DE3533635A1

DE3533635A1 - Topical drug for treating inflammations of the eyes

Info

Publication number: DE3533635A1
Application number: DE19853533635
Authority: DE
Inventors: Mohammed Dr. Assiut Attia; Mahfouz A. Prof. Dr. Dokki Kairo Kassem; Karl E. Prof. Dr. Dr.h.c. 4400 Münster Schulte
Original assignee: PUETTER MEDICE CHEM PHARM
Current assignee: PUETTER MEDICE CHEM PHARM
Priority date: 1984-09-20
Filing date: 1985-09-20
Publication date: 1986-03-27
Also published as: DE3533635C2

Abstract

The invention relates to a topical drug wherein the active ingredient is a lipoxygenase-inhibiting agent of the general formula (I) <IMAGE> R = H, C1-C6, metal, Na, K, Li, Mg, suitable organ. bases, R1 = C1-C5-alkyl, X = H, CF3, F, Cl, mu = 0; 1-5; for treating inflammations of the eyes.t

Description

Topisches Arzneimittel für die Behandlung von Augenent-Topical drug for the treatment of eye disease

zündungen Die Erfindung betrifft ein topisches Arzneimittel für die Behandlung von Augenentzündungen.ignitions The invention relates to a topical medicament for the Treatment of eye infections.

Entzündungen am Auge können durch verschiedene Noxen ausgelöst werden. Zu diesen zählen u.a. mechanische Traumen und operative Eingriffe, Laserbestrahlung der Iris, Verätzungen aer Bindehaut und aer Kornea sowie bakteriell bzw. abakteriell bedingte Uveitis, einschließlicn Begleitentzündungen des rheumatischen Formenkreises.Inflammations in the eye can be triggered by various noxae. These include, among other things, mechanical trauma and surgical interventions, laser irradiation of the iris, burns of the conjunctiva and the cornea as well as bacterial or abacterial Conditional uveitis, including accompanying inflammation of the rheumatic type.

Der symptomatischen Behandlung dieser Entzünaungen am Auge kommt deshalb erhebliche Bedeutung zu, weil tnfiltrationen und narbige Abheilungen zu Trübungen der optischen Medien una anderen Störungen führen können.The symptomatic treatment of this inflammation in the eye therefore comes considerable importance because infiltrations and scarred healings lead to opacities the optical media and other interferences.

Die naheliegende therapeutische Anwendung von Corticosteroiden ist wegen der Nebenwirkungen dieser Arzneistoffe begrenzt. Oft ist die Behandlung mit diesen Wirkstoffen kontraindiziert, da sie den intraokularen Druck des Auges erhöhen (manchmal irreversibel), mikrobielle Infektionen stimulieren und Wundheilungen hemmen können.The obvious therapeutic use of corticosteroids is limited because of the side effects of these drugs. Often the treatment is with contraindicated to these agents as they increase the intraocular pressure of the eye (sometimes irreversible), stimulate microbial infections, and inhibit wound healing can.

Deshalb bietet sich eine Behandlung derartiger Entzündungen am Auge mit nichtsteroiden Antiphlogistika (NSE), eventuell in Kombination mit einem Antibiotikum, an.Therefore, such inflammations in the eye can be treated with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSE), possibly in combination with an antibiotic, at.

Nun ist es eine gesicherte Erkenntnis der Biochemie, daß bei jedem Enzündungsvorgang u.a. Metabolite der Arachidonsäure in den Geweben bzw. Zellmembranen gebildet werden.Now it is a confirmed knowledge of biochemistry that with everyone Inflammation process including metabolites of arachidonic acid in the tissues or cell membranes are formed.

Die sogenannte "Arachidonsäure-Kaskade" wird einmal durch die Prostaglandin-Endoperoxidsynthetase (kurz Cyclooxygenase) ausgelöst; es entstehen zunächst Endoperoxide (PGG2 und PGH2), die je nach Zelltyp in weitere Prostaglandine (PGE2, PGF2) bzw. Thrombaxan (TXA2) oder Prostacyclin (PGI2) transformiert und in unterschiedlicher Weise in diesen Geweben wirksam werden. Sie sind ohne Zweifel wesentliche, aber nicht alleinige Mediatoren des Entzündungsgesvhehens bzw. Sensibilatoren aer Schmerzrezeptoren.The so-called "arachidonic acid cascade" is triggered by the prostaglandin endoperoxide synthetase (cyclooxygenase for short) triggered; first endoperoxides (PGG2 and PGH2) are formed, which, depending on the cell type, are converted into other prostaglandins (PGE2, PGF2) or thrombaxane (TXA2) or prostacyclin (PGI2) and transformed into them in different ways Tissues take effect. They are essential, no doubt, but not the only ones Mediators of the inflammatory process or sensitizers of pain receptors.

Ein zweiter Weg der Metabolisierung der Arachidensäure, der auch für das Entzündungsgeschehen von erheblicher Bedeutung ist, wird durch die Lipoxygenase ausgelöst; es entstehen über unbeständige Hydroperoxide Leukotriene, von denen dem Leukotrien LTB4 für die Entzündung am Auge besondere Bedeutung zukommt, da es chemotaktisch und chemokinetisch auf Leukozyten wirkt und deren Einwanderung in die entzündeten Bezirke fördert.A second way of metabolizing arachidic acid, which is also used for the inflammatory process is of considerable importance, is caused by lipoxygenase triggered; leukotrienes are formed via unstable hydroperoxides, of which the Leukotrien LTB4 is of particular importance for the inflammation of the eye, since it is chemotactically and acts chemokinetically on leukocytes and their immigration into the inflamed Boroughs promotes.

Sowohl die Prostaglandin-Derivate als auch die Leukotriene sind im Augengewebe des entzündeten Auges nacngewiesen worden (Masuda K., "Handbook of Experimental PharmacologZ", Bd. 69, Pharmacology of te Sye, Springer Verlag, 1984, S. 539).Both the prostaglandin derivatives and the leukotrienes are im Eye tissue of the inflamed eye has been reported (Masuda K., "Handbook of Experimental PharmacologZ ", Vol. 69, Pharmacology of te Sye, Springer Verlag, 1984, p. 539).

Lange bekannt ist, daß nicht steroide Antiphlogistika die Cyclooxygenase reversibel (z.B. Indomethacin) bzw.It has long been known that non-steroidal anti-inflammatory drugs use cyclooxygenase reversible (e.g. indomethacin) or

irreversibel (z.B. Acetylsalicylsäure) hemmen und damit unabhängig vom Applikationsort eine antiphlegistische, antipyretische und analgetische Wirkung ausüben. Die drei Wirkungsqualitäten sind nicht in gleicher Weise bei jeder Substanz dieser Arzneistoffgruppe gegeben.irreversibly (e.g. acetylsalicylic acid) inhibit and thus independently from the application site an anti-inflammatory, antipyretic and analgesic Have an effect. The three qualities of effect are not the same for everyone Given substance of this drug group.

Unbeeinflußt von den NSE bleibt in therapeutischen Dosen die Lipoxygenase und damit auch partiell das Entzündungsgeschehen, insbesondere die leukozytären Entzündungsreaktionen in den vorderen Augenabschnitten. Dies ist in sofern kritisch, als die optischen Medien negativ beeinflußt werden.The lipoxygenase remains unaffected by the NSE in therapeutic doses and thus also partially the inflammatory process, especially the leukocyte Inflammatory reactions in the anterior segments of the eye. This is critical insofar as than the optical media are adversely affected.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein topisch anwendbares Arzneimittel für die Behandlung von Augenentzündungen zur Verfügung zu stellen. Verbunden mit dieser Aufgabe ist es, einen lipoxygenasehemmenden Wirkstoff für den vorgenannten Zweck zu verwenden. Diese Aufgabe wird durch ein topisches Arzneimittel gemäß dem Patentanspruch 1 gelöst.The object of the invention is to provide a topically applicable medicament for the treatment of eye infections. Attached to This task is to find a lipoxygenase-inhibiting agent for the aforementioned Purpose to use. This task is accomplished by a topical drug according to the Claim 1 solved.

Die Unteransprüche stellen bevorzugte oder spezielle Ausführungsformen der Erfindung dar.The subclaims represent preferred or special embodiments of the invention.

Vorzugsweise ist die Verbindung der Formel (I):N"-Phenyl-2-n-butylmalonsäuremonohydrazid.The compound of formula (I) is preferably: N "-phenyl-2-n-butylmalonic acid monohydrazide.

Da Entzündungen oft mit einer Infektion mit pathogenen Keimen begleitet sind bzw. durch letztere verursacht werden, ist es sinnvoll, die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit einem Antibiotikum zu kombinieren. Als Antibiotika kommen z.2. Chloramphenicol, Gentamycin, Tetracycline, Polymyxine und andere in Frage.Because inflammation is often accompanied by infection with pathogenic germs are or are caused by the latter, it makes sense to change the connections of the to combine general formula (I) with an antibiotic. Come as antibiotics z.2. Chloramphenicol, gentamycin, tetracyclines, polymyxins and others in question.

Da diese NSE und einige Antibiotika nicht oder sehr wenig in Wasser löslich sind, bieten sich als lokale Applikationsrormen am Auge an: wäßrige Suspensionen oder ölige Lösungen (Tropfen), Salben oder auch Einbettungen (Ocularinserte) Tropfen und Salben müssen bei der Anwendung an Auge mehrmals täglich appliziert werden, da die reigeset-ten Arneistoffe bzw. die Arzneiformen selbst durch die Lidbewegungen und die Tränenmüssigkeit relativ rasch vom Applikationsort wieder entfernt werden. Anders verhalten sich die Einbettungen oder Ocularinserte, die in den Bindehautsack für längere Zeit eingelegt werden. Ihre Lage wird durch Lidbewegungen und Tränenflüssigkeit nicht beeinflußt. Durch die Wahl des Gerüstmaterials der Einbettungen kann die Freisetzung der Wirkstoffe beeinflußt und über längere Zeit konstant gehalten werden. Als Gerüstmaterial eignen sich physiologisch inerte Polymere, wie z.B. Gelatine, mit Formaldehyd gehärtete Gelatine, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polymerisate aus Dimethylamino-ethylmethacrylat und andere neutrale Methacrylsäureester sowie Copolymerisate aus Acryl- und Methacrylsäureestern, evtl. mit einem geringen Gehalt an quaternären Ammoniumgruppen(Handelsprodukte: Eudragit E, RL und RS). Diesen Polymeren können bis zu 30% Weichmacher zugesetzt werden, durch die die Permeabilität und Elastizität der herzustellenden Ocularinserte beeinflußt und den Erfordernissen angepaßt werden können. Als Weichmacher haben sich u.a. Propylenglykole, Glycerin, Polyethylenglykole bzw. Triacetin als geeignet erwiesen.Because these NSE and some antibiotics are not or very little in water are soluble, can be used as local application forms on the eye: aqueous suspensions or oily solutions (drops), ointments or embedding (ocular insert) drops and ointments must be applied several times a day when used on the eye, because the released medicinal substances or the drug forms themselves through the eyelid movements and tearfulness again relatively quickly from the application site removed will. The embeddings or ocular inserts in the conjunctival sac behave differently inserted for a longer period of time. Their location is determined by eyelid movements and tear fluid unaffected. The choice of framework material for the embedding can reduce the release the active ingredients are influenced and kept constant over a longer period of time. As scaffolding material Physiologically inert polymers such as gelatin, hardened with formaldehyde are suitable Gelatin, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, ethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, Polymers made from dimethylamino-ethyl methacrylate and other neutral methacrylic acid esters as well as copolymers of acrylic and methacrylic acid esters, possibly with a low Content of quaternary ammonium groups (commercial products: Eudragit E, RL and RS). This one Up to 30% plasticizers can be added to polymers, which increase the permeability and elasticity of the ocular insert to be produced and the requirements can be customized. Propylene glycols, glycerine, Polyethylene glycols or triacetin proved to be suitable.

Die Benetzbarkeit bzw. Haftfähigkeit der Gerüstsubstanzen bzw. der Ocularinserte können durch den Zusatz von amphiphilen Stoffen optimiert werden, wie z.B. durch Cholesterin oder anderen physiologisch indifferenten oberflächenaktiven Substanzen.The wettability or adhesiveness of the structural substances or the Ocular inserts can be optimized by adding amphiphilic substances, such as cholesterol or other physiologically indifferent surface-active substances Substances.

Eine wesentliche Voraussetzung für die lokale Therapie mit einer Kombination aus einem NSL und eine Antibiotikum ist die Freisetzung aus der Arzneiform und die Resorption dieser Wirkstoffe. Hierbei ist zu beachten, daß die Hornhaut eine kritische Barriere darstellt, da durcn aie Eoithel vornehmlich lipophile Substanzen resorbiert werden, während das Stroma für hydrophile Stoffe durchgängig ist.An essential requirement for local therapy with a combination from an NSL and an antibiotic is the release from the dosage form and the Absorption of these active ingredients. It should be noted that the cornea is a critical one This represents a barrier, since lipophilic substances are primarily absorbed through the eoithelium while the stroma is permeable to hydrophilic substances.

Mit Ocuiarinserte, die nach Beispielen 1 bis 3 mit [2-14C]N"-Phenyl-2-n-butylmalonsäuremonohydrazid hergestellt wurden, konnte die Freisetzung im in-vitro-Versuch und die Resorption am Kaninchenauge gemessen werden.With Ocuiarinserte, which according to Examples 1 to 3 with [2-14C] N "-phenyl-2-n-butylmalonic acid monohydrazide were produced, the release in the in vitro test and the absorption can be measured on the rabbit eye.

Gleichzeitig wurde in den Tierversuchen die zeitabhängige Distribution der NSE in Bindehaut, Hornhaut, Iris-Ziliar-Körper und Kammerwasser gemessen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengefaßt. Als Vergleich wurde die zeitabhängige Resorption des Wirkstoffes aus'einer Suspension, die nach Beispiel 4 mit [2-14C]-N"-Phenyl-2-n-butylmalonsäuremonohydrazid bereitet wurde, gemessen. Diese Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.At the same time, the time-dependent distribution was used in the animal experiments the NSE measured in the conjunctiva, cornea, iris-ciliary body and aqueous humor. the The results are summarized in Table 1. As a comparison, the time-dependent Absorption of the active ingredient from a suspension prepared according to Example 4 with [2-14C] -N "-phenyl-2-n-butylmalonic acid monohydrazide was prepared, measured. These results are summarized in Table 2.

Die experimentellen Daten lassen folgendes erkennen: 1. Die Kornea-Barriere ist für die oben genannte NSE rasch passierbar; schon eine halbe Stunde nach der Applikation ist /2-14 C]N"-Phenyl-2-n-butylmalonsäuremonohydrazid im Kammerwasser nachweisbar; die maximale Konzentration in dieser Flüssigkeit wird innerhalb einer Stunde - in Abhängigkeit von dem verwendeten Gerüstmaterial - erreicht. Eine halbe Stunde nach der Applikation der Inserte ist die Radioaktivität in den vorderen Augenabschnitten 2 bis 3 mal höher als die, die nach Applikation der Suspension erzielt wurce.The experimental data reveal the following: 1. The corneal barrier is quickly passable for the above mentioned NSE; half an hour after Application is / 2-14 C] N "-Phenyl-2-n-butylmalonic acid monohydrazide in aqueous humor detectable; the maximum concentration in this liquid will be within a Hour - depending on the framework material used. A half One hour after the application of the inserts, the radioactivity is in the anterior segments of the eye 2 to 3 times higher than that achieved after application of the suspension.

2. Überraschenderweise tritt bei den Ocularinserten eine rasche Anreicnerung der NSE in allen am Bau der vorderen Augenabschnitte beteiligten Gewebe bz.v. Flüssigkeiten ein. Diese rasche Resorption ist für die therapeutische Anwendung von Bedeutung, aa dadurch u.a. leukozytäre Reaktionen früh und weitgehend ausgeschaltet und damit die optischen Medien geschont werden.2. Surprisingly, the ocular inserts show a rapid enrichment the NSE in all tissues involved in the construction of the anterior eye segments or liquids a. This rapid absorption is important for therapeutic use, aa thereby, among other things, leukocyte reactions early and largely eliminated and thus the optical media are spared.

Der therapeutische Effekt der mit den nach den Beispielen 1 bis 3 hergestellten Ocularinserte bzw. der nach Beispiel 4 bereiteten Suspension,wurde in Tierversuchen geprüft.The therapeutic effect of the according to Examples 1 to 3 ocular insert produced or the suspension prepared according to Example 4 was tested in animal experiments.

Für jede Applikationsform wurden je 12 Kaninchen (Albino (New Zealand)), Gewicht 1,9 bis 2,3 kg, eingesetzt. An ae beiden Augen der Kaninchen wurden nach Oberflächenanaesthesie der Kornea mit Hilfe einer Elektrode (6 Volt) je 4 kleine Laesionen gesetzt. Während das eine Auge, das als Kontrolle diente, zur Verhinderung einer Infektion mit einer sterilen wäßrigen 0,5%igen Lösung von Chloramphenicol behandel wurde, erhielt das zweite Auge ir:i Bindehautsack e ein Ocularinscrt nach Beispielen 1 bis 3 bereitet, und zwar wurden die Inserte alle 24 Stunden erneuert. In einer vierten Versuchsreihe wurden in das zweite Auge dreimal täglich 2 Tropfen der Suspension nach Beispiel 4 appliziert.For each form of application, 12 rabbits (Albino (New Zealand)), Weight 1.9 to 2.3 kg, inserted. Both eyes of the rabbits were after Surface anesthesia of the cornea with the help of an electrode (6 volts) 4 small each Laesions set. While one eye, which served as a control, was used for prevention infection with a sterile aqueous 0.5% solution of chloramphenicol was treated, the second eye received ir: i conjunctival sac e a Ocularinscrt prepared according to Examples 1 to 3, namely the inserts were renewed every 24 hours. In a fourth series of tests, 2 drops were placed in the second eye three times a day the suspension according to Example 4 is applied.

Die Versuche wurden als beendet gewertet, wenn keine Laesionen, die mit Fluorescin-Natrium-Lösung sichtbar gemacht werden, mehr erkennbar waren.The attempts were considered terminated if there were no laesions made visible with fluorescine sodium solution were more recognizable.

Die Ergebnisse der Versuchsreihe I (Insert) und der Versuchsreihe 4 (Suspension) sind in Fig.1 und 2 wiedergegeben. Die übrigen Versuche mit den Ocularinserten nach Beispielen 2 und 3 zeigten das gleiche Bild, deshalb wird auf ihre Wiedergabe verzichtet.The results of test series I (insert) and the test series 4 (suspension) are shown in FIGS. The remaining experiments with the ocular inserts according to Examples 2 and 3 showed the same picture, therefore we will focus on their reproduction waived.

Nach diesem Befund wird unter dem Einfluß des N"-Phenyl-2-n-butylmalonsäuremonohydrazids die Heilung aer Laesionen wesentlich gefördert. Während die Laesionen der Kon.roll-Augen, die mit Chloramphenicol-Lösung aliein behandelt worden waren, noch nach 28 Tagen zwar verkleinert, aber nict ausgeheilt waren (ca. 80% der Laesionen ließen sich noch mit der Fluorescin-Lösung nachweisen), zeigten die Laesicnen, die mit Inserten nach Beispielen 1 bis 3 bzw. der Suspension nach Beispiel 4 behandelt waren, innerhalb 17 Tagen über 60% eine vollständige Heilung, bei aen restlichen 40% ließen sich nach dieser Zeit nur noch Spuren der mit Fluorescin-5atrium-Lösung nachweisbaren Laes Icnen erkennen ( Fig. 1 und 2).According to this finding, under the influence of N "-phenyl-2-n-butylmalonic acid monohydrazide the healing of lesions is significantly promoted. While the leasions of the control eyes, who had all been treated with chloramphenicol solution, even after 28 days were reduced in size but not healed (approx. 80% of the lesions resolved can still be demonstrated with the fluorescein solution), showed the Laesicnen, those with inserts were treated according to Examples 1 to 3 or the suspension according to Example 4, within 17 days over 60% a complete healing, in the remaining 40% it was possible after this time only traces of that detectable with fluorescine-5sodium solution Laes Icnen recognize (Fig. 1 and 2).

Die unterschiedliche Heildauer der mit NS--halticen Augeninserte bzw. der Suspension gegenüber den Kontrollen ist hoch signifikant (P = 0,001).The different healing times of the NS eye inserts resp. of the suspension versus controls is highly significant (P = 0.001).

Beispiel 1 Ca. 50 Ocularinserte lassen sich in folgender Weise herstellen (Mengenangabe in g): Polyvinylalkohol 0,8 Polyvinylpyrrolidon 0,2 Cholesterol 0,03 Propylenglykol 0,2 N"-Phenyl-2-n-butylmalonsäuremonohydrazid 0,02 Chloramphenicol 0,01 Ethylalkohol (96%) 2,0 Wasser für Injektionszwecke 10,0 Unter sterilen Bedingungen (laminar flow) wird der Polyvinylalkohol in dem auf ca. 700C erwärmten Wasser gelöst. Example 1 About 50 ocular inserts can be produced in the following manner (Quantity in g): polyvinyl alcohol 0.8 polyvinylpyrrolidone 0.2 Cholesterol 0.03 propylene glycol 0.2 N "-phenyl-2-n-butylmalonic acid monohydrazide 0.02 chloramphenicol 0.01 Ethyl alcohol (96%) 2.0 Water for injections 10.0 Under sterile conditions (laminar flow) the polyvinyl alcohol is dissolved in the water heated to approx. 700C.

Cholesterol, Polycinylpyrrolidon, N"-Phenyl-2-n-butylmalonsäuremonohydrazid und Propylenglykol werden in Ethylalkohol gelöst. Die alkoholische Lösung wird zu der wäßrigen Lösung hinzuaefügt. Der Ansatz wird auf eine PTFE- oder mit P'llFE beschichtete Platte (7,3 cm gegeben,und die Lösungsmittel bei 35°C verdampft. Aus dem sich bildenden Film werden mit einem sterilen Metallzylinder, der im Durchmesser die ellipsoid Form der Ocularinserte besitzt, Insert« von ca. 0,78 cm2 gestanzt.Cholesterol, polycinyl pyrrolidone, N "-phenyl-2-n-butylmalonic acid monohydrazide and propylene glycol are dissolved in ethyl alcohol. The alcoholic solution becomes too added to the aqueous solution. The approach is based on a PTFE or P'llFE coated plate (7.3 cm, and the solvents evaporated at 35 ° C. Off the film that forms will be covered with a sterile metal cylinder that is in diameter has the ellipsoid shape of the ocular insert, punched insert of approx. 0.78 cm2.

Beispiel 2 Für ca. 50 Ocularinserte werden in g benötigt: Polyvinylalkohol 0,8 Polyvinylpyrrolidon 0,4 Polypropylenglykol 1020 0,2 Benzalkoniumchlorid 0,01 N"-Phenyl-2-n-butylmalonsäuremonohydrazin 0,02 Ethylalkohol 96% 5,0 Wasser für Injektionszwecke 10,0 Die Bereitung der Inserte erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben. Example 2 For approx. 50 ocular inserts are required in g: Polyvinyl alcohol 0.8 polyvinylpyrrolidone 0.4 polypropylene glycol 1020 0.2 benzalkonium chloride 0.01 N "-Phenyl-2-n-butylmalonic acid monohydrazine 0.02 ethyl alcohol 96% 5.0 water for injections 10.0 The inserts are prepared as described in Example 1.

Beispiel 3 Für ca. 50 Inserte-werd-en in g benötigt: Gelatine 0,8 Glycerin 0,1 Polyethylenglykol 4000 0,1 Polysorbat 80 0,01 N"-Phenyl-2-n-butylmalonsäuremonohydraz id 0,02 Tetracyclin 0,01 Ethylalkohol 96% 2,0 Wasser für Injektionszwecke 10,0 Die Bereitung der Inserte erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben. Example 3 For approx. 50 inserts are required in g: gelatin 0.8 Glycerin 0.1 polyethylene glycol 4000 0.1 polysorbate 80 0.01 N "-phenyl-2-n-butylmalonic acid monohydraz id 0.02 tetracycline 0.01 ethyl alcohol 96% 2.0 water for injections 10.0 die The inserts are prepared as described in Example 1.

Beispiel 4 Für ca. 10 ml Suspension werden in g benötigt: Methylcellulose 0,05 N"-Phenyl-2-n-butylmalonsäuremonohydrazin 0,1 Chloramphenicol 0,05 Wasser für Injektionszwecke 10,0 Die Methylcellulose wird unter sterilen Bedingungen in 7 ml Wasser gelöst und die Lösung sterilisiert. Unter aseptischen BedIngungen wird X -Phenyl-2-n-butylmalonsäuremonohydrazid zugesetzt. Das Gewicht aer Suspension wird mit sterilen Wasser auz 10,0 g gebracht und die Suspension unter sterilen Bedingungen homogenisiert. Example 4 For approx. 10 ml of suspension the following is required in g: methyl cellulose 0.05 N "-phenyl-2-n-butylmalonic acid monohydrazine 0.1 chloramphenicol 0.05 water for Injections 10.0 The methyl cellulose is sterile in 7 ml Dissolved water and sterilized the solution. Under aseptic conditions, X -Phenyl-2-n-butylmalonic acid monohydrazide added. The weight of the suspension becomes with sterile water auz 10.0 g brought and the suspension under sterile conditions homogenized.

Tabelle 1: Zeitlicher Verlauf der Distribution der Radioaktivität nach Applikation eines nach Beispiel 1 min [2-14C]-N"-Phenyl-2-n-butylmalonsäuremonohydrazin hergestellten Ocularinserts.Table 1: Distribution of radioactivity over time after application of a [2-14C] -N "-phenyl-2-n-butylmalonic acid monohydrazine according to Example 1 min manufactured ocular inserts.

Zeit nach d. Radioaktivität (dpm/g Gewebe) Applikation in (h) Bindehaut Hornhaut Iris-Ziliarkörper Kammerw.Time after d. Radioactivity (dpm / g tissue) application in (h) conjunctiva Cornea iris ciliary body ventricle

0,5 24700 4200 1350 400 1,0 6600 2500 2050 750 2,0 4150 2600 1400 1000 5,0 1200 750 500 400 Tabelle 2: Zeitlicher Verlauf der Distribution der Radioaktivität nach Applikation einer nach Beispiel 4 mit/?'-1 4C7-N"-Phenyl-2-n-butylmalonsäuremonohydrazin hergestellten Suspensionen. 0.5 24 700 4200 1350 400 1.0 6600 2500 2050 750 2.0 4150 2600 1400 1000 5.0 1200 750 500 400 Table 2: Distribution of radioactivity over time after application of one according to Example 4 with /? '- 1 4C7-N "-Phenyl-2-n-butylmalonic acid monohydrazine produced suspensions.

Zeit nach d. Radioaktivität (dpm/g Gewebe) Applikation in (h) Bindehaut Hornhaut Iris-Ziliarkörper Kammerwasser 0,5 3000 3150 1200 500 1,0 1900 6700 1900 2000 2,0 1200 1800 1100 350 5,0 650 1100 650 200 Herstellungsbeispiel 1 N" -Phenyl-2-n-butylmalonsäuremonohydrazid 10,8 g (0,1 Mol) Phenylhydrazin und 12,0 g (0,12 Mol) Triethylamin werden in 150 ml Benzol gelöst und die Lösung am Rückflußkühler erhitzt. Zu dieser Lösung werden 21,0 g (0,1 Mol) 2-(Ethoxycarbonyl)-malonsäurechlorid innerhalb von 2 h über einen Tropftrichter zugegeben und der Ansatz noch einige Zeit in der Wärme gehalten. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Ethanol ausgezogen. Die ethanolische Lösung wird erneut zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Petrolether (60-90 OC) umkristallisiert.Time after d. Radioactivity (dpm / g tissue) application in (h) conjunctiva Cornea iris-ciliary body aqueous humor 0.5 3000 3150 1200 500 1.0 1900 6700 1900 2000 2.0 1200 1800 1100 350 5.0 650 1100 650 200 Manufacturing example 1 N "-Phenyl-2-n-butylmalonic acid monohydrazide 10.8 g (0.1 mol) phenylhydrazine and 12.0 g (0.12 mol) of triethylamine are dissolved in 150 ml of benzene and the solution is am Heated reflux condenser. 21.0 g (0.1 mol) of 2- (ethoxycarbonyl) malonic acid chloride are added to this solution added over a dropping funnel over the course of 2 h and the batch was still a few more Time kept in the warmth. The solvent is then distilled off and the residue is extracted with ethanol. The ethanolic solution becomes dry again evaporated and the residue from petroleum ether (60-90 OC) recrystallized.

Ausbeute: 10,9 g (= 62 % d.Th.) an N"-Phenyl-2(ethoxycarbonyl)-malonsäuremonohydrazid bezogen auf 2- (Ethoxycarbonyl) -malonsäurechlorid.Yield: 10.9 g (= 62% of theory) of N "-phenyl-2 (ethoxycarbonyl) -malonic acid monohydrazide based on 2- (ethoxycarbonyl) malonic acid chloride.

Fp: 103°C Das N"-Phenyl-2(ethoxycarbonyl)-malonsäurechlorid wird in 2N Natronlauge in der Wärme gelöst und die klare Lösung mit 2N Salzsäure versetzt, bis keine Ausfällung mehr auftritt.Mp: 103 ° C. The N "-phenyl-2 (ethoxycarbonyl) -malonic acid chloride is in 2N sodium hydroxide solution dissolved in the heat and 2N hydrochloric acid is added to the clear solution, until no more precipitation occurs.

Das ausgefallene N'1-Phenyl-2-n-butylmalonsäuremonohydrazid wird aus Ethanol/Wasser (2:1, v/v) umkristallisiert.The precipitated N'1-phenyl-2-n-butylmalonic acid monohydrazide is from Recrystallized ethanol / water (2: 1, v / v).

Ausbeute: 15,2 g (= 50 % d.Th.) an N"-Phenyl-2-n-butylmalonsäuremonohydrazid bezogen auf 2- (Carboxy) -malonsäurechlorid.Yield: 15.2 g (= 50% of theory) of N "-phenyl-2-n-butylmalonic acid monohydrazide based on 2- (carboxy) -malonic acid chloride.

Fp: 158 - 160 "C LD50 von N"-Phenyl-2-n-butylmalonsäuremonohydrazid (Maus i.p.) 1335 mg/kg.Mp: 158-160 "C LD50 of N" -phenyl-2-n-butylmalonic acid monohydrazide (Mouse i.p.) 1335 mg / kg.

Herstellungsbeispiel 2 N"p-Fluorphenyl-2- (carboxy) -hexansäuremonohydrazid 11,7 g (0,1 mol) p-Fluorphenylhydrazin und 12,2 g (0,12 mol) Triaethylamin werden in 150 ml Toluol gelöst und die Lösung unter Rückfluß erhitzt. Zu der Lösung werden 23,3 g (0,1 mol) 2-(Ethoxycarbonyl)-hexansäurechlorid innerhalb von 2 h über einen Tropftrichter zugegeben und der Ansatz noch einige Zeit in der Wärme gehalten. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Ethanol ausgezogen. Die ethanolische Lösung wird erneut zur Trockene eingedampft und der Rückfluß aus Petrolether (60-900C) umkristallisiert.Preparation Example 2 N "p-Fluorophenyl-2- (carboxy) -hexanoic acid monohydrazide 11.7 g (0.1 mol) of p-fluorophenyl hydrazine and 12.2 g (0.12 mol) of triaethylamine are used dissolved in 150 ml of toluene and the solution heated under reflux. Become the solution 23.3 g (0.1 mol) of 2- (ethoxycarbonyl) -hexanoic acid chloride within 2 h over a The dropping funnel was added and the batch was kept warm for some time. Afterward the solvent is distilled off and the residue is extracted with ethanol. the ethanolic solution is again evaporated to dryness and the reflux from petroleum ether (60-900C) recrystallized.

Ausbeute: 13,1 g (= 75% d. Th.) an N"-p-Fluorphenyl-2-(ethoxycarbonyl)-Hexansäuremonohydrazid Das N"p-Fluorchenyl-2-(rthoxywarsonyl)-hexansïuremononydrazid wird in 2 N Natronlauge in der Wärme gelöst und die klare Lösung mit 2 N Salzsäure versetzt, bis die Ausfällung beendet ist. Das Rohprodukt wird aus Ethanol/Wasser (2:1;v/v) mehrmals umkristallisiert.Yield: 13.1 g (= 75% of theory) of N "-p-fluorophenyl-2- (ethoxycarbonyl) -hexanoic acid monohydrazide The N "p-Fluorchenyl-2- (rthoxywarsonyl) -hexansïuremononydrazid is in 2N sodium hydroxide solution dissolved in the heat and treated the clear solution with 2N hydrochloric acid until the precipitation is finished. The crude product is recrystallized several times from ethanol / water (2: 1; v / v).

Ausbeute: 11,9 g (= 43% d. Th.) an N"p-Bluorphenyl-2-(carboxy) -hexansäuremonohydrazid bezogen auf 2-(Ethoxycarbonyl)-hexansäurechlorid.Yield: 11.9 g (= 43% of theory) of N "p-bluophenyl-2- (carboxy) -hexanoic acid monohydrazide based on 2- (ethoxycarbonyl) hexanoic acid chloride.

Fp: 163-1650C Herstellungsbeispiel 3 N"-p-Trifluormethylphenyl-2-(pentyl)-korksäuremonohydrazid 23,0 g (0,1 mol) Korksäuremonoethylester werden mit 75,0 ml SOCl2 2 h unter Rückfluß gekocht. Anschließend werden 24,0 g (0,15 mol) Brom in das Reaktionsgemisch bei Siedetemperatur zugetropft und der Ansatz über 24 h stehengelassen. Das überschüssige SOCl2 wird abdestilliert und der Rückstand in 200 ml Petrolether (Kp = 40°C) aufgenommen und die Lösung mit 22,8 g (0,13 mol) Trifluormethylphenylhydrazin versetzt und das Reaktionsgemisch 2-3 h bei Wasserbad-Temperatur gehalten. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Tetrahydrofuran aufgenommen und die Lösung mit 10,2 g (ca. 0,13 mol) n-Pentyl-Lithium in kleinen Portionen versetzt. Sobald die Reaktion abgeklungen ist, wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Petrolether (Kp: 60-90°C) mehrmals umkristallisiert.Mp: 163-1650C Preparation Example 3 N "-p-Trifluoromethylphenyl-2- (pentyl) -succic acid monohydrazide 23.0 g (0.1 mol) of suberic acid monoethyl ester are refluxed with 75.0 ml of SOCl2 for 2 h cooked. Then 24.0 g (0.15 mol) of bromine are added to the reaction mixture Added dropwise at the boiling point and the batch was left to stand for 24 h. The excess SOCl2 is distilled off and the residue is taken up in 200 ml of petroleum ether (boiling point = 40 ° C.) and 22.8 g (0.13 mol) of trifluoromethylphenylhydrazine were added to the solution and that The reaction mixture is kept at water bath temperature for 2-3 h. After the Solvent, the residue is taken up in tetrahydrofuran and the solution mixed with 10.2 g (approx. 0.13 mol) n-pentyl lithium in small portions. As soon the reaction has subsided, the solvent is distilled off and the residue recrystallized several times from petroleum ether (boiling point: 60-90 ° C.).

Die anfallende kristalline Verbindung wird in 2 N Natronlauge in der Wärme gelöst und die klare Lösung mit 2 N Salzsäure versetzt bis die Ausfällung beendet ist.The resulting crystalline compound is dissolved in 2 N sodium hydroxide solution in the Dissolved heat and treated the clear solution with 2N hydrochloric acid until precipitation is finished.

Das Rohprodukt wird aus Ethanol-Wasser (2:1; v/v) mehrmals umkristallisiert.The crude product is recrystallized several times from ethanol-water (2: 1; v / v).

Fp: 1760C Ausbeute: 19r4 g (ca. 458 d. Th.) N"-p-Trifluormethylphenyl-2-(pentyl)-korksäuremonohydrazid.Melting point: 1760C Yield: 19r4 g (approx. 458 of the theory) of N "-p-trifluoromethylphenyl-2- (pentyl) -carcic acid monohydrazide.

Die übrigen beanspruchten Verbindungen werden nacn aer gleichen Methode unter Berücksichtigung der unter Formel I angegeben Substituenten (R, R1, X) und Kettenlängen (µ) hergestellt.The other claimed compounds are made by the same method taking into account the substituents (R, R1, X) and specified under formula I Chain lengths (µ) produced.

-L e e r s e i t e--L e e r s e i t e-

Claims

Topical medicament for the treatment of eye inflammations Patent claims 1. Topical medicament for the treatment of eye inflammations, containing an anti-inflammatory active ingredient and a pharmaceutical carrier, characterized in that the active ingredient is a lipoxygenase-inhibiting active ingredient of the general formula (I) R = H, C1 -C6, metal, Na, K, Li, Mg, suitable organ. Bases R1 = C1-C5-alkyl X = H, CF3, F, Cl, µ = 0; 1 - 5; is.

2. Medicament according to claim 1, characterized in that g e k e n n -z e i c h n e t that it contains an antibiotic as an additional active ingredient.

3. Medicament according to claim 1, characterized in that g e k e n n -z e i c h n e t that it is in the form of an ointment, an aqueous suspension or an oily solution is present.

4. Medicament according to claim 1, characterized g e k e n n z e i c h n e t that it is in the form of an ocular insert.