DE3540377A1

DE3540377A1 - THIENOOXAZINONE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE AS A PERFORMANCE PROVIDER

Info

Publication number: DE3540377A1
Application number: DE19853540377
Authority: DE
Inventors: Werner Dr Hallenbach; Hans Dr Lindel; Friedrich Berschauer; Martin Dr Scheer; Anno De Jong
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1985-11-14
Filing date: 1985-11-14
Publication date: 1987-05-21
Also published as: IL80588A0; DK543386D0; ZA868609B; DK543386A; JPS62114989A; EP0223140A2; US4760063A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Thienooxazinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als leistungsfördernde Mittel bei Tieren.The present invention relates to thienooxazinones, processes on their manufacture and their use as performance enhancing Means in animals.

Benzoxazinone sind bekannt (vgl. DE-OS 23 15 303). Thienooxazinone stellen eine strukturell völlig neuartige Verbindungsklasse dar und können werder von ihrer Struktur noch von ihren Eigenschaften mit Benzoxazinonen verglichen werden.Benzoxazinones are known (cf. DE-OS 23 15 303). Thienooxazinone represent a structurally completely new Compound class and can be of their structure still compared in their properties with benzoxazinones will.

Es wurde nun gefunden:It has now been found:

1. Neue Thienooxazinone der Formel I in welcher
R¹ und R² gemeinsam mit den angrenzenden C-Atomen für einen gegebenenfalls substituierten Thiophenring stehen,
R³ für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Aryl steht,
R⁴ für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Aryl steht.
R³ und R⁴ gemeinsam mit dem angrenzenden Stickstoffatom für einen gegebenenfalls substituierten gesättigten Heterocyclus stehen, der gebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann.1. New thienooxazinones of the formula I in which
R ¹ and R ² together with the adjacent C atoms represent an optionally substituted thiophene ring,
R ^{3 represents} hydrogen, optionally substituted alkyl, cycloalkyl, alkenyl, aryl,
R ^{4 represents} optionally substituted alkyl, cycloalkyl, alkenyl, aryl.
R ³ and R ⁴ together with the adjacent nitrogen atom represent an optionally substituted saturated heterocycle, which may optionally contain further heteroatoms.

Die Thineooxazinone der Formel I können dabei in Form ihrer Isomeren der Formel Ia sowie als Gemische beider isomerer Formen vorliegen The thineooxazinones of the formula I can be present in the form of their isomers of the formula Ia and as mixtures of the two isomeric forms

2. Verfahren zur Herstellung der neuen Thienooxazinone der allgemeinen Formel in welcher
R¹ und R² gemeinsam mit den angrenzenden C-Atomen für einen gegebenenfalls substituierten Thiophenring stehen,
R³ für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Aryl steht,
R⁴ für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Aryl steht,
R³ und R⁴ gemeinsam mit dem angrenzenden Stickstoffatom für einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus stehen, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann,
dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Thienylharnstoffe der Formel II in welcher
R⁵ und R⁶ für gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe Wasserstoff, Halogen, Nitro, CN, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Aryl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Arylcarbonyl, Aryloxycarbonyl, die gegebenenfalls substituiert sein können stehen,
R⁵ und R⁶ können auch gemeinsam mit den angrenzenden C-Atomen für einen gegebenenfalls substituierten gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ring stehen,
R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung hat,
und die Reste -COOH, -NHCONR³R⁴ oder -NR³CONHR⁴ benachbart zueinander stehen,
mit Kondensationsmitteln umsetzt, oder
b) Aminothiophene der Formel III in welcher
R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben und
die Reste COOH und H₂ benachbart zueinander stehen,
mit mindestens 1 Mol (pro Mol Aminothiophen der Formel III) der Verbindungen der Formel IV in welcher
R⁴ die oben angegebene Bedeutung hat
umsetzt, oder
c) indem man Verbindungen der Formel V oder ihre Isomeren der Formel Va in welcher
R³, R⁴, R⁵, R⁶ die oben angegegebene Bedeutung besitzen und
R⁷ für tertiäre Alkylreste, Benzyl steht,
mit sauren Kondensationsmitteln in Mischung mit wasserentziehenden Mitteln umsetzt. 2. Process for the preparation of the new thienooxazinones of the general formula in which
R ¹ and R ² together with the adjacent C atoms represent an optionally substituted thiophene ring,
R ^{3 represents} hydrogen, optionally substituted alkyl, cycloalkyl, alkenyl, aryl,
R ^{4 represents} optionally substituted alkyl, cycloalkyl, alkenyl, aryl,
R ³ and R ⁴ together with the adjacent nitrogen atom represent an optionally substituted heterocycle which may optionally contain further heteroatoms,
characterized in that one
a) Thienylureas of the formula II in which
R ⁵ and R ^{6 represent} identical or different radicals from the group hydrogen, halogen, nitro, CN, alkyl, alkoxy, alkylthio, aryl, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, arylcarbonyl, aryloxycarbonyl, which can be optionally substituted,
R ⁵ and R ⁶ , together with the adjacent C atoms, can also represent an optionally substituted saturated or unsaturated carbocyclic ring,
R ³ and R ^{4 have} the meaning given above,
and the residues -COOH, -NHCONR ³ R ⁴ or -NR ³ CONHR ^{4 are} adjacent to one another,
reacted with condensing agents, or
b) aminothiophenes of the formula III in which
R ⁵ and R ^{6 have} the meaning given above and
the residues COOH and H _{2 are} adjacent to one another,
with at least 1 mole (per mole of aminothiophene of the formula III) of the compounds of the formula IV in which
R ^{4 has} the meaning given above
implements, or
c) by using compounds of the formula V or their isomers of the formula Va in which
R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ^{6 have} the meaning given above and
R ^{7 represents} tertiary alkyl radicals, benzyl,
reacted with acidic condensing agents in a mixture with dehydrating agents.

3. Verbindungen der Formeln II und IIa in welcher
R³ für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Aryl steht,
R⁴ für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Aryl steht,
R⁵ und R⁶ für gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe Wasserstoff, Halogen, Nitro, CN, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Aryl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Arylcarbonyl, Aryloxycarbonyl, die gegebenenfalls substituiert sein können stehen,
R⁵ und R⁶ können auch gemeinsam mit den angrenzenden C-Atomen für einen gegebenenfalls substituierten gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ring, mit Ausnahme des unsubstituierten Phenylringes, stehen,
sind neu. 3. Compounds of formulas II and IIa in which
R ^{3 represents} hydrogen, optionally substituted alkyl, cycloalkyl, alkenyl, aryl,
R ^{4 represents} optionally substituted alkyl, cycloalkyl, alkenyl, aryl,
R ⁵ and R ^{6 represent} identical or different radicals from the group hydrogen, halogen, nitro, CN, alkyl, alkoxy, alkylthio, aryl, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, arylcarbonyl, aryloxycarbonyl, which can be optionally substituted,
R ⁵ and R ⁶ , together with the adjacent C atoms, can also represent an optionally substituted saturated or unsaturated carbocyclic ring, with the exception of the unsubstituted phenyl ring,
are new.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln II und IIa gemäß Punkt 3 (oben), dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Verbindungen der Formeln V und Va
in welchen R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ die unter Punkt 2c (oben) angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit starken Säuren umsetzt oder
b) Verbindungen der Formel VI in welcher
R⁵ und R⁶ die unter Punkt 3 angegebene Bedeutung besitzen,
R⁸ für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Aryl steht,
mit Aminen der Formel VII4. A process for the preparation of the compounds of formulas II and IIa according to item 3 (above), characterized in that
a) compounds of the formulas V and Va
in which R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ^{7 have} the meanings given under point 2c (above),
reacted with strong acids or
b) compounds of the formula VI in which
R ⁵ and R ^{6 have} the meaning given under point 3,
R ^{8 represents} hydrogen or optionally substituted alkyl, cycloalkyl, alkenyl, aryl,
with amines of the formula VII

H-NR³R⁴ (VII)H-NR ³ R ⁴ (VII)

in welcher
R³ und R⁴ die unter Punkt 3 angegebene Bedeutung besitzen,
unter der Voraussetzung, daß für den Fall, daß
R⁸ für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Aryl steht, der Rest
R³ für Wasserstoff steht,
umsetzt.in which
R ³ and R ^{4 have} the meaning given under point 3,
provided that in the event that
R ^{8 represents} optionally substituted alkyl, cycloalkyl, alkenyl, aryl, the rest
R ^{3 represents} hydrogen,
implements.

Es war völlig überraschend, daß die Thienooxazinone der Formel I leistungsfördernde Eigenschaften bei Tieren aufweisen. Es gab aus dem Stand der Technik keinerlei Hinweis auf diese Verwendung dieser Verbindungsklasse.It was completely surprising that the Thienooxazinone of Formula I have performance-enhancing properties in animals. There was no reference from the prior art on this use of this class of compound.

Bevorzugt sind Thienooxazinone der Formel I, in welcher
R¹ und R² gemeinsam mit den angrenzenden C-Atomen für einen Thiophenring stehen, der in 1,2- oder 2,3-Stellung an den Oxazinonring ankondensiert ist. Der Thiophenring ist durch die Reste R⁵ und R⁶ substituiert. Bevorzugt steht
R⁵ für Wasserstoff, Halogen, Nitro, CN, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, gegebenenfalls substituiertes C_1-6- Acyl, gegebenenfalls substituiertes Aroyl, insbesondere Benzoyl, für gegebenenfalls durch Halogen, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, Aryl, insbesondere Phenyl, Aryloxy, insbesondere Phenoxy, Arylthio, insbesondere Phenylthio, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di-C_1-4- alkylamino, Arylamino, insbesondere Phenylamino substituiertes C_1-6-Alkyl, sowie für Phenyl steht, wobei die Phenylreste gegebenenfalls einen oder mehrere der folgenden Substituenten tragen: Halogen, C_1-4-Alkyl, CN, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di-C_1-4-alkylamino, C_1-4-Alkoxyalkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4- Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkylthio, Methylendioxy oder Ethylendioxy, die gegebenenfalls halogensubstituiert sind, Acyl,
R⁶ für die bei R⁵ aufgeführten Reste,
R⁵ und R⁶ gemeinsam mit den angrenzenden beiden C-Atomen für gesättigte oder ungesättigte carbocyclische Reste mit 5-8 Ringgliedern, die gegebenenfalls durch OH, C_1-4-alkyl, Halogen, Nitro, CN, C_1-4-Alkoxy, C_1-4- Alkylthio, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Amino, C_1-4- Alkylamino, C_1-4-Dialkylamino, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkylthio, C_1-4- Alkoxyalkyl substituiert sind,
R³ für Wasserstoff,
R⁴ für gegebenenfalls durch Halogen, C_1-4-Alkoxy, C_1-4- Alkylthio, Aryl, insbesondere Phenyl, Aryloxy, insbesondere Phenoxy, Arylthio, insbesondere Phenylthio, Amino substituiertes C_1-4-Alkyl, ferner für Phenyl, wobei die Phenylreste gegebenenfalls einen oder mehrere der folgenden Substituenten tragen: Halogen, C_1-4-Alkyl, CN, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di-C_1-4- alkylamino, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkylthio, Methylendioxy oder Ethylendioxy, die gegegebenenfalls halogensubstituiert sind, Acyl.Preferred are thienooxazinones of the formula I in which
R ¹ and R ² together with the adjacent C atoms represent a thiophene ring which is fused to the oxazinone ring in the 1,2- or 2,3-position. The thiophene ring is substituted by the radicals R ⁵ and R ⁶ . Preferably stands
R ⁵ for hydrogen, halogen, nitro, CN, C _1-4 alkoxy, C _1-4 alkylthio, optionally substituted C _1-6 acyl, optionally substituted aroyl, in particular benzoyl, for optionally by halogen, C _1-4 Alkoxy, C _1-4 -alkylthio, aryl, in particular phenyl, aryloxy, in particular phenoxy, arylthio, in particular phenylthio, amino, C _1-4 -alkylamino, di-C _1-4 -alkylamino, arylamino, in particular phenylamino, substituted C _{1 -6-} alkyl, and represents phenyl, the phenyl radicals optionally carrying one or more of the following substituents: halogen, C _1-4 -alkyl, CN, C _1-4 -alkoxy, C _1-4 -alkylthio, phenyl, phenoxy , phenylthio, amino, C _1-4 alkylamino, di-C _1-4 alkylamino, C _1-4 alkoxyalkyl, C _1-4 haloalkyl, C _1-4 - haloalkoxy, C _1-4 haloalkylthio, methylenedioxy or ethylenedioxy, which are optionally halogen-substituted, acyl,
R ⁶ for the radicals listed for R ⁵ ,
R ⁵ and R ⁶ together with the adjacent two C atoms for saturated or unsaturated carbocyclic radicals with 5-8 ring members, which are optionally substituted by OH, C _1-4 alkyl, halogen, nitro, CN, C _1-4 alkoxy, C _1-4 - alkylthio, phenyl, phenoxy, phenylthio, amino, C _1-4 - alkylamino, C _1-4 dialkylamino, C _1-4 haloalkyl, C _1-4 haloalkoxy, C _1-4 haloalkylthio, C _1-4 - alkoxyalkyl are substituted,
R ³ for hydrogen,
R ⁴ is optionally substituted by halogen, C _1-4 alkoxy, C _1-4 - alkylthio, aryl, especially phenyl, aryloxy, in particular phenoxy, arylthio, especially phenylthio, amino substituted C _1-4 -alkyl, furthermore represent phenyl, wherein the phenyl radicals optionally carry one or more of the following substituents: halogen, C _1-4 alkyl, CN, C _1-4 alkoxy, C _1-4 alkylthio, phenyl, phenoxy, phenylthio, amino, C _1-4 alkylamino , Di-C _1-4 -alkylamino, C _1-4 -haloalkoxy, C _1-4 -haloalkylthio, methylenedioxy or ethylenedioxy, which are optionally halogen-substituted, acyl.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in welcher
R¹ und R² für einen in 1,2-Stellung an den Oxazinonring ankondeniserten Thiophenring steht, der durch die Reste R⁵ und R⁶ substituiert ist.Compounds of the formula I in which
R ¹ and R ² stand for a thiophene ring which is attached to the oxazinone ring in the 1,2-position and which is substituted by the radicals R ⁵ and R ⁶ .

Bevorzugt steht dabei
R⁵ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist, Phenyl, das gegebenenfalls durch C_1-4-Alkyl, Halogen, C_1-4-Halogenalkyl, insbesondere Trifluormethyl, C_1-4-Halogenalkoxy, insbesondere Trifluromethoxy substituiert ist, für Nitro, Acyl, insbesondere Acetyl, steht,
R⁶ für die bei R⁵ angegebenen Reste steht,
R⁵ und R⁶ gemeinsam mit den angrenzenden C-Atomen für einen gesättigten 5-8gliedrigen carbocyclischen Ring stehen, der gegebenenfalls durch C_1-4-Alkyl substituiert ist, sowie gemeinsam mit den angrenzenden C-Atomen für einen annellierten Benzolring stehen, der gegebenenfalls durch Halogen, insbesondere Chlor, Nitro, C_1-4-Alkyl substituiert ist.
R³ für Wasserstoff steht,
R⁴ für C_1-6-Alkyl, Cycloalkyl mit bis zu 8 C-Atomen, Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, insbesondere Chlor, Nitro, substituiert ist, steht.It is preferred
R ^{5 represents} hydrogen, C _1-6 alkyl, which is optionally substituted by fluorine, chlorine or bromine, phenyl, which is optionally substituted by C _1-4 alkyl, halogen, C _1-4 haloalkyl, in particular trifluoromethyl, C _{1- 4} -haloalkoxy, in particular trifluromethoxy, is nitro, acyl, in particular acetyl,
R ^{6 represents} the radicals specified for R ⁵ ,
R ⁵ and R ⁶ together with the adjacent C atoms represent a saturated 5-8-membered carbocyclic ring which is optionally substituted by C _1-4 alkyl, and together with the adjacent C atoms stand for a fused benzene ring which optionally is substituted by halogen, especially chlorine, nitro, C _1-4 alkyl.
R ^{3 represents} hydrogen,
R ^{4 represents} C _1-6 alkyl, cycloalkyl having up to 8 carbon atoms, phenyl, which is optionally substituted by halogen, in particular chlorine, nitro.

Insbesondere seien Verbindungen der Formel I genannt, in welcherCompounds of the formula I may be mentioned in particular in which one

R¹ und R² gemeinsam mit den angrenzenden C-Atomen für einen Thiophenring stehen, der in 1,2-Stellung an den Oxazinonring ankondensiert ist und durch R⁵ und R⁶ substituiert ist. Bevorzugt steht
R⁵ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, t-Butyl, Acetyl, Phenyl, Nitro,
R⁶ für die bei R⁵ angeführten Reste,
R⁵ und R⁶ gemeinsam für einen an den Thiophenring ankondensierten Cyclopentan-, Cyclohexan-, Cycloheptan-, Cyclooctan-, Cyclohexanon-, Benzolring, die gegebenenfalls durch C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, Halogen, insbesondere Chlor, Nitro substituiert sein können,
R³ für Wasserstoff,
R⁴ für C_1-6-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, t-Butyl, Cycloalkyl mit bis zu 6 C-Atomen, Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, insbesondere Chlor, substituiert ist. R ¹ and R ² together with the adjacent C atoms represent a thiophene ring which is fused to the oxazinone ring in the 1,2-position and is substituted by R ⁵ and R ⁶ . Preferably stands
R ^{5 represents} hydrogen, C _1-4 alkyl, in particular methyl, ethyl, t-butyl, acetyl, phenyl, nitro,
R ⁶ for the radicals mentioned for R ⁵ ,
R ⁵ and R ⁶ together for a cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclohexanone, benzene ring fused to the thiophene ring, which may be substituted by C _1-4 alkyl, especially methyl, halogen, especially chlorine, nitro can,
R ³ for hydrogen,
R ⁴ for C _1-6 alkyl, in particular methyl, ethyl, propyl, t-butyl, cycloalkyl with up to 6 C atoms, phenyl, which is optionally substituted by halogen, in particular chlorine.

Im einzelnen seien folgende Verbindungen der Formel I genannt: The following compounds of the formula I may be mentioned in particular:

Verwendet man 2-N′-Methylureido-3-carboxy-4,5-tetramethylen- thiophen als Ausgangsverbindung läßt sich der Reaktionsverlauf bei Verfahren 2a zur Herstellung der Thienooxazinone wie folgt darstellen: If 2-N'-methylureido-3-carboxy-4,5-tetramethylene-thiophene is used as the starting compound, the course of the reaction in process 2a for the preparation of the thienooxazinones can be represented as follows:

Als Ausgangsverbindungen der Formel II werden bevorzugt diejenigen eingesetzt, in denen die Reste R³, R⁴, R⁵, R⁶ die bei den Verbindungen der Formel I genannten bevorzugten Bedeutungen besitzen.The starting compounds of the formula II are preferably those in which the radicals R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ^{6 have} the preferred meanings mentioned for the compounds of the formula I.

Die Verbindungen der Formel II sind neu. Ihre Herstellung wird weiter unten beschrieben.The compounds of formula II are new. Your manufacture is described below.

Im einzelnen seien folgende Verbindungen der Formel II genannt: The following compounds of the formula II may be mentioned in particular:

Als Kondensationsmittel für die Umsetzung sind geeignet niedere aliphatische Carbonsäureanhydride z. B. Acatanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid; halogensubstituierte aliphatische Carbonsäureanhydride wie Trifluoressigsäureanhydrid; sowie ferner Dicyclohexylcarbondiimid.Suitable condensation agents for the implementation lower aliphatic carboxylic anhydrides e.g. B. acetic anhydride, Propionic anhydride, butyric anhydride; halogen substituted aliphatic carboxylic anhydrides such as trifluoroacetic anhydride; and also dicyclohexylcarbondiimide.

Die Umsetzung kann im überschüssigen Kondensationsmittel selbst oder in Verdünnung mit einem geeigneten Verdünnungsmittel durchgeführt werden.The reaction can take place in excess condensing agent itself or in dilution with a suitable diluent be performed.

Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören insbesondere aliphatische und aromatische, gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Petrolether, Benzin, Ligroin, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol und o-Dichlorbenzol, ferner Ether wie Diethyl- und Dibutylether, Glykoldimethylether und Diglykoldimethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, weiterhin Ketone, wie Aceton, Methylethyl-, Methylisopropyl- und Methylisobutylketon, außerdem Ester, wie Essigsäure-methylester und -ethylester, ferner Nitrile, wie z. B. Acetonitril und Propionitril, Benzonitril, Glutarsäuredinitril, Tetramethylensulfon und Hexamethylphosphorsäuretriamid. Darüber hinaus niedere aliphatische Carbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Trifluoressigsäure.All inert organic solvents come as diluents in question. These include in particular aliphatic and aromatic, optionally halogenated hydrocarbons, such as pentane, hexane, heptane, cyclohexane, Petroleum ether, petrol, ligroin, benzene, toluene, methylene chloride, Ethylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, Chlorobenzene and o-dichlorobenzene, furthermore ethers such as Diethyl and dibutyl ether, glycol dimethyl ether and diglycol dimethyl ether, Tetrahydrofuran and dioxane, continue Ketones such as acetone, methylethyl, methylisopropyl and Methyl isobutyl ketone, also esters, such as methyl acetate and ethyl ester, also nitriles, such as. B. acetonitrile and propionitrile, benzonitrile, glutaronitrile, Tetramethylene sulfone and hexamethylphosphoric triamide. In addition, lower aliphatic carboxylic acids such as acetic acid, Propionic acid, butyric acid, trifluoroacetic acid.

Katalysatoren für die Cyclisierung sind nicht unbedingt erforderlich. In vielen Fällen wird jedoch durch Zugabe einer starken Säure ein Beschleunigung der Reaktion erreicht. Geeignete Säuren sind z. B. HCl, H₂SO₄, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure.Cyclization catalysts are not absolutely necessary. In many cases, however, the reaction is accelerated by adding a strong acid. Suitable acids are e.g. B. HCl, H ₂ SO ₄ , trifluoroacetic acid, toluenesulfonic acid.

Die Cyclisierung kann in einem Temperaturbereich von -20 bis +150° durchgeführt werden, bevorzugt im Temperaturbereich von 0-100°.The cyclization can take place in a temperature range of -20 up to + 150 °, preferably in the temperature range from 0-100 °.

Normalerweise arbeitet man unter Normaldruck, jedoch kann es zweckmäßig sein, z. B. beim Einsatz niedrig siedender Lösungsmittel unter Druck zu arbeiten.Usually you work under normal pressure, but you can it may be appropriate, e.g. B. when using low-boiling Solvent to work under pressure.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man mindestens 1 Mol des Kondensationsmittels pro Mol Ureidothiophencarbonsäure ein. Bevorzugt beim Arbeiten in Verdünnungsmitteln ist ein molares Verhältnis von 1-3 : 1, insbesondere 1-1.5 : 1. Ist das Kondensationsmittel zugleich Reaktionsmedium, so sind 3-30 Mol, insbesondere 3-5 Mol Kondensationsmittel pro Mol Ureidothiophencarbonsäure anzuwenden.When carrying out the method according to the invention you set at least 1 mole of the condensing agent per Moles of ureidothiophene carboxylic acid. Preferred when working in diluents is a molar ratio of 1-3: 1, especially 1-1.5: 1. Is the condensing agent at the same time reaction medium, so are 3-30 mol, in particular 3-5 moles of condensing agent per mole of ureidothiophene carboxylic acid to apply.

Die Reaktionsprodukte werden isoliert, indem man aus den entsprechenden Lösungsmitteln direkt ausfallende Produkte filtriert oder indem man das Lösungsmittel abdestilliert.The reaction products are isolated by extracting from the corresponding precipitating products filtered or by distilling off the solvent.

Verwendet man bei Verfahren 2b) 3-Amino-4-carboxy-5- methylthiophen und Phenylisocyaniddichlorid als Ausgangsverbindungen läßt sich der Reaktionsverlauf wie folgt darstellen: If 3-amino-4-carboxy-5-methylthiophene and phenyl isocyanide dichloride are used as starting compounds in process 2b), the course of the reaction can be represented as follows:

Die Aminothiophene der Formel III sind bekannt oder lassen sich analog zu bekannten Verfahren darstellen (K. Gewald et. al Chem. Ber. 98 (1965) S. 3571; Chem. Ber. 99 (1966) S. 94; EP-OS 4 931).The aminothiophenes of the formula III are known or have not been used are analogous to known processes (K. Gewald et. al Chem. Ber. 98 (1965) p. 3571; Chem. Ber. 99 (1966) P. 94; EP-OS 4 931).

Bevorzugt sind Aminothiophene der Formel III, in welcher die Reste R⁵ und R⁶ die bei den Verbindungen der Formel I genannten bevorzugten Bedeutungen besitzen.Aminothiophenes of the formula III are preferred in which the radicals R ⁵ and R ^{6 have} the preferred meanings given for the compounds of the formula I.

Im einzelnen seien genannt: The following are mentioned in detail:

Verbindungen der Formel IV sind bekannt oder lassen sich analog zu bekannten Verfahren herstellen. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel IV, in welcher R⁴ die bei den Verbindungen der Formel I genannten bevorzugten Bedeutungen besitzt. Compounds of the formula IV are known or can be prepared analogously to known processes. Compounds of the formula IV in which R ^{4 has} the preferred meanings mentioned for the compounds of the formula I are preferred.

Im einzelnen seien genannt:
Methylisocyaniddichlorid, Ethylisocyaniddichlorid, Propylisocyaniddichlorid, Isopropylisocyaniddichlorid, n-Butylisocyaniddichlorid, Isobutylisocyaniddichlorid, tert.-Butylisocyaniddichlorid, Cyclohexylisocyaniddichlorid, Phenylisocyaniddichlorid.The following are mentioned in detail:
Methyl isocyanide dichloride, ethyl isocyanide dichloride, propyl isocyanide dichloride, isopropyl isocyanide dichloride, n-butyl isocyanide dichloride, isobutyl isocyanide dichloride, tert-butyl isocyanide dichloride, cyclohexyl isocyanide dichloride, phenyl isocyanide dichloride.

Die erfindungsgemäße Umsetzung zwischen den Aminothiophenen der Formel III und den Verbindungen der Formel IV führt man vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels durch. Als solche eignen sich alle inerten organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören insbesondere aliphatische und aromatische, gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Petrolether, Benzin, Ligroin, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol und o-Dichlorbenzol, ferner Ether wie Diethyl- und Dibutylether, Glykoldimethylether und Diglykoldimethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, weiterhin Ketone, wie Aceton, Methylethyl-, Methylisopropyl- und Methylisobutylketon, außerdem Ester, wie Essigsäuremethylester und -ethylester, ferner Nitrile, wie z. B. Acetonitril und Propionitril, Benzonitril, Glutarsäuredinitril, Tetramethylensulfon und Hexymethylphosphorsäuretriamid.The inventive implementation between the aminothiophenes of formula III and the compounds of formula IV is preferably carried out in the presence of a diluent by. All inert organic are suitable as such Solvent. These include in particular aliphatic and aromatic, optionally halogenated Hydrocarbons, such as pentane, hexane, heptane, cyclohexane, Petroleum ether, petrol, ligroin, benzene, toluene, methylene chloride, Ethylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, Chlorobenzene and o-dichlorobenzene, furthermore ethers such as Diethyl and dibutyl ether, glycol dimethyl ether and diglycol dimethyl ether, Tetrahydrofuran and dioxane, continue Ketones such as acetone, methylethyl, methylisopropyl and Methyl isobutyl ketone, also esters, such as methyl acetate and ethyl ester, also nitriles, such as. B. acetonitrile and propionitrile, benzonitrile, glutaronitrile, Tetramethylene sulfone and hexymethylphosphoric triamide.

Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart von Säureakzeptoren.The reaction takes place in the presence of acid acceptors.

Als Säureakzeptoren können alle üblichen Säurebindemittel verwendet werden. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalicarbonate, -hydroxide oder -alkoholate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natrium- und Kaliumhydroxid, Natrium- und Kaliummethylat bzw. -ethylat, ferner aliphatische, aromatische oder heterocyclische Amine, beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Dimethylanilin, Dimethylbenzylamin, Pyridin und 4-Dimethylaminopyridin.All customary acid binders can be used as acid acceptors be used. These preferably include alkali carbonates, hydroxides or alcoholates, such as sodium or potassium carbonate, Sodium and potassium hydroxide, sodium and Potassium methylate or ethylate, furthermore aliphatic, aromatic or heterocyclic amines, for example trimethylamine, Triethylamine, tributylamine, dimethylaniline, Dimethylbenzylamine, pyridine and 4-dimethylaminopyridine.

Zur Beschleunigung des Reaktionsverlaufs können Katalysatoren zugesetzt werden. Als solche können Verbindungen verwendet werden, welche gewöhnlich bei Reaktionen in Zweiphasensystemen aus Wasser und mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmitteln zum Phasentransfer von Reaktanden dienen (Phasentransferkatalysatoren). Als solche sind vor allem Tetraalkyl- und Trialkylaralkyl-ammoniumsalze mit vorzugsweise 1 bis 10, insbesondere 1 bis 8 Kohlenstoffen je Alkylgruppe, vorzugsweise Phenyl als Arylbestandteil der Aralkylgruppe und vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil der Aralkylgruppen bevorzugt. Hierbei kommen vor allem die Halogenide, wie Chloride, Bromide und Iodide, vorzugsweise die Chloride und Bromide in Frage. Beispielhaft seien Tetrabutylammoniumbromid, Benzyl-triethylammoniumchlorid und Methyltrioctylammoniumchlorid genannt. Außerdem 4-Dimethylaminopyridin sowie 4-Pyrrolidino-pyridin.Catalysts can be used to accelerate the course of the reaction be added. As such, connections are used, which are usually used in reactions in Two-phase systems made of water and immiscible with water organic solvents for phase transfer from Serve reactants (phase transfer catalysts). As such are primarily tetraalkyl and trialkylaralkyl ammonium salts with preferably 1 to 10, in particular 1 to 8 carbons per alkyl group, preferably phenyl as Aryl component of the aralkyl group and preferably 1 to 4, especially 1 or 2 carbon atoms in the alkyl part of the aralkyl groups are preferred. Here come especially the Halides such as chlorides, bromides and iodides are preferred the chlorides and bromides in question. Examples include tetrabutylammonium bromide, Benzyl-triethylammonium chloride and Called methyltrioctylammonium chloride. Also 4-dimethylaminopyridine and 4-pyrrolidinopyridine.

Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Temperaturbereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 0°C und 120°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 70°C. The reaction temperatures can be in a wider temperature range can be varied. Generally you work between 0 ° C and 120 ° C, preferably between 20 ° C and 70 ° C.

Normalerweise arbeitet man unter Normaldruck, jedoch kann es zweckmäßig sein, z. B. beim Einsatz niedrig siedender Isocyaniddichloride, in geschlossenen Gefäßen unter Druck zu arbeiten.Usually you work under normal pressure, but you can it may be appropriate, e.g. B. when using low-boiling Isocyanide dichloride, in closed vessels under pressure to work.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man mindestens 1 Mol der Verbindung der Formel IV pro Mol Aminothiophen ein. Bevorzugt ist ein molares Verhältnis von Verbindungen der Formel IV zu Aminothiophen wie 1-3 : 1, insbesondere 1-1,5 : 1. Die Säureakzeptoren werden mindestens in Mengen von 2 Mol Säureakzeptoren pro Mol Isocyaniddichlorid zugesetzt. Bevorzugt ist ein molares Verhältnis von Säureakzeptoren zu Isocyaniddichlorid wie 2-6 : 1, insbesondere 2-3 : 1.When carrying out the method according to the invention at least 1 mole of the compound of formula IV is used per mole of aminothiophene. A molar ratio is preferred of compounds of formula IV to aminothiophene like 1-3: 1, especially 1-1.5: 1. The acid acceptors become at least in amounts of 2 moles of acid acceptors per mole Isocyanide dichloride added. A molar is preferred Ratio of acid acceptors to isocyanide dichloride such as 2-6: 1, especially 2-3: 1.

Die Katalysatoren werden vorzugsweise in Mengen von 0,01 bis 0,1 Mol pro Mol Aminophen angewandt.The catalysts are preferably used in amounts of 0.01 to 0.1 mole per mole of aminophene applied.

Verwendet man bei Verfahren 2c 2-N′-Isopropylureido-3-tertiär- butoxycarbonyl-4,5-dimethyl-thiophen und ein Gemisch aus Trifluoressigsäure und Trifluoressigsäureanhydrid so läßt sich der Reaktionsverlauf wie folgt darstellen: If 2-N'-isopropylureido-3-tertiary-butoxycarbonyl-4,5-dimethylthiophene and a mixture of trifluoroacetic acid and trifluoroacetic anhydride are used in process 2c, the course of the reaction can be represented as follows:

Als Ausgangsverbindungen der Formel V und Va werden bevorzugt diejenigen eingesetzt, in denen die Reste R³, R⁴, R⁵, R⁶ die bei den Verbindungen der Formel I genannten bevorzugten Bedeutungen besitzen.The starting compounds of the formula V and Va are preferably those in which the radicals R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ^{6 have} the preferred meanings mentioned for the compounds of the formula I.

R⁷ steht bevorzugt für t-Butyl oder Benzyl.R ⁷ preferably represents t-butyl or benzyl.

Im einzelnen seinen folgende Verbindungen der Formel V genannt: The following are specifically named the compounds of formula V:

Die Verbindungen der Formel V und Va sind z. T. bekannt und z. T. Gegenstand einer älteren nicht vorveröffentlichten deutschen Patentanmeldung der Anmelderin DE-P 35 17 706.3. Sie werden z. B. erhalten, indem man in an sich bekannter Weise entsprechend substituierte Thienylamine mit Isocyanaten oder mit Phosgen und Aminen umsetzt oder indem man entsprechend substituierte Thienylisocyanate mit Aminen umsetzt. Die Herstellung der Verbindungen der Formel V und Va kann auch analog zu den in DE-OS 21 22 636 und 26 27 935 beschriebenen Verfahren erfolgen. The compounds of formula V and Va are e.g. T. known and e.g. T. Subject of an older unpublished German patent application by the applicant DE-P 35 17 706.3. You will e.g. B. obtained by in correspondingly substituted thienylamines with isocyanates or with phosgene and amines or by appropriately substituted thienyl isocyanates reacted with amines. The making of the connections the formula V and Va can also be analogous to that in DE-OS 21 22 636 and 26 27 935 described methods are carried out.

Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart saurer Kondensationsmittel in Kombination mit einem wasserentziehenden Mittel. Saure Kondensationsmittel sind z. B. konzentrierte anorganische Säuren wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, starke organische Säuren wie z. B. Trifluoressigsäure.The reaction takes place in the presence of acidic condensing agents in combination with a dehydrating agent. Acidic condensing agents are e.g. B. concentrated inorganic Acids such as B. hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, Polyphosphoric acid, strong organic acids such as e.g. B. trifluoroacetic acid.

Wasserentziehende Mittel sind z. B. Trifluoracetanhydrid, Acetanhydrid, Carbodiimide wie z. B. Cyclohexylcarbodiimid.Dehydrating agents are e.g. B. trifluoroacetic anhydride, Acetic anhydride, carbodiimides such as e.g. B. Cyclohexylcarbodiimide.

Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart von Verdünnungsmitteln. Als solche eignen sich alle inerten organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören insbesondere aliphatische und aromatische, gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Petrolether, Benzin, Ligroin, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol und o-Dichlorbenzol, ferner Ether wie Diethyl- und Dibutylether, Glykoldimethylether und Diglykoldimethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, weiterhin Ketone, wie Aceton, Methylethyl-, Methylisopropyl- und Methylisobutylketon, außerdem Este, wie Essigsäure-methylester und -ethylester, ferner Nitrile, wie z. B. Acetonitril und Propionitril, Benzonitril, Glutarsäuredinitril, darüber hinaus Tetramethylensulfon und Hexamethylphosphorsäuretriamid.The reaction takes place in the presence of diluents. All inert organic solvents are suitable as such. These include in particular aliphatic and aromatic, optionally halogenated hydrocarbons, such as pentane, hexane, heptane, cyclohexane, petroleum ether, gasoline, Ligroin, benzene, toluene, methylene chloride, ethylene chloride, Chloroform, carbon tetrachloride, chlorobenzene and o-dichlorobenzene, furthermore ethers such as diethyl and dibutyl ether, Glycol dimethyl ether and diglycol dimethyl ether, Tetrahydrofuran and dioxane, furthermore ketones, such as acetone, Methyl ethyl, methyl isopropyl and methyl isobutyl ketone, also esters, such as methyl acetate and ethyl acetate, also nitriles, such as. B. acetonitrile and propionitrile, Benzonitrile, glutaronitrile, and more Tetramethylene sulfone and hexamethylphosphoric triamide.

Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von -70°C bis +100°C, bevorzugt bei -10°C bis +60°C.The reaction takes place at temperatures from -70 ° C to + 100 ° C, preferably at -10 ° C to + 60 ° C.

Die Umsetzung erfolgt bei Normaldruck. The implementation takes place at normal pressure.

Im allgemeinen setzt man pro Mol Verbindung der Fomel V oder Va 1 Mol Kondensationsmittel ein. Bevorzugt sind Trifluoracetanhydrid, Acetanhydrid.In general, Fomel V is used per mole of compound or Va 1 mole of condensing agent. Trifluoroacetic anhydride are preferred, Acetic anhydride.

Bevorzugt wird die Reaktion in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure und Trifluoressigsäureanhydrid im Verhältnis 1 : 1 durchgeführt.The reaction is preferred in a mixture of trifluoroacetic acid and trifluoroacetic anhydride in the ratio 1: 1 performed.

Die Aufarbeitung nach beendeter Reaktion erfolgt durch Eingießen in Wasser und Abfiltrieren, evtl. nach vorheriger Neutralisation.Working up after the reaction is carried out by Pour in water and filter, possibly after the previous one Neutralization.

Verwendet man bei Verfahren 4a 5-Brom-4-tert.-butoxycarbonyl- 2-(N′-isobutyl-ureido)-thiophen und Trifluoressigsäure als Ausgangssubstanz, läßt sich der Reaktionsverlauf (zur Herstellung der Verbindungen der Formeln II und IIa) wie folgt darstellen: If 5-bromo-4-tert-butoxycarbonyl-2- (N'-isobutyl-ureido) thiophene and trifluoroacetic acid are used as starting substances in process 4a, the course of the reaction (for the preparation of the compounds of the formulas II and IIa) can be as follows represent:

Die tert.-Butoxycarbonyl-ureidothiophene sind bekannt oder lassen sich analog zu bekannten Verfahren darstellen (vgl. Le A 23 725, 24 004). The tert-butoxycarbonyl-ureidothiophenes are known or can be represented analogously to known methods (cf. Le A 23 725, 24 004).

Bevorzugt werden als Ausgangsverbindungen Ureidothiophene der Formeln V oder Va eingesetzt, in welchen die Reste R³, R⁴, R⁵, R⁶ die bei den Verbindungen der Formel I genannten bevorzugten Bedeutungen besitzen und der Rest R⁷ für tert.-Butyl oder Benzyl steht.Ureidothiophenes of the formulas V or Va are preferably used as starting compounds, in which the radicals R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ^{6 have} the preferred meanings given for the compounds of the formula I and the radical R ⁷ for tert-butyl or benzyl stands.

Im einzelnen seien die weiter oben genannten Verbindungen der Formel V genannt.In particular, the compounds mentioned above are called the formula V.

Die Abspaltung der Esterreste gelingt vor allem mit starken Säuren wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure und Mischungen derselben mit niederen aliphatischen Carbonsäuren wie z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure.The ester residues are split off particularly with strong ones Acids such as B. hydrochloric acid, hydrogen bromide, sulfuric acid, Toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid and mixtures thereof with lower aliphatic ones Carboxylic acids such as B. formic acid, acetic acid, propionic acid.

Die Umsetzung kann in der verwendeten Säure als Reaktionsmittel oder in Gegenwart von Verdünnungsmitteln durchgeführt werden.The reaction can be used as a reactant in the acid or in the presence of diluents will.

Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organsichen Lösungsittel in Frage. Hierzu gehören insbesondere aliphatische und aromatische, gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Petrolether, Benzin, Ligroin, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol und o-Dichlorbenzol, ferner Ether wie Diethyl- und Dibutylether, Glykoldimethylether und Diglykoldimethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, weiterhin Ketone, wie Aceton, Methylethyl-, Methylisopropyl- und Methylisobutylketon, außerdem Ester, wie Essigsäure-methylester und -ethylester. All inert organic solvents come as diluents Solvent in question. These include in particular aliphatic and aromatic, optionally halogenated Hydrocarbons, such as pentane, hexane, heptane, cyclohexane, Petroleum ether, petrol, ligroin, benzene, toluene, methylene chloride, Ethylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, Chlorobenzene and o-dichlorobenzene, furthermore ethers such as Diethyl and dibutyl ether, glycol dimethyl ether and diglycol dimethyl ether, Tetrahydrofuran and dioxane, continue Ketones such as acetone, methylethyl, methylisopropyl and Methyl isobutyl ketone, also esters, such as methyl acetate and ethyl esters.

Die Reaktionstemperatur wird zwischen etwa 0°C und 130°C, vorzugsweise zwischen etwa 20°C und 60°C gehalten. Das Verfahren wird vorzugsweise bei Normaldruck durchgeführt, jedoch kann es zweckmäßig sein, z. B. bei Verwendung flüchtiger Säuren, unter Druck zu arbeiten.The reaction temperature is between about 0 ° C and 130 ° C, preferably kept between about 20 ° C and 60 ° C. The The process is preferably carried out at normal pressure, however, it may be appropriate e.g. B. when using volatile Acids to work under pressure.

Die Produkte werden isoliert, indem man aus den entsprechenden Lösungsmitteln ausgefallene Produkte abfiltriert oder das Lösungsmittel abdestilliert.The products are isolated by looking from the appropriate ones Solvent-filtered products or the solvent is distilled off.

Verwendet man bei Verfahren 4b 5-Methyl-thieno[2,3-d]-oxazin- dion und Isobutylamin, so läßt sich die Reaktion durch folgendes Schema darstellen: If 5-methyl-thieno [2,3-d] -oxazin-dione and isobutylamine are used in process 4b, the reaction can be represented by the following scheme:

Thienooxazinodione der Formel VI sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren darstellen (vgl G. M. Coppola et al, J. Heterocycl. Chem. 19, 717 (1982), BE 8 52 328)). Thienooxazinodiones of formula VI are known or leave present themselves according to known methods (cf. G. M. Coppola et al, J. Heterocycl. Chem. 19, 717 (1982), BE 8 52 328)).

Bevorzugt sind Thienooxazindione, in welchen die Reste R⁵ und R⁶ die bei den Verbindungen der Formel I genannten bevorzugten Bedeutungen besitzen und R⁸ für Wasserstoff steht.Preferred are thienooxazinediones in which the radicals R ⁵ and R ^{6 have} the preferred meanings given for the compounds of the formula I and R ^{8 is} hydrogen.

Im einzelnen seien folgende Verbindungen der Formel VI genannt: The following compounds of the formula VI may be mentioned in detail:

Verbindungen der Formel VII sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel VII in welchen R³ und R⁴ die bei den Verbindungen der Formel I genannten bevorzugten Bedeutungen besitzen.Compounds of the formula VII are known or can be prepared by known processes. Compounds of the formula VII in which R ³ and R ^{4 have} the preferred meanings given for the compounds of the formula I are preferred.

Beispielhaft seien genannt:
Methylamin, Dimethylamin, Ethylamin, Diethylamin, n-Propylamin, Di-n-propylamin, Isopropylamin, Diisopropylamin, n-Butylamin, i-Butylamin, se.-Butylamin, t.-Butylamin, Cyclopentylamin, Cyclohexylamin, Anilin, 2-Chloranilin, 3-Chloranilin, 4-Chloranilin, 2-Nitroanilin, 3-Nitroanilin, 4-Nitroanilin, 2-Methylanilin, 3-Methylanilin, 4-Methylanilin, 2-Methoxyanilin, 3-Methoxyanilin, 4-Methoxyanilin, 2-Trifluormethylanilin, 3-Trifluormethylanilin, 4-Trifluormethylanilin.Examples include:
Methylamine, dimethylamine, ethylamine, diethylamine, n-propylamine, di-n-propylamine, isopropylamine, diisopropylamine, n-butylamine, i-butylamine, se.-butylamine, t.-butylamine, cyclopentylamine, cyclohexylamine, aniline, 2-chloroaniline, 3-chloroaniline, 4-chloroaniline, 2-nitroaniline, 3-nitroaniline, 4-nitroaniline, 2-methylaniline, 3-methylaniline, 4-methylaniline, 2-methoxyaniline, 3-methoxyaniline, 4-methoxyaniline, 2-trifluoromethylaniline, 3- Trifluoromethylaniline, 4-trifluoromethylaniline.

Zur Herstellung der Thienylharnstoffe der Formel II und IIa werden die Thienoxazindione der Formel VI mindestens äquimolaren Mengen des Amins der Formel VII umgesetzt. Die Umsetzung kann mit oder ohne Verdünnungsmittel erfolgen. Beim Arbeiten ohne Verdünnungsmittel wird das Amin bevorzugt mit 3-30 Mol pro Mol Thienooxazindion, besonders bevorzugt 3-10 Mol eingesetzt. Wird in Gegenwart von Verdünnungsmittel gearbeitet, werden bevorzugt 1-3 Mol, besonders bevorzugt 1-2 Mol Amin pro Mol Thienooxazindion angewendet.For the preparation of the thienylureas of the formula II and IIa the thienoxazinediones of the formula VI at least equimolar amounts of the amine of formula VII implemented. The reaction can be carried out with or without a diluent respectively. When working without a diluent, it will Amine preferably with 3-30 moles per mole of thienooxazinedione, particularly preferably 3-10 mol used. Will be in the present of diluents are preferred 1-3 moles, particularly preferably 1-2 moles of amine per mole Thienooxazindione applied.

Als Verdünnungsmittel seien genannt:
Alle inerten organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören insbesondere aliphatische und aromatische, gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Petrolether, Benzin, Ligroin, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol und o-Dichlorbenzol, ferner Ether wie Diethyl- und Dibutylether, Glykoldimethylether und Diglykoldimethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, weiterhin Ketone, wie Aceton, Methylethyl-, Methylisopropyl- und Methylisobutylketon, außerdem Ester, wie Essigsäure-methylester und -ethylester, ferner Nitrile, wie z. B. Acetonitril und Propionitril, Benzonitril, Glutarsäuredinitril, darüber hinaus Amide, wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, sowie Dimethylsulfoxid, Tetramethylensulfon und Hexamethylphosphorsäuretriamid.The following may be mentioned as diluents:
All inert organic solvents. These include in particular aliphatic and aromatic, optionally halogenated hydrocarbons, such as pentane, hexane, heptane, cyclohexane, petroleum ether, gasoline, ligroin, benzene, toluene, methylene chloride, ethylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, chlorobenzene and o-dichlorobenzene, and also ethers such as diethyl and Dibutyl ether, glycol dimethyl ether and diglycol dimethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, also ketones, such as acetone, methyl ethyl, methyl isopropyl and methyl isobutyl ketone, and also esters, such as methyl acetate and ethyl acetate, and also nitriles, such as, for. B. acetonitrile and propionitrile, benzonitrile, glutaronitrile, and also amides, such as. B. dimethylformamide, dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone, and dimethyl sulfoxide, tetramethylene sulfone and hexamethylphosphoric triamide.

Zur Beschleunigung des Reaktionsverlaufs können Katalysatoren zugesetzt werden. Als solche sind geeignet: z. B. tertiäre Amine wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Triethylendiamin, Trimethylen-tetrahydropyrimidin; ferner Zinn-II und Zinn-IV-Verbindungen wie Zinn- II-octoat oder Zinn-IV-chlorid. - Die als Reaktionsbeschleuniger genannten tertiären Amine, z. B. Pyridin, können auch als Lösungsmittel verwendet werden.Catalysts can be used to accelerate the course of the reaction be added. The following are suitable: B. tertiary amines such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, Triethylene diamine, trimethylene tetrahydropyrimidine; tin II and tin IV compounds such as tin II octoate or tin IV chloride. - The as a reaction accelerator mentioned tertiary amines, for. As pyridine, can can also be used as a solvent.

Normalerweise arbeitet man unter Normaldruck, jedoch kann es zweckmäßig sein, z. B. beim Einsatz niedrig siedender Amine, in geschlossenen Gefäßen unter Druck zu arbeiten.Usually you work under normal pressure, but you can it may be appropriate, e.g. B. when using low-boiling Amines to work in closed vessels under pressure.

Die Katalysatoren werden vorzugsweise in Mengen von 0,01 bis 0,1 Mol pro Mol der Reaktionskomponenten angewandt, jedoch sind auch größere Mengen, z. B. der tertiären Amine, anwendbar.The catalysts are preferably used in amounts of 0.01 up to 0.1 mol per mol of the reaction components used, however, larger amounts, e.g. B. the tertiary amines, applicable.

Die Wirkstoffe werden als Leistungsförderer bei Tieren zur Förderung und Beschleunigung des Wachstums, der Milch- und Wollproduktion, sowie zur Verbesserung der Futterverwertung, der Fleischqualität und zur Verschiebung des Fleisch-Fett-Verhältnisses zugunsten von Fleisch eingesetzt. Die Wirkstoffe werden bei Nutz-, Zucht-, Zier- und Hobbytieren verwendet.The active ingredients are used to promote performance in animals Promotion and acceleration of growth, milk and Wool production, as well as to improve feed utilization, the meat quality and the postponement of the Meat-fat ratio used in favor of meat. The active ingredients are used in crops, breeding, ornamental and Hobby animals used.

Zu den Nutz- und Zuchttieren zählen Säugetiere wie z. B. Rinder, Schweine, Pferde, Schafe, Ziegen, Kaninchen, Hasen, Damwild, Pelztiere wie Nerze, Chinchilla, Geflügel wie z. B. Hühner, Puten, Gänse, Enten, Tauben, Fische wie z. B. Karpfen, Forellen, Lachse, Aale, Schleien, Hechte, Reptilien wie z. B. Schlangen und Krokodile.The livestock and breeding animals include mammals such as B. Cattle, pigs, horses, sheep, goats, rabbits, Rabbits, fallow deer, fur animals such as mink, chinchilla, poultry such as B. chickens, turkeys, geese, ducks, pigeons, fish like e.g. B. carp, trout, salmon, eels, tench, pike, Reptiles such as B. snakes and crocodiles.

Zu den Zier- und Hobbytieren zählen Säugetiere wie Hunde und Katzen, Vögel wie Papageien, Kanarienvögel, Fische wie Zier- und Aquarienfische z. B. Goldfische. Ornamental and hobby animals include mammals and dogs and cats, birds like parrots, canaries, fish like Ornamental and aquarium fish e.g. B. Goldfish.

Die Wirkstoffe werden unabhängig vom Geschlecht der Tiere während allen Wachstums- und Leistungsphasen der Tiere eingesetzt. Bevorzugt werden Wirkstoffe während der intensiven Wachstums- und Leistungsphase eingesetzt. Die intensive Wachsums- und Leistungsphase dauert je nach Tierart von einem Monat bis zu 10 Jahren.The active ingredients are independent of the sex of the animals during all growth and performance phases of the animals used. Active substances are preferred during the intensive growth and performance phase. The intensive growth and performance phase lasts depending on Species from one month to 10 years.

Die Menge der Wirkstoffe, die den Tieren zur Erreichung des gewünschten Effektes verabreicht wird, kann wegen der günstigen Eigenschaften der Wirkstoffe weitgehend variiert werden. Sie liegt vorzugsweise bei etwa 0,001 bis 50 mg/kg insbesondere 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die passende Menge des Wirkstoffs sowie die passende Dauer der Verabreichung hängen insbesondere von der Art, dem Alter, dem Geschlecht, dem Gesundheitszustand und der Art der Haltung und Fütterung der Tiere ab und sind durch jeden Fachmann leicht zu ermitteln.The amount of active ingredients that the animals achieve the desired effect is administered, because of the favorable properties of the active ingredients largely varied will. It is preferably about 0.001 to 50 mg / kg in particular 0.01 to 5 mg / kg body weight per day. The appropriate amount of the active ingredient and the appropriate duration of the Administration depend in particular on the type, age, the gender, the state of health and the type of Keeping and feeding the animals off and are by everyone Expert easily identified.

Die Wirkstoffe werden den Tieren nach den üblichen Methoden verabreicht. die Art der Verarbreichung hängt insbesondere von der Art, dem Verhalten und dem Gesundheitszustand der Tiere ab.The active ingredients are used in the animals according to the usual methods administered. the type of administration depends in particular on the type, behavior and state of health of animals.

Die Wirkstoff können einmalig verabreicht werden. Die Wirkstoffe können aber auch während der ganzen oder während eines Teils der Wachstumsphase temporär oder kontinuierlich verabreicht werden. Bei kontinuierlicher Verabreichung kann die Anwendung ein- oder mehrmals täglich in regelmäßigen oder unregelmäßigen Abständen erfolgen. The active ingredients can be administered once. The Active ingredients can also be used throughout or temporarily or continuously during part of the growth phase be administered. With continuous administration can apply one or more times a day at regular or irregular intervals.

Die Verabreichung erfolgt oral oder parenteral in dafür geeigneten Formulierungen oder in reiner Form. Orale Formulierungen sind Pulver, Tabletten, Granulate, Doenche, Boli sowie Futtermittel, Prämixe für Futtermittel, Formulierungen zur Verabreichung über Trinkwasser.It is administered orally or parenterally in for this suitable formulations or in pure form. Oral Formulations are powders, tablets, granules, doenche, Boli and feed, premixes for feed, formulations for administration via drinking water.

Die oralen Formulierungen enthalten den Wirkstoff in Konzentrationen von 0,01 ppm - 100%, bevorzugt von 0,01 ppm - 1%.The oral formulations contain the active ingredient in concentrations from 0.01 ppm - 100%, preferably from 0.01 ppm - 1%.

Parenterale Formulierungen sind Injektionen in Form von Lösungen, Emulsionen und Suspensionen, sowie Implantate.Parenteral formulations are injections in the form of Solutions, emulsions and suspensions, as well as implants.

Die Wirkstoffe können in den Formulierungen allein oder in Mischung mit anderen Wirkstoffen, Mineralsalzen, Spurenelementen, Vitaminen, Eiweißstoffen, Farbstoffen, Fetten oder Geschmacksstoffen vorliegen.The active ingredients can be used alone or in the formulations in a mixture with other active ingredients, mineral salts, Trace elements, vitamins, protein substances, dyes, Fats or flavorings are present.

Die Konzentration der Wirkstoffe im Futter beträgt normalerweise etwa 0,01-500 ppm, bevorzugt 0,1-50 ppm.The concentration of the active ingredients in the feed is usually about 0.01-500 ppm, preferably 0.1-50 ppm.

Die Wirkstoffe können als solche oder in Form von Prämixen oder Futterkonzentraten dem Futter zugesetzt werden.The active ingredients can be used as such or in the form of premixes or feed concentrates are added to the feed.

Beispiel für die Zusammensetzung eines Kükenaufzuchtfutters, das erfindungsgemäßen Wirkstoff enthält:Example of the composition of a chick rearing feed, the active ingredient according to the invention contains:

200 g Weizen, 340 g Mais, 361 g Sojaschrot, 60 g Rindertalg, 15 g Dicalciumphosphat, 10 g Calciumcarbonat, 4 g jodiertes Kochsalz, 7,5 g Vitamin-Mineral-Mischung und 2,5 g Wirkstoff-Prämix ergeben nach sorgfältigem Mischen 1 kg Futter.200 g wheat, 340 g corn, 361 g soybean meal, 60 g beef tallow, 15 g dicalcium phosphate, 10 g calcium carbonate, 4 g iodized table salt, 7.5 g vitamin-mineral mixture and After thorough mixing, 2.5 g of active ingredient premix result 1 kg of feed.

In einem kg Futtermischung sind enthalten:
600 I.E. Vitamin A, 100 I.E. Vitamin, D₃, 10 mg Vitamin E, 1 mg Vitamin K₃, 3 mg Riboflavin, 2 mg Pyridoxin, 20 mcg Vitamin B₁₂, 5 mg Calciumpantothenat, 30 mg Nikotinsäure, 200 mg Cholinchlorid, 200 mg Mn SO₂ × H₂O, 140 mg Zn SO₄ × 7 H₂O, 100 mg Fe SO₄ × 7 H₂O und 20 mg Cu SO₄ × 5 H₂O.One kg of feed mix contains:
600 IU vitamin A, 100 IU vitamin, D ₃ , 10 mg vitamin E, 1 mg vitamin K ₃ , 3 mg riboflavin, 2 mg pyridoxine, 20 mcg vitamin B ₁₂ , 5 mg calcium pantothenate, 30 mg nicotinic acid, 200 mg choline chloride, 200 mg Mn SO ₂ × H ₂ O, 140 mg Zn SO ₄ × 7 H ₂ O, 100 mg Fe SO ₄ × 7 H ₂ O and 20 mg Cu SO ₄ × 5 H ₂ O.

2,5 g Wirkstoff-Prämix enthalten z. B. 10 mg Wirkstoff, 1 g DL-Methionin, Rest Sojabohnenmehl.2.5 g of active ingredient premix contain z. B. 10 mg of active ingredient, 1 g DL-methionine, rest soybean meal.

Beispiel für die Zusammensetzung eines Schweineaufzuchtfutters, das erfindungsgemäßen Wirkstoff enthält:Example of the composition of a pig rearing feed, the active ingredient according to the invention contains:

630 g Futtergetreideschrot (zusammengesetzt aus 200 g Mais, 150 g Gerste-, 150 g Hafer- und 130 g Weizenschrot), 80 g Fischmehl, 60 g Sojaschrot, 60 g Tapiokamehl, 38 g Bierhefe, 50 g Vitamin-Mineral-Mischung für Schweine, 30 g Leinkuchenmehl, 30 g Maiskleberfutter, 10 g Sojaöl, 10 g Zuckerrohrmelasse und 2 g Wirkstoff-Prämix (Zusammensetzung z. B. wie beim Kükenfutter) ergeben nach sorgfältigem Mischen 1 kg Futter.630 g of feed grain meal (composed of 200 g Corn, 150 g barley, 150 g oat and 130 g wheat), 80 g fish meal, 60 g soybean meal, 60 g tapioca flour, 38 g Brewer's yeast, 50 g vitamin-mineral mixture for pigs, 30 g Linseed cake flour, 30 g corn gluten feed, 10 g soybean oil, 10 g Sugar cane molasses and 2 g active ingredient premix (composition e.g. B. as with chick feed) result after careful Mix 1 kg of feed.

Die angegebenen Futtergemische sind zur Aufzucht und Mast von vorzugsweise Küken bzw. Schweinen abgestimmt, sie können jedoch in gleicher oder ähnlicher Zusammensetzung auch zur Fütterung anderer Tiere verwendet werden. The specified feed mixtures are for rearing and fattening coordinated by preferably chicks or pigs, she can, however, in the same or a similar composition can also be used to feed other animals.

Example A

Ratten-Fütterungsversuch
Weibliche Laborraten 90-110 g schwer vom Typ SPF Wistar (Züchtung Hagemann) werden ad lib mit Standard Rattenfutter, das mit der gewünschten Menge Wirkstoff versetzt ist, gefüttert. Jeder Versuchsansatz wird mit Futter der identischen Charge durchgeführt, so daß Unterschiede in der Zusammensetzung des Futters die Vergleichbarkeit der Ergebnisse nicht beeinträchtigen können.Rat feeding attempt
Female laboratory rates of 90-110 g of the SPF Wistar type (Hagemann breed) are fed ad lib with standard rat food, which is mixed with the desired amount of active ingredient. Each test batch is carried out with feed from the same batch, so that differences in the composition of the feed cannot impair the comparability of the results.

Die Ratten erhalten Wasser ad lib.The rats receive water ad lib.

Jeweils 12 Ratten bilden eine Versuchsgruppe und werden mit Futter, das mit der gewünschten Menge Wirkstoff versetzt ist gefüttert. Eine Kontrollgruppe erhält Futter ohne Wirkstoff. Das durchschnittliche Körpergewicht sowie die Streuung in den Körpergewichten der Ratten ist in jeder Versuchsgruppe gleich, so daß eine Vergleichbarkeit der Versuchsgruppen untereinander gewährleistet ist.12 rats each form a test group and are with feed containing the desired amount of active ingredient offset is fed. A control group receives feed without active ingredient. The average body weight as well the variation in the body weights of the rats is in each test group the same, so that comparability the experimental groups are guaranteed among themselves.

Während des 13-tägigen Versuchs werden Gewichtszunahmen und Futterverbrauch bestimmt.During the 13-day trial, weight gain and Determined feed consumption.

Es werden die aus der Tabelle ersichtlichen Ergebnisse erhalten: It shows the results shown in the table receive:

Tabelle: Ratten-Fütterungsversuch Table: Rat feeding experiment

Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß Verfahren 2c:Preparation of the compounds of formula I according to the method 2c:

Example 1 (c)

In eine Mischung von 7,34 g (35 mmol) Trifluoracetanhydrid und 32 ml Trifluoressigsäure wurden 11 g (32 mmol) 4,5-Dimethyl-3-tert.-butoxycarbonyl-2-N′-phenylureidothiophen unter Rühren bei Raumtemperatur eingetragen und anschließend noch eine Stunde nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde unter gutem Rühren in 500 ml gesättigte NaHCO₃- Lösung eingetropft und Niederschlag abgesaugt.In a mixture of 7.34 g (35 mmol) of trifluoroacetic anhydride and 32 ml of trifluoroacetic acid, 11 g (32 mmol) of 4,5-dimethyl-3-tert-butoxycarbonyl-2-N'-phenylureidothiophene were added with stirring at room temperature and then stirred another hour. For working up, 500 ml of saturated NaHCO ₃ solution were added dropwise with vigorous stirring and the precipitate was filtered off with suction.

Zur Reinigung wird aus Toluol umkristallisiert. Ausbeute: 5,2 g (60% der Theorie)
Schmelzpunkt 227°C (wird sofort wieder fest).
Analog werden die folgenden Beispiele erhalten: For purification, the product is recrystallized from toluene. Yield: 5.2 g (60% of theory)
Melting point 227 ° C (immediately solidifies again).
The following examples are obtained analogously:

Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß Verfahren 2b:Preparation of the compounds of formula I according to the method 2 B:

Example 1 (b)

1,15 g (6,7 mmol) 4,5-Dimethyl-2-aminothiophen-3-carbonsäure wurden in 20 ml trockenem Chloroform gelöst und 1,7 g (16,9 mml) Triethylamin sowie 1,27 g (7,3 mmol) Phenylisocyaniddichlorid zugegeben. Anschließend wurde 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Zur Aufarbeitung wurden 100 ml Wasser zugegeben, die organische Phase abgetrennt und noch dreimal mit je 100 ml 5%iger NaH₂PO₄-Lösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel mit Dichlormethan als Laufmittel chromatographiert.
Ausbeute: 190 mg (10,4° der Theorie)
Schmelzpunkt: 226-7°C (wird sofort wieder fest).1.15 g (6.7 mmol) of 4,5-dimethyl-2-aminothiophene-3-carboxylic acid were dissolved in 20 ml of dry chloroform and 1.7 g (16.9 mml) of triethylamine and 1.27 g (7, 3 mmol) phenyl isocyanide dichloride added. The mixture was then boiled under reflux for 8 hours. For working up, 100 ml of water were added, the organic phase was separated off and washed three times with 100 ml of 5% NaH ₂ PO ₄ solution. The solvent was distilled off in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel with dichloromethane as the eluent.
Yield: 190 mg (10.4 ° of theory)
Melting point: 226-7 ° C (immediately solidifies again).

Herstellung der Verbindungen der Formel gemäß Verfahren 2a:Preparation of the compounds of the formula according to the method 2a:

Example 12 (a)

Eine Suspension von 588 mg (2,3 mmol) 3-Carboxy-5-methyl- 2-(N′-isobutylureido)-thiophen und 0,26 g (2,5 mmol) Acetanhydrid in 5 ml trockenem Toluol wurde 8 Stunden unter Rühren auf 60°C erwärmt. Zur Aufarbeitung wurden 50 ml CHCl₃ zugegeben, zweimal mit NaHCO₃-Lösung gewaschen und bis zur beginnenden Kristallisation eingedampft. Es wurden 50 ml Petrolether zugegeben, 15 Minuten stehen gelassen und abgesaugt.
Ausbeute: 300 mg (54,8% der Theorie)
Schmelzpunkt: 173°C.A suspension of 588 mg (2.3 mmol) of 3-carboxy-5-methyl-2- (N'-isobutylureido) thiophene and 0.26 g (2.5 mmol) of acetic anhydride in 5 ml of dry toluene was under for 8 hours Stirring heated to 60 ° C. For working up, 50 ml of CHCl _{3 were} added, washed twice with NaHCO ₃ solution and evaporated until crystallization began. 50 ml of petroleum ether were added, left to stand for 15 minutes and suction filtered.
Yield: 300 mg (54.8% of theory)
Melting point: 173 ° C.

Production of the starting products Example a)

Herstellung der Verbindungen der Formel II gemäß Verfahren 4aPreparation of the compounds of formula II according to the method 4a

800 mg (256 mmol) 3-t-Butoxycarbonyl-2-(N′-isobutyl- ureido)-5-methyl-thiophen wurden zu einer Mischung aus 2 ml Trifluoressigsäure und 5 ml Dichlormethan gegeben und über Nacht gerührt. Danach wurde im Vakuum eingedampft, zuletzt an der Ölpumpe.
Ausbeute: 643 mg (98% der Theorie)
Schmelzpunkt: 188-9°C (Zersetzung).800 mg (256 mmol) of 3-t-butoxycarbonyl-2- (N'-isobutyl-ureido) -5-methyl-thiophene were added to a mixture of 2 ml of trifluoroacetic acid and 5 ml of dichloromethane and stirred overnight. The mixture was then evaporated in vacuo, most recently using the oil pump.
Yield: 643 mg (98% of theory)
Melting point: 188-9 ° C (decomposition).

Example b)

Herstellung der Verbindungen der Formel II gemäß Verfahren 4bPreparation of the compounds of formula II according to the method 4b

5 g (27,3 mmol) 5-Methylthieno[2,3-d]-3-H-oxazin-2,7-dion und 3,5 g (59 mmol) Isopropylamin werden in 30 ml trockenem DMF gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird auf 200 ml Wasser gegossen, mit verdünnter HCl angesäuert und mit CHCl₃ extrahiert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Toluol umkristallisiert.
Ausbeute: 1,39 g (21% der Theorie)
Schmelzpunkt: 181°C (Zersetzung)5 g (27.3 mmol) of 5-methylthieno [2,3-d] -3-H-oxazin-2,7-dione and 3.5 g (59 mmol) of isopropylamine are dissolved in 30 ml of dry DMF and for 2 hours stirred at room temperature. For working up, it is poured onto 200 ml of water, acidified with dilute HCl and extracted with CHCl ₃ . The solvent is distilled off in vacuo and the residue is recrystallized from toluene.
Yield: 1.39 g (21% of theory)
Melting point: 181 ° C (decomposition)

HErstellung der Verbindungen der Formel VManufacture of the compounds of formula V.

Example c1) 4,5-dimethyl-4-tert-butoxycarbonyl-2-N-isobutyl- ureido-thiophene

Zu 16 g (70,5 mmol) 4,5-Dimethyl-3-tert.-butoxy-carbonyl- 7-aminothiophen in 200 ml trockenem Pyridin wurden 14,3 g (0,144 mol) Isobutylisocyanat zugegeben und 18 Stunden bei 50°C gerührt. Nach Abkühlung wurde in 1 l 2,5 N wäßrige Salzsäure eingerührt und der fest anfallende Harnstoff abgesaugt.To 16 g (70.5 mmol) of 4,5-dimethyl-3-tert-butoxy-carbonyl- 7-aminothiophene in 200 ml of dry pyridine 14.3 g (0.144 mol) of isobutyl isocyanate were added and 18 Stirred at 50 ° C for hours. After cooling, 2.5 N aqueous hydrochloric acid stirred in and the solid Aspirated.

Die Reinigung erfolgte durch Umkristallisieren aus Ethanol.The cleaning was carried out by recrystallization Ethanol.

Ausbeute: 6,9 g (30% der Theorie)
Schmelzpunkt: 173°CYield: 6.9 g (30% of theory)
Melting point: 173 ° C

Example c2) 4,5-dimethyl-3-tert-butoxycarbonyl-2-N ‰ -phenylureido- thiophene

Zu einer Lösung von 10 g (44 mmol) 4,5-Dimethyl-3-tert.- butoxycarbonyl-2-aminothiophen und 9,8 g (97 mmol) Triethylamin in 200 ml trockenem Chloroform wurden bei -10°C 24 ml (46 mmol) einer 1,93 M Phosgenlösung in Toluol zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde noch 15 Minuten ohne Kühlung gerührt, dann 4,5 g (48 mmol) Anilin zugetropft und noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde auf 1 l Wasser gegossen, die organische Phase abgetrennt und zweimal mit je 200 ml 5%iger wäßriger NaH₂PO₄-Lösung gewaschen. Nach Trocknung mit Na₂SO₄ wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Toluol umkristallisiert.To a solution of 10 g (44 mmol) of 4,5-dimethyl-3-tert-butoxycarbonyl-2-aminothiophene and 9.8 g (97 mmol) of triethylamine in 200 ml of dry chloroform were added 24 ml (-10 ° C) 46 mmol) of a 1.93 M phosgene solution in toluene was added dropwise. After the addition was complete, stirring was continued for 15 minutes without cooling, then 4.5 g (48 mmol) of aniline were added dropwise and the mixture was stirred at room temperature for another hour. For working up, it was poured onto 1 l of water, the organic phase was separated off and washed twice with 200 ml of 5% aqueous NaH ₂ PO ₄ solution. After drying with Na ₂ SO ₄ , the solvent was distilled off in vacuo and the residue was recrystallized from toluene.

Ausbeute: 11,8 g (77% der Theorie)
Schmelzpunkt: 218°CYield: 11.8 g (77% of theory)
Melting point: 218 ° C

Analog einem dieser Verfahren wurden die folgenden Verbindungen erhalten: The following compounds were obtained analogously to one of these processes:

Claims

1. Thienooxazinone of formula I. in which
R ¹ and R ² together with the adjacent C atoms represent an optionally substituted thiophene ring,
R ^{3 represents} hydrogen, optionally substituted alkyl, cycloalkyl, alkenyl, aryl,
R ^{4 represents} optionally substituted alkyl, cycloalkyl, alkenyl, aryl.
R ³ and R ⁴ together with the adjacent nitrogen atom form a saturated heterocycle which may optionally contain further heteroatoms.
The thienooxazinones of the formula I can be present in the form of their isomers of the formula Ia and as mixtures of the two isomeric forms

2. Process for the preparation of the new thienooxazinones of the general formula in which
R ¹ and R ² together with the adjacent C atoms represent an optionally substituted thiophene ring,
R ^{3 represents} hydrogen, optionally substituted alkyl, cycloalkyl, alkenyl, aryl,
R ^{4 represents} optionally substituted alkyl, cycloalkyl, alkenyl, aryl,
R ³ and R ⁴ together with the adjacent nitrogen atom represent an optionally substituted heterocycle which may optionally contain further heteroatoms,
characterized in that one
a) Thienylureas of the formula II in which
R ⁵ and R ^{6 represent} identical or different radicals from the group hydrogen, halogen, nitro, CN, alkyl, alkoxy, alkylthio, aryl, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, arylcarbonyl, aryloxycarbonyl, which can be optionally substituted,
R ⁵ and R ⁶ , together with the adjacent C atoms, can also represent an optionally substituted saturated or unsaturated carbocyclic ring,
R ³ and R ^{4 have} the meaning given above, and the radicals -COOH, -NHCONR ³ R ⁴ or -NR ³ CONHR ^{4 are} adjacent to one another,
reacted with condensing agents, or
b) aminothiophenes of the formula III in which
R ⁵ and R ^{6 have} the meaning given above and
the residues COOH and NH _{2 are} adjacent to one another,
with at least 1 mole (per mole of aminothiophene of the formula III) of the compounds of the formula IV in which
R ^{4 has} the meaning given above
implements, or
c) by using compounds of the formula V or their isomers of the formula Va in which
R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ^{6 have} the meaning given above and
R ^{7 represents} tertiary alkyl radicals, benzyl,
reacted with acidic condensing agents in a mixture with dehydrating agents.

3. Compounds of formulas II and IIa in which
R ^{3 represents} hydrogen, optionally substituted alkyl, cycloalkyl, alkenyl, aryl,
R ^{4 represents} optionally substituted alkyl, cycloalykyl, alkenyl, aryl,
R ⁵ and R ^{6 represent} identical or different radicals from the group hydrogen, halogen, nitro, CN, alkyl, alkoxy, alkylthio, aryl, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, arylcarbonyl, aryloxycarbonyl, which can be optionally substituted,
R ⁵ and R ⁶ together with the adjacent C atoms can also represent an optionally substituted saturated or unsaturated carbocyclic ring, with the exception of the unsubstituted phenyl ring.

4. A process for the preparation of the compounds of formulas II and IIa according to item 3 (above), characterized in that
a) compounds of the formulas V and Va
in which R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ^{7 have} the meanings given under point 2c (above),
reacted with strong acids or
b) compounds of the formula VI in which
R ⁵ and R ^{6 have} the meaning given under point 3,
R ^{8 represents} hydrogen or optionally substituted alkyl, cycloalkyl, alkenyl, aryl,
with amines of the formula VII H-NR ³ R ⁴ (VII) in which
R ³ and R ^{4 have} the meaning given under point 3,
provided that in the event that
R ^{8 represents} optionally substituted alkyl, cycloalkyl, alkenyl, aryl, the rest
R ^{3 represents} hydrogen,
implements.

5. Means of performance promotion of animals labeled by a content of Thenooxazinonen the Formula I according to claim 1.

6. Animal feed, drinking water for animals, additives for animal feed and drinking water for animals characterized by a content of thienooxazinone of the formula I according to claim 1.

7. Use of thienoxazinones of the formula I according to Claim 1 for performance promotion of animals.

8. Process for the production of means to promote performance of animals, characterized in that one Thienooxazinone of formula I according to claim 1 with Extenders and / or diluents mixed.

9. Process for the production of animal feed, drinking water for animals or additives for animal feed and drinking water for animals, characterized in that thienoxazinones of formula I according to claim 1 with animal feed or drinking water and possibly others Auxiliary materials mixed.