluoromethyl-thiazol-5-yl) morpholin-5-one,
2- (2-trifluoromethyl-4-methyl-thiazol-5-yl) morpholine,
2- (2-trifluoromethyl-4-methyl-thiazol-5-yl) morpholin-5-one,
2- (2-amino-oxazol-4-yl) morpholine,
2- (2-amino-oxazol-4-yl) morpholin-5-one,
2- (2-trifluoromethyl-5-methyl-oxazol-4-yl) morpholine,
2- (2-trifluoromethyl-5-methyl-oxazol-4-yl) morpholin-5-one,
2- (2,5-dimethyl-oxazol-4-yl) morpholine,
2- (2,5-dimethyl-oxazol-4-yl) morpholin-5-one,
2- (2-phenyl-5-methyl-oxazol-4-yl) morpholine,
2- (2-phenyl-5-methyl-oxazol-4-yl) morpholin-5-one,
2- (2-trifluoromethyl-5-methylthiazol-4-yl) morpholine,
2- (2-trifluoromethyl-5-methyl-thiazol-4-yl) morpholin-5-one,
2- (thiazol-4-yl) morpholine,
2- (thiazol-4-yl) morpholin-5-one,
2- (2-n-propyl-thiazol-4-yl) morpholine,
2- (2-n-propyl-thiazol-4-yl) morpholin-5-one,
5- (2-aminothiazol-4-yl) -2-oxazolidinecarboxylic acid methyl ester,
5- (2-aminothiazol-5-yl) -2-oxazolidinecarboxylic acid methyl ester,
5- (2-Amino-4-methylthiazol-5-yl) -2-oxazolidinecarboxylic acid methyl ester,
5- (2-phenyl-thiazol-4-yl) -2-oxazolidinecarboxylic acid methyl ester,
5- (2-phenyl-4-methyl-thiazol-5-yl) -2-oxazolidinecarboxylic acid methyl r,
5- (2-Dimethylamino-thiazol-4-yl) -2-oxazolidinecarboxylic acid methyl ester,
5- (2-methyl-thiazol-4-yl) -2-oxazolidinecarboxylic acid methyl ester,
5- (2,4-dimethyl-thiazol-5-yl) -2-oxazolidinecarboxylic acid methyl ester,
5- (2-isopropyl-thiazol-4-yl) -2-oxazolidinecarboxylic acid methyl ester,
5- (2-n-propyl-thiazol-4-yl) -2-oxazolidinecarboxylic acid methyl ester,
5- (2-trifluoromethyl-thiazol-5-yl) -2-oxazolidinecarboxylic acid methyl-r,
Methyl 5- (2-trifluoromethyl-4-methyl-5-yl) -2-oxazolidinecarboxylic acid,
5- (2-Trifluoromethyl-5-methyl-4-yl) -2-oxazolidinecarboxylic acid methyl-r and
5- (thiazol-4-yl) -2-oxazolidinecarboxylic acid methyl ester,
their optical isomers, their diastereomers and their acid addition salts.

Bevorzugt sind jedoch die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R1 ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl-, Phenyl-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Acetylamino- oder Benzoylaminogruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder R3 und R4 zusammen eine Methoxycarbonylmethylengruppe oder eine Ethylengruppe, wobei die zum N-Atom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
R4 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, 2-Hydroxy-ethyl- oder Benzylgruppe und
R eine Gruppe der FormelHowever, preference is given to the compounds of the general formula I in which
X is an oxygen or sulfur atom,
R 1 is a hydrogen or chlorine atom, an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, a trifluoromethyl, phenyl, amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino or benzoylamino group,
R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group,
R 3 is a hydrogen atom or R 3 and R 4 together are a methoxycarbonylmethylene group or an ethylene group, it being possible for the methylene group adjacent to the N atom to be replaced by a carbonyl group,
R 4 is a hydrogen atom, a methyl, 2-hydroxyethyl or benzyl group and
R is a group of the formula

wobei
A eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Ethylen- oder n-Propylengruppe und
R5 eine Hydroxy-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methoxycarbonylmethoxy-, Aminocarbonylmethoxy-, Methylaminocarbonylmethoxy-, 2-Hydroxy-ethoxy-, 2-Amino-ethoxy-, 2-Methylamino-ethoxy-, 2-(1-Piperidino)- ethoxy- oder 2-Methoxycarbonyl-1-methyl-ethenylgruppe darstellen, oder auch ein Wasserstoffatom, wennin which
A is an ethylene or n-propylene group optionally substituted by a methyl group and
R 5 is a hydroxy, carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, aminocarbonyl, methoxycarbonylmethoxy, aminocarbonylmethoxy, methylaminocarbonylmethoxy, 2-hydroxyethoxy, 2-aminoethoxy, 2-methylaminoethoxy, 2- (1-Piperidino) - ethoxy or 2-methoxycarbonyl-1-methyl-ethenyl group, or also a hydrogen atom, if

  • a) X ein Sauerstoffatom odera) X is an oxygen atom or
  • b) X ein Schwefelstoffatom und
    R2 in 5-Stellung steht oder
    R1 ein Chloratom, eine Trifluormethyl-, Phenyl-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Acetylamino- oder Benzoylaminogruppe oder
    R3 zusammen mit R4 eine Methoxycarbonylmethylengruppe oder eine Ethylengruppe, wobei die zum N-Atom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder
    R4 eine 2-Hydroxy-ethylgruppe darstellt, bedeuten.    b) X is a sulfur atom and
    R 2 is in the 5 position or
    R 1 is a chlorine atom, a trifluoromethyl, phenyl, amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino or benzoylamino group or
    R 3 together with R 4 is a methoxycarbonylmethylene group or an ethylene group, where the methylene group adjacent to the N atom can be replaced by a carbonyl group, or
    R 4 represents a 2-hydroxyethyl group.

Besonders bevorzugt sind jedoch die Verbindungen der allgemeinen FormelHowever, the compounds of the general are particularly preferred formula

in der
R1 eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder R3 und R4 zusammen die Ethylen- oder Methoxycarbonylmethylengruppe,
R4 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder 2-Hydroxy-ethylgruppe und
R5 eine Carboxymethoxy-, Methoxycarbonylmethoxy-, Aminocarbonylmethoxy- oder Methylaminocarbonylmethoxygruppe bedeuten. in the
R 1 is a methyl or trifluoromethyl group,
R 3 is a hydrogen atom or R 3 and R 4 together are the ethylene or methoxycarbonylmethylene group,
R 4 is a hydrogen atom, a methyl or 2-hydroxyethyl group and
R 5 represents a carboxymethoxy, methoxycarbonylmethoxy, aminocarbonylmethoxy or methylaminocarbonylmethoxy group.

Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach folgenden Verfahren:According to the invention, the new compounds are obtained according to the following Method:

  • a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ2-U,6(III)in der
    R1 bis R3 und X wie eingangs definiert sind,
    Z1 eine nukleophile Austrittsgruppe und
    Z2 eine R4-NH-Gruppe sowie
    U ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel oder
    Z2 eine nukleophile Austrittsgruppe und
    Z1 eine R4-NH-Gruppe sowie
    U eine Gruppe der Formel darstellen, wobei
    A und R4 wie eingangs definiert sind,
    R5′ die für R5 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei jedoch R5′ keine der eingangs erwähnten Alkoxycarbonylmethoxygruppen darstellen kann und eine im Rest R5 enthaltene Carboxy-, Amino- oder Alkylaminogruppe durch einen Schutzrest geschützt sein kann, und gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.
    Als nukleophile Austrittsgruppen kommen beispielsweise Halogenatome oder Sulfonyloxygruppen, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, die Methansulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder Ethoxysulfonyloxygruppe,
    als Schutzreste für eine Carboxygruppe kommen beispielsweise die Benzyl-, tert. Butyl-, Tetrahydropyranyl-, Trimethylsilyl-, Benzyloxymethyl-, 2-Chlorethyl- oder Methoxymethylgruppe oder eine Phenacylgruppe wie die Benzoylmethylgruppe und
    als Schutzreste für eine Amino- oder Alkylaminogruppe die Acetyl-, Benzoyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder Benzylgruppe in Betracht.
    Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Aceton, Diethylether, Methylformamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran, Dioxan oder in einem Überschuß der eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und/oder III und gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. eines Alkoholats wie Kalium-tert.butylat, eines Alkalihydroxids wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eines Alkalicarbonats wie Kaliumcarbonat, eines Alkaliamids wie Natriumamid, eines Alkalihydrids wie Natriumhydrid, einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin oder Pyridin, wobei die letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder eines Reaktionsbeschleunigers wie Kaliumjodid je nach der Reaktionsfähigkeit des nukleophil austauschbaren Restes zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C, z. B. bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Besonders vorteilhaft wird die Umsetzung jedoch in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder eines Überschusses des eingesetzten Amins der allgemeinen Formel II oder III durchgeführt.
    Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Abspaltung eines Benzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.     a) implementation of a compound of the general formula with a compound of general formula Z 2 -U, 6 (III) in the
    R 1 to R 3 and X are as defined in the introduction,
    Z 1 is a nucleophilic leaving group and
    Z 2 is an R 4 -NH group and
    U is a hydrogen atom or a group of the formula or
    Z 2 is a nucleophilic leaving group and
    Z 1 is an R 4 -NH group and
    U is a group of the formula represent where
    A and R 4 are as defined in the introduction,
    R 5 'has the meanings mentioned for R 5 , but R 5 ' cannot represent any of the alkoxycarbonylmethoxy groups mentioned at the outset and a carboxy, amino or alkylamino group contained in the radical R 5 can be protected by a protective radical, and, if appropriate, subsequent cleavage of one protective residue used.
    Examples of nucleophilic leaving groups are halogen atoms or sulfonyloxy groups, e.g. B. a chlorine, bromine or iodine atom, the methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy or ethoxysulfonyloxy group,
    protective residues for a carboxy group include, for example, the benzyl, tert. Butyl, tetrahydropyranyl, trimethylsilyl, benzyloxymethyl, 2-chloroethyl or methoxymethyl group or a phenacyl group such as the benzoylmethyl group and
    as protective residues for an amino or alkylamino group, the acetyl, benzoyl, tert. Butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, ethoxycarbonyl or benzyl group into consideration.
    The reaction is advantageously carried out in a solvent or solvent mixture such as acetone, diethyl ether, methylformamide, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, benzene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran, dioxane or in an excess of the compounds of general formulas II and / or III used and, if appropriate, in the presence an acid binding agent, e.g. B. an alcoholate such as potassium tert-butylate, an alkali metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide, an alkali metal carbonate such as potassium carbonate, an alkali metal amide such as sodium amide, an alkali metal hydride such as sodium hydride, a tertiary organic base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or pyridine, where the latter can also serve as a solvent, or a reaction accelerator such as potassium iodide, depending on the reactivity of the nucleophile-exchangeable radical, advantageously at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 120 ° C, for. B. at the boiling point of the solvent used. However, the reaction can also be carried out without a solvent. However, the reaction is particularly advantageously carried out in the presence of a tertiary organic base or an excess of the amine of the general formula II or III used.
    Any subsequent splitting off of a protective residue used is preferably carried out hydrolytically in an aqueous solvent, for. B. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at the boiling point of the reaction mixture. However, a benzyl or benzyloxycarbonyl radical is preferably split off hydrogenolytically, for. B. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • b) Reduktion einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Schiff'schen Base der allgemeinen Formel in der
    R1, R2 und X wie eingangs definiert sind und
    Y eine Gruppe der Formel sowie
    V eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Cyanogruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel darstellen, wobei
    R3 und A wie eingangs definiert sind,
    R5″ die für R5 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei jedoch eine im Rest R5 enthaltene Amino- oder Alkylaminogruppe durch einen Schutzrest geschützt sein kann, und R6 zusammen mit einem Wasserstoffatom des benachbarten Kohlenstoffatomes des Restes V eine weitere Bindung darstellt, und gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.
    Als Schutzreste für eine Amino- oder Alkylaminogruppe kommen beispielsweise die Acetyl-, Benzoyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder Benzylgruppe in Betracht.
    Die Reduktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Essigsäureethylester oder Ethanol/Essigsäureethylester mit einem Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid, Diboran, Natriumcyanborhydrid oder Boran/Dimethylsulfid, vorzugsweise jedoch mit Natriumborhydrid, oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Platin, Palladium/ Kohle oder Raney-Nickel bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar oder mit Hydrazin in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Platin, Palladium/Kohle oder Raney-Nickel, bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt. - Bei der Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid, Diboran oder Boran/Dimethylsulfid, kann eine im Rest R5 vorhandene Carbonylfunktion zu einer Methylengruppe mitreduziert werden.
    Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Abspaltung eines Benzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.     b) Reduction of a Schiff base of the general formula which may be formed in the reaction mixture in the
    R 1 , R 2 and X are as defined in the introduction and
    Y is a group of the formula such as
    V is an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms optionally substituted by a phenyl or cyano group or in the 2- or 3-position by a hydroxy group or a group of the formula represent where
    R 3 and A are as defined in the introduction,
    R 5 ″ has the meanings mentioned above for R 5 , but an amino or alkylamino group contained in the radical R 5 can be protected by a protective radical, and R 6 together with a hydrogen atom of the adjacent carbon atom of the radical V represents a further bond, and optionally subsequent splitting off of a protective residue used.
    Protective residues for an amino or alkylamino group are, for example, acetyl, benzoyl, tert. Butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, ethoxycarbonyl or benzyl group into consideration.
    The reduction is carried out in a suitable solvent such as methanol, ethanol, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate or ethanol / ethyl acetate with a metal hydride such as lithium aluminum hydride, diborane, sodium cyanoborohydride or borane / dimethyl sulfide, but preferably with sodium borohydride, or with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst such as Platinum, palladium / carbon or Raney nickel at a hydrogen pressure of 1 to 5 bar or with hydrazine in the presence of a hydrogenation catalyst such as platinum, palladium / carbon or Raney nickel, at temperatures between 0 and 50 ° C, preferably at room temperature. - In the reduction with a complex metal hydride such as lithium aluminum hydride, diborane or borane / dimethyl sulfide, a carbonyl function present in the R 5 radical can also be reduced to a methylene group.
    Any subsequent splitting off of a protective residue used is preferably carried out hydrolytically in an aqueous solvent, for. B. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at the boiling point of the reaction mixture. However, a benzyl or benzyloxycarbonyl radical is preferably split off hydrogenolytically, for. B. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R kein Wasserstoffatom darstellt:
    Reduktive Aminierung einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel in der
    A wie eingangs definiert ist,
    R5″ die für R5 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei jedoch eine im Rest R5 enthaltene Amino- oder Alkylaminogruppe durch einen Schutzrest geschützt sein kann, und
    Z3 zusammen mit einem Wasserstoffatom des benachbarten Kohlenstoffatomes des Restes A ein Sauerstoffatom darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel in der
    R1 bis R4 und X wie eingangs definiert sind, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels und gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.
    Als Schutzreste für eine Amino- oder Alkylaminogruppe kommen beispielsweise die Acetyl-, Benzoyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder Benzylgruppe in Betracht.
    Die reduktive Aminierung wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Acetonitril in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels wie einem geeigneten komplexen Metallhydrid, vorzugsweise jedoch in Gegenwart von Natriumcyanborhydrid bei einem pH-Wert von 5 bis 7, bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.
    Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Abspaltung eines Benzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.    c) For the preparation of compounds of the general formula I in which R does not represent a hydrogen atom:
    Reductive amination of a carbonyl compound of the general formula in the
    A as defined at the beginning,
    R 5 ″ has the meanings mentioned at the outset for R 5 , but an amino or alkylamino group contained in the radical R 5 can be protected by a protective radical, and
    Z 3 together with a hydrogen atom of the adjacent carbon atom of the radical A represents an oxygen atom, with an amine of the general formula in the
    R 1 to R 4 and X are as defined in the introduction, in the presence of a suitable reducing agent and, if appropriate, subsequent cleavage of a protective radical used.
    Protective residues for an amino or alkylamino group are, for example, acetyl, benzoyl, tert. Butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, ethoxycarbonyl or benzyl group into consideration.
    The reductive amination is carried out in a suitable solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane or acetonitrile in the presence of a suitable reducing agent such as a suitable complex metal hydride, but preferably in the presence of sodium cyanoborohydride at a pH of 5 to 7, at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature.
    Any subsequent splitting off of a protective residue used is preferably carried out hydrolytically in an aqueous solvent, for. B. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at the boiling point of the reaction mixture. However, a benzyl or benzyloxycarbonyl radical is preferably split off hydrogenolytically, for. B. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt:
    Reduktion einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel in der
    X, R1, R2 und R4 wie eingangs definiert sind und
    R′ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel darstellt, wobei
    A wie eingangs definiert ist und
    R5″ die für R5 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei jedoch eine im Rest R5 enthaltene Amino- oder Alkylaminogruppe durch einen Schutzrest geschützt sein kann, und gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.
    Als Schutzreste für eine Amino- oder Alkylaminogruppe kommen beispielsweise die Acetyl-, Benzoyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder Benzylgruppe in Betracht.
    Die Reduktion wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Diethylether oder Tetrahydrofuran in Gegenwart eines Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Diboran, Boran/Dimethylsulfid oder Natriumcyanborhydrid, vorzugsweise jedoch mit Natriumborhydrid in Methanol oder Ethanol, zwischen 0 und 40°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.
    Bei der Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid, Diboran oder Boran/Dimethylsulfid, kann eine im Rest R5 vorhandene Carbonylfunktion zu einer Methylengruppe mitreduziert werden.
    Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Abspaltung eines Benzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.    d) For the preparation of compounds of the general formula I in which R 3 represents a hydrogen atom:
    Reduction of a compound of the general formula which may be formed in the reaction mixture in the
    X, R 1 , R 2 and R 4 are as defined in the introduction and
    R 'is a hydrogen atom or a group of the formula represents, where
    A is as defined at the beginning and
    R 5 ″ has the meanings mentioned at the outset for R 5 , but an amino or alkylamino group contained in the radical R 5 can be protected by a protective radical and, if appropriate, subsequent cleavage of a protective radical used.
    Protective residues for an amino or alkylamino group are, for example, acetyl, benzoyl, tert. Butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, ethoxycarbonyl or benzyl group into consideration.
    The reduction is preferably in a suitable solvent such as methanol, ethanol, diethyl ether or tetrahydrofuran in the presence of a metal hydride such as sodium borohydride, lithium aluminum hydride, diborane, borane / dimethyl sulfide or sodium cyanoborohydride, but preferably with sodium borohydride in methanol or ethanol, between 0 and 40 ° C., preferably however carried out at room temperature.
    When reducing with a complex metal hydride such as lithium aluminum hydride, diborane or borane / dimethyl sulfide, a carbonyl function present in the R 5 radical can also be reduced to a methylene group.
    Any subsequent splitting off of a protective residue used is preferably carried out hydrolytically in an aqueous solvent, for. B. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at the boiling point of the reaction mixture. However, a benzyl or benzyloxycarbonyl radical is preferably split off hydrogenolytically, for. B. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 und R4 zusammen eine Alkoxycarbonylmethylengruppe darstellen:
    Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
    R1, R2 und X wie eingangs definiert sind und
    R″ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel darstellt, wobei
    A wie eingangs definiert ist und
    R5″ die für R5 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei jedoch eine im Rest R5 enthaltene Amino- oder Alkylaminogruppe durch einen Schutzrest geschützt sein kann, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelO = CH-COOR7,6(IX)in der
    R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, und gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.
    Als Schutzreste für eine Amino- oder Alkylaminogruppe kommen beispielsweise die Trityl-, Fluorenylmethyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Benzylgruppe in Betracht.
    Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Benzol oder Toluol und gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie p-Toluolsulfonsäure oder einem Molekularsieb bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise jedoch in Benzol oder Toluol durch azeotrope Destillation des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
    Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch unter milden sauren oder basischen Bedingungen in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/ Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Essigsäure oder Trifluoressigsäure, oder unter nichtwäßrigen Bedingungen mit tert. organischen Basen wie Triethylamin oder Diazabicycloundecen (DBU), vorzugsweise jedoch hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar, bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur.     e) For the preparation of compounds of the general formula I in which R 3 and R 4 together represent an alkoxycarbonylmethylene group:
    Implementation of a compound of the general formula in the
    R 1 , R 2 and X are as defined in the introduction and
    R ″ is a hydrogen atom or a group of the formula represents, where
    A is as defined at the beginning and
    R 5 ″ has the meanings mentioned for R 5 , but an amino or alkylamino group contained in the radical R 5 can be protected by a protective radical, with a compound of the general formula O = CH-COOR 7 , 6 (IX) in which
    R 7 represents an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms and, if appropriate, subsequent cleavage of a protective radical used.
    Protective residues for an amino or alkylamino group are, for example, the trityl, fluorenylmethyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or benzyl group.
    The reaction is advantageously carried out in a solvent such as methylene chloride, chloroform, dioxane, benzene or toluene and optionally in the presence of a dehydrating agent such as p-toluenesulfonic acid or a molecular sieve at temperatures between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used, but preferably in benzene or toluene by azeotropic distillation of the reaction mixture.
    The subsequent subsequent splitting off of a protective residue used is preferably carried out hydrolytically under mild acidic or basic conditions in an aqueous solvent, for. B. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as acetic acid or trifluoroacetic acid, or under non-aqueous conditions with tert. organic bases such as triethylamine or diazabicycloundecene (DBU), but preferably hydrogenolytically, e.g. B. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid and a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar, at temperatures between 0 and 50 ° C, preferably however at room temperature.
  • f) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Alkoxygruppe, die endständig durch eine Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, darstellt:
    Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
    A, X und R1 bis R3 wie eingangs definiert sind und
    R4′ die für R4 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine leicht abspaltbare Schutzgruppe für eine Aminogruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ4-R8,6(XI)in der
    R8 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, und
    Z4 eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, die Methansulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder Ethoxysulfonyloxygruppe, oder
    Z4 zusammen mit einem β-Wasserstoffatom des Restes R8 ein Sauerstoffatom darstellen, und gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.
    Als leicht abspaltbare Schutzreste für das zentrale Stickstoffatom (R4′) kommen beispielsweise die Acetyl-, Benzoyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder Benzylgruppe in Betracht.
    Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Ethanol oder Dimethylformamid und vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Natriumhydroxid oder Kalium- tert. butylat, vorzugsweise jedoch in Gegenwart von Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid, oder Pyridin, wobei eine organische Base wie Pyridin auch als Lösungsmittel dienen kann, oder zur Herstellung von 2-Hydroxy-ethoxy-Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Ethylenoxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, durchgeführt.
    Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Abspaltung eines Benzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.    f) For the preparation of compounds of the general formula I in which R 5 is an alkoxy group which is terminally substituted by an amino, alkylamino, dialkylamino, carboxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl or dialkylaminocarbonyl group:
    Implementation of a compound of the general formula in the
    A, X and R 1 to R 3 are defined as above and
    R 4 'has the meanings mentioned for R 4 or represents an easily removable protective group for an amino group, with a compound of the general formula Z 4 -R 8 , 6 (XI) in the
    R 8 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, which is terminally substituted by a hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, carboxy, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl or dialkylaminocarbonyl group, and
    Z 4 is a nucleophilic leaving group such as a halogen atom or a sulfonyloxy group, e.g. B. a chlorine, bromine or iodine atom, the methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy or ethoxysulfonyloxy group, or
    Z 4 together with a β-hydrogen atom of the radical R 8 represent an oxygen atom and, if appropriate, subsequent cleavage of a protective radical used.
    As easily removable protective residues for the central nitrogen atom (R 4 ') come for example the acetyl, benzoyl, tert. Butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, ethoxycarbonyl or benzyl group into consideration.
    The reaction is advantageously carried out in a solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, methanol, ethanol or dimethylformamide and preferably in the presence of an acid-binding agent such as sodium hydroxide or potassium tert. butoxide, but preferably in the presence of potassium carbonate or sodium hydride, or pyridine, where an organic base such as pyridine can also serve as a solvent, or for the preparation of 2-hydroxy-ethoxy compounds of the general formula I with ethylene oxide at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at temperatures between 20 and 80 ° C.
    Any subsequent splitting off of a protective residue used is preferably carried out hydrolytically in an aqueous solvent, for. B. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at the boiling point of the reaction mixture. However, a benzyl or benzyloxycarbonyl radical is preferably split off hydrogenolytically, for. B. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • g) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Cyanogruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe darstellen:
    Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
    R, R1, R2 und X wie eingangs definiert sind,
    R3′ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und
    R4″ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Cyanogruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe bedeuten.
    Die Reduktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Diethylether oder Tetrahydrofuran mit einem Reduktionsmittel wie einem Metallhydrid, z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid, Diboran oder Diboran/Dimethylsulfid, vorzugsweise jedoch mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Eisessig oder Trifluoressigsäure, bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 10 und 25°C, durchgeführt. Bei der Reduktion wird eine gegebenenfalls im Rest R5 vorhandene Carbonylfunktion gleichzeitig zu einer Methylengruppe mitreduziert. Desweiteren kann eine im Rest R4″ vorhandene Cyanogruppe zu einer Aminomethylengruppe mitreduziert werden.    g) For the preparation of compounds of the general formula I in which R 3 is a hydrogen atom or an alkyl group and R 4 is a hydrogen atom or an alkyl group or an alkenyl group which is optionally substituted by a phenyl or cyano group or in the 2- or 3-position by a hydroxy group represent:
    Reduction of a compound of the general formula in the
    R, R 1 , R 2 and X are as defined in the introduction,
    R 3 'is a hydrogen atom or an alkyl group and
    R 4 ″ represents a hydrogen atom or an alkyl group or an alkenyl group which is optionally substituted by a phenyl or cyano group or in the 2- or 3-position by a hydroxyl group.
    The reduction is carried out in a suitable solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran with a reducing agent such as a metal hydride, e.g. B. with lithium aluminum hydride, diborane or diborane / dimethyl sulfide, but preferably with sodium borohydride in the presence of glacial acetic acid or trifluoroacetic acid, at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at temperatures between 10 and 25 ° C. During the reduction, a carbonyl function which may be present in the R 5 radical is simultaneously reduced to a methylene group. Furthermore, a cyano group present in the R 4 ″ radical can also be reduced to an aminomethylene group.
  • h) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe darstellt oder enthält:
    Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
    R1 bis R4, A und X wie eingangs definiert sind und
    R5‴ eine Carboxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche endständig durch eine Carboxygruppe substituiert ist, darstellt, oder deren reaktionsfähige Derivate wie beispielsweise deren Ester mit einer Verbindung der allgemeinen FormelH-R9,6(XIV)in der
    R9 eine Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe darstellt, wobei jeweils der Alkyl- oder Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann.
    Die Veresterung oder Amidierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Dimethylformamid, besonders vorteilhaft jedoch in einem Überschuß einer eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel XIV, z. B. in Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Ammoniak, Methylamin, Ethylamin, Dimethylamin oder Diethylamin, gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureäthylester, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/ N-Hydroxy-succinimid, N,N′-Carbonyldiimidazol oder N,N′-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/ Tetrachlorkohlenstoff, oder eines die Aminogruppe aktivierenden Mittels, z. B. Phosphortrichlorid, und gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25°C und 250°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt.    h) For the preparation of compounds of the general formula I in which R 5 represents or contains an alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl or dialkylaminocarbonyl group:
    Implementation of a compound of the general formula in the
    R 1 to R 4 , A and X are as defined in the introduction and
    R 5 ‴ represents a carboxy group or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, which is terminally substituted by a carboxy group, or their reactive derivatives such as, for example, their esters with a compound of the general formula H-R 9 , 6 (XIV) in the
    R 9 represents an alkoxy, amino, alkylamino or dialkylamino group, where the alkyl or alkoxy part can contain 1 to 3 carbon atoms.
    The esterification or amidation is advantageously carried out in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile or dimethylformamide, but particularly advantageously in an excess of a compound of the general formula XIV, for. B. in methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, ammonia, methylamine, ethylamine, dimethylamine or diethylamine, optionally in the presence of an acid-activating agent or a dehydrating agent, for. B. in the presence of chloroformic acid ethyl ester, thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxy-succinimide, N, N'-carbonyldiimidazole or N, N'-thiono-phenol-phenylphenol / tri-phenylphenol , or an agent activating the amino group, e.g. As phosphorus trichloride, and optionally in the presence of an inorganic base such as sodium carbonate or a tertiary organic base such as triethylamine or pyridine, which can simultaneously serve as a solvent, at temperatures between -25 ° C and 250 ° C, but preferably at temperatures between -10 ° C and the boiling point of the solvent used.
  • i) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Cyanogruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe darstellt:
    Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
    R1 bis R3 und X wie eingangs definiert sind und R‴ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel darstellt, wobei
    A wie eingangs definiert ist und
    R5′′′′ die für R5 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei jedoch eine im Rest R5 enthaltene Amino- oder Alkylaminogruppe erforderlichenfalls durch einen Schutzrest geschützt sein kann, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ5-R4‴,6(XVI)in der
    R4‴ mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für R4 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und
    Z5 eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, die Methansulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder Ethoxysulfonyloxygruppe, oder
    Z5 zusammen mit einem α- oder β-Wasserstoffatom des Alkylrestes R4‴ ein Sauerstoffatom bedeuten.
    Die Alkylierung wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Diethylether, Aceton, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Kalium-tert.butylat, Triethylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel wie Methyljodid, Dimethylsulfat, Ethylbromid, Diethylsulfat, Benzylchlorid, n-Propylbromid, Isopropylbromid, Allylbromid, Ethylenoxid, 2-Hydroxy-ethylbromid, 2-Cyano-ethylbromid oder Formaldehyd/Ameisensäure oder in Gegenwart von Natriumcyanborhydrid, falls eine entsprechende Carbonylverbindung eingesetzt wird, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.    i) For the preparation of compounds of the general formula I in which R 4 represents an alkyl group or an alkenyl group which is optionally substituted by a phenyl or cyano group or in the 2- or 3-position by a hydroxy group:
    Implementation of a compound of the general formula in the
    R 1 to R 3 and X are as defined at the outset and R ‴ is a hydrogen atom or a group of the formula represents, where
    A is as defined at the beginning and
    R 5 '''' has the meanings mentioned for R 5 , but an amino or alkylamino group contained in the radical R 5 can, if necessary, be protected by a protective radical, with a compound of the general formula Z 5 -R 4 ‴, 6 (XVI )in the
    R 4 ‴ with the exception of the hydrogen atom has the meanings mentioned for R 4 and
    Z 5 is a nucleophilic leaving group such as a halogen atom or a sulfonyloxy group, e.g. B. a chlorine, bromine or iodine atom, the methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy or ethoxysulfonyloxy group, or
    Z 5 together with an α- or β-hydrogen atom of the alkyl radical R 4 ‴ represent an oxygen atom.
    The alkylation is carried out in a suitable solvent such as methanol, ethanol, diethyl ether, acetone, methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, optionally in the presence of a base such as sodium carbonate, potassium tert-butoxide, triethylamine or pyridine, the latter two also simultaneously can serve as solvent, with a suitable alkylating agent such as methyl iodide, dimethyl sulfate, ethyl bromide, diethyl sulfate, benzyl chloride, n-propyl bromide, isopropyl bromide, allyl bromide, ethylene oxide, 2-hydroxyethyl bromide, 2-cyano-ethyl bromide or formaldehyde / formic acid boride or in the presence of sodium cyanide , if an appropriate carbonyl compound is used, at temperatures between 0 and 100 ° C.
  • k) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 und R4 zusammen eine Ethylengruppe darstellen:
    Reduktion einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel in der
    R, R1, R2 und X wie eingangs definiert sind, oder dessen cyclischen Halbacetals mit einem Hydrid.
    Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform oder Trifluoressigsäure mit einem geeigneten Hydrid wie einem komplexen Metallhydrid, z. B. mit Natriumborhydrid, oder einem Trailkylsilan, z. B. mit Triethylsilan, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Bortrifluorid, z. B. in Gegenwart von Bortrifluorid-Etherat, bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, vorzugsweise jedoch in Trifluoressigsäure als Lösungsmittel und bei Raumtemperatur, durchgeführt.    k) For the preparation of compounds of the general formula I in which R 3 and R 4 together represent an ethylene group:
    Reduction of a compound of the general formula which may be formed in the reaction mixture in the
    R, R 1 , R 2 and X are as defined in the introduction, or its cyclic hemiacetal with a hydride.
    The reaction is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, chloroform or trifluoroacetic acid with a suitable hydride such as a complex metal hydride, e.g. B. with sodium borohydride, or a Trailkylsilan, e.g. B. with triethylsilane, optionally in the presence of an acid such as boron trifluoride, for. B. in the presence of boron trifluoride etherate, at temperatures between 0 and 60 ° C, but preferably in trifluoroacetic acid as a solvent and at room temperature.
  • l) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in der R ein Wasserstoffatom und R3 und R4 zusammen eine Methylencarbonylgruppe bedeuten:
    Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
    R1, R2 und X wie eingangs definiert sind, mit einem Halogenacetylhalogenid oder Halogenessigester.
    Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol oder Toluol oder einem Überschuß des eingesetzten Acylierungsmittels gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Kaliumcarbonat oder einem Alkalimetallhydrid wie Natriumhydrid, in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.    l) For the preparation of compounds of general formula I in which R represents a hydrogen atom and R 3 and R 4 together represent a methylene carbonyl group:
    Implementation of a compound of the general formula in the
    R 1 , R 2 and X are as defined in the introduction, with a haloacetyl halide or haloacetic ester.
    The reaction is advantageously carried out in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, benzene or toluene or an excess of the acylating agent used, if appropriate in the presence of an acid-binding agent such as potassium carbonate or an alkali metal hydride such as sodium hydride, in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine or pyridine, the both of the latter can simultaneously serve as solvents, at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
  • m) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom und R3 und R4 zusammen eine Ethylengruppe bedeuten:
    Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
    X, R1 und R2 wie eingangs definiert sind.
    Die Reduktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Diethylether oder Tetrahydrofuran mit einem Reduktionsmittel wie einem Metallhydrid, z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid, Diboran oder Diboran/Dimethylsulfid, vorzugsweise jedoch mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Eisessig oder Trifluoressigsäure, bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 10 und 25°C, durchgeführt.     m) For the preparation of compounds of the general formula I in which R is a hydrogen atom and R 3 and R 4 together are an ethylene group:
    Reduction of a compound of the general formula in the
    X, R 1 and R 2 are as defined in the introduction.
    The reduction is carried out in a suitable solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran with a reducing agent such as a metal hydride, e.g. B. with lithium aluminum hydride, diborane or diborane / dimethyl sulfide, but preferably with sodium borohydride in the presence of glacial acetic acid or trifluoroacetic acid, at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at temperatures between 10 and 25 ° C.
  • n) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 und R jeweils ein Wasserstoffatom darstellen:
    Reduktion einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel in der
    R1 bis R3 und X wie eingangs definiert sind.
    Die Reduktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Diethylether oder Tetrahydrofuran mit einem Reduktionsmittel wie einem Methallhydrid, z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid, Diboran oder Diboran/Dimethylsulfid, vorzugsweise jedoch mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Eisessig oder Trifluoressigsäure, bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 10 und 25°C, durchgeführt.    n) For the preparation of compounds of the general formula I in which R 4 and R each represent a hydrogen atom:
    Reduction of a compound of the general formula which may be formed in the reaction mixture in the
    R 1 to R 3 and X are as initially defined.
    The reduction is carried out in a suitable solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran with a reducing agent such as a metal hydride, e.g. B. with lithium aluminum hydride, diborane or diborane / dimethyl sulfide, but preferably with sodium borohydride in the presence of glacial acetic acid or trifluoroacetic acid, at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at temperatures between 10 and 25 ° C.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe darstellt oder enthält und/oder R1 eine durch eine Alkanoyl- oder Benzoylgruppe substituierte Aminogruppe darstellt, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Carboxygruppe darstellt oder enthält und/oder R1 eine Aminogruppe darstellt, übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituierte Alkoxygruppe darstellt, so dann diese mittels Reduktion durch ein geeignetes Metallhydrid in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der der vorstehend erwähnte substituierte Alkoxyrest anstelle der Carbonylgruppe eine Methylengruppe enthält, übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine Alkylgruppe und/oder R5 eine der eingangs erwähnten Alkoxygruppen darstellt, so kann diese mittels Etherspaltung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom und/oder R5 eine Hydroxygruppe oder eine durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkoxygruppe darstellt, übergeführt werden.According to the invention, if a compound of general formula I is obtained in which R 5 represents or contains an alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl or dialkylaminocarbonyl group and / or R 1 represents an amino group substituted by an alkanoyl or benzoyl group, this can be hydrolysed into a corresponding compound of the general formula I in which R 5 represents or contains a carboxy group and / or R 1 represents an amino group, or
a compound of the general formula I in which R 5 is an alkoxy group substituted by a carboxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl or dialkylaminocarbonyl group, then this is reduced by a suitable metal hydride to a compound of the general formula I in which the substituted alkoxy radical mentioned above contains a methylene group instead of the carbonyl group, are converted or
a compound of the general formula I in which R 3 is an alkyl group and / or R 5 is one of the alkoxy groups mentioned at the outset, it can be ether cleaved into a corresponding compound of the general formula I in which R 3 is a hydrogen atom and / or R 5 represents a hydroxyl group or an alkoxy group substituted by a hydroxyl group.

Die nachträgliche Hydrolyse wird entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Trichloressigsäure oder in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Äthanol, Äthanol/Wasser, Wasser/Isopropanol oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10°C und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.The subsequent hydrolysis is carried out either in the presence of a Acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or trichloroacetic acid or in the presence of a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, methanol, ethanol, ethanol / water, water / isopropanol or water / dioxane at temperatures between -10 ° C and 120 ° C, e.g. B. at temperatures between room temperature and the boiling temperature of the reaction mixture.

Die nachträgliche Reduktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Diethylether oder Tetrahydrofuran mit einem geeigneten Metallhydrid, z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid, Diboran oder Diboran/Dimethylsulfid, vorzugsweise jedoch mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Eisessig oder Trifluoressigsäure, bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 10 und 25°C, durchgeführt.The subsequent reduction is carried out in a suitable solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran with a suitable metal hydride, e.g. B. with lithium aluminum hydride, Diborane or diborane / dimethyl sulfide, but preferably with Sodium borohydride in the presence of glacial acetic acid or trifluoroacetic acid, at temperatures between 0 and 50 ° C, preferably however carried out at temperatures between 10 and 25 ° C.

Die nachträgliche Etherspaltung wird in Gegenwart einer Säure wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure oder Bortribromid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Wasser/Isopropanol, Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff bei Temperaturen zwischen -30°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.The subsequent ether cleavage is carried out in the presence of an acid such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid or Boron tribromide in a suitable solvent such as methanol, Ethanol, water / isopropanol, methylene chloride, chloroform  or carbon tetrachloride at temperatures between -30 ° C and the boiling point of the reaction mixture.

Wie bereits eingangs erwähnt, können die neuen Verbindungen in Form ihrer Enantiomeren, Enantiomerengemische oder Racemate, oder sofern sie mindestens 2 asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch in Form ihrer Diastereomeren bzw. Diastereomerengemische vorliegen.As already mentioned at the beginning, the new connections in the form of their enantiomers, mixtures of enantiomers or racemates, or provided they have at least 2 asymmetric carbon atoms contain, also in the form of their diastereomers or Mixtures of diastereomers are present.

So lassen sich die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche nur ein optisch aktives Zentrum enthalten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Alinger N. L. und Elich W. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden auftrennen, z. B. durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Salzgemisches, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, in die diastereomeren Salze, aus denen die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluolweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure.The compounds of general Formula I, which contain only one optically active center, according to known methods (see Alinger N.L. and Elich W.L. in "Topics in Stereochemistry," Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) into their optical antipodes, e.g. B. by recrystallization from an optically active solvent or by reacting with one, with the racemic Compound salts forming optically active substance, especially acids, and separating the thus obtained Salt mixture, e.g. B. due to different solubilities, into the diastereomeric salts from which the free antipodes released by the action of suitable agents can be. Particularly common, optically active Acids are e.g. B. the D and L forms of tartaric acid, Di-o-toluene tartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, Glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.

Desweiteren lassen sich die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalischen-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen. Ein so erhaltenes Enantiomerenpaar läßt sich anschließend in seine optischen Antipoden, wie oben beschrieben, auftrennen. Enthält beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel I zwei optisch aktive Kohlenstoffatome, so erhält man die entsprechenden (R R′, S S′)- und (R S′, S R′)-Formen. Furthermore, the compounds of the general Formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms due to their physical-chemical differences according to known methods, e.g. B. by chromatography and / or fractional crystallization, in their Separate diastereomers. A pair of enantiomers thus obtained can then be placed in its optical antipodes, cut as described above. Contains for example a compound of general formula I two optically active Carbon atoms, so you get the corresponding (R R ′, S S ′) - and (R S ′, S R ′) - forms.  

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen, welche selbstverständlich auch in ihren optisch reinen Formen verwendet werden können, erhält man nach literaturbekannten Verfahren (siehe "Thiazole and its Derivatives" in Heterocyclic Compounds, Vol. 34, und Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol. 17, ab S. 100 (1974)) bzw. sind literaturbekannt. Diese liegen teilweise nur im Reaktionsgemisch vor und können daher teilweise nicht isoliert werden.The compounds used as starting materials, which naturally also used in their optically pure forms can be obtained according to literature Procedure (see "Thiazole and its Derivatives" in Heterocyclic Compounds, Vol. 34, and Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol. 17, from p. 100 (1974)) or are known from the literature. Some of these are only present in the reaction mixture and therefore cannot be isolated in part.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der Z1 eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, erhält man durch Reduktion einer entsprechenden Acetylverbindung, z. B. mit einem komplexen Metallhydrid, und gegebenenfalls anschließender Alkylierung.The compounds of general formula II used as starting materials, in which Z 1 represents a nucleophilic leaving group, are obtained by reducing an appropriate acetyl compound, e.g. B. with a complex metal hydride, and optionally subsequent alkylation.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, welche nicht isoliert werden muß, erhält man durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen FormelA compound of general formula IV, which is not isolated must be obtained by implementing a connection the general formula

mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formelwith a carbonyl compound of the general formula

oder durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formelor by reacting an amine of the general formula

mit einem Glyoxal der allgemeinen Formelwith a glyoxal of the general formula

in denen
R1 bis R3, R5, A und X wie eingangs definiert sind, R5″ die für R5 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei jedoch eine im Rest R5 enthaltene Amino- oder Alkylaminogruppe durch einen Schutzrest geschützt sein kann, und Z3 zusammen mit einem Wasserstoffatom des benachbarten Kohlenstoffatomes des Restes A ein Sauerstoffatom darstellen, in Gegenwart von Natriumcyanborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Benzol oder Toluol und gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie p-Toluolsulfonsäure oder einem Molekularsieb bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise jedoch in Benzol oder Toluol durch azeotrope Destillation des Reaktionsgemisches.in which
R 1 to R 3 , R 5 , A and X are as defined in the introduction, R 5 ″ has the meanings mentioned for R 5 at the outset, but an amino or alkylamino group contained in the radical R 5 can be protected by a protective radical, and Z 3 together with a hydrogen atom of the adjacent carbon atom of the radical A represent an oxygen atom, in the presence of sodium cyanoborohydride in a suitable solvent such as methylene chloride, chloroform, dioxane, benzene or toluene and optionally in the presence of a dehydrating agent such as p-toluenesulfonic acid or a molecular sieve at temperatures between 0 ° C and the boiling point of the solvent used, but preferably in benzene or toluene by azeotropic distillation of the reaction mixture.

Eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XX erhält man durch Umsetzung eines entsprechenden Oxazol- oder Thiazolaldehyds bzw. dessen Acetalen mit Natriumcyanid oder Trimethylsilylcyanid.A starting compound of the general formula XX is obtained by reacting an appropriate oxazole or thiazole aldehyde or its acetals with sodium cyanide or trimethylsilyl cyanide.

Eine für die Herstellung der Ausgangsverbindungen erforderliche Verbindung der allgemeinen FormelOne required for the preparation of the starting compounds Compound of the general formula

in der
R1, R2 und X wie eingangs definiert sind, erhält man durch Bromierung der entsprechenden Acetylverbindungen in Eisessig oder Bromwasserstoff/Eisessig bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C oder auch, wenn R2 in 5-Stellung ein Wasserstoffatom und X ein Schwefelatom darstellen, durch Ringschluß der entsprechenden Thioamide mit Dibromdiacetyl in einem Lösungsmittel wie Diethylether oder Acetonitril. Ferner erhält man beispielsweise die oben erwähnten Acetylverbindungen, wenn R2 in 4-Stellung eine Methylgruppe und X ein Schwefelatom darstellt, durch Umsetzung eines entsprechenden Thioamids mit 3-Chlor-acetylaceton in Wasser, Ethanol, Wasser/Ethanol oder in der Schmelze (siehe Z. Chem. 9, 187 (1969)) oder, wenn R2 in 5-Stellung eine Methylgruppe und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellen, durch Umsetzung eines entsprechenden Acylamino-acetylacetons mit wasserabspaltenden Mitteln (siehe Chem. Ber. 84, 96 (1951) und Chem. Ber. 93, 1998 (1960)) bzw. mit Phosphorpentasulfid oder mit 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-di-thia- 2,4-diphosphetan-2,4-disulfid.in the
R 1 , R 2 and X as defined in the introduction are obtained by bromination of the corresponding acetyl compounds in glacial acetic acid or hydrogen bromide / glacial acetic acid at temperatures between 20 and 100 ° C. or also when R 2 in the 5-position represents a hydrogen atom and X a sulfur atom by ring closure of the corresponding thioamides with dibromodiacetyl in a solvent such as diethyl ether or acetonitrile. Furthermore, for example, the above-mentioned acetyl compounds are obtained when R 2 in the 4-position is a methyl group and X is a sulfur atom, by reacting a corresponding thioamide with 3-chloroacetylacetone in water, ethanol, water / ethanol or in the melt (see Z Chem. 9, 187 (1969)) or, if R 2 in the 5-position represents a methyl group and X represents an oxygen or sulfur atom, by reacting a corresponding acylaminoacetylacetone with water-releasing agents (see Chem. Ber. 84, 96 ( 1951) and Chem. Ber. 93, 1998 (1960)) or with phosphorus pentasulfide or with 2,4-bis (4-methoxyphenyl) -1,3-di-thia-2,4-diphosphetane-2,4-disulfide .

Ein Aminoketon der allgemeinen Formel VII erhält man im Reaktionsgemisch durch Umsetzung eines entsprechenden Bromacetylderivates mit einem entsprechenden Amin bzw. mit Urotropin und anschließender Hydrolyse.An amino ketone of the general formula VII is obtained in the reaction mixture by reacting a corresponding bromoacetyl derivative with a corresponding amine or with Urotropin and subsequent hydrolysis.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln VIII, X, XIII und XV erhält man zweckmäßigerweise durch Alkylierung eines entsprechenden Amins.The compounds of the general used as starting materials Formulas VIII, X, XIII and XV are conveniently obtained by alkylation of an appropriate amine.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel XII erhält man durch Acylierung eines entsprechenden Amins.The compounds of the general used as starting materials Formula XII is obtained by acylation of a corresponding one Amines.

Ein entsprechendes Glyoxal erhält man beispielsweise durch Umsetzung einer entsprechenden Bromacetylverbindung der allgemeinen Formel XXIV mit Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur. A corresponding glyoxal can be obtained, for example, from Implementation of a corresponding bromoacetyl compound of the general Formula XXIV with dimethyl sulfoxide at room temperature.  

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.Furthermore, the compounds of general Formula I in their acid addition salts, especially for the pharmaceutical application in its physiologically tolerable Salts with inorganic or organic acids, be transferred. Examples of these are acids Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, Fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, Tartaric acid or maleic acid.

Wie bereits eingangs erwähnt, stellen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R ein Wasserstoffatom darstellt, deren optische Isomere, deren Diasteromere und deren Säureadditionssalze wertvolle Zwischenprodukte dar, insbesondere zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R kein Wasserstoffatom darstellt.As already mentioned at the beginning, the new connections of the general formula I in which R is a hydrogen atom represents whose optical isomers, their diasteromers and whose acid addition salts are valuable intermediates, especially for the preparation of the new compounds of general formula I in which R has no hydrogen atom represents.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R kein Wasserstoffatom darstellt, deren Enantiomeren, Enantiomerengemische oder Racemate, oder sofern sie mindestens 2 asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch deren Diastereomeren bzw. Diastereomerengemische und deren Säureadditionssalze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Wirkung auf den Stoffwechsel, vorzugsweise eine blutzuckersenkende und körperfettreduzierende Wirkung.The new compounds of general formula I in which R does not represent a hydrogen atom, their enantiomers, enantiomer mixtures or racemates, or provided that they are at least 2 contain asymmetric carbon atoms, including their diastereomers or diastereomer mixtures and their acid addition salts, especially for pharmaceutical use their physiologically tolerated acid addition salts valuable pharmacological properties, in particular an effect on metabolism, preferably a hypoglycemic and body fat reducing effect.

Beispielsweise wurden die nachfolgenden Verbindungen auf ihre biologischen Eigenschaften wie folgt untersucht:
A =N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin, B =N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin, C =N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin, D =N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin, E =N-[2-(4-Carboxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)ethanamin, F =N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin, G =3-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-5-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure-methylester (Diastereomerenpaare A und B), H =3-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-5-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure-methylester (Diastereomerenpaare C und D), I =3-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 5-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure- methylester (Diastereomerenpaare A und B), J =3-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 5-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure- methylester (Diastereomerenpaare C und D), K =N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]- N-methyl-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)- ethanamin, L =N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin, M =N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin und N =N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(thiazol-4-yl)ethanaminFor example, the following compounds were examined for their biological properties as follows:
A = N- [2- (4-carbomethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) ethanamine, B = N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) - 1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) ethanamine, C = N- [2- (4-aminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2 -trifluoromethyl-thiazol-4-yl) ethanamine, D = N- [2- (4-methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl] - 2-hydroxy-2- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) ethanamine, E = N- [2- (4-carboxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-trifluoromethylthiazol-4-yl) ethanamine, F = N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1- methylethyl] - 2- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) morpholine, G = 3- [2- (4-carbomethoxyphenyl) -1-methylethyl] -5- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) - 2-oxazolidine carboxylic acid methyl ester (diastereomer pairs A and B), H = 3- [2- (4-carbomethoxyphenyl) -1-methylethyl] -5- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) -2-oxazolidine carboxylic acid methyl ester ( Diastereomeric pairs C and D), I = 3- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] - 5- (2-trifluoromethyl-thi azol-4-yl) -2-oxazolidine carboxylic acid methyl ester (diastereomer pairs A and B), J = 3- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] - 5- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) -2-oxazolidine carboxylic acid methyl ester (diastereomer pairs C and D), K = N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] - N-methyl-2-hydroxy-2- (2-trifluoromethyl-thiazole-4- yl) - ethanamine, L = N- [2- (4-aminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy- 2- (2-methylthiazol-4-yl) ethanamine, M = N- [2- ( 4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-methylthiazol-4-yl) ethanamine and N = N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy - 2- (thiazol-4-yl) ethanamine

1. Antidiabetische Wirkung:1. Anti-diabetic effect:

Die antidiabetische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen läßt sich als eine blutzuckersenkende Wirkung bei Versuchstieren messen. Die zu untersuchenden Substanzen wurden dazu in 1,5%iger Methylzellulose suspendiert und weiblichen Mäusen eigener Zucht mittels Schlundsonde appliziert. 30 Minuten später wurde 1 g Glukose pro kg Körpergewicht in Wasser gelöst und subkutan appliziert. Weitere 30 Minuten später wurde aus dem retroorbitalen Venenplexus Blut entnommen. Aus dem Serum wurde Glukose mit der Hexokinase-Methode mit Hilfe eines Analysenphotometers bestimmt.The anti-diabetic effect of the compounds according to the invention can be shown as a blood sugar lowering effect in experimental animals measure up. The substances to be examined were suspended in 1.5% methyl cellulose and female Mice from own breeding applied by gavage. 30 minutes later 1 g of glucose per kg body weight was in water dissolved and applied subcutaneously. Another 30 minutes later blood was drawn from the retroorbital venous plexus. The serum was made using the hexokinase method Determined using an analytical photometer.

In der nachstehenden Tabelle sind die bei dieser Versuchsanordnung beobachteten Blutzuckersenkungen in % einer mitgeführten Kontrollgruppe zusammengestellt. Die statistische Auswertung erfolgt nach dem t-Test nach Student mit p = 0,05 als Signifikanzgrenze.The table below shows the blood sugar reductions observed in this experimental arrangement in% of a control group carried along. Statistical evaluation is carried out after the Student t-test with p = 0.05 as the significance limit.

2. Antiadipöse Wirkung:2. Anti-obesity effect:

Die antiadipöse Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindun 50953 00070 552 001000280000000200012000285915084200040 0002003608290 00004 50834gen wurde in zwei Versuchsanordnungen nachgewiesen:The anti-obesity effect of the compounds according to the invention 50953 00070 552 001000280000000200012000285915084200040 0002003608290 00004 50834gen was demonstrated in two experimental setups:

  • a) In der ersten Versuchsanordnung wurde die Steigerung der Lipolyse am Anstieg des Glyzerins im Serum gemessen. Der Versuchsablauf ist identisch mit der zur Testung auf blutzuckersenkende Wirkung vorstehend beschriebenen Versuchsanordnung. Glyzerin wurde in einem kombinierten enzymatisch- kolorimetrischen Test mit Hilfe eines Analysenphotometers bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle in % einer mitgeführten Kontrollgruppe aufgeführt. a) In the first test arrangement, the increase in lipolysis was measured by the increase in glycerol in the serum. The test sequence is identical to the test arrangement described above for testing for a hypoglycemic effect. Glycerin was determined in a combined enzymatic-colorimetric test using an analytical photometer. The results are shown in the table below in% of a control group carried.
  • b) In der zweiten Versuchsanordnung zur Erfassung antiadipöser Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde die Abnahme des Fettgewebes am Beispiel des Ovarfettgewebes gemessen. Die Verbindungen wurden zu diesem Zwecke Mäusen einmal täglich mittels Schlundsonde in 1,5%iger Methylzellulosesuspension appliziert. Am fünften Tag wurde das Ovarfettgewebe herauspräpariert und gewogen. In der nachfolgenden Tabelle sind die Ergebnisse in % einer mitgeführten Kontrollgruppe wiedergegeben.b) In the second set of experiments for the detection of anti-obese Effect of the compounds of the invention was the Decrease in adipose tissue measured using the example of ovary adipose tissue. The compounds were mice once for this purpose daily by gavage in 1.5% methyl cellulose suspension applied. On the fifth day, the ovary fat tissue prepared and weighed. In the following The table shows the results in% of a control group carried reproduced.

3. Kardiale Nebenwirkungen:3. Cardiac side effects:

Das Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen auf das Herz konnte für die erfindungsgemäßen Verbindungen für den therapeutisch angestrebten stoffwechselaktiven Dosisbereich ausgeschlossen werden. Als Nachweis diente die Messung der Herzfrequenz an Mäusen während der Testung auf blutzuckersenkende Wirkung (s. o.). Eine Stunde nach der oralen Applikation der Verbindungen wurde die Herzfrequenz mittels EKG-getriggertem Tachographen bestimmt. Die nachfolgende Tabelle gibt die Änderung der Herzfrequenz in % der Kontrollgruppe wieder. The appearance of undesirable side effects on the heart could for the compounds of the invention for the therapeutic desired metabolically active dose range excluded will. The measurement of the Heart rate in mice during testing for hypoglycemic Effect (see above). An hour after oral application of the connections was the heart rate EKG-triggered tachograph determined. The following Table shows the change in heart rate in% of the control group again.  

Desweiteren konnte bei den vorstehend beschriebenen Untersuchungen der erfindungsgemäßen Substanzen bei den applizierten Dosen keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden. Diese sind daher gut verträglich.Furthermore, in the investigations described above of the substances according to the invention in the applied No toxic side effects are observed. These are therefore well tolerated.

Auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich daher die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R kein Wasserstoffatom darstellt, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren zur Behandlung sowohl des Diabetes mellitus als auch der Adipositas, insbesondere also zur Behandlung des adipösen Diabetikers. Hierbei kann die erforderliche Dosis ganz auf den stoffwechselphysiologischen Bedarf des einzelnen Patienten abgestimmt werden, da diese über einen großen Dosisbereich frei von einer Herz/Kreislaufwirkung sind. Beim Erwachsenen liegen daher die Tagesdosis zwischen 1 und 3000 mg, vorzugsweise jedoch 1 bis 1000 mg, verteilt auf 1 bis 4 Dosen pro Tag. Hierzu lassen sich die obenerwähnten Verbindungen, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, in die üblichen galenischen Zubereitungsformen wie Pulver, Tabletten, Drag´es, Kapseln, Suppositorien oder Suspensionen einarbeiten.Because of their pharmacological properties are suitable therefore the new compounds of general formula I, in the R is not a hydrogen atom, and their physiological compatible acid addition salts with inorganic or organic acids to treat both diabetes mellitus as well as obesity, especially for treatment of the obese diabetic. This can be the required Dose entirely on the metabolic physiological need of the individual patient, because these are about a large dose range free of cardiovascular effects are. In adults, the daily dose is therefore between  1 and 3000 mg, but preferably 1 to 1000 mg, distributed on 1 to 4 doses per day. For this, the Compounds mentioned above, optionally in combination with other active substances, in the usual galenical forms of preparation like powders, tablets, drages, capsules, Incorporate suppositories or suspensions.

Desweiteren können die vorstehend erwähnten Verbindungen zur Behandlung fettsüchtiger Tiere wie Hunde und als Folge ihrer körperfettreduzierenden (lipolytischen) Wirkung zur Reduktion unerwünschter Fetteinlagerungen bei der Mastzucht, also zur Verbesserung der Fleischqualität von Masttieren wie Schweinen, Rindern, Schafen und Geflügel eingesetzt werden. Bei den Tieren kann die Applikation der oben genannten Verbindungen oral oder auch nicht-oral, z. B. als Futterersatz oder durch Injektion oder auch über implantierte Minipumpen erfolgen. Die Tagesdosis liegen hierbei zwischen 0,01 und 100 mg/kg, vorzugsweise jedoch zwischen 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.Furthermore, the above-mentioned compounds for Treating obese animals like dogs and as a result of them Body fat reducing (lipolytic) effect for reduction unwanted fat storage during fattening, so to improve the meat quality of fattening animals such as Pigs, cattle, sheep and poultry can be used. In animals, the application of the above compounds can orally or non-orally, e.g. B. as a feed replacement or by injection or via implanted mini pumps respectively. The daily dose is between 0.01 and 100 mg / kg, but preferably between 0.1 to 10 mg / kg Body weight.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: The following examples are intended to illustrate the invention explain:  

Beispiel AExample A 2-Trifluormethyl-4-bromacetyl-thiazol2-trifluoromethyl-4-bromoacetyl thiazole

9,2 g (0,071 Mol) Trifluormethylthioacetamid, gelöst in 200 ml Acetonitril, werden in 2,5 Stunden zu einer siedenden Lösung von 17,4 g (0,071 Mol) Dibromdiacetyl in 200 ml Acetonitril zugetropft. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und das zurückbleibende Produkt mit Cyclohexan extrahiert. Der Extrakt wird eingeengt und der verbleibende ölige Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Toluol/Cyclohexan als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 8,2 g (42,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 36-37°C9.2 g (0.071 mol) of trifluoromethylthioacetamide, dissolved in 200 ml of acetonitrile, are added dropwise in 2.5 hours to a boiling solution of 17.4 g (0.071 mol) of dibromodiacetyl in 200 ml of acetonitrile. The solvent is distilled off and the remaining product is extracted with cyclohexane. The extract is concentrated and the remaining oily residue is purified on a silica gel column using toluene / cyclohexane as the eluent.
Yield: 8.2 g (42.7% of theory),
Melting point: 36-37 ° C

Beispiel BExample B 2,4-Dimethyl-5-acetyl-thiazol2,4-dimethyl-5-acetyl-thiazole

Eine Mischung von 34 g (0,25 Mol) 3-Chloracetylaceton und 19 g (0,25 Mol) Thioacetamid werden unter Rühren langsam erwärmt. Bei ca. 60°C setzt eine exotherme Reaktion ein. Man entfernt das Heizbad, rührt 1 Stunde nach und läßt das Produkt dabei abkühlen. Das ausgefallene Hydrobromid wird mit Petrolether/Ethanol = 5/1 verrieben und abgesaugt. Zum Überführen in die freie Base wird das Salz in Wasser gelöst und mit Natriumbicarbonat alkalisch gestellt. Anschließend wird mehrfach mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Toluol als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 19,7 g (51% der Theorie)
1H-NMR-Spektrum (CDCl3) : δ = 2,50 ppm (s, CH3) A mixture of 34 g (0.25 mol) of 3-chloroacetylacetone and 19 g (0.25 mol) of thioacetamide are slowly heated with stirring. An exothermic reaction sets in at approx. 60 ° C. The heating bath is removed, the mixture is stirred for 1 hour and the product is allowed to cool. The precipitated hydrobromide is triturated with petroleum ether / ethanol = 5/1 and suction filtered. To convert it to the free base, the salt is dissolved in water and made alkaline with sodium bicarbonate. The mixture is then extracted several times with methylene chloride, the organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated, and the residue is purified on a silica gel column using toluene as the eluent.
Yield: 19.7 g (51% of theory)
1 H-NMR spectrum (CDCl 3 ): δ = 2.50 ppm (s, CH 3 )

Beispiel CExample C 2,4-Dimethyl-5-bromacetyl-thiazol2,4-dimethyl-5-bromoacetyl thiazole

Eine Lösung von 20,8 g (0,13 Mol) Brom in 50 ml Eisessig wird zu einer zum Rückfluß erhitzten Lösung von 20,2 g (0,13 Mol) 2,4-Dimethyl-5-acetyl-thiazol in Eisessig langsam zugetropft. Nach 1 Stunde wird zur Trockne eingeengt, in Wasser gelöst und mit einer Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Anschließend wird mehrfach mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Öl wurde ohne weitere Reinigung für weitere Umsetzungen verwendet.
Ausbeute: 24 g (79% der Theorie).A solution of 20.8 g (0.13 mol) of bromine in 50 ml of glacial acetic acid slowly becomes a refluxed solution of 20.2 g (0.13 mol) of 2,4-dimethyl-5-acetyl-thiazole in glacial acetic acid dripped. After 1 hour, the mixture is evaporated to dryness, dissolved in water and neutralized with a sodium carbonate solution. The mixture is then extracted several times with methylene chloride, the organic phase is dried and concentrated. The oil thus obtained was used for further reactions without further purification.
Yield: 24 g (79% of theory).

Beispiel DExample D 2-Phenyl-4-formyl-thiazol-cyanhydrin2-phenyl-4-formyl-thiazole-cyanohydrin

16,4 g (0,0607 Mol) 2-Phenyl-4-formyl-thiazol-hydrobromid werden in 230 ml Wasser und 150 ml Dioxan am Dampfbad auf 30°C erwärmt, wobei sich ca. 80-90% der Substanz löst. Anschließend wird im Eisbad auf 20°C abgekühlt und unter kräftigem Rühren 22 g (0,162 Mol) Kaliumdihydrogenphosphat in Portionen zugesetzt. Anschließend werden 6,1 g (0,124 Mol) Natriumcyanid in Portionen eingetragen und die Mischung bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Das ausgefallene Produkt wird mit Ether extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 13 g (100% der Theorie),
Schmelzpunkt: 140-141°C16.4 g (0.0607 mol) of 2-phenyl-4-formyl-thiazole hydrobromide are heated to 30 ° C. in a steam bath in 230 ml of water and 150 ml of dioxane, about 80-90% of the substance dissolving. The mixture is then cooled to 20 ° C. in an ice bath and 22 g (0.162 mol) of potassium dihydrogen phosphate are added in portions with vigorous stirring. 6.1 g (0.124 mol) of sodium cyanide are then introduced in portions and the mixture is stirred at room temperature for 1.5 hours. The precipitated product is extracted with ether, the organic phase is dried over sodium sulfate, concentrated and the residue is dried in vacuo.
Yield: 13 g (100% of theory),
Melting point: 140-141 ° C

Beispiel EExample E 2-(2-Trifluormethyl-thiazol-4-yl)glyoxal2- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) glyoxal

3 g (0,011 Mol) 2-Trifluormethyl-4-bromacetyl-thiazol werden in 30 ml Dimethylsulfoxyd gelöst und für 70 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Danach wird die Lösung auf 100 g Eis gegossen, mehrfach mit Ether extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Toluol/Essigester = 7/3 als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 1,3 g (56% der Theorie).3 g (0.011 mol) of 2-trifluoromethyl-4-bromoacetyl-thiazole are dissolved in 30 ml of dimethyl sulfoxide and kept at room temperature for 70 hours. The solution is then poured onto 100 g of ice, extracted several times with ether, the organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated, and the residue is purified on a silica gel column using toluene / ethyl acetate = 7/3 as the eluent.
Yield: 1.3 g (56% of theory).

Beispiel FExample F 2-Trifluormethyl-5-methyl-4-bromacetyl-oxazol2-trifluoromethyl-5-methyl-4-bromoacetyl-oxazole a) 3-Trifluoracetamino-acetylacetona) 3-Trifluoroacetamino-acetylacetone

10 g (0,0662 Mol) 3-Amino-acetylaceton-hydrochlorid werden vorsichtig mit 56 g (0,266 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch schäumt stark und es bildet sich dann eine klare Lösung. Die Mischung wird für 30 Minuten am Rückfluß gekocht, anschließend das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in 500 ml Ether aufgenommen und dreimal mit je 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verschüttelt. Die Ether-Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 12 g (86% der Theorie),
Schmelzpunkt: 44-46°C10 g (0.0662 mol) of 3-amino-acetylacetone hydrochloride are carefully mixed with 56 g (0.266 mol) of trifluoroacetic anhydride. The reaction mixture foams strongly and a clear solution is then formed. The mixture is refluxed for 30 minutes, then the solvent is stripped off, the residue is taken up in 500 ml of ether and shaken three times with 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution. The ether phase is dried over sodium sulfate and concentrated.
Yield: 12 g (86% of theory),
Melting point: 44-46 ° C

b) 2-Trifluormethyl-5-methyl-4-acetyl-oxazolb) 2-trifluoromethyl-5-methyl-4-acetyl-oxazole

5 g (0,0237 Mol) 3-Trifluoracetamino-acetylaceton werden mit 5 ml Trifluoressigsäureanhydrid für 4 Stunden am Dampfbad erhitzt. Die Lösung verfärbt sich dabei und das Trifluoressigsäureanhydrid verdampft fast vollständig. Der Rückstand wird in 100 ml Chloroform gelöst und dreimal mit je 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verschüttelt. Die Chloroform- Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 3,2 g (70% der Theorie),
1H-NMR-Spektrum (CDCl3) : δ = 2,52 ppm (s, CH3); 2,65 ppm (s, CH3).5 g (0.0237 mol) of 3-trifluoroacetaminoacetylacetone are heated with 5 ml of trifluoroacetic anhydride for 4 hours on a steam bath. The solution changes color and the trifluoroacetic anhydride evaporates almost completely. The residue is dissolved in 100 ml of chloroform and shaken three times with 50 ml of saturated sodium bicarbonate solution. The chloroform phase is dried over sodium sulfate and evaporated.
Yield: 3.2 g (70% of theory),
1 H NMR Spectrum (CDCl 3 ): δ = 2.52 ppm (s, CH 3 ); 2.65 ppm (s, CH 3).

c) 2-Trifluormethyl-5-methyl-4-bromacetyl-oxazolc) 2-trifluoromethyl-5-methyl-4-bromoacetyl-oxazole

3,8 g (0,02 Mol) 2-Trifluormethyl-5-methyl-4-acetyl-oxazol werden in 30 ml Eisessig gelöst und mit 3 ml 33%iger Bromwasserstofflösung in Eisessig versetzt. Die Mischung wird auf 80°C erhitzt und im Laufe von einer Stunde mit einer Lösung von 3,2 g (0,02 Mol) Brom in 10 ml Eisessig versetzt. Nach weiteren 30 Minuten wird der Eisessig abgezogen. Als Rückstand verbleibt ein dunkles Öl, welches als Rohprodukt weiter umgesetzt wird.
Ausbeute: 4,4 g (81% der Theorie),
1H-NMR-Spektrum (CDCl3/CD3OD) : δ = 2,72 ppm (s, CH3); 4,52 ppm (s, CH2). 3.8 g (0.02 mol) of 2-trifluoromethyl-5-methyl-4-acetyl-oxazole are dissolved in 30 ml of glacial acetic acid and mixed with 3 ml of 33% hydrogen bromide solution in glacial acetic acid. The mixture is heated to 80 ° C. and a solution of 3.2 g (0.02 mol) of bromine in 10 ml of glacial acetic acid is added over the course of one hour. After another 30 minutes, the glacial acetic acid is removed. A dark oil remains as a residue, which is further converted as a crude product.
Yield: 4.4 g (81% of theory),
1 H NMR Spectrum (CDCl 3 / CD 3 OD): δ = 2.72 ppm (s, CH 3 ); 4.52 ppm (s, CH 2 ).

Beispiel GExample G 2,5-Dimethyl-4-bromacetyl-oxazol2,5-dimethyl-4-bromoacetyl oxazole

2,8 g (0,02 Mol) 2,5-Dimethyl-4-acetyl-oxazol werden in 30 ml Eisessig gelöst und mit 3 ml 35%iger Bromwasserstofflösung in Eisessig versetzt. Die Mischung wird auf 100°C erhitzt und im Laufe von 1 Stunde mit einer Lösung von 3,2 g (0,02 Mol) Brom in 10 ml Eisessig versetzt. Nach weiteren 2 Stunden wird das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand mit 50 ml Ether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 4,4 g (74% der Theorie),
Schmelzpunkt: 175-176°C2.8 g (0.02 mol) of 2,5-dimethyl-4-acetyl-oxazole are dissolved in 30 ml of glacial acetic acid and 3 ml of 35% hydrogen bromide solution in glacial acetic acid are added. The mixture is heated to 100 ° C. and a solution of 3.2 g (0.02 mol) of bromine in 10 ml of glacial acetic acid is added over the course of 1 hour. After a further 2 hours, the solvent is stripped off, the residue is triturated with 50 ml of ether and suction filtered.
Yield: 4.4 g (74% of theory),
Melting point: 175-176 ° C

Beispiel HExample H 2-Methyl-4-formyl-thiazol-cyanhydrin2-methyl-4-formyl-thiazole-cyanohydrin

Hergestellt analog Beispiel D durch Umsetzung von 2-Methyl- 4-formyl-thiazol mit Natriumcyanid und Kaliumdihydrogenphosphat in Dimethylformamid/Wasser = 1/1. Nach Extrahieren mit Essigester, Trocknen des Extrakts mit Natriumsulfat wird über eine Kieselgelsäule mit Toluol/Essigester = 8/2 als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 41% der Theorie,
Schmelzpunkt: 116-117°C
1H-NMR-Spektren (DMSO/CD3OD) : w = 7,580 ppm (s, 1H) Prepared analogously to Example D by reacting 2-methyl-4-formyl-thiazole with sodium cyanide and potassium dihydrogen phosphate in dimethylformamide / water = 1/1. After extraction with ethyl acetate, drying of the extract with sodium sulfate, the mixture is purified on a silica gel column using toluene / ethyl acetate = 8/2 as the eluent.
Yield: 41% of theory,
Melting point: 116-117 ° C
1 H-NMR spectra (DMSO / CD 3 OD): w = 7.580 ppm (s, 1H)

Beispiel IExample I 4-Formyl-thiazol-cyanhydrin4-formyl-thiazole-cyanohydrin

Hergestellt analog Beispiel D durch Umsetzung von 4-Formylthiazol- hydrobromid mit Natriumcyanid und Kaliumdihydrogenphosphat in Wasser. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuumexsikkator erhält man ein fast farbloses Kristallisat, welches ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.
Ausbeute: 53% der Theorie,
Schmelzpunkt: 113-115°CPrepared analogously to Example D by reacting 4-formylthiazole hydrobromide with sodium cyanide and potassium dihydrogen phosphate in water. The precipitate is filtered off and washed with water. After drying in a vacuum desiccator, an almost colorless crystallizate is obtained, which is reacted without further purification.
Yield: 53% of theory,
Melting point: 113-115 ° C

Beispiel KExample K 2-Trifluormethyl-5-methyl-4-bromacetyl-thiazol2-trifluoromethyl-5-methyl-4-bromoacetyl-thiazole a) 2-Trifluormethyl-5-methyl-4-acetyl-thiazola) 2-Trifluoromethyl-5-methyl-4-acetyl-thiazole

5,8 g (0,0275 Mol) 3-Trifluoracetamino-acetylaceton werden mit 6,4 g (0,0158 Mol) 2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia- 2,4-diphosphetan-2,4-disulfid in 35 ml absolutem Toluol unter Rühren und Stickstoff 10 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Die entstandene klare Lösung wird eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 3,1 g (54% der Theorie),5.8 g (0.0275 mol) of 3-trifluoroacetamino-acetylacetone are mixed with 6.4 g (0.0158 mol) of 2,4-bis (4-methoxyphenyl) -1,3-dithia-2,4-diphosphetane -2,4-disulfide in 35 ml of absolute toluene with stirring and nitrogen heated at 100 ° C for 10 hours. The resulting clear solution is concentrated and the residue is purified on a silica gel column using methylene chloride as the eluent.
Yield: 3.1 g (54% of theory),

b) 2-Trifluormethyl-5-methyl-4-bromacetyl-thiazolb) 2-trifluoromethyl-5-methyl-4-bromoacetyl-thiazole

3 g (0,0144 Mol) 2-Trifluormethyl-5-methyl-4-acetyl-thiazol werden in 30 ml Eisessig gelöst und 2,1 ml 33%ige Bromwasserstofflösung in Eisessig zugesetzt. Die Mischung wird auf 80°C erwärmt und im Laufe von 30 Minuten mit einer Lösung von 2,3 g (0,0144 Mol) Brom in 15 ml Eisessig versetzt. Nach weiteren 20 Minuten wird der Eisessig abgezogen. Als Rückstand verbleibt ein dunkles Öl, welches als Rohprodukt weiter umgesetzt wird.
Ausbeute: 3,8 g (92% der Theorie),
1H-NMR-Spektrum (CDCl3/CD3OD) : = 2,90 (S, CH3); 4,70 (S, CH2). 3 g (0.0144 mol) of 2-trifluoromethyl-5-methyl-4-acetyl-thiazole are dissolved in 30 ml of glacial acetic acid and 2.1 ml of 33% hydrogen bromide solution in glacial acetic acid are added. The mixture is heated to 80 ° C. and a solution of 2.3 g (0.0144 mol) of bromine in 15 ml of glacial acetic acid is added over the course of 30 minutes. After another 20 minutes, the glacial acetic acid is removed. A dark oil remains as a residue, which is further converted as a crude product.
Yield: 3.8 g (92% of theory),
1 H NMR Spectrum (CDCl 3 / CD 3 OD): = 2.90 (S, CH 3 ); 4.70 (s, CH 2).

Beispiel 1example 1 N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-N-benzyl-2-hydroxy- 2-(2-benzoylamino-thiazol-4-yl)ethanaminN- [2- (4-carbomethoxyphenyl) -1-methylethyl] -N-benzyl-2-hydroxy- 2- (2-benzoylamino-thiazol-4-yl) ethanamine

3,5 g (0,011 Mol) 2-Benzoylamino-4-bromacetyl-thiazol werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 2,6 g (0,092 Mol) N-Benzyl- 2-(4-carbomethoxyphenyl)-1-methyl-ethylamin und 1,1 g (0,011 Mol) Triethylamin, gelöst in 40 ml Dimethylformamid, zugetropft. Nach 1,5 Stunden wird mit Eis/Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Aminoketon wird in 100 ml Methanol aufgenommen und bei Raumtemperatur mit 0,6 g Natriumborhydrid versetzt. Nach 1 Stunde wird zur Trockene eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Salzsäure sauer gestellt. Nach 10 Minuten wird mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und über eine Kieselgelsäule mit Toluol/Essigester = 8 : 2 als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 1,4 g (29% der Theorie),3.5 g (0.011 mol) of 2-benzoylamino-4-bromoacetyl-thiazole are dissolved in 20 ml of dimethylformamide and with stirring at room temperature to a solution of 2.6 g (0.092 mol) of N-benzyl-2- (4-carbomethoxyphenyl ) -1-methyl-ethylamine and 1.1 g (0.011 mol) of triethylamine, dissolved in 40 ml of dimethylformamide, were added dropwise. After 1.5 hours, ice / water is added and the mixture is extracted with methylene chloride. The extract is dried over sodium sulfate and concentrated. The amino ketone obtained is taken up in 100 ml of methanol and mixed with 0.6 g of sodium borohydride at room temperature. After 1 hour the mixture is evaporated to dryness, water is added and the mixture is acidified with hydrochloric acid. After 10 minutes, the mixture is made alkaline with ammonia and extracted with methylene chloride. The extract is dried over sodium sulfate, concentrated and purified on a silica gel column with toluene / ethyl acetate = 8: 2 as the eluent.
Yield: 1.4 g (29% of theory),

1H-NMR-Spektrum (CDCl3/CD3OD) : δ = 6,875 ppm (s, 1H) 1 H-NMR spectrum (CDCl 3 / CD 3 OD): δ = 6.875 ppm (s, 1H)

Beispiel 2Example 2 N-[2-(4-Carboxyphenyl)-1-methylethyl]-N-benzyl-2-hydroxy- 2-(2-amino-thiazol-4-yl)ethanaminN- [2- (4-carboxyphenyl) -1-methylethyl] -N-benzyl-2-hydroxy- 2- (2-aminothiazol-4-yl) ethanamine

13,6 ml (0,0136 Mol) 1 N Natronlauge werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 1,5 g (0,0034 Mol) N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)- 1-methylethyl]-N-benzyl-2-hydroxy-2-(2-aminothiazol- 4-yl)ethanamin in Dioxan/Methanol = 1 : 1 innerhalb von 10 Minuten unter Rühren zugetropft. Nach 1 Stunde werden 20 ml Wasser so langsam eingetropft, daß immer eine Lösung erhalten bleibt. Nach 16 Stunden fügt man 13,6 ml (0,0136 Mol) 1 N Salzsäure hinzu und extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat, engt zur Trockene ein und reinigt die erhaltene Base über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol = 9 : 1.
Ausbeute: 0,36 g (26% der Theorie),13.6 ml (0.0136 mol) of 1 N sodium hydroxide solution are added at room temperature to a solution of 1.5 g (0.0034 mol) of N- [2- (4-carbomethoxyphenyl) -1-methylethyl] -N-benzyl- 2-hydroxy-2- (2-aminothiazol-4-yl) ethanamine in dioxane / methanol = 1: 1 was added dropwise over the course of 10 minutes with stirring. After 1 hour, 20 ml of water are slowly dripped in so that a solution is always retained. After 16 hours, 13.6 ml (0.0136 mol) of 1 N hydrochloric acid are added and the mixture is extracted with methylene chloride, dried over sodium sulfate, concentrated to dryness and the base obtained is purified on a silica gel column with ethyl acetate / methanol = 9: 1.
Yield: 0.36 g (26% of theory),

1H-NMR-Spektrum (DMSO) : δ = 6,250 ppm (s, 1H) 1 H NMR spectrum (DMSO): δ = 6.250 ppm (s, 1H)

Beispiel 3Example 3 N-[2-(4-Carboethoxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-benzoylaminothiazol- 4-yl)ethanaminN- [2- (4-carboethoxyphenyl) ethyl] -2-hydroxy-2- (2-benzoylaminothiazole- 4-yl) ethanamine

9,6 g (0,03 Mol) 2-Benzoylamino-4-bromacetyl-thiazol werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 11,5 g (0,06 Mol) 2-(4-Carboethoxyphenyl) ethylamin in 150 ml Methylenchlorid zugetropft. Nach 1,5 Stunden wird auf 5°C abgekühlt, mit 200 ml Methanol verdünnt und zur Reduktion des erhaltenen Aminoketons bei 0-5°C mit 3 g Natriumborhydrid in kleinen Portionen versetzt. Nach 3 Stunden wird die Lösung zur Trockene eingeengt, mit Eis/Wasser versetzt und mit Salzsäure sauer gestellt. Nach 10 Minuten wird mit Natriumbicarbonatlösung alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und über eine Kieselgelsäule mit Chloroform/Methanol = 9 : 1 unter Zusatz von 2% mit Ammoniak gesättigtem Ethanol als Eluens gereinigt. Das erhaltene Produkt wird mit Petrolether zur Kristallisation gebracht.
Ausbeute: 3,4 g (26% der Theorie),
Schmelzpunkt: 83-85°C9.6 g (0.03 mol) of 2-benzoylamino-4-bromoacetyl-thiazole are dissolved in 100 ml of methylene chloride and with stirring at room temperature to a solution of 11.5 g (0.06 mol) of 2- (4-carboethoxyphenyl ) dropwise ethylamine in 150 ml of methylene chloride. After 1.5 hours, the mixture is cooled to 5 ° C., diluted with 200 ml of methanol, and 3 g of sodium borohydride are added in small portions to reduce the aminoketone obtained at 0-5 ° C. After 3 hours the solution is evaporated to dryness, mixed with ice / water and made acidic with hydrochloric acid. After 10 minutes, the mixture is made alkaline with sodium bicarbonate solution and extracted with methylene chloride. The extract is dried over sodium sulfate, concentrated and purified on a silica gel column with chloroform / methanol = 9: 1 with the addition of 2% ethanol saturated with ammonia as the eluent. The product obtained is crystallized using petroleum ether.
Yield: 3.4 g (26% of theory),
Melting point: 83-85 ° C

Beispiel 4Example 4 N-[2-(4-Carboxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-benzoylaminothiazol- 4-yl)ethanaminN- [2- (4-carboxyphenyl) ethyl] -2-hydroxy-2- (2-benzoylaminothiazole- 4-yl) ethanamine

Hergestellt analog Beispiel 2 durch Umsetzung von N-[2-(4- Carboethoxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-benzoylamino-thiazol- 4-yl)-ethanamin mit 1 N Natronlauge und anschließender Reinigung des Rohproduktes über eine Kieselgelsäule mit Chloroform/Methanol = 1 : 1 und Verreiben mit Wasser/Ethanol = 9 : 1.
Ausbeute: 36% der Theorie,
Schmelzpunkt: 143-145°C (Zers.)Prepared analogously to Example 2 by reacting N- [2- (4-carboethoxyphenyl) ethyl] -2-hydroxy-2- (2-benzoylamino-thiazol-4-yl) -ethanamine with 1 N sodium hydroxide solution and subsequent purification of the crude product using a Silica gel column with chloroform / methanol = 1: 1 and trituration with water / ethanol = 9: 1.
Yield: 36% of theory,
Melting point: 143-145 ° C (decomp.)

Beispiel 5Example 5 N-[2-(4-Carboethoxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-benzoylamino- 4-methyl-thiazol-5-yl)ethanaminN- [2- (4-carboethoxyphenyl) ethyl] -2-hydroxy-2- (2-benzoylamino- 4-methylthiazol-5-yl) ethanamine

Hergestellt analog Beispiel 3 durch Umsetzung von 2-(4-Carboethoxyphenyl) ethylamin und stöchiometrischen Mengen Triethylamin mit 2-Benzoylamino-4-methyl-5-bromacetyl-thiazol, anschließender Reinigung der Base über eine Kieselgelsäule mit Chloroform/Methanol = 9 : 1 als Eluens und Verreiben mit Petrolether.
Ausbeute: 33% der Theorie,
Schmelzpunkt: 96-98°CPrepared analogously to Example 3 by reaction of 2- (4-carboethoxyphenyl) ethylamine and stoichiometric amounts of triethylamine with 2-benzoylamino-4-methyl-5-bromoacetyl-thiazole, subsequent purification of the base on a silica gel column with chloroform / methanol = 9: 1 as Eluens and trituration with petroleum ether.
Yield: 33% of theory,
Melting point: 96-98 ° C

Beispiel 6Example 6 N-[2-(4-Carboethoxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-acetylamino- 4-methyl-thiazol-5-yl)ethanaminN- [2- (4-carboethoxyphenyl) ethyl] -2-hydroxy-2- (2-acetylamino- 4-methylthiazol-5-yl) ethanamine

Hergestellt analog Beispiel 3 durch Umsetzung von 2-(4-Carboethoxyphenyl) ethylamin und stöchiometrischen Mengen Triethylamin mit 2-Acetylamino-4-methyl-5-bromacetyl-thiazol, anschließender Reinigung der Base über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol = 19 : 1 als Eluens und Verreiben mit Ether.
Ausbeute: 33% der Theorie,
Schmelzpunkt: 97-99°CPrepared analogously to Example 3 by reacting 2- (4-carboethoxyphenyl) ethylamine and stoichiometric amounts of triethylamine with 2-acetylamino-4-methyl-5-bromoacetyl-thiazole, subsequent purification of the base on a silica gel column with ethyl acetate / methanol = 19: 1 as Eluens and trituration with ether.
Yield: 33% of theory,
Melting point: 97-99 ° C

Beispiel 7Example 7 N-[2-(4-Carboxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-acetylamino-4- methyl-thiazol-5-yl)ethanaminN- [2- (4-carboxyphenyl) ethyl] -2-hydroxy-2- (2-acetylamino-4- methyl-thiazol-5-yl) ethanamine

Hergestellt analog Beispiel 2 durch Umsetzung von N-[2-(4-Carboethoxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-acetylamino- 4-methyl-thiazol-5-yl)ethanamin mit 1 N Natronlauge. Nach Neutralisieren mit 1 N Salzsäure wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand aus 10 ml Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 80% der Theorie,
Schmelzpunkt: 156-158°CPrepared analogously to Example 2 by reacting N- [2- (4-carboethoxyphenyl) ethyl] -2-hydroxy-2- (2-acetylamino-4-methylthiazol-5-yl) ethanamine with 1 N sodium hydroxide solution. After neutralization with 1 N hydrochloric acid, the mixture is evaporated to dryness and the residue is recrystallized from 10 ml of water.
Yield: 80% of theory,
Melting point: 156-158 ° C

Beispiel 8Example 8 N-[2-(4-Carboethoxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-amino-4- methyl-thiazol-5-yl)ethanamin-dihydrochloridN- [2- (4-carboethoxyphenyl) ethyl] -2-hydroxy-2- (2-amino-4- methyl-thiazol-5-yl) ethanamine dihydrochloride

3 g (0,013 Mol) 2-Amino-4-methyl-5-bromacetyl-thiazol werden unter Rühren bei Raumtemperatur in kleinen Portionen zu einer Lösung von 5,2 g (0,026 Mol) Triethylamin in 300 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 2 Stunden wird zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in Ethanol gelöst und zur Reduktion des gebildeten Aminoketons werden in kleinen Portionen 1,5 g Natriumborhydrid bei 15°C unter Rühren zugegeben. Nach 16 Stunden wird die Lösung zur Trockene eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Salzsäure angesäuert. Danach stellt man mit Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und über eine Kieselgelsäule mit Chloroform/ Methanol = 8 : 2 als Eluens gereinigt. Die erhaltene Base wird in Ethanol gelöst, mit isopropanolischer Salzsäure und Aceton in das Dihydrochlorid übergeführt und mit Ether gewaschen.
Ausbeute: 3,5 g (64% der Theorie),
Schmelzpunkt: 160°C3 g (0.013 mol) of 2-amino-4-methyl-5-bromoacetyl-thiazole are added in small portions to a solution of 5.2 g (0.026 mol) of triethylamine in 300 ml of tetrahydrofuran with stirring at room temperature. After 2 hours, the mixture is evaporated to dryness. The residue obtained is dissolved in ethanol and, to reduce the aminoketone formed, 1.5 g of sodium borohydride are added in small portions at 15 ° C. with stirring. After 16 hours the solution is evaporated to dryness, water is added and the mixture is acidified with hydrochloric acid. Then it is made alkaline with ammonia and extracted with methylene chloride. The extract is dried over sodium sulfate, concentrated and purified on a silica gel column with chloroform / methanol = 8: 2 as the eluent. The base obtained is dissolved in ethanol, converted into the dihydrochloride using isopropanolic hydrochloric acid and acetone and washed with ether.
Yield: 3.5 g (64% of theory),
Melting point: 160 ° C

Beispiel 9Example 9 N-[2-(4-Carboxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-amino-4-thiazol- 4-yl)ethanamin-dihydrochloridN- [2- (4-carboxyphenyl) ethyl] -2-hydroxy-2- (2-amino-4-thiazole- 4-yl) ethanamine dihydrochloride

1,5 g (0,0043 Mol) N-[2-(4-Carboxyphenyl)ethyl-2-hydroxy- 2-(2-acetylamino-thiazol-4-yl)ethanamin werden in 30 ml 1 N Salzsäure gelöst und für 2,5 Stunden auf 90°C erhitzt und anschließend zur Trockene eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird aus einem Gemisch von 50 ml Ethanol und 3 ml Wasser umkristallisiert und das erhaltene Kristallisat mit Ether gewaschen.
Ausbeute: 1,4 g (85% der Theorie),
Schmelzpunkt: 218-219°C1.5 g (0.0043 mol) of N- [2- (4-carboxyphenyl) ethyl-2-hydroxy-2- (2-acetylamino-thiazol-4-yl) ethanamine are dissolved in 30 ml of 1 N hydrochloric acid and made for Heated to 90 ° C for 2.5 hours and then concentrated to dryness. The remaining residue is recrystallized from a mixture of 50 ml of ethanol and 3 ml of water and the crystals obtained are washed with ether.
Yield: 1.4 g (85% of theory),
Melting point: 218-219 ° C

Beispiel 10Example 10 N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2- acetylamino-thiazol-4-yl)ethanamin-hydrochloridN- [2- (4-carbomethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2- acetylamino-thiazol-4-yl) ethanamine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 3 durch Umsetzung von 2-(4-Carbomethoxyphenyl)- 1-methylethylamin und Triethylamin in Tetrahydrofuran mit 2-Acetylamino-4-bromacetyl-thiazol, anschließender Reinigung der Base über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol = 9 : 1 als Eluens und Ausfällen des Hydrochlorids mit isopropanolischer Salzsäure aus Ether.
Ausbeute: 36% der Theorie,
Schmelzpunkt: 118-120°CPrepared analogously to Example 3 by reacting 2- (4-carbomethoxyphenyl) -1-methylethylamine and triethylamine in tetrahydrofuran with 2-acetylamino-4-bromoacetyl-thiazole, followed by purification of the base on a silica gel column with ethyl acetate / methanol = 9: 1 as the eluent and precipitating the hydrochloride with isopropanolic hydrochloric acid from ether.
Yield: 36% of theory,
Melting point: 118-120 ° C

Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 35 : 65-Diasteromerengemisch vor.According to the 1 H-NMR spectrum (400 MHz) there is an approx. 35:65 mixture of diasteromers.

Beispiel 11Example 11 N-[2-(4-Carboxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2- amino-thiazol-4-yl)ethanamin-dihydrochloridN- [2- (4-carboxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2- aminothiazol-4-yl) ethanamine dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 9 durch Umsetzung von N-[2-(4-Carboxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-acetylamino- thiazol-4-yl)ethanamin und 1 N Salzsäure.
Ausbeute: 79% der Theorie,
Schmelzpunkt: 167°CPrepared analogously to Example 9 by reacting N- [2- (4-carboxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-acetylamino-thiazol-4-yl) ethanamine and 1 N hydrochloric acid.
Yield: 79% of theory,
Melting point: 167 ° C

Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 40 : 60-Diasteromerengemisch vor.According to the 1 H-NMR spectrum (400 MHz), there is an approx. 40:60 diasteromer mixture.

Beispiel 12Example 12 N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2- trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanaminN- [2- (4-carbomethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2- trifluoromethyl-thiazol-4-yl) ethanamine

1,3 g (0,0062 Mol) 2-(2-Trifluormethyl-thiazol-4-yl)glyoxal und 1,2 g (0,0057 Mol) 2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethylamin werden bei 50°C zusammengegeben und bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Zur Reduktion der entstandenen Schiff'schen Base wird mit 0,75 g Natriumborhydrid in Portionen bei 20°C versetzt und für 16 Stunden gerührt. Anschließend wird auf Eis gegossen, mit Salzsäure angesäuert, mit Natriumbicarbonatlösung alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol = 40 : 1 als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 1,5 g (68% der Theorie),1.3 g (0.0062 mol) of 2- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) glyoxal and 1.2 g (0.0057 mol) of 2- (4-carbomethoxyphenyl) -1-methylethylamine are at 50 ° C added together and stirred at room temperature for 4 hours. To reduce the resulting Schiff base, 0.75 g of sodium borohydride is added in portions at 20 ° C. and the mixture is stirred for 16 hours. It is then poured onto ice, acidified with hydrochloric acid, made alkaline with sodium bicarbonate solution and extracted with methylene chloride. The extract is dried over sodium sulfate, concentrated and purified on a silica gel column with methylene chloride / methanol = 40: 1 as the eluent.
Yield: 1.5 g (68% of theory),

1H-NMR-Spektrum (CDCl3) : δ = 4,735 ppm (dd, =CH-OH); 4,895 ppm (dd, =CH-OH) 1 H NMR Spectrum (CDCl 3 ): δ = 4.735 ppm (dd, = C H -OH); 4,895 ppm (dd, = C H -OH)

Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 60 : 40-Diasteromerengemisch vor.According to the 1 H-NMR spectrum (400 MHz) there is an approx. 60:40 mixture of diasteromers.

Beispiel 13Example 13 N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-phenyl-thiazol-4-yl)ethanaminN- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy- 2- (2-phenylthiazol-4-yl) ethanamine

1,32 g (0,006 Mol) 2-Hydroxy-2-(2-phenyl-thiazol-4-yl)ethanamin und 1,33 g (0,006 Mol) 1-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)- propan-2-on werden in 40 ml absolutem Methanol gelöst, mit 0,34 ml (0,006 Mol) Eisessig und 0,37 g (0,006 Mol) Natriumcyanborhydrid versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird auf Eis gegossen, mit Salzsäure angesäuert, mit Natriumbicarbonatlösung alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol = 9 : 1 als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 2,2 g (86% der Theorie),1.32 g (0.006 mol) of 2-hydroxy-2- (2-phenylthiazol-4-yl) ethanamine and 1.33 g (0.006 mol) of 1- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) propan-2-one are used in 40 ml of absolute methanol were dissolved, 0.34 ml (0.006 mol) of glacial acetic acid and 0.37 g (0.006 mol) of sodium cyanoborohydride were added and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. It is then poured onto ice, acidified with hydrochloric acid, made alkaline with sodium bicarbonate solution and extracted with chloroform. The extract is dried over sodium sulfate, concentrated and purified on a silica gel column with ethyl acetate / methanol = 9: 1 as the eluent.
Yield: 2.2 g (86% of theory),

1H-NMR-Spektrum (CDCl3) : δ = 4,88 ppm (dd, =CH-OH); 4,93 ppm (dd, =CH-OH) 1 H NMR Spectrum (CDCl 3 ): δ = 4.88 ppm (dd, = C H -OH); 4.93 ppm (dd, = C H -OH)

Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 50 : 50-Diasteromerengemisch vor.According to the 1 H-NMR spectrum (400 MHz) there is an approx. 50:50 mixture of diasteromers.

Beispiel 14Example 14 N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanaminN- [2- (4-aminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy- 2- (2-methylthiazol-4-yl) ethanamine

1 g (0,0027 Mol) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin werden in 5 ml Methanol gelöst und mit 5 ml konzentriertem Ammoniak 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol = 9 : 1 als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 0,76 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt: 148°C1 g (0.0027 mol) of N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] - 2-hydroxy-2- (2-methyl-thiazol-4-yl) ethanamine are dissolved in 5 ml of methanol and mixed with 5 ml of concentrated ammonia was stirred for 3 hours at room temperature. It is then diluted with water and extracted with methylene chloride. The extract is dried over sodium sulfate, concentrated and purified on a silica gel column with ethyl acetate / methanol = 9: 1 as the eluent.
Yield: 0.76 g (81% of theory),
Melting point: 148 ° C

Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 25 : 75-Diasteromerengemisch vor.According to the 1 H-NMR spectrum (400 MHz) there is an approx. 25:75 mixture of diasteromers.

Beispiel 15Example 15 N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanaminN- [2- (4-methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl] - 2-hydroxy-2- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) ethanamine

Hergestellt analog Beispiel 3 durch Umsetzung von 2-Trifluormethyl- 4-bromacetyl-thiazol und 2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)- 1-methylethylamin und anschließender Reinigung der Base über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/ Methanol = 9 : 1 als Eluens.
Ausbeute: 10% der Theorie,Prepared analogously to Example 3 by reacting 2-trifluoromethyl-4-bromoacetyl-thiazole and 2- (4-methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethylamine and subsequent purification of the base on a silica gel column with methylene chloride / methanol = 9: 1 as the eluent.
Yield: 10% of theory,

1H-NMR-Spektrum (CDCl3/CD3OD) : δ = 7,575 ppm (s, 1H), 7,595 ppm (s, 1H); 1 H NMR Spectrum (CDCl 3 / CD 3 OD): δ = 7.575 ppm (s, 1H), 7.595 ppm (s, 1H);

Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 50 : 50-Diasteromerengemisch vor.According to the 1 H-NMR spectrum (400 MHz) there is an approx. 50:50 mixture of diasteromers.

Beispiel 16Example 16 N-[2-(4-Carboxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)ethanaminN- [2- (4-carboxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-trifluoromethyl- thiazol-4-yl) ethanamine

Hergestellt analog Beispiel 2 durch Umsetzung von N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2- (2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin mit 1 N Natronlauge. Nach Neutralisieren mit Salzsäure wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit einer Mischung von Essigester/ Ethanol = 6 : 1 behandelt. Der Extrakt wird zur Trockene eingeengt und mit 5 ml Wasser verrieben. Nach Abdenkatieren des Wassers wird der verbleibende Rückstand in Methanol aufgenommen, zur Trockene gebracht, mit Ether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 52% der Theorie,
Schmelzpunkt: 107-109°C,Prepared analogously to Example 2 by reacting N- [2- (4-carbomethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) ethanamine with 1 N sodium hydroxide solution. After neutralization with hydrochloric acid, the mixture is evaporated to dryness and the residue is treated with a mixture of ethyl acetate / ethanol = 6: 1. The extract is evaporated to dryness and triturated with 5 ml of water. After the water has been baked off, the remaining residue is taken up in methanol, brought to dryness, triturated with ether and suction filtered.
Yield: 52% of theory,
Melting point: 107-109 ° C,

Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 60 : 40-Diasteromerengemisch vor. According to the 1 H-NMR spectrum (400 MHz) there is an approx. 60:40 mixture of diasteromers.

Beispiel 17Example 17 N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)morpholinN- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2- (2-trifluoromethyl- thiazol-4-yl) morpholine

Hergestellt analog Beispiel 13 durch Umsetzung von 2-(2-Trifluormethyl- thiazol-4-yl)morpholin mit 1-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl) propan-2-on und anschließender Reinigung der Base über eine Kieselgelsäule mit Toluol/Essigester = 8 : 2 als Eluens.
Ausbeute: 54% der Theorie, Prepared analogously to Example 13 by reaction of 2- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) morpholine with 1- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) propan-2-one and subsequent purification of the base on a silica gel column with toluene / ethyl acetate = 8: 2 as Eluens.
Yield: 54% of theory,

1H-NMR-Spektrum (CDCl3) : δ = 7,610 ppm (s, 1H); 7,575 ppm (s, 1H)
Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 50 : 50-Diasteromerengemisch vor. 1 H NMR Spectrum (CDCl 3 ): δ = 7.610 ppm (s, 1H); 7.575 ppm (s, 1H)
According to the 1 H-NMR spectrum (400 MHz) there is an approx. 50:50 mixture of diasteromers.

Beispiel 18Example 18 3-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-5-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure-methylester3- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -5- (2-trifluoromethyl- methyl thiazol-4-yl) -2-oxazolidine carboxylate

0,52 g (0,0012 Mol) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin und 0,211 g (0,0024 Mol) Methylglyoxylat werden in 25 ml Toluol 10 Minuten auf 100°C erhitzt und anschließend 1 Stunde am Wasserabscheider gekocht. Die Lösung wird nach dem Abkühlen mit 50 ml Essigester versetzt und mit 30 ml Wasser geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Labor-Fertigsäule, Größe B (Firma Merck) mit Toluol/Essigester = 20 : 1,5 als Eluens gereinigt.0.52 g (0.0012 mol) of N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] - 2-hydroxy-2- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) ethanamine and 0.211 g (0.0024 mol) of methyl glyoxylate are in 25 ml of toluene heated to 100 ° C for 10 minutes and then Boiled for 1 hour on a water separator. The solution is after cooling with 50 ml of ethyl acetate and 30 ml Shaken water. The organic phase is separated off,  dried over sodium sulfate and concentrated. The residue with a laboratory finished column, size B (company Merck) Toluene / ethyl acetate = 20: 1.5 purified as eluent.

Fraktion A (Diastereomerenpaare A und B):
Ausbeute: 90 mg (15,4% der Theorie),
1H-NMR-Spektrum (CDCl3/CD3OD) : δ = 5,10 ppm (s, 1H); 5,24 ppm (s, 1H)Fraction A (diastereomer pairs A and B):
Yield: 90 mg (15.4% of theory),
1 H NMR Spectrum (CDCl 3 / CD 3 OD): δ = 5.10 ppm (s, 1H); 5.24 ppm (s, 1H)

Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 50 : 50-Diasteromerengemisch vor.According to the 1 H-NMR spectrum (400 MHz) there is an approx. 50:50 mixture of diasteromers.

Fraktion B (Diastereomerenpaare C und D):
Ausbeute: 110 mg (18,8% der Theorie),
1H-NMR-Spektrum (CDCl3/CD3OD) : δ = 4,97 ppm (s, 1H); 5,21 ppm (s, 1H)Fraction B (pairs of diastereomers C and D):
Yield: 110 mg (18.8% of theory),
1 H NMR Spectrum (CDCl 3 / CD 3 OD): δ = 4.97 ppm (s, 1H); 5.21 ppm (s, 1H)

Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 50 : 50-Diasteromerengemisch vor.According to the 1 H-NMR spectrum (400 MHz) there is an approx. 50:50 mixture of diasteromers.

Beispiel 19Example 19 3-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-5-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure-methylester3- [2- (4-carbomethoxyphenyl) -1-methylethyl] -5- (2-trifluoromethyl- methyl thiazol-4-yl) -2-oxazolidine carboxylate

Hergestellt analog Beispiel 18 durch Umsetzung von N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2- (2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin mit Methylglyoxylat.Manufactured analogously to Example 18 by implementing N- [2- (4-carbomethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) ethanamine with methyl glyoxylate.

Fraktion A (Diastereomerenpaare A und B):
Ausbeute: 25% der Theorie),
1H-NMR-Spektrum (CDCl3/CD3OD) : δ = 5,07 ppm (s, 1H); 5,26 ppm (s, 1H)Fraction A (diastereomer pairs A and B):
Yield: 25% of theory),
1 H NMR Spectrum (CDCl 3 / CD 3 OD): δ = 5.07 ppm (s, 1H); 5.26 ppm (s, 1H)

Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 45 : 55-Diasteromerengemisch vor. According to the 1 H-NMR spectrum (400 MHz), there is an approx. 45:55 mixture of diasteromers.

Fraktion B (Diastereomerenpaare C und D):
Ausbeute: 23% der Theorie),
1H-NMR-Spektrum (CDCl3/CD3OD): δ = 5,08 ppm (s, 1H); 5,22 ppm (s, 1H)Fraction B (pairs of diastereomers C and D):
Yield: 23% of theory),
1 H NMR Spectrum (CDCl 3 / CD 3 OD): δ = 5.08 ppm (s, 1H); 5.22 ppm (s, 1H)

Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 35 : 65-Diasteromerengemisch vor.According to the 1 H-NMR spectrum (400 MHz) there is an approx. 35:65 mixture of diasteromers.

Beispiel 20Example 20 N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanaminN- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy- 2- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) ethanamine

Hergestellt analog Beispiel 3 durch Umsetzung von 2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)- 1-methylethylamin mit 2-Trifluormethyl- 4-bromacetyl-thiazol und anschließender Reinigung der Base über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol = 20 : 1 als Eluens.
Ausbeute: 51% der Theorie,Prepared analogously to Example 3 by reaction of 2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethylamine with 2-trifluoromethyl-4-bromoacetyl-thiazole and subsequent purification of the base on a silica gel column with methylene chloride / methanol = 20: 1 as the eluent.
Yield: 51% of theory,

1H-NMR-Spektrum (CDCl3): δ = 4,835 ppm (dd, =CH-OH); 4,895 ppm (dd, =CH-OH) 1 H NMR Spectrum (CDCl 3 ): δ = 4.835 ppm (dd, = C H -OH); 4,895 ppm (dd, = C H -OH)

Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 60 : 40-Diasteromerengemisch vor.According to the 1 H-NMR spectrum (400 MHz) there is an approx. 60:40 mixture of diasteromers.

Beispiel 21Example 21 N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(4-methyl- oxazol-5-yl)ethanamin-dihydrochloridN- [2- (4-carbomethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (4-methyl- oxazol-5-yl) ethanamine dihydrochloride

2,6 g (0,009 Mol) 4-Methyl-5-bromacetyl-oxazol und 1,16 g (0,009 Mol) N,N-Diisopropyl-ethylamin werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird zu 3,47 g (0,018 Mol) 2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethylamin in 100 ml Methylenchlorid innerhalb von 20 Minuten zugetropft und die Mischung für 2 Stunden bei Raumtemperatur und eine Stunde bei 35°C gerührt. Die Reaktionslösung wird im Eisbad abgekühlt und mit 150 ml Methanol versetzt. Zur Reduktion des entstandenen Aminoketons werden dann 1 g Natriumborhydrid in Portionen über 30 Minuten zugesetzt, 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Anschließend wird der Rückstand mit Eiswasser versetzt, mit Salzsäure angesäuert, mit wässerigem konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol = 9 : 1 als Eluens gereinigt. Anschließend wird das Hydrochlorid mit etherischer Salzsäure gefällt.
Ausbeute: 1,1 g (31% der Theorie),
Schmelzpunkt: 80°C (Zers.)2.6 g (0.009 mol) of 4-methyl-5-bromoacetyl-oxazole and 1.16 g (0.009 mol) of N, N-diisopropylethylamine are dissolved in 50 ml of methylene chloride. This solution is added dropwise to 3.47 g (0.018 mol) of 2- (4-carbomethoxyphenyl) -1-methylethylamine in 100 ml of methylene chloride within 20 minutes and the mixture is stirred for 2 hours at room temperature and for 1 hour at 35 ° C. The reaction solution is cooled in an ice bath and 150 ml of methanol are added. To reduce the aminoketone formed, 1 g of sodium borohydride is then added in portions over 30 minutes, stirred for 20 hours at room temperature and evaporated. Then the residue is mixed with ice water, acidified with hydrochloric acid, made alkaline with aqueous concentrated ammonia and extracted with chloroform. The extract is dried over sodium sulfate, concentrated and purified on a silica gel column with ethyl acetate / methanol = 9: 1 as the eluent. The hydrochloride is then precipitated with ethereal hydrochloric acid.
Yield: 1.1 g (31% of theory),
Melting point: 80 ° C (decomp.)

Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 50 : 50 Diasteromerengemisch vor.According to the 1 H-NMR spectrum (400 MHz) there is an approx. 50:50 mixture of diastereomers.

Beispiel 22Example 22 N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(thiazol-4-yl)ethanaminN- [2- (4-carbomethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy- 2- (thiazol-4-yl) ethanamine

Hergestellt analog Beispiel 3 durch Umsetzung von 2-(4-Carbomethoxyphenyl)- 1-methylethylamin mit 4-Bromacetyl-thiazol und anschließender Reinigung der Base über eine Kieselgelplatte mit Essigester/Methanol = 8 : 2 als Eluens.
Ausbeute: 9% der Theorie,Prepared analogously to Example 3 by reaction of 2- (4-carbomethoxyphenyl) -1-methylethylamine with 4-bromoacetyl-thiazole and subsequent purification of the base on a silica gel plate with ethyl acetate / methanol = 8: 2 as the eluent.
Yield: 9% of theory,

1H-NMR-Spektrum (CDCl3) : δ = 4,900-4,970 ppm (m, =CH-OH); 1 H-NMR spectrum (CDCl 3 ): δ = 4.900-4.970 ppm (m, = C H -OH);

Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 60 : 40-Diasteromerengemisch vor.According to the 1 H-NMR spectrum (400 MHz) there is an approx. 60:40 mixture of diasteromers.

Beispiel 23Example 23 N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-N-methyl- 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanaminN- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -N-methyl- 2-hydroxy-2- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) ethanamine

Hergestellt analog Beispiel 3 durch Umsetzung von 2-Trifluormethyl- 4-bromacetyl-thiazol und N-Methyl-2-(4-carbomethoxymethoxyphenyl)- 1-methylethylamin und anschließender Reinigung der Base über eine Kieselgelsäule mit Essigester/ Methanol = 40 : 1 als Eluens.
Ausbeute: 53% der Theorie,Prepared analogously to Example 3 by reacting 2-trifluoromethyl-4-bromoacetyl-thiazole and N-methyl-2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethylamine and subsequent purification of the base on a silica gel column with ethyl acetate / methanol = 40: 1 as eluent .
Yield: 53% of theory,

1H-NMR-Spektrum (CDCl3/CD3OD): δ = 7,555 ppm (s, 1H); 7,575 ppm (s, 1H) 1 H NMR Spectrum (CDCl 3 / CD 3 OD): δ = 7.555 ppm (s, 1H); 7.575 ppm (s, 1H)

Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 50 : 50-Diasteromerengemisch vor.According to the 1 H-NMR spectrum (400 MHz) there is an approx. 50:50 mixture of diasteromers.

Beispiel 24Example 24 N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanaminN- [2- (4-aminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy- 2- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) ethanamine

Hergestellt analog Beispiel 14 durch Umsetzung von N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin mit konzentriertem Ammoniak und anschließender Reinigung der Base über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1 als Eluens.
Ausbeute: 65% der Theorie,Prepared analogously to Example 14 by reacting N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy- 2- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) ethanamine with concentrated ammonia and subsequent purification of the base a silica gel column with methylene chloride / methanol = 9: 1 as the eluent.
Yield: 65% of theory,

1H-NMR-Spektrum (CDCl3) : δ = 4,850 ppm (dd, =CH-OH); 4,775 ppm (dd, =CH-OH) 1 H NMR Spectrum (CDCl 3 ): δ = 4.850 ppm (dd, = C H -OH); 4.775 ppm (dd, = C H -OH)

Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 60 : 40-Diasteromerengemisch vor.According to the 1 H-NMR spectrum (400 MHz) there is an approx. 60:40 mixture of diasteromers.

Beispiel 25Example 25 N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanaminN- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy- 2- (2-methylthiazol-4-yl) ethanamine

Hergestellt analog Beispiel 13 durch Umsetzung von 2-Hydroxy- 2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethylamin mit 1-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl) propan-2-on und anschließender Reinigung der Base über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol = 9 : 1 als Eluens.
Ausbeute: 55% der Theorie,Prepared analogously to Example 13 by reacting 2-hydroxy-2- (2-methyl-thiazol-4-yl) ethylamine with 1- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) propan-2-one and subsequent purification of the base on a silica gel column with ethyl acetate / methanol = 9: 1 as eluent.
Yield: 55% of theory,

1H-NMR-Spektrum (CDCl3) : δ = 4,825 ppm (dd, =CH-OH); 4,775 ppm (dd, =CH-OH) 1 H NMR Spectrum (CDCl 3 ): δ = 4.825 ppm (dd, = C H -OH); 4.775 ppm (dd, = C H -OH)

Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 50 : 50-Diasteromerengemisch vor. According to the 1 H-NMR spectrum (400 MHz) there is an approx. 50:50 mixture of diasteromers.

Beispiel 26Example 26 N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(thiazol-4-yl)ethanaminN- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy- 2- (thiazol-4-yl) ethanamine

Hergestellt analog Beispiel 13 durch Umsetzung von 2-Hydroxy- 2-(thiazol-4-yl)ethylamin mit 1-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl) propan-2-on und anschließender Reinigung der Base über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol = 8 : 2 als Eluens.
Ausbeute: 48% der Theorie,Prepared analogously to Example 13 by reacting 2-hydroxy-2- (thiazol-4-yl) ethylamine with 1- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) propan-2-one and subsequent purification of the base on a silica gel column with ethyl acetate / methanol = 8: 2 as Eluens.
Yield: 48% of theory,

1H-NMR-Spektrum (CDCl3) : δ = 4,945 ppm (dd, =CH-OH); 4,900 ppm (dd, =CH-OH) 1 H NMR Spectrum (CDCl 3 ): δ = 4.945 ppm (dd, = C H -OH); 4,900 ppm (dd, = C H -OH)

Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 50 : 50-Diasteromerengemisch vor.According to the 1 H-NMR spectrum (400 MHz) there is an approx. 50:50 mixture of diasteromers.

Beispiel 27Example 27 N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2,5- dimethyl-oxazol-4-yl)ethanamin-dihydrochloridN- [2- (4-carbomethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2,5- dimethyl-oxazol-4-yl) ethanamine dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 21 durch Umsetzung von 2,5-Dimethyl- 4-bromacetyl-oxazol mit 2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1- methylethylamin und anschließender Fällung des Dihydrochlorids mit etherischer Salzsäure.
Ausbeute: 47% der Theorie,
Schmelzpunkt: 78°C (Zers.)Prepared analogously to Example 21 by reacting 2,5-dimethyl-4-bromoacetyl-oxazole with 2- (4-carbomethoxyphenyl) -1-methylethylamine and subsequent precipitation of the dihydrochloride with ethereal hydrochloric acid.
Yield: 47% of theory,
Melting point: 78 ° C (decomp.)

Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 50 : 50-Diasteromerengemisch vor. According to the 1 H-NMR spectrum (400 MHz) there is an approx. 50:50 mixture of diasteromers.

Beispiel 28Example 28 N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2,5-dimethyl-oxazol-4-yl)ethanamin-dihydrochloridN- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy- 2- (2,5-dimethyl-oxazol-4-yl) ethanamine dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 21 durch Umsetzung von 2,5-Dimethyl- 4-bromacetyl-oxazol mit 2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)- 1-methylethylamin und anschließender Fällung des Dihydrochlorids mit etherischer Salzsäure.
Ausbeute: 47% der Theorie,
Schmelzpunkt: 82°C (Zers.)Prepared analogously to Example 21 by reacting 2,5-dimethyl-4-bromoacetyl-oxazole with 2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethylamine and subsequent precipitation of the dihydrochloride with ethereal hydrochloric acid.
Yield: 47% of theory,
Melting point: 82 ° C (dec.)

Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 50 : 50-Diasteromerengemisch vor.According to the 1 H-NMR spectrum (400 MHz) there is an approx. 50:50 mixture of diasteromers.

Beispiel 29Example 29 N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2,4-dimethyl-thiazol-5-yl)ethanaminN- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy- 2- (2,4-dimethyl-thiazol-5-yl) ethanamine

Hergestellt analog Beispiel 3 durch Umsetzung von 2,4-Dimethyl- 5-bromacetyl-thiazol mit 2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)- 1-methylethylamin und anschließender Reinigung der Base über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol = 17 : 3.
Ausbeute: 45% der Theorie,Prepared analogously to Example 3 by reacting 2,4-dimethyl-5-bromoacetyl-thiazole with 2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethylamine and subsequent purification of the base on a silica gel column with ethyl acetate / methanol = 17: 3.
Yield: 45% of theory,

1H-NMR-Spektrum (CDCl3/CD3OD) : δ = 4,890-4,970 ppm (m, =CH-OH); 1 H-NMR spectrum (CDCl 3 / CD 3 OD): δ = 4.890-4.970 ppm (m, = C H -OH);

Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 53 : 47-Diasteromerengemisch vor. According to the 1 H-NMR spectrum (400 MHz), there is an approx. 53:47 mixture of diasteromers.

Beispiel 30Example 30 N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-N-(2-hydroxyethyl)- 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)- ethanaminN- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -N- (2-hydroxyethyl) - 2-hydroxy-2- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) - ethanamine

Hergestellt analog Beispiel 3 durch Umsetzung von 2-Tri- fluormethyl-4-bromacetyl-thiazol und N-(2-Hydroxyethyl)- 2-(4-carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethylamin. Vor der Reduktion mit Natriumborhydrid wird zur Vervollständigung der Reaktion 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend wird die Base über eine Kieselgelsäule mit Essigsäureethylester als Fließmittel gereinigt.
Ausbeute: 50% der Theorie,Prepared analogously to Example 3 by reacting 2-trifluoromethyl-4-bromoacetyl-thiazole and N- (2-hydroxyethyl) -2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethylamine. Before the reduction with sodium borohydride, the mixture is heated to boiling for 3 hours to complete the reaction. The base is then purified on a silica gel column using ethyl acetate as the mobile phase.
Yield: 50% of theory,

1H-NMR-Spektrum (CDCl3); 1 H NMR Spectrum (CDCl 3 );

Beispiel 31Example 31 N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethanamin-hydrochloridN- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy- 2- (2-trifluoromethyl-5-methyl-oxazol-4-yl) ethanamine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 21 durch Umsetzung von 2-Trifluormethyl- 5-methyl-4-bromacetyl-oxazol mit 2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)- 1-methylethylamin. Die Verbindung wird über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol = 20 : 1 als Eluens gereinigt und anschließend das Hydrochlorid mit etherischer Salzsäure gefällt.
Ausbeute: 0,43 g (10% der Theorie),
Schmelzpunkt: 58°CPrepared analogously to Example 21 by reacting 2-trifluoromethyl-5-methyl-4-bromoacetyl-oxazole with 2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethylamine. The compound is purified on a silica gel column with ethyl acetate / methanol = 20: 1 as the eluent and then the hydrochloride is precipitated with ethereal hydrochloric acid.
Yield: 0.43 g (10% of theory),
Melting point: 58 ° C

Beispiel 32Example 32 N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)morpholinN- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2- (2-trifluoromethyl- thiazol-4-yl) morpholine

Hergestellt analog Beispiel 3 durch Umsetzung von 11,6 g (0,043 Mol) 2-Trifluormethyl-4-bromacetyl-thiazol mit 23 g (0,086 Mol) N-(2-Hydroxyethyl)-2-(4-carbomethoxymethoxyphenyl)- 1-methylethylamin. Zur vollständigen Umsetzung wird 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend wird im Vakuum eingeengt, der erhaltene Rückstand in 85 ml Trifluoressigsäure gelöst und mit 7 g (0,06 Mol) Triethylsilan bei Raumtemperatur versetzt. Nach 90 Stunden wird die Lösung auf Eis gegossen, mit konzentriertem Ammoniak versetzt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Toluol/Essigester = 8/2 als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 11 g (58% der Theorie),
1H-NMR-Spektrum: δ = 7,610 ppm (s, 1H); 7,578 ppm (s, 1H)Prepared analogously to Example 3 by reacting 11.6 g (0.043 mol) of 2-trifluoromethyl-4-bromoacetyl-thiazole with 23 g (0.086 mol) of N- (2-hydroxyethyl) -2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethylamine . To complete the reaction, the mixture is heated to boiling for 6 hours. The mixture is then concentrated in vacuo, the residue obtained is dissolved in 85 ml of trifluoroacetic acid and 7 g (0.06 mol) of triethylsilane are added at room temperature. After 90 hours the solution is poured onto ice, concentrated ammonia is added and the mixture is extracted several times with methylene chloride. The organic phase is dried over sodium sulfate, concentrated and the residue is purified on a silica gel column using toluene / ethyl acetate = 8/2 as the eluent.
Yield: 11 g (58% of theory),
1 H NMR Spectrum: δ = 7.610 ppm (s, 1H); 7.578 ppm (s, 1H)

Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 43 : 57-Diastereomerengemisch vor. According to the 1 H-NMR spectrum (400 MHz), there is an approx. 43:57 mixture of diastereomers.

Beispiel 33Example 33 N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-5-methyl-thiazol-4-yl)ethanaminN- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy- 2- (2-trifluoromethyl-5-methylthiazol-4-yl) ethanamine

Hergestellt analog Beispiel 3 durch Umsetzung von 2-Trifluormethyl- 5-methyl-4-bromacetyl-thiazol mit 2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)- 1-methylethylamin. Die Verbindung wird über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol = 9/1 als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 8% der Theorie,Prepared analogously to Example 3 by reacting 2-trifluoromethyl-5-methyl-4-bromoacetyl-thiazole with 2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethylamine. The compound is purified on a silica gel column with ethyl acetate / methanol = 9/1 as the eluent.
Yield: 8% of theory,

1H-NMR-Spektrum (CDCl3): δ = 4,765 ppm (dd, =CH-OH); 4,810 ppm (dd, =CH-OH) 1 H NMR Spectrum (CDCl 3 ): δ = 4.765 ppm (dd, = C H -OH); 4.810 ppm (dd, = C H -OH)

Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 54 : 46-Diastereomerengemisch vor.According to the 1 H-NMR spectrum (400 MHz), there is an approx. 54:46 mixture of diastereomers.

Beispiel 34Example 34 N-[3-(4-Carboxamidophenyl)-1-methylpropyl]-2-hydroxy-2-(2- trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanaminN- [3- (4-carboxamidophenyl) -1-methylpropyl] -2-hydroxy-2- (2- trifluoromethyl-thiazol-4-yl) ethanamine

Hergestellt analog Beispiel 13 durch Umsetzung von 2-Hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethylamin mit 1-(4-Carboxamidophenyl) butan-3-on und anschließender Reinigung der Base über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol = 5/1 als Eluens.
Ausbeute: 26% der Theorie,
Schmelzpunkt: 119-121°CPrepared analogously to Example 13 by reacting 2-hydroxy-2- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) ethylamine with 1- (4-carboxamidophenyl) butan-3-one and subsequent purification of the base on a silica gel column with ethyl acetate / methanol = 5/1 as eluent.
Yield: 26% of theory,
Melting point: 119-121 ° C

Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 50 : 50-Diastereomerengemisch vor.According to the 1 H-NMR spectrum (400 MHz) there is an approx. 50:50 mixture of diastereomers.

Beispiel 35Example 35 2-Hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethylamin2-hydroxy-2- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) ethylamine

4,6 g (0,033 Mol) Urotropin werden zu einer Lösung von 9 g (0,033 Mol) 2-Trifluormethyl-4-bromacetyl-thiazol in 30 ml Methylenchlorid bei 10°C unter Rühren und Kühlen zugegeben. Nach wenigen Sekunden fällt ein dicker Kristallbrei aus. Es wird auf 0-3°C abgekühlt, nach 20 Minuten der Niederschlag abgesaugt und mit Ether gewaschen. Nach dem Trocknen bei 40°C werden farblose Kristalle erhalten.
Ausbeute: 11,1 g (81,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: 134-137°C4.6 g (0.033 mol) of urotropin are added to a solution of 9 g (0.033 mol) of 2-trifluoromethyl-4-bromoacetyl-thiazole in 30 ml of methylene chloride at 10 ° C. with stirring and cooling. After a few seconds, a thick crystal paste falls out. It is cooled to 0-3 ° C., the precipitate is filtered off with suction after 20 minutes and washed with ether. After drying at 40 ° C, colorless crystals are obtained.
Yield: 11.1 g (81.3% of theory),
Melting point: 134-137 ° C

Dieses Urotropinsalz wird in 330 ml Ethanol gelöst und zusammen mit einer Lösung von 70 ml konzentrierter Salzsäure in 600 ml Wasser für 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend wird zur Trockne eingeengt. Der so erhaltene feste Rückstand wird in 300 ml Methanol gelöst, auf 0°C abgekühlt und nacheinander mit 2,4 g Natriumhydrogencarbonat und in kleinen Portionen mit 4,2 g Natriumborhydrid versetzt. Nach 2 Stunden setzt man 30 ml 30%ige Natronlauge zu und rührt 20 Minuten nach.This urotropin salt is dissolved in 330 ml of ethanol and combined with a solution of 70 ml of concentrated hydrochloric acid heated to boiling in 600 ml of water for 2 hours. Subsequently is evaporated to dryness. The solid thus obtained The residue is dissolved in 300 ml of methanol and cooled to 0 ° C and successively with 2.4 g of sodium hydrogen carbonate and in small portions with 4.2 g of sodium borohydride. To 30 ml of 30% sodium hydroxide solution are added for 2 hours and the mixture is stirred 20 minutes after.

Nach Verdünnen mit 200 ml Wasser und mehrfaches Ausschütteln mit Methylenchlorid wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und über eine Kieselgelsäule mit Methanol als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 2,9 g (51% der Theorie),
1H-NMR-Spektrum (CDCl3/CDOD): δ = 7,675 ppm (s, 1H) After dilution with 200 ml of water and repeated shaking with methylene chloride, the organic phase is dried over sodium sulfate, concentrated and purified on a silica gel column using methanol as the eluent.
Yield: 2.9 g (51% of theory),
1 H-NMR spectrum (CDCl 3 / CDOD): δ = 7.675 ppm (s, 1H)

Beispiel 36Example 36 2-(2-Trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin2- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) morpholine

Eine Lösung von 0,9 g (0,036 Mol) 2-(2-Trifluormethyl-thiazol- 4-yl)morpholin-5-on in 40 ml Tetrahydrofuran wird bei 3°C mit 1,35 g (0,036 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Bei 5-8°C werden sodann sehr langsam unter kräftigem Rühren 2,43 g (0,036 Mol) Eisessig, gelöst in 20 ml Tetrahydrofuran, zugetropft. Nach 2 Stunden wird die Kühlung entfernt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen zur Trockene wird der erhaltene Rückstand mit 15 ml 20%iger Salzsäure versetzt und für 30 Minuten auf 90°C erhitzt. Danach wird zur Trockene eingeengt, das erhaltene Produkt in Wasser aufgenommen und mit Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt. Anschließend wird mehrfach mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol = 8 : 2 als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 0,56 g (65% der Theorie),
1H-NMR-Spektrum (CDCl3/CD3OD): δ = 4,750 ppm (dd, =CH-O)A solution of 0.9 g (0.036 mol) of 2- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) morpholin-5-one in 40 ml of tetrahydrofuran is mixed with 1.35 g (0.036 mol) of sodium borohydride at 3 ° C. At 5-8 ° C., 2.43 g (0.036 mol) of glacial acetic acid, dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran, are then added very slowly with vigorous stirring. After 2 hours, the cooling is removed and the mixture is stirred at room temperature for 16 hours. After concentration to dryness, the residue obtained is mixed with 15 ml of 20% hydrochloric acid and heated to 90 ° C. for 30 minutes. The mixture is then evaporated to dryness, the product obtained is taken up in water and made alkaline with sodium carbonate solution. The mixture is then extracted several times with methylene chloride, the organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated, and the residue is purified on a silica gel column using ethyl acetate / methanol = 8: 2 as the eluent.
Yield: 0.56 g (65% of theory),
1 H-NMR spectrum (CDCl 3 / CD 3 OD): δ = 4.750 ppm (dd, = C H -O)

Beispiel 37Example 37 2-Hydroxy-2-(2-phenyl-thiazol-4-yl)ethanamin2-hydroxy-2- (2-phenylthiazol-4-yl) ethanamine

Zu einer Suspension von 11,4 g (0,3 Mol) Natriumborhydrid in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran werden unter Eiskühlung 34,2 g (0,3 Mol) Trifluoressigsäure in 60 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Anschließend werden 13 g (0,06 Mol) 2-Phenyl-4-formyl-thiazol-cyanhydrin in Portionen eingetragen und dann über 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abgezogen, der Rückstand vorsichtig mit 100 g Eis versetzt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und 1 Stunde am Dampfbad erhitzt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ammoniaklösung alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und über eine Kieselgelsäule mit Methanol als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 10,2 g (77,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: 92-94°C34.2 g (0.3 mol) of trifluoroacetic acid in 60 ml of absolute tetrahydrofuran are added dropwise to a suspension of 11.4 g (0.3 mol) of sodium borohydride in 200 ml of absolute tetrahydrofuran with ice cooling. Then 13 g (0.06 mol) of 2-phenyl-4-formyl-thiazole-cyanohydrin are added in portions and then stirred at room temperature for 20 hours. The solvent is removed, the residue is carefully mixed with 100 g of ice, acidified with dilute hydrochloric acid and heated on a steam bath for 1 hour. The mixture is cooled to room temperature, made alkaline with ammonia solution and extracted with chloroform. The extract is dried over sodium sulfate, concentrated and purified on a silica gel column with methanol as the eluent.
Yield: 10.2 g (77.3% of theory),
Melting point: 92-94 ° C

Beispiel 38Example 38 2-Hydroxy-2-(thiazol-4-yl)-ethanamin2-hydroxy-2- (thiazol-4-yl) ethanolamine

Hergestellt analog Beispiel 32 durch Umsetzung von 4-Formyl- thiazol mit Natriumborhydrid und Trifluoressigsäure in Tetrahydrofuran. Das durch Extraktion mit Methylenchlorid gewonnene Produkt wird über eine Kieselgelsäure mit Methanol als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 19% der Theorie
1H-NMR-Spektrum (CDCl3/CD3OD): δ = 4,880 ppm (dd, =CHOH)Prepared analogously to Example 32 by reacting 4-formylthiazole with sodium borohydride and trifluoroacetic acid in tetrahydrofuran. The product obtained by extraction with methylene chloride is purified over a silica gel with methanol as the eluent.
Yield: 19% of theory
1 H-NMR spectrum (CDCl 3 / CD 3 OD): δ = 4.880 ppm (dd, = C H OH)

Beispiel 39Example 39 2-Hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin2-hydroxy-2- (2-methylthiazol-4-yl) ethanamine

Hergestellt analog Beispiel 32 durch Umsetzung von 2-Methyl-4- formyl-thiazol mit Natriumborhydrid und Trifluoressigsäure in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 63% der Theorie,
1H-NMR-Spektrum (CDCl3/DD3OD): δ = 7,150 ppm (s, 1H) Prepared analogously to Example 32 by reacting 2-methyl-4-formyl-thiazole with sodium borohydride and trifluoroacetic acid in tetrahydrofuran.
Yield: 63% of theory,
1 H-NMR spectrum (CDCl 3 / DD 3 OD): δ = 7.150 ppm (s, 1H)

Beispiel 40Example 40 2-(2-Trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin-5-on2- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) morpholin-5-one

0,3 g (0,0064 Mol) einer Natriumhydrid-Dispersion (50-55% in Öl) werden bei 30°C in kleinen Portionen unter Rühren zu einer Lösung von 1 g (0,0047 Mol) 2-Hydroxy-2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)ethylamin in 15 ml Toluol zugegeben. Nach 1 Stunde wird eine Lösung von 0,55 g (0,0045 Mol) Chloressigsäureethylester in 2 ml Toluol zugetropft. Nach 2 Stunden werden erst 1 ml Ethanol und danach 4 ml Wasser zugetropft. Anschließend wird mit Salzsäure sauer gestellt, mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet. Das erhaltene Produkt wird über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol = 1/1 als Eluens gereinigt und nach dem Einengen zur Trockene mit wenig Ether digeriert.
Ausbeute: 0,36 g (32% der Theorie),
Schmelzpunkt: 139-141°C 0.3 g (0.0064 mol) of a sodium hydride dispersion (50-55% in oil) are added in small portions at 30 ° C. with stirring to a solution of 1 g (0.0047 mol) of 2-hydroxy-2- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) ethylamine in 15 ml of toluene was added. After 1 hour, a solution of 0.55 g (0.0045 mol) of ethyl chloroacetate in 2 ml of toluene is added dropwise. After 2 hours, 1 ml of ethanol and then 4 ml of water are added dropwise. It is then acidified with hydrochloric acid, extracted several times with methylene chloride and the extract is dried over sodium sulfate. The product obtained is purified on a silica gel column using ethyl acetate / methanol = 1/1 as the eluent and, after concentration to dryness, is digested with a little ether.
Yield: 0.36 g (32% of theory),
Melting point: 139-141 ° C

Beispiel IExample I Dragee mit 10 mg N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1- methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)- ethanaminDragee with 10 mg N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1- methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-trifluoromethylthiazol-4-yl) - ethanamine Zusammensetzung:Composition:

1 Dragee enthält:1 coated tablet contains:

  • (1) Wirksubstanz 10,0 mg (2) Milchzucker 69,0 mg (3) Maisstärke 35,0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon  5,0 mg (5) Magnesiumstearat  1,0 mg
    120,0 mg    (1) Active substance 10.0 mg (2) Milk sugar 69.0 mg (3) Corn starch 35.0 mg (4) Polyvinylpyrrolidone 5.0 mg (5) Magnesium stearate 1.0 mg
    120.0 mg
Herstellung:Manufacturing:

(1) + (2) + (3) werden gemischt und mit (4) in einer wäßrigen Lösung befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit 1,6 mm Maschenweite geschlagen und bei 45°C im Umlufttrockenschrank getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite gegeben und mit (5) gemischt. Die fertige Mischung wird zu Drageekernen verpreßt.(1) + (2) + (3) are mixed and mixed with (4) in an aqueous Solution moistened. The moist mass is passed through a sieve beaten with 1.6 mm mesh size and at 45 ° C in a circulating air oven dried. The dry granulate is through a sieve with 1 mm mesh size and mixed with (5). The finished mixture is pressed into dragee cores.

Kerngewicht:120,0 mg Durchmesser:  7,0 mm Wölbungsradius:  6,0 mmCore weight: 120.0 mg Diameter: 7.0 mm Dome radius: 6.0 mm

Die so hergestellten Drageekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im Wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Diese Schicht kann auch Farbauszüge enthalten. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert.The dragee cores thus produced are made in a known manner coated with a layer that is essentially made of sugar and talc exists. This layer can also contain color separations. The finished coated tablets are polished with wax.

Drageegewicht:180,0 mg Drage weight: 180.0 mg  

Beispiel IIExample II Dragee mit 50 mg N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1- methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)- ethanaminDragee with 50 mg of N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1- methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-trifluoromethylthiazol-4-yl) - ethanamine Zusammensetzung:Composition:

1 Dragee enthält:1 coated tablet contains:

  • (1) Wirksubstanz 50,0 mg (2) Milchzucker110,8 mg (3) Maisstärke 50,0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon  8,0 mg (5) Magnesiumstearat  1,2 mg
    220,0 mg    (1) Active substance 50.0 mg (2) Milk sugar 110.8 mg (3) Corn starch 50.0 mg (4) Polyvinylpyrrolidone 8.0 mg (5) Magnesium stearate 1.2 mg
    220.0 mg
Herstellung:Manufacturing:

Die Herstellung erfolgt analog Beispiel I.The production takes place analogously to example I.

Kerngewicht:220,0 mg Durchmesser:  9,0 mm Wölbungsradius:  8,0 mm Drageegewicht:300,0 mg Core weight: 220.0 mg Diameter: 9.0 mm Dome radius: 8.0 mm Drage weight: 300.0 mg  

Beispiel IIIExample III Tabletten mit 150 mg N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1- methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)- ethanamin150 mg tablets of N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1- methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-trifluoromethylthiazol-4-yl) - ethanamine Zusammensetzung:Composition:

1 Tablette enthält:1 tablet contains:

  • (1) Wirksubstanz150,0 mg (2) Milchzucker 86,0 mg (3) Maisstärke 50,8 mg (4) Mikrokristalline Zellulose 25,0 mg (5) Polyvinylpyrrolidon  7,0 mg (6) Magnesiumstearat  1,2 mg
    320,0 mg    (1) Active substance 150.0 mg (2) Milk sugar 86.0 mg (3) Corn starch 50.8 mg (4) Microcrystalline cellulose 25.0 mg (5) Polyvinylpyrrolidone 7.0 mg (6) Magnesium stearate 1.2 mg
    320.0 mg
Herstellung:Manufacturing:

(1) + (2) + (3) + (4) + (5) werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit 1,6 mm Maschenweite geschlagen und bei 45°C getrocknet. Das trockene Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gegeben und mit (6) gemischt. Aus der fertigen Mischung werden Tabletten gepreßt.(1) + (2) + (3) + (4) + (5) are mixed and mixed with water moistened. The moist mass is passed through a sieve with 1.6 mm Mesh size beaten and dried at 45 ° C. The dry one Granulate is again passed through the same sieve and mixed with (6). The finished mixture becomes tablets pressed.

Tablettengewicht:320,0 mg Durchmesser: 10,0 mmTablet weight: 320.0 mg Diameter: 10.0 mm

Die Tabletten werden mit einer Teilkerbe versehen, um die Halbierung zu ermöglichen. The tablets are provided with a partial notch to the To enable halving.  

Beispiel IVExample IV Hartgelatinekapseln zu 100 mg N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)- 1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol- 4-yl)ethanaminHard gelatin capsules of 100 mg N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) - 1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-trifluoromethyl-thiazole- 4-yl) ethanamine Zusammensetzung:Composition:

1 Kapsel enthält:
Kapselhülle: Hartgelatinekapseln Größe 3
Kapselinhaltsstoffe:1 capsule contains:
Capsule shell: hard gelatin capsules size 3
Capsule ingredients:

  • (1) Wirksubstanz100,0 mg (2) Lactose × 1H2O 38,0 mg (3) Maisstärke getrocknet 60,0 mg (4) Magnesiumstearat  2,0 mg Kapselfüllgewicht:200,0 mg (5) Dest. Wasserq. s.(1) Active substance 100.0 mg (2) lactose × 1H 2 O 38.0 mg (3) corn starch dried 60.0 mg (4) magnesium stearate 2.0 mg capsule fill weight: 200.0 mg (5) dist. s.
Herstellung:Manufacturing:

Ein kleiner Teil Lactose wird ca. 10%ig in dest. Wasser gelöst (Granulierflüssigkeit). Der Wirkstoff, die restliche Lactose sowie Maisstärke werden gemischt und mit der Granulierflüssigkeit durchfeuchtet. Die Masse wird gesiebt, getrocknet und nach nochmaligem Sieben mit Magnesiumstearat homogen gemischt. Das feinkörnige Granulat wird auf einer geeigneten Maschine in Kapseln abgefüllt. A small part of lactose is approx. 10% in dist. Water dissolved (Granulating liquid). The active ingredient, the rest Lactose and corn starch are mixed and with the granulating liquid soaked. The mass is sieved, dried and after sieving again with magnesium stearate homogeneously mixed. The fine-grained granulate is on a suitable machine filled into capsules.  

Beispiel VExample V Hartgelatinekapseln zu 200 mg N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)- 1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol- 4-yl)ethanaminHard gelatin capsules of 200 mg N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) - 1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-trifluoromethyl-thiazole- 4-yl) ethanamine Zusammensetzung:Composition:

Kapselhülle: Hartgelatinekapseln Größe 1
Kapselinhaltsstoffe:Capsule shell: hard gelatin capsules size 1
Capsule ingredients:

  • (1) Wirksubstanz200,0 mg (2) Lactose × 1H2O 47,0 mg (3) Maisstärke getrocknet 70,0 mg (4) Magnesiumstearat  3,0 mg Kapselfüllgewicht:320,0 mg (5) Dest. Wasserq. s.(1) active substance 200.0 mg (2) lactose × 1H 2 O 47.0 mg (3) corn starch dried 70.0 mg (4) magnesium stearate 3.0 mg capsule filling weight: 320.0 mg (5) dist. s.
Herstellung:Manufacturing:

Ein kleiner Teil Lactose wird ca. 10%ig in dest. Wasser gelöst (Granulierflüssigkeit). Der Wirkstoff, die restliche Lactose sowie Maisstärke werden gemischt und mit der Granulierflüssigkeit durchfeuchtet. Die Masse wird gesiebt, getrocknet und nach nochmaligem Sieben mit Magnesiumstearat homogen gemischt. Das feinkörnige Granulat wird auf einer geeigneten Maschine in Kapseln abgefüllt.A small part of lactose is approx. 10% in dist. Water dissolved (Granulating liquid). The active ingredient, the rest Lactose and corn starch are mixed and with the granulating liquid soaked. The mass is sieved, dried and after sieving again with magnesium stearate homogeneously mixed. The fine-grained granulate is on a suitable machine filled into capsules.

Claims (44)

1. Neue substituierte Thiazole und Oxazole der allgemeinen Formel in der
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Alkyl- oder Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkylgruppen oder eine Alkanoyl- oder Benzoylgruppe substituierte Aminogruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder R3 zusammen mit R4 eine Alkoxycarbonylmethylengruppe oder eine Ethylengruppe, wobei die zum N-Atom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
R4 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Cyanogruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe und
R eine Gruppe der Formel wobei
A eine gegebenenfalls durch Methyl- oder Ethylgruppen mono- oder disubstituierte n-Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und
R5 eine Hydroxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, eine Alkoxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe substituiert ist, oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Ethenylengruppe, die endständig durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,
oder auch ein Wasserstoffatom, wenn
  • a) X ein Sauerstoffatom oder
  • b) X ein Schwefelstoffatom und
    R2 in 5-Stellung steht oder
    R1 ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen oder eine Alkanoyl- oder Benzoylgruppe substituierte Aminogruppe oder
    R3 eine Alkylgruppe oder
    R3 zusammen mit R4 eine Alkoxycarbonylmethylengruppe oder eine Ethylengruppe, wobei die zum N-Atom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder
    R4 eine durch eine Cyangruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe darstellt,
1. New substituted thiazoles and oxazoles of the general formula in the
X is an oxygen or sulfur atom,
R 1 represents a hydrogen or halogen atom, a trifluoromethyl, alkyl or phenyl group or an amino group optionally substituted by one or two alkyl groups or an alkanoyl or benzoyl group,
R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group,
R 3 is a hydrogen atom or an alkyl group or R 3 together with R 4 is an alkoxycarbonylmethylene group or an ethylene group, it being possible for the methylene group adjacent to the N atom to be replaced by a carbonyl group,
R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group or an alkenyl group which is optionally substituted by a phenyl or cyano group or in the 2- or 3-position by a hydroxyl group and
R is a group of the formula in which
A is an n-alkylene group with 2 or 3 carbon atoms, optionally mono- or disubstituted by methyl or ethyl groups, and
R 5 is a hydroxy, carboxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl or dialkylaminocarbonyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which is terminally substituted by a carboxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl or dialkylaminocarbonyl group, an alkoxy group with 2 to 6 carbon atoms which is terminally substituted by a hydroxyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, pyrrolidino, piperidino or hexamethyleneimino group, or an ethenylene group which is optionally substituted by an alkyl group and which is terminally substituted by a carboxy , Alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl or dialkylaminocarbonyl group,
or a hydrogen atom if
  • a) X is an oxygen atom or
  • b) X is a sulfur atom and
    R 2 is in the 5 position or
    R 1 represents a halogen atom, a trifluoromethyl or phenyl group or an amino group optionally substituted by one or two alkyl groups or an alkanoyl or benzoyl group or
    R 3 is an alkyl group or
    R 3 together with R 4 is an alkoxycarbonylmethylene group or an ethylene group, where the methylene group adjacent to the N atom can be replaced by a carbonyl group, or
    R 4 represents an alkyl group substituted by a cyano group or in the 2- or 3-position by a hydroxy group,
wobei alle vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkoxy- oder Alkanoylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome und die vorstehend erwähnten Alkenylgruppen 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten können, bedeuten, deren optische Isomere und deren Diastereomere sowie deren Säureadditionssalze.all of the alkyl, alkoxy or alkanoyl groups mentioned above, unless otherwise stated, 1 to 3 carbon atoms and the alkenyl groups mentioned above May contain 3 to 5 carbon atoms, their optical isomers and their diastereomers as well their acid addition salts. 2. Neue substituierte Thiazole und Oxazole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R1 ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl-, Phenyl-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Acetylamino- oder Benzoylaminogruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder R3 und R4 zusammen eine Methoxycarbonylmethylengruppe oder eine Ethylengruppe, wobei die zum N-Atom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
R4 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, 2-Hydroxy-ethyl- oder Benzylgruppe und
R eine Gruppe der Formel wobei
A eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Ethylen- oder n-Propylengruppe und
R5 eine Hydroxy-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methoxycarbonylmethoxy-, Aminocarbonylmethoxy-, Methylaminocarbonylmethoxy-, 2-Hydroxy-ethoxy-, 2-Amino-ethoxy-, 2-Methylamino-ethoxy-, 2-(1-Piperidino)- ethoxy- oder 2-Methoxycarbonyl-1-methyl-ethenylgruppe darstellen, oder auch ein Wasserstoffatom, wenn
  • a) X ein Sauerstoffatom oder
  • b) X ein Schwefelstoffatom und
    R2 in 5-Stellung steht oder
    R1 ein Chloratom, eine Trifluormethyl-, Phenyl-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Acetylamino- oder Benzoylaminogruppe oder
    R3 zusammen mit R4 eine Methoxycarbonylmethylengruppe oder eine Ethylengruppe, wobei die zum N-Atom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder
    R4 eine 2-Hydroxy-ethylgruppe darstellt, bedeuten,
2. New substituted thiazoles and oxazoles of the general formula I according to claim 1, in which
X is an oxygen or sulfur atom,
R 1 is a hydrogen or chlorine atom, an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, a trifluoromethyl, phenyl, amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino or benzoylamino group,
R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group,
R 3 is a hydrogen atom or R 3 and R 4 together are a methoxycarbonylmethylene group or an ethylene group, it being possible for the methylene group adjacent to the N atom to be replaced by a carbonyl group,
R 4 is a hydrogen atom, a methyl, 2-hydroxyethyl or benzyl group and
R is a group of the formula in which
A is an ethylene or n-propylene group optionally substituted by a methyl group and
R 5 is a hydroxy, carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, aminocarbonyl, methoxycarbonylmethoxy, aminocarbonylmethoxy, methylaminocarbonylmethoxy, 2-hydroxyethoxy, 2-aminoethoxy, 2-methylaminoethoxy, 2- (1-Piperidino) - represent ethoxy or 2-methoxycarbonyl-1-methyl-ethenyl group, or also a hydrogen atom, if
  • a) X is an oxygen atom or
  • b) X is a sulfur atom and
    R 2 is in the 5 position or
    R 1 is a chlorine atom, a trifluoromethyl, phenyl, amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino or benzoylamino group or
    R 3 together with R 4 is a methoxycarbonylmethylene group or an ethylene group, where the methylene group adjacent to the N atom can be replaced by a carbonyl group, or
    R 4 represents a 2-hydroxyethyl group,
deren optische Isomere und deren Diastereomere sowie deren Säureadditionssalze.their optical isomers and their diastereomers and their Acid addition salts. 3. Neue substituierte Thiazole und Oxazole der allgemeinen Formel in der
R1 eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder R3 und R4 zusammen die Ethylen- oder Methoxycarbonylmethylengruppe,
R4 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder 2-Hydroxy-ethylgruppe und
R5 eine Carboxymethoxy-, Methoxycarbonylmethoxy-, Aminocarbonylmethoxy- oder Methylaminocarbonylmethoxygruppe bedeuten, deren optische Isomere und deren Diastereomere sowie deren Säureadditionssalze.3. New substituted thiazoles and oxazoles of the general formula in the
R 1 is a methyl or trifluoromethyl group,
R 3 is a hydrogen atom or R 3 and R 4 together are the ethylene or methoxycarbonylmethylene group,
R 4 is a hydrogen atom, a methyl or 2-hydroxyethyl group and
R 5 is a carboxymethoxy, methoxycarbonylmethoxy, aminocarbonylmethoxy or methylaminocarbonylmethoxy group, their optical isomers and their diastereomers and their acid addition salts. 4. N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin, dessen optische Isomere und dessen Diastereomere sowie dessen Säureadditionssalze.4. N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy- 2- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) ethanamine, its optical isomers and their diastereomers and its Acid addition salts. 5. N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl)- 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin, dessen optische Isomere und dessen Diastereomere sowie dessen Säureadditionssalze.5. N- [2- (4-methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl) - 2-hydroxy-2- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) ethanamine, the optical isomers and its diastereomers and its acid addition salts. 6. N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin, dessen optische Isomere und dessen Diastereomere sowie dessen Säureadditionssalze.6. N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] - 2- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) morpholine, its optical Isomers and their diastereomers and their acid addition salts. 7. N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]- N-methyl-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)- ethanamin, dessen optische Isomere und dessen Diastereomere sowie dessen Säureadditionssalze.7. N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] - N-methyl-2-hydroxy-2- (2-trifluoromethyl-thiazol-4-yl) - ethanamine, its optical isomers and its diastereomers as well as its acid addition salts. 8. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 mit anorganischen oder organischen Säuren.8. Physiologically acceptable salts of the compounds according to claims 1 to 7 with inorganic or organic Acids. 9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz gemäß Anspruch 8 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln. 9. Medicament containing a compound according to claims 1 to 7 or a physiologically acceptable acid addition salt according to claim 8, optionally one or several inert carriers and / or diluents.   10. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels, das für die Behandlung des Diabetes mellitus und der Adipositas geeignet ist.10. Use of the compounds according to claims 1 to 8 for the manufacture of a medicinal product for treatment diabetes mellitus and obesity. 11. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 8 in einen oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln eingearbeitet wird.11. A method for producing a medicament according to claim 9, characterized in that on non-chemical Ways a connection according to claims 1 to 8 in one or several inert carriers and / or diluents is incorporated. 12. Verfahren zur Herstellung der neuen Thiazole und Oxazole gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ2-U (III)in der
    R1 bis R3 und X wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind,
    Z1 eine nukleophile Austrittsgruppe und
    Z2 eine R4-NH-Gruppe sowie
    U ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel oder
    Z2 eine nukleophile Austrittsgruppe und
    Z1 eine R4-NH-Gruppe sowie
    U eine Gruppe der Formel darstellen, wobei
    A und R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, R5′ die für R5 in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei jedoch R5′ keine der in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Alkoxycarbonylmethoxygruppen darstellen kann und eine im Rest R5 enthaltene Carboxy-, Amino- oder Alkylaminogruppe durch einen Schutzrest geschützt sein kann, umgesetzt und gegebenenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder
  • b) eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Schiff'schen Base der allgemeinen Formel in der
    R1, R2 und X wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und
    Y eine Gruppe der Formel sowie
    V eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Cyanogruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel darstellen, wobei
    R3 und A wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, R5″ die für R5 in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei jedoch eine im Rest R5 enthaltene Amino- oder Alkylaminogruppe durch einen Schutzrest geschützt sein kann, und
    R6 zusammen mit einem Wasserstoffatom des benachbarten Kohlenstoffatomes des Restes V eine weitere Bindung darstellt, reduziert und gegebenenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder
  • c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R kein Wasserstoffatom darstellt, eine Carbonylverbindung der allgemeinen Formel in der
    A wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert ist,
    R5″ die für R5 in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei jedoch eine im Rest R5 enthaltene Amino- oder Alkylaminogruppe durch einen Schutzrest geschützt sein kann, und
    Z3 zusammen mit einem Wasserstoffatom des benachbarten Kohlenstoffatomes des Restes A ein Sauerstoffatom darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel in der
    R1 bis R4 und X wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, reduktiv aminiert und gegebenenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder
  • d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel in der
    X, R1, R2 und R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und
    R′ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel darstellt, wobei
    A wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert ist und R5″ die für R5 in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei jedoch eine im Rest R5 enthaltene Amino- oder Alkylaminogruppe durch einen Schutzrest geschützt sein kann, reduziert und gegebenenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder
  • e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 und R4 zusammen eine Alkoxycarbonylmethylengruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    R1, R2 und X wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und
    R″ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel darstellt, wobei
    A wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert ist und R5″ die für R5 in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei jedoch eine im Rest R5 enthaltene Amino- oder Alkylaminogruppe durch einen Schutzrest geschützt sein kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel O = CH-COOR7 (IX)in der
    R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, umgesetzt und gegebenenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder
  • f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Alkoxygruppe, die endständig durch eine Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    A, X und R1 bis R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und
    R4′ die für R4 in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine leicht abspaltbare Schutzgruppe für eine Aminogruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ4-R8 (XI)in der
    R8 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, und Z4 eine nukleophile Austrittsgruppe oder Z4 zusammen mit einem β-Wasserstoffatom des Restes R8 ein Sauerstoffatom darstellen, umgesetzt und gegebenenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder
  • g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Cyanogruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    R, R1, R2 und X wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind,
    R3′ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und R4″ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Cyanogruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe bedeuten, reduziert wird oder
  • h) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe darstellt oder enthält, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    R1 bis R4, A und X wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und
    R5‴ eine Carboxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche endständig durch eine Carboxygruppe substituiert ist, darstellt, oder deren reaktionsfähige Derivate wie beispielsweise deren Ester mit einer Verbindung der allgemeinen FormelH-R9 (XIV)in der
    R9 eine Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe darstellt, wobei jeweils der Alkyl- oder Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, umgesetzt wird oder
  • i) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Cyanogruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    R1 bis R3 und X wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und
    R‴ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel darstellt, wobei
    A wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert ist und R5′′′′ die für R5 in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei jedoch eine im Rest R5 enthaltene Amino- oder Alkylaminogruppe erforderlichenfalls durch einen Schutzrest geschützt sein kann, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ5-R4‴ (XVI)in der
    R4‴ mit Ausnahme des Wasserstoffatomes die für R4 in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen besitzt und Z5 eine nukleophile Austrittsgruppe oder
    Z5 zusammen mit einem α- oder β-Wasserstoffatom des Alkylrestes R4‴ ein Sauerstoffatom bedeuten, umgesetzt wird oder
  • k) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 und R4 zusammen eine Ethylengruppe darstellen, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel in der
    R, R1, R2 und X wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, oder dessen cyclischen Halbacetals mit einem Hydrid reduziert wird oder
  • l) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in der R ein Wasserstoffatom und R3 und R4 zusammen eine Methylencarbonylgruppe bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    R1, R2 und X wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, mit einem Halogenacetylhalogenid oder Halogenessigester umgesetzt wird oder
  • m) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom und R3 und R4 zusammen eine Ethylengruppe bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    X, R1 und R2 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, reduziert wird oder
  • n) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 und R jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel in der
    R1 bis R3 und X wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, reduziert wird und
12. A process for the preparation of the new thiazoles and oxazoles according to claims 1 to 8, characterized in that
  • a) a compound of the general formula with a compound of the general formula Z 2 -U (III) in the
    R 1 to R 3 and X are as defined in claims 1 to 7,
    Z 1 is a nucleophilic leaving group and
    Z 2 is an R 4 -NH group and
    U is a hydrogen atom or a group of the formula or
    Z 2 is a nucleophilic leaving group and
    Z 1 is an R 4 -NH group and
    U is a group of the formula represent where
    A and R 4 are as defined in claims 1 to 7, R 5 'has the meanings mentioned for R 5 in claims 1 to 7, but R 5 ' cannot represent any of the alkoxycarbonylmethoxy groups mentioned in claims 1 to 7 and one carboxy, amino or alkylamino group contained in the radical R 5 can be protected by a protective radical, reacted and, if appropriate, subsequently a protective radical used is split off or
  • b) a Schiff base of the general formula optionally formed in the reaction mixture in the
    R 1 , R 2 and X are as defined in claims 1 to 7 and
    Y is a group of the formula such as
    V is an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms optionally substituted by a phenyl or cyano group or in the 2- or 3-position by a hydroxy group or a group of the formula represent where
    R 3 and A are as defined in claims 1 to 7, R 5 ″ has the meanings mentioned for R 5 in claims 1 to 7, but an amino or alkylamino group contained in the radical R 5 can be protected by a protective radical, and
    R 6 together with a hydrogen atom of the adjacent carbon atom of the radical V represents a further bond, reduced and, if appropriate, subsequently a protective radical used is split off or
  • c) for the preparation of compounds of general formula I in which R does not represent a hydrogen atom, a carbonyl compound of the general formula in the
    A is as defined in claims 1 to 7,
    R 5 ″ has the meanings mentioned for R 5 in claims 1 to 7, but an amino or alkylamino group contained in the radical R 5 can be protected by a protective radical, and
    Z 3 together with a hydrogen atom of the adjacent carbon atom of the radical A represents an oxygen atom, with an amine of the general formula in the
    R 1 to R 4 and X are as defined in claims 1 to 7, reductively aminated and, if appropriate, subsequently a protective radical used is split off or
  • d) for the preparation of compounds of the general formula I in which R 3 represents a hydrogen atom, a compound of the general formula optionally formed in the reaction mixture in the
    X, R 1 , R 2 and R 4 are as defined in claims 1 to 7 and
    R 'is a hydrogen atom or a group of the formula represents, where
    A is as defined in claims 1 to 7 and R 5 ″ has the meanings mentioned for R 5 in claims 1 to 7, but an amino or alkylamino group contained in the radical R 5 can be protected by a protective radical, reduced and optionally then a protective residue used is split off or
  • e) for the preparation of compounds of the general formula I in which R 3 and R 4 together represent an alkoxycarbonylmethylene group, a compound of the general formula in the
    R 1 , R 2 and X are as defined in claims 1 to 7 and
    R ″ is a hydrogen atom or a group of the formula represents, where
    A is as defined in claims 1 to 7 and R 5 ″ has the meanings mentioned for R 5 in claims 1 to 7, but an amino or alkylamino group contained in the radical R 5 can be protected by a protective radical, with a compound of the general formula O = CH-COOR 7 (IX) in the
    R 7 represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, reacted and, if appropriate, subsequently a protective radical used is split off or
  • f) for the preparation of compounds of general formula I, in which R 5 is an alkoxy group which is terminally substituted by an amino, alkylamino, dialkylamino, carboxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl or dialkylaminocarbonyl group Compound of the general formula in the
    A, X and R 1 to R 3 are as defined in claims 1 to 7 and
    R 4 'has the meanings mentioned for R 4 in claims 1 to 7 or represents an easily removable protective group for an amino group, with a compound of the general formula Z 4 -R 8 (XI) in the
    R 8 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which is terminally substituted by a hydroxyl, amino, alkylamino, dialkylamino, carboxy, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl or dialkylaminocarbonyl group, and Z 4 is a nucleophilic leaving group or Z 4 together with a β-hydrogen atom of the radical R 8 represents an oxygen atom, reacted and, if appropriate, subsequently a protective radical used is split off or
  • g) for the preparation of compounds of the general formula I in which R 3 is a hydrogen atom or an alkyl group and R 4 is a hydrogen atom or an alkyl group or an alkenyl group which is optionally substituted by a phenyl or cyano group or in the 2- or 3-position by a hydroxy group represent a compound of the general formula in the
    R, R 1 , R 2 and X are as defined in claims 1 to 7,
    R 3 ′ represents a hydrogen atom or an alkyl group and R 4 ″ represents a hydrogen atom or an alkyl group or an alkenyl group which is optionally substituted by a phenyl or cyano group or in the 2- or 3-position by a hydroxyl group, is reduced or
  • h) for the preparation of compounds of the general formula I in which R 5 represents or contains an alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl or dialkylaminocarbonyl group, a compound of the general formula in the
    R 1 to R 4 , A and X are as defined in claims 1 to 7 and
    R 5 ‴ represents a carboxy group or an alkoxy group with 1 to 6 carbon atoms, which is terminally substituted by a carboxy group, or their reactive derivatives such as, for example, their esters with a compound of the general formula H-R 9 (XIV) in the
    R 9 represents an alkoxy, amino, alkylamino or dialkylamino group, where the alkyl or alkoxy part can contain 1 to 3 carbon atoms, is reacted or
  • i) for the preparation of compounds of the general formula I in which R 4 represents an alkyl group which is optionally substituted by a phenyl or cyano group or in the 2- or 3-position by a hydroxyl group or an alkenyl group, a compound of the general formula in the
    R 1 to R 3 and X are as defined in claims 1 to 7 and
    R ‴ is a hydrogen atom or a group of the formula represents, where
    A is as defined in claims 1 to 7 and R 5 '''' has the meanings mentioned for R 5 in claims 1 to 7, but an amino or alkylamino group contained in the radical R 5 can, if necessary, be protected by a protective radical , with a compound of the general formula Z 5 -R 4 ‴ (XVI) in the
    R 4 ‴ with the exception of the hydrogen atom has the meanings mentioned for R 4 in claims 1 to 7 and Z 5 is a nucleophilic leaving group or
    Z 5 together with an α- or β-hydrogen atom of the alkyl radical R 4 ‴ is an oxygen atom, is reacted or
  • k) for the preparation of compounds of the general formula I in which R 3 and R 4 together represent an ethylene group, a compound of the general formula optionally formed in the reaction mixture in the
    R, R 1 , R 2 and X are as defined in claims 1 to 7, or its cyclic hemiacetal is reduced with a hydride or
  • l) for the preparation of compounds of the general formula I in which R is a hydrogen atom and R 3 and R 4 together represent a methylene carbonyl group, a compound of the general formula in the
    R 1 , R 2 and X are as defined in claims 1 to 7, is reacted with a haloacetyl halide or haloacetic ester or
  • m) for the preparation of compounds of the general formula I in which R is a hydrogen atom and R 3 and R 4 together represent an ethylene group, a compound of the general formula in the
    X, R 1 and R 2 as defined in claims 1 to 7 is reduced or
  • n) for the preparation of compounds of the general formula I in which R 4 and R each represent a hydrogen atom, a compound of the general formula optionally formed in the reaction mixture in the
    R 1 to R 3 and X are as defined in claims 1 to 7, is reduced and
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe darstellt oder enthält und/oder R1 eine durch eine Alkanoyl- oder Benzoylgruppe substituierte Aminogruppe darstellt, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Carboxygruppe darstellt oder enthält und/oder R1 eine Aminogruppe darstellt, übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituierte Alkoxygruppe darstellt, mittels Reduktion durch ein geeignetes Metallhydrid in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der der vorstehend erwähnte substituierte Alkoxyrest anstelle der Carbonylgruppe eine Methylengruppe enthält, übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine Alkylgruppe und/oder R5 eine der in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Alkoxygruppen darstellt, mittels Etherspaltung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom und/oder R5 eine Hydroxygruppe oder eine durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkoxygruppe darstellt, übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre optischen Isomere und Diastereomere aufgetrennt wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze übergeführt werden.if desired, a compound of the general formula I thus obtained, in which R 5 represents or contains an alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl or dialkylaminocarbonyl group and / or R 1 represents an amino group substituted by an alkanoyl or benzoyl group, by hydrolysis into a corresponding compound of the general formula I in which R 5 represents or contains a carboxy group and / or R 1 represents an amino group is converted and / or
a compound of the general formula I thus obtained, in which R 5 represents an alkoxy group substituted by a carboxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl or dialkylaminocarbonyl group, by reduction by means of a suitable metal hydride into a compound of the general formula I, in which Substituted alkoxy radical mentioned above contains a methylene group instead of the carbonyl group, is converted and / or
a compound of the general formula I thus obtained, in which R 3 is an alkyl group and / or R 5 is one of the alkoxy groups mentioned in claims 1 to 7, by ether cleavage into a corresponding compound of the general formula I, in which R 3 is a hydrogen atom and / or R 5 represents a hydroxyl group or an alkoxy group substituted by a hydroxyl group, is converted and / or
a compound of the general formula I thus obtained is separated into its optical isomers and diastereomers and / or a compound of the general formula I thus obtained is converted into its acid addition salts, in particular into its physiologically tolerable acid addition salts. 13. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.13. The method according to claim 12, characterized in that the reaction is carried out in a solvent. 14. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12a und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und/oder in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers durchgeführt wird.14. The method according to claims 12a and 13, characterized in that the reaction in the presence of an acid-binding By means of and / or in the presence of a reaction accelerator is carried out. 15. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12a, 13 und 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C, durchgeführt wird.15. The method according to claims 12a, 13 and 14, characterized characterized in that the reaction at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 120 ° C, is carried out. 16. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12b und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit einem Metallhydrid, mit Wasserstoff in Gegenwart einen Hydrierungskatalysators oder mit Hydrazin in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators durchgeführt wird.16. The method according to claims 12b and 13, characterized in that that the reduction with a metal hydride, with Hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst or with hydrazine in the presence of a hydrogenation catalyst is carried out. 17. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12b, 13 und 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt wird.17. The method according to claims 12b, 13 and 16, characterized characterized in that the reduction at temperatures between 0 and 50 ° C, preferably at room temperature becomes. 18. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12c und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids durchgeführt wird.18. The method according to claims 12c and 13, characterized in that the reduction in the presence of a complex Metal hydride is carried out. 19. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12c, 13 und 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt wird. 19. The method according to claims 12c, 13 and 18, characterized characterized in that the reduction at temperatures between 0 and 50 ° C, preferably at room temperature becomes.   20. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12d und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion in Gegenwart eines Metallhydrids durchgeführt wird.20. The method according to claims 12d and 13, characterized in that the reduction in the presence of a metal hydride is carried out. 21. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12d, 13 und 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion bei Temperaturen zwischen 0 und 40°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt wird.21. The method according to claims 12d, 13 and 20, characterized characterized in that the reduction at temperatures between 0 and 40 ° C, preferably at room temperature becomes. 22. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12e und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels durchgeführt wird.22. The method according to claims 12e and 13, characterized in that the reaction in the presence of a dehydrating Is carried out. 23. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12e, 13 und 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.23. The method according to claims 12e, 13 and 22, characterized characterized in that the reaction at temperatures between 0 ° C and the boiling point of the solvent used is carried out. 24. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12f und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.24. The method according to claims 12f and 13, characterized in that that the reaction in the presence of an acid-binding Is carried out. 25. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12f und 13, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung einer 2-Hydroxy-ethoxy- Verbindung der allgemeinen Formel I die Alkylierung mit Ethylenoxid durchgeführt wird.25. The method according to claims 12f and 13, characterized in that to produce a 2-hydroxy-ethoxy Compound of general formula I with the alkylation Ethylene oxide is carried out. 26. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12f, 13, 24 und 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, durchgeführt wird.26. The method according to claims 12f, 13, 24 and 25, characterized characterized in that the reaction at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at temperatures between 20 and 80 ° C, is carried out. 27. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12g und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion in Gegenwart eines Metallhydrids durchgeführt wird. 27. The method according to claims 12g and 13, characterized in that the reduction in the presence of a metal hydride is carried out.   28. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12g, 13 und 27, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 10 und 25°C, durchgeführt wird.28. The method according to claims 12g, 13 and 27, characterized characterized in that the reduction at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at temperatures between 10 and 25 ° C. 29. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12h und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels durchgeführt wird.29. The method according to claims 12h and 13, characterized in that that the reaction in the presence of an acid activating agent or a dehydrating agent is carried out. 30. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12h, 13 und 29, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.30. The method according to claims 12h, 13 and 29, characterized characterized in that the reaction in the presence of an acid-binding Is carried out. 31. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12h, 13, 29 und 30, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -25 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt wird.31. The method according to claims 12h, 13, 29 and 30, characterized characterized in that the reaction at temperatures between -25 and 250 ° C, but preferably at temperatures between -10 ° C and the boiling point of the solvent used, is carried out. 32. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12i und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.32. The method according to claims 12i and 13, characterized in that the reaction in the presence of an acid-binding Is carried out. 33. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12i, 13 und 32, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C durchgeführt wird.33. The method according to claims 12i, 13 and 32, thereby characterized in that the reaction at temperatures between 0 and 100 ° C is carried out. 34. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12k und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Hydrids durchgeführt wird.34. The method according to claims 12k and 13, characterized in that the reaction in the presence of a hydride is carried out. 35. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12k, 13 und 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt wird. 35. The method according to claims 12k, 13 and 34, characterized characterized in that the reaction at temperatures between 0 and 60 ° C, but preferably at room temperature becomes.   36. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12l und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.36. The method according to claims 12l and 13, characterized in that the reaction in the presence of an acid-binding Is carried out. 37. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12l, 13 und 36, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt wird.37. The method according to claims 12l, 13 and 36, thereby characterized in that the reaction at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at temperatures between the room temperature and the boiling temperature of the reaction mixture, is carried out. 38. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12m und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Metallhydrids durchgeführt wird.38. The method according to claims 12m and 13, characterized in that the reaction in the presence of a metal hydride is carried out. 39. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12m, 13 und 38, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 10 und 25°C, durchgeführt wird.39. The method according to claims 12m, 13 and 38, thereby characterized in that the reaction at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at temperatures between 10 and 25 ° C. 40. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12n und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Metallhydrids durchgeführt wird.40. The method according to claims 12n and 13, characterized in that the reaction in the presence of a metal hydride is carried out. 41. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12n, 13 und 40, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 10 und 25°C, durchgeführt wird.41. The method according to claims 12n, 13 and 40, thereby characterized in that the reaction at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at temperatures between 10 and 25 ° C.
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