DE3525563A1 - Novel dopamine derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments - Google Patents

Novel dopamine derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments

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DE3525563A1
DE3525563A1 DE19853525563 DE3525563A DE3525563A1 DE 3525563 A1 DE3525563 A1 DE 3525563A1 DE 19853525563 DE19853525563 DE 19853525563 DE 3525563 A DE3525563 A DE 3525563A DE 3525563 A1 DE3525563 A1 DE 3525563A1
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Abstract

The present invention relates to dopamine derivatives of the general formula I <IMAGE> in which A denotes a substituted aryl radical of the structure <IMAGE> in which D denotes <IMAGE> or <IMAGE> where R4 denotes hydrogen, C1-C4-alkyl, CF3 or NH2 E denotes <IMAGE> or -SO2-, R1 and R2 are identical or different and denote hydrogen and C1-C5-alkyl and their acid addition salts, processes for their preparation and their use as medicaments.

Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Patentansprüche. C1-4 bzw. C1-5-Alkyl in Formel I bedeuten niederes, gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit bis zu fünf Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Ethyl, i-Propyl, Pentyl, tert.- Butyl und 2-Methyl-butyl.The invention relates to the subject matter of the claims. C 1-4 or C 1-5 alkyl in formula I mean lower, straight or branched chain alkyl having up to five carbon atoms, such as. B. methyl, ethyl, i-propyl, pentyl, tert-butyl and 2-methyl-butyl.

Bei allen Benzimidazol- und Benzotriazol-Derivaten sind zwei tautomere Formen in folgendem Sinne denkbar: Zusätzliche besitzen Verbindungen mit R4=NH2 und E= im Prinzip tautomeriefähige Strukturen, wobei folgende tautomere Grenzformen stabil sein können: For all benzimidazole and benzotriazole derivatives, two tautomeric forms are conceivable in the following sense: In addition, compounds with R 4 = NH 2 and E = in principle tautomeric structures, whereby the following tautomeric limit forms can be stable:

Der natürliche Neutrotransmitter Dopamin beeinflußt verschiedene biologische Prozesse, wie z. B. im Zentralnervensystem, wo dopaminerge Neurone an der Regulation der Motorkoordination und Prolactinausschüttung beteiligt sind. In der Peripherie verursacht Dopamin verschiedene cardiovaskuläre Effekte. So beeinflußt es die Gefäßspannung, ruft einen positiv inotropen und positiv chronotropen Effekt am Herzen hervor und fördert die Nierendurchblutung. Diese peripheren Effekte beruhen zum Teil auf dopaminergen, dh. durch Dopamin-Rezeptoren vermittelten Mechanismen, zum Teil auf anderen, z. B. adrenergen, Mechanismen. Wegen dieser mechanistischen Uneinheitlichkeit, abgesehen von der schlechten Bioverfügbarkeit nach oraler Applikation, ist Dopamin therapeutisch nur beschränkt verwendbar. Es wären daher Wirkstoffe wünschenswert, die auch peripher ganz oder zumindest überwiegend dopaminerge Wirkungsmechanismen aufweisen. So wurde z. B. das N,N- Dipropyldopamin entwickelt [Drugs of the Future 7, 469 (1982)], bei welchem die therapeutisch wichtige antihypertensive Wirkung hervortritt und welche fast ausschließlich über dopaminerge Mechanismen hervorgerufen wird. Ein Nachteil des N,N-Dipropyldopamins ist jedoch, daß es nur eine sehr kurze Wirkungsdauer besitzt.The natural neutrotransmitter affects dopamine various biological processes, such as B. in Central nervous system where dopaminergic neurons on the Regulation of motor coordination and prolactin release involved. Caused in the periphery Dopamine various cardiovascular effects. So it affects the vascular tension, calls you positively inotropic and positive chronotropic effect on Heart and promotes kidney circulation. These peripheral effects are based in part on  dopaminergic, ie. mediated by dopamine receptors Mechanisms, in part on others, e.g. B. adrenergic, mechanisms. Because of this mechanistic Inconsistency, apart from the bad Bioavailability after oral administration is dopamine can only be used therapeutically to a limited extent. It would be therefore active ingredients desirable, also peripheral entirely or at least predominantly dopaminergic Show mechanisms of action. So z. B. the N, N- Dipropyldopamine developed [Drugs of the Future 7, 469 (1982)], in which the therapeutically important antihypertensive effect emerges and which almost exclusively via dopaminergic mechanisms is caused. A disadvantage of N, N-dipropyldopamine is, however, that it has a very short duration of action owns.

Es finden sich Hinweise in der Literatur, wonach bereits versucht wurde, durch Aryläthylamin-Analoga mit Benzimidazol oder Benzotriazol als Arylteil zu Verbindungen mit therapeutisch nutzbaren Eigenschaften zu kommen.There are references in the literature, according to which was attempted through arylethylamine analogs with benzimidazole or benzotriazole as aryl part to compounds with therapeutic useful properties to come.

So werden folgende Verbindungen beschrieben: Diese Verbindungen besitzen jedoch blutdrucksteigernde Wirkung (DBP 2 94 085). The following connections are described as follows: However, these compounds have a blood pressure-increasing effect (DBP 2 94 085).

Desgleichen wurde eine ähnliche Verbindung mit einem Benzotriazol- Ringsystem hergestellt: Similarly, a similar connection was made with a benzotriazole ring system:

Nach Angaben der Hersteller besitzt diese Verbindung jedoch nicht die gewünschte dopaminerge Aktivität [H. Schmidhammer und K. Hohenlohe-Oehringen, Sci. Pharm. 51, 8 (1983)].According to the manufacturer, however, this connection does not have the desired dopaminergic activity [H. Schmidhammer and K. Hohenlohe-Oehringen, Sci. Pharm. 51, 8 (1983)].

Es wurde nun gefunden, daß die Dopamin-Derivate der Formel I worin
A einen substituierten Aryl-Rest der Struktur darstellt, worin R4 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, CF3, NH2 R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff und
C1-C5-Alkyl
bedeuten, und deren Säure-Additionssalze, eine vasodilatatorische und antihypertensive Wirkung aufweisen. It has now been found that the dopamine derivatives of the formula I wherein
A is a substituted aryl residue of the structure represents what R 4 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, CF 3 , NH 2 R 1 and R 2 are the same or different, hydrogen and
C 1 -C 5 alkyl
mean, and their acid addition salts, have a vasodilatory and antihypertensive effect.

Zur Ermittlung der biologischen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde die Beeinflussung des Blutdruckes in Abhängigkeit von der Zeit an wachen, spontan-hypertensiven Ratten, die nach der Methode von Weeks präpariert wurden. gemessen.To determine the biological effectiveness of Compounds according to the invention was influenced Wake up blood pressure over time, spontaneously-hypertensive rats, which are by the method of Weeks were prepared. measured.

Dazu wurden die Substanzen in destilliertem Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung gelöst und in die Vena jugularis injiziert. Die Blutdruckmessung erfolgte über einen chronisch implantierten Katheter in der Bauchaorta.For this, the substances were in distilled water or dissolved physiological saline and into the vena jugularis injected. The blood pressure was measured via a chronically implanted catheter in the abdominal aorta.

Die Verbindungen werden hergestellt, indem ein substituiertes Phenylethylamin der Formel IV worin R5 Wasserstoff oder den Rest mit
R1 und R2 in den bereits angegebenen Bedeutungen darstellt, mit einem Reagenz R umsetzt und gegebenenfalls nach Einführung von C1-C5-Alkylgruppen am N-Atom der Aminoethyl-Seitenkette oder für den Fall, daß R5 = H ist, nach Einführung einer Formylgruppe (R5 = CHO), Umwandlung in eine Nitrovinylgruppe (R5=CH=CH- NO2), Reduktion zu einer Aminoethylgruppe (R5=CH2-CH2-NH2) und C1-C5-Alkylierung an dieser CH2-CH2-NH2-Gruppe einer Etherspaltung unterwirft. The compounds are prepared by using a substituted phenylethylamine of the formula IV wherein R 5 is hydrogen or the rest With
R 1 and R 2 in the meanings already given, with a reagent R implemented and optionally after the introduction of C 1 -C 5 alkyl groups on the N atom of the aminoethyl side chain or in the event that R 5 = H, after the introduction of a formyl group (R 5 = CHO), conversion into a nitrovinyl group (R 5 = CH = CH-NO 2 ), reduction to an aminoethyl group (R 5 = CH 2 -CH 2 -NH 2 ) and C 1 -C 5 alkylation at this CH 2 -CH 2 -NH 2 group are subjected to ether cleavage .

Die Darstellung der Ausgangsverbindunge IV und deren Umsetzung zu den Verbindungen der Formel I erfolgt nach an sich bekannten Methoden.The representation of the output compounds IV and their Conversion to the compounds of formula I takes place per se known methods.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit dem entsprechenden Reagenz R als Carbonsäurederivat wird bevorzugt bei 100-120°C durchgeführt.The reaction of the compounds of formula IV with the corresponding reagent R as carboxylic acid derivative is preferred performed at 100-120 ° C.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit Cyanamid wird in wäßrigen Mineralsäuren bei Temperaturen von 80-120°C durchgeführt.The reaction of the compounds of formula IV with cyanamide is in aqueous mineral acids at temperatures of 80-120 ° C carried out.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit Alkalinitrat wird bevorzugt in wäßrigen Mineralsäuren oder wäßrigen Carbonsäuren durchgeführt. Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel IV in 30%iger Essigsäure gelöst und mit Natriumnitrit bei Temperaturen von -5 bis +20°C umgesetzt.The reaction of compounds of formula IV with alkali nitrate is preferred in aqueous mineral acids or aqueous Carboxylic acids performed. For example, a connection of formula IV dissolved in 30% acetic acid and with sodium nitrite implemented at temperatures from -5 to + 20 ° C.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit Kohlensäurederivaten wird bevorzugt in inerten Lösungsmitteln wie Toluol, niederen Alkoholen oder Tetrahydrofuran durchgeführt. Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel IV in Tetrahydrofuran gelöst und mit Carbonyl-N,N′-diimidzol oder Thiocarbonyl- N,N′-diimidazol bei Temperaturen von 40-65°C umgesetzt.The reaction of compounds of formula IV with carbonic acid derivatives is preferred in inert solvents such as toluene, lower alcohols or tetrahydrofuran. For example, a compound of formula IV in tetrahydrofuran dissolved and with carbonyl-N, N'-diimidzole or thiocarbonyl N, N'-diimidazole implemented at temperatures of 40-65 ° C.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit Sulfamid wird bevorzugt in einem hochsiedenden, inerten Lösungsmittel, wie z. B. Diglyme, bei Temperaturen von 80°C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.The reaction of compounds of formula IV with sulfamide is preferably in a high-boiling, inert solvent, such as B. Diglyme, at temperatures from 80 ° C to Boiling temperature of the solvent carried out.

Die Etherspaltung der so erhaltenen Verbindungen kann nach allen für diese Reaktion beschriebenen Methoden durchgeführt werden, erfolgt jedoch in zwei bevorzugten Ausführungsformen durch Erhitzen mit Bromwasserstoffsäure bei Temperaturen von 100-125°C oder mit Bortribromid in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei Temperaturen von 0-40°C. The ether cleavage of the compounds thus obtained can by all methods described for this reaction be carried out, however, is done in two preferred Embodiments by heating with hydrobromic acid Temperatures of 100-125 ° C or with boron tribromide in an inert Solvents such as methylene chloride at temperatures from 0-40 ° C.  

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Antihypertensiva geeignet. Neben ihrer Anwendung als Antihypertensiva können sie aber auch zur Verbesserung der Nierendurchblutung und zum Auslösen eines diuretischen Effektes sowie in der Therapie zentralnervöser Störungen, wie z. B. bei Parkison'scher Krankheit, Schizophrenie, Hyperprolactinämie, oder als Magentherapeutica, wie z. B. bei Hyperacidität oder Magenulcera, verwendet werden. Bei der Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindung zur Erhöhung der Nierendurchblutung ist die gleichzeitige Gabe eines Diuretikums zur Erzielung eines Maximaleffektes möglich.The compounds of the invention are as Suitable for antihypertensives. In addition to their application as antihypertensives, they can also be used Improve kidney circulation and trigger a diuretic effect as well as in therapy central nervous disorders, such as B. in Parkison's Disease, schizophrenia, hyperprolactinemia, or as a stomach therapy, such as. B. in hyperacidity or gastric ulcers. In the Use of the compound according to the invention for Increasing kidney blood flow is simultaneous Administration of a diuretic to achieve a Maximum effects possible.

Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese nach an sich bekannten Methoden der Galenik in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, die neben dem Wirkstoff insbesondere für die enterale Applikation geeignete organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Polyalkylenglykole usw. enthalten können. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Drag´es, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.For the use of the compounds according to the invention as medicines, these are known per se Methods of galenics in the form of a pharmaceutical Drug brought along with the active ingredient particularly suitable for enteral application organic or inorganic inert carrier materials, such as B. water, gelatin, gum arabic, Milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, May contain polyalkylene glycols, etc. The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. B. as tablets, drages, suppositories, capsules or in liquid form, e.g. B. as solutions, suspensions or emulsions are present. Possibly included they also contain additives such as preservatives, Stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts to change the osmotic pressure or buffer.

Für die Verwendung am Menschen beträgt die Dosierung 50 bis 1000 mg pro Tag. The dosage is for human use 50 to 1000 mg per day.  

Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen benötigten Ausgangsverbindungen sind entweder bekannt oder können wie folgt synthetisiert werden: Those for the preparation of the compounds according to the invention required output connections are either known or can be synthesized as follows will:  

Darstellung der AusgangsverbindungenRepresentation of the output connections Bis-diproplyamino-tert.-butoxy-methanBis-diproplyamino-tert-butoxy-methane

a) Zu 92.1 g Dimethylsulfat werden 95 g N,N-Dipropylformamid zugetropft. Anschließend wird für 3 Stunden auf 75°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Diethylether extrahiert und der Rückstand wird bei 55°C im Wasserstrahlvakuum getrocknet. Es werden 185 g N,N-Dipropylammonio-ameisensäuremethylester Methylsulfat als Öl erhalten.a) To 92.1 g of dimethyl sulfate, 95 g of N, N-dipropylformamide dripped. Then it is at 75 ° C for 3 hours heated. After cooling, it is extracted with diethyl ether and the residue is at 55 ° C in a water jet vacuum dried. There are 185 g of N, N-dipropylammonio-methyl formate Obtained methyl sulfate as an oil.

b) 127.5 g Dipropylamin werden in 450 ml Toluol gelöst. Dazu werden 185 g der unter a) erhaltenen Verbindung zugetropft. Nach 48 Stunden bei Raumtemperatur wird für 2.5 Stunden auf 85°C erhitzt. Nach dem Erkalten werden die Phasen getrennt, das Produkt wird mit Diethylether extrahiert und anschließend bei 55°C im Wasserstrahlvakuum getrocknet. Es werden 230 g N,N,N′,N′-Tetraporpyl-formamidinium-methylsulfat als Öl erhalten.b) 127.5 g of dipropylamine are dissolved in 450 ml of toluene. To 185 g of the compound obtained under a) are added dropwise. After 48 hours at room temperature it is on for 2.5 hours Heated to 85 ° C. After cooling, the phases are separated, the product is extracted with diethyl ether and then dried at 55 ° C in a water jet vacuum. There will be 230 g N, N, N ', N'-tetraporpyl-formamidinium methyl sulfate as an oil receive.

c) 230 g der unter b) erhaltenden Verbindung werden mit 500 ml Diethylether gut durchgerührt. Dazu werden 85 g Kaliumtertiärbutylat portionsweise zugegeben. Anschließend wird das Gemisch für 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird abfiltriert und der Rückstand mit Diethylether nachgewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand im Vakuum destilliert. Es werden 26 g Bis-dipropylamino-tert.-butoxy-methan vom Siedepunkt 125°C bei 0.03 mbar erhalten. c) 230 g of the compound obtained under b) are stirred well with 500 ml of diethyl ether. For this purpose, 85 g of potassium tert-butylate added in portions. Then will the mixture was heated to reflux for 2 hours. After this Cooling is filtered off and the residue with diethyl ether washed. After distilling off the solvent the residue is distilled in vacuo. There will be 26 g Bis-dipropylamino-tert-butoxy-methane with a boiling point of 125 ° C obtained at 0.03 mbar.  

N-[2-(2,3-Diamino-4-methoxyphenyl)-ethyl]-N,N-dimethylaminN- [2- (2,3-diamino-4-methoxyphenyl) ethyl] -N, N-dimethylamine

a) 57.7 g 4-Methoxy-2,3-dinitrotoluol (J. Chem. Soc. 1927, 580) werden mit 150 ml Bis-dimethylamino-tert.-butoxy-methan [Chem. Ber. 101, 41 (1968)] für 6 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird der ausgefallene Feststoff abfiltriert, mit Diisopropylether nachgewaschen und im Wasserstrahlvakuum getrocknet. Es werden 54.6 g β-Dimethlyamino- 4-methoxy-2,3-dinitrostyrol vom Schmelzpunkt 100-130°C erhalten.a) 57.7 g of 4-methoxy-2,3-dinitrotoluene (J. Chem. Soc. 1927, 580) be with 150 ml of bis-dimethylamino-tert-butoxy-methane [Chem. Ber. 101, 41 (1968)] stirred at 80 ° C for 6 hours. After cooling, the precipitated solid is filtered off, Washed with diisopropyl ether and in a water jet vacuum dried. 54.6 g of β-dimethlyamino 4-methoxy-2,3-dinitrostyrene, melting point 100-130 ° C receive.

b) 25 g der unter a) erhaltenen Verbindung werden in einem Gemisch aus 250 ml Methanol, 180 ml Tetrahydrofuran und 37 ml Eisessig gelöst und auf -20°C abgekühlt. Zu dieser Lösung werden 6.3 g Natriumcyanborhydrid portionsweise zugegeben. Anschließend wird noch 2 Stunden bei 0°C nachgerührt. Nach erneutem Abkühlen auf -20°C werden 140 ml 2-normale Salzsäure zugegeben. Anschließend wird 1 Stunde bei 0°C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Es werden 21.2 g N-[2-(4-Methoxy-2,3- dinitrophenyl)-ethyl]-N,N-dimethylamin Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 223-225°C erhalten.b) 25 g of the compound obtained under a) are in one Mixture of 250 ml of methanol, 180 ml of tetrahydrofuran and 37 ml of glacial acetic acid dissolved and cooled to -20 ° C. To this 6.3 g of sodium cyanoborohydride are added in portions admitted. The mixture is then stirred at 0 ° C for 2 hours. After cooling again to -20 ° C 140 ml 2-normal hydrochloric acid added. Then 1 hour stirred at 0 ° C. The reaction mixture is concentrated and the precipitate is filtered off and from methanol recrystallized. 21.2 g of N- [2- (4-methoxy-2,3- dinitrophenyl) ethyl] -N, N-dimethylamine hydrochloride from Melting point 223-225 ° C obtained.

c) 5.7 g der unter b) erhaltenen Verbindung werden mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung in die freie Base überführt. Diese wird in Essigester aufgenommen und nach Zugabe von 4 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Es werden 3.2 g N-[2-(2,3-Diamino-4-methoxyphenyl)-ethyl]-N,N-dimethylamin als Öl erhalten. c) 5.7 g of the compound obtained under b) are with Sodium bicarbonate solution converted into the free base. These is taken up in ethyl acetate and after adding 4 g Raney nickel hydrogenated at room temperature and normal pressure. After the hydrogen uptake has ended, the catalyst filtered off and the filtrate was concentrated. There will be 3.2 g N- [2- (2,3-diamino-4-methoxyphenyl) ethyl] -N, N-dimethylamine preserved as oil.  

N-[2-(2,3-Diamino-4-methoxyphenyl)-ethyl]-N,N-dipropylaminN- [2- (2,3-diamino-4-methoxyphenyl) ethyl] -N, N-dipropylamine

a) 5.0 g 4-Methoxy-2,3-dinitrotoluol werden mit 7.5 g Bis- dipropylamino-tert.-butoxy-methan für eine Stunde auf 60°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch im Hochvakuum von flüchtigen Bestandteilen befreit. Es werden 7.1 g β-Dipropylamino-4-methoxy-2,3-dinitrostyrol als Öl erhalten.a) 5.0 g of 4-methoxy-2,3-dinitrotoluene are mixed with 7.5 g of bis- dipropylamino-tert-butoxy-methane for one hour at 60 ° C heated. After cooling, the reaction mixture in High vacuum freed of volatile components. It will 7.1 g of β-dipropylamino-4-methoxy-2,3-dinitrostyrene as an oil receive.

b) 6.2 g der unter a) erhaltenen Verbindung werden in einem Gemisch aus 54 ml Methanol, 30 ml Tetrahydrofuran und 7.5 ml Eisessig gelöst und auf -20°C abgekühlt. Zu dieser Lösung werden 0.8 g Natriumcyanborhydrid portionsweise zugegeben. Anschließend wird 2 Stunden bei 20°C nachgerührt. Zu der Lösung werden dann 30 ml 2-normale Salzsäure gegeben und es wird eine Stunde nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird daraufhin eingeengt und in Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen. Die wäßrige Phase wird mehrmals mit Diethylether extrahiert. Die Etherphase wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und mit Oxalsäure versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Diethylether nachgewaschen. Anschließend wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung die Base freigesetzt und mit Diethylether extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 1.2 g N-[2-(4- Methoxy-2,3-dinitrophenyl)-ethyl]-N,N,-dipropylamin als Öl.b) 6.2 g of the compound obtained under a) are in a Mixture of 54 ml methanol, 30 ml tetrahydrofuran and 7.5 ml Glacial acetic acid dissolved and cooled to -20 ° C. About this solution 0.8 g of sodium cyanoborohydride are added in portions. The mixture is then stirred at 20 ° C for 2 hours. To the Solution are then given 30 ml of 2 normal hydrochloric acid and it is stirred for an hour. The reaction mixture is then concentrated and in sodium hydrogen carbonate solution added. The aqueous phase is washed several times with diethyl ether extracted. The ether phase is separated off with Dried sodium sulfate and mixed with oxalic acid. The The precipitate is filtered off and washed with diethyl ether. Then with sodium bicarbonate solution the base released and extracted with diethyl ether. After removing the solvent, 1.2 g of N- [2- (4- Methoxy-2,3-dinitrophenyl) ethyl] -N, N, -dipropylamine as an oil.

c) 0.7 g der unter b) erhaltenen Verbindung werden in 100 ml Essigester gelöst und nach Zugabe von 1 g Raney-Nickel hydriert. Nach beenderter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Es werden 0.53 g N-[2-(2,3-Diamino-4-methoxyphenyl)-ethyl]-N,N- dipropylamin als Öl erhalten. c) 0.7 g of the compound obtained under b) are in 100 ml Dissolved ethyl acetate and after adding 1 g of Raney nickel hydrated. After the hydrogen uptake has ended, the The catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated. It will 0.53 g N- [2- (2,3-diamino-4-methoxyphenyl) ethyl] -N, N- Get dipropylamine as an oil.  

BEISPIEL 1EXAMPLE 1

4-[2-(N,N-Dimethylamino)-ethyl]-benzimidazol-7-ol, Dihydrobromid4- [2- (N, N-Dimethylamino) ethyl] benzimidazol-7-ol, dihydrobromide

a) 0.30 g N-[2-(2,3-Diamino-4-methoxyphenyl)-ethyl]-N,N- dimethylamin werden mit 10 ml Ameisensäure 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird filtriert und eingeengt, wobei 0.23 g 7-Methoxy-4-[2-(N,N-dimethylamino)-ethyl]- benzimidazol, Formiat als glasige Masse erhalten werden.a) 0.30 g of N- [2- (2,3-diamino-4-methoxyphenyl) ethyl] -N, N- dimethylamine with 10 ml of formic acid for 3 hours Heated to reflux. The solution is filtered and concentrated, where 0.23 g of 7-methoxy-4- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] - benzimidazole, formate can be obtained as a glassy mass.

b) 225 mg der unter a) erhaltenen Verbindung werden mit 5 ml 48-prozentiger Bromwasserstoffsäure 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand aus einem Ethanol/Diethylether-Gemisch umkristallisiert. Es werden 260 mg 4-[2-(N,N-Dimethylamino)-ethyl]-benzimidazol-7-ol, Dihydrobromid vom Schmelzpunkt 245-252°C erhalten.b) 225 mg of the compound obtained under a) are mixed with 5 ml 48 percent hydrobromic acid at reflux for 3 hours heated. After concentration, the residue becomes one Recrystallized ethanol / diethyl ether mixture. It will 260 mg of 4- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] benzimidazol-7-ol, Obtained dihydrobromide of melting point 245-252 ° C.

BEISPIEL 2EXAMPLE 2

4-[2-(N,N-Dipropylamino)-ethyl]-benzimidazol-7-ol, Dihydrobromid4- [2- (N, N-Dipropylamino) ethyl] benzimidazol-7-ol, dihydrobromide

a) 1.2 g N-[2-(2,3-Diamino-4-methoxyphenyl)-ethyl]-N,N- dipropylamin werden mit 20 ml Ameisensäure 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Abfiltrieren des Trockenmittels eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Dichlormethan/Methanol chromatographiert. Es werden 0.42 g 7-Methoxy-4-[2-(N,N-dipropylamino)- ethyl]-benzimidazol als Öl erhalten.a) 1.2 g of N- [2- (2,3-diamino-4-methoxyphenyl) ethyl] -N, N- dipropylamine with 20 ml of formic acid for 3 hours Heated to reflux. The solution is concentrated. The residue is taken up in water, alkaline with potassium carbonate provided and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulfate and after filtering off the Desiccant concentrated. The residue is on silica gel chromatographed with a mixture of dichloromethane / methanol. 0.42 g of 7-methoxy-4- [2- (N, N-dipropylamino) - ethyl] benzimidazole obtained as an oil.

b) 0.42 g der unter a) erhaltenen Verbindung werden in 10 ml Dichlormethan gelöst. Zu der auf 0°C gekühlten Lösung werden 2.0 g Bortribromid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 14 Stunden wird erneut auf 0°C abgekühlt und es werden 10 ml Methanol zugegeben. Das Gemisch wird eingeengt und der Rückstand wird aus Isopropanol/Diethylether umkristallisiert. Es werden 0.44 g 4-[2-(N,N,-dipropylamino)-ethyl]-benzimidazol-7-ol, Dihydrobromid vom Schmelzpunkt 135-139°C erhalten.b) 0.42 g of the compound obtained under a) are dissolved in 10 ml Dichloromethane dissolved. To the solution cooled to 0 ° C 2.0 g of boron tribromide are added dropwise. The reaction mixture is slowly warmed to room temperature. After 14 hours is cooled again to 0 ° C and there are 10 ml of methanol  admitted. The mixture is concentrated and the residue is removed Isopropanol / diethyl ether recrystallized. It becomes 0.44 g 4- [2- (N, N, -dipropylamino) ethyl] benzimidazol-7-ol, dihydrobromide obtained from the melting point 135-139 ° C.

BEISPIEL 3EXAMPLE 3

4-[2-(N,N-Dimethylamino)-ethyl]-2-methyl-benzimidazol-7-ol, Dihydrobromid4- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] -2-methyl-benzimidazol-7-ol, Dihydrobromide

a) 0.6 g N-[2-(2,3-Diamino-4-methoxyphenyl)-ethyl]-N,N-dimethylamin werden mit 10 ml Essigsäure 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, in Essigester aufgenommen und mit Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 286 mg 7-Methoxy- 4-[2-(N,N-dimethylamino)-ethyl]-2-methyl-benzimidazol als Öl erhalten.a) 0.6 g of N- [2- (2,3-diamino-4-methoxyphenyl) ethyl] -N, N-dimethylamine are refluxed with 10 ml of acetic acid for 3 hours heated. The reaction mixture is concentrated, in ethyl acetate recorded and shaken with sodium bicarbonate solution. The organic phase is separated off with sodium sulfate dried and concentrated. 286 mg of 7-methoxy 4- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] -2-methyl-benzimidazole as Get oil.

b) 225 mg der unter a) erhaltenen Verbindung werden mit 5 ml 48-prozentiger Bromwasserstoffsäure 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand aus einem Isopropanol/Diethylether-Gemisch umkristallisiert. Es werden 178 mg 4[2-(N,N-Dimethylamino)-ethyl]-2-methyl-benzimidazol- 7-ol, Dihydrobromid mit einem Schmelzpunkt größer als 280°C erhalten.b) 225 mg of the compound obtained under a) are mixed with 5 ml 48 percent hydrobromic acid at reflux for 3 hours heated. After concentration, the residue becomes one Isopropanol / diethyl ether mixture recrystallized. It will 178 mg 4 [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] -2-methyl-benzimidazole- 7-ol, dihydrobromide with a melting point greater than Get 280 ° C.

BEISPIEL 4EXAMPLE 4

2-Butyl-4-[2-(N,N-dimethylamino)-ethyl]-benzimidazol-7-ol, Dihydrobromid2-butyl-4- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] benzimidazol-7-ol, Dihydrobromide

a) 500 mg N-[2-(2,3-Diamino-4-methoxyphenyl)-ethyl]-N,N- dimethylamin werden mit 10 ml Valeriansäure 7 Stunden auf 120°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt. Der Rückstand wird in Diethylether aufgenommen und mit 4-normaler Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Kaliumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert. Es werden 170 mg 2-Butyl-7-methoxy-4- [2-(N,N-dimethylamino)-ethyl]-benzimidazol vom Schmelzpunkt 116-122°C erhalten.a) 500 mg of N- [2- (2,3-diamino-4-methoxyphenyl) ethyl] -N, N- dimethylamine with 10 ml of valeric acid for 7 hours Heated to 120 ° C. The reaction mixture is concentrated. The Residue is taken up in diethyl ether and with 4 normal  Hydrochloric acid extracted. The aqueous phase is with Potassium hydrogen carbonate solution neutralized and with ethyl acetate extracted. The organic phase is with sodium sulfate dried and concentrated. The residue is made from ethyl acetate recrystallized. 170 mg of 2-butyl-7-methoxy-4- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] benzimidazole, melting point Obtained 116-122 ° C.

b) 130 mg der unter a) erhaltenen Verbindung werden mit 3 ml 48-prozentiger Bromwasserstoffsäure 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand aus einem Isopropanol/Diethylether-Gemisch umkristallisiert. Es werden 108 mg 2-Butyl-4-[2-(N,N-dimethylamino)-ethyl]-benzimidazol- 7-ol, Dihydrobromid vom Schmelzpunkt 97-105°C erhalten.b) 130 mg of the compound obtained under a) are mixed with 3 ml 48 percent hydrobromic acid at reflux for 4 hours heated. After concentration, the residue becomes one Isopropanol / diethyl ether mixture recrystallized. It will 108 mg 2-butyl-4- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] benzimidazole- 7-ol, dihydrobromide obtained with a melting point of 97-105 ° C.

BEISPIEL 5EXAMPLE 5

4-[2-(N,N-Dimethylamino)-ethyl]-2-trifluormethyl-benzimidazol-7-ol, Hydrobromid4- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] -2-trifluoromethyl-benzimidazol-7-ol, Hydrobromide

a) 600 mg N-[-2-(2,3-Diamino-4-methoxyphenyl)-ethyl]-N,N- dimethylamin werden mit 10 ml Trifluoressigsäure 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 908 mg 7-Methoxy- 4-[2-(N,N-dimethylamino)-ethyl]-2-trifluormethyl-benzimid- azol, Trifluoracetat vom Schmelzpunkt 182-185°C erhalten.a) 600 mg of N - [- 2- (2,3-diamino-4-methoxyphenyl) ethyl] -N, N- dimethylamine with 10 ml of trifluoroacetic acid for 3 hours heated at reflux. After concentration, the residue becomes recrystallized from isopropanol. 908 mg of 7-methoxy 4- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] -2-trifluoromethyl-benzimide- azole, trifluoroacetate melting point 182-185 ° C.

b) 400 mg der unter a) erhaltenen Verbindung werden mit 3 ml 48-prozentiger Bromwasserstoffsäure 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand aus Butanol umkristallisiert. Es werden 100 mg 4-[2-(N,N-Dimethylamino)- ethyl]-2-trifluormethyl-benzimidazol-7-ol, Hydrobromid vom Schmelzpunkt 198-200°C erhalten. b) 400 mg of the compound obtained under a) are mixed with 3 ml 48 percent hydrobromic acid at reflux for 3 hours heated. After concentration, the residue is made from butanol recrystallized. 100 mg of 4- [2- (N, N-dimethylamino) - ethyl] -2-trifluoromethyl-benzimidazol-7-ol, hydrobromide of Melting point 198-200 ° C obtained.  

BEISPIEL 6EXAMPLE 6

7-Hydroxy-4-[2-(N,N-dimethylamino)-ethyl]-2,3-dihydro-2- benzimidazolon, Hydrobromid7-hydroxy-4- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] -2,3-dihydro-2- benzimidazolone, hydrobromide

a) 500 mg N-[2-(2,3-Diamino-4-methoxyphenyl)-ethyl]-N,N- dimethylamin werden mit 40 ml Tetrahydrofuran und 500 mg N,N′-Carbonyldiimidazol 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand mit Methanol und Wasser versetzt. Es wird erneut eingeengt und über Phosphorpentoxid getrocknet. Es werden 410 mg 7-Methoxy-4-[2-(N,N-dimethylamino)- ethyl]-2,3-dihydro-2-benzimidazolon vom Schmelzpunkt 197-199°C erhalten.a) 500 mg of N- [2- (2,3-diamino-4-methoxyphenyl) ethyl] -N, N- dimethylamine with 40 ml of tetrahydrofuran and 500 mg N, N'-Carbonyldiimidazol heated under reflux for 3 hours. To The residue is concentrated with methanol and water transferred. It is concentrated again and over phosphorus pentoxide dried. 410 mg of 7-methoxy-4- [2- (N, N-dimethylamino) - ethyl] -2,3-dihydro-2-benzimidazolone, melting point Get 197-199 ° C.

b) 200 mg der unter a) erhaltenen Verbindung werden mit 10 ml 48-prozentiger Bromwasserstoffsäure 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand aus einem Iospropanol/Methanol/Diethylether-Gemisch umkristallisiert. Es werden 180 mg 7-Hydroxy-4-[2-(N,N-dimethylamino)-ethyl]- 2,3-dihydro-2-benzimidazolon, Hydrobromid vom Schmelzpunkt 263-269°C erhalten.b) 200 mg of the compound obtained under a) are mixed with 10 ml 48 percent hydrobromic acid at reflux for 2 hours heated. After concentration, the residue becomes one Iospropanol / methanol / diethyl ether mixture recrystallized. 180 mg of 7-hydroxy-4- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] - 2,3-dihydro-2-benzimidazolone, hydrobromide of melting point Obtained 263-269 ° C.

BEISPIEL 7EXAMPLE 7

7-Hydroxy-4-[2-(N,N-dipropylamino)-ethyl]-2,3-dihydro-2- benzimidazolon, Hydrobromid7-hydroxy-4- [2- (N, N-dipropylamino) ethyl] -2,3-dihydro-2- benzimidazolone, hydrobromide

a) 530 mg N-[2-(2,3-Diamino-4-methoxyphenyl)-ethyl]-N,N- dipropylamin werden mit 30 ml Tetrahydrofuran und 500 mg N,N′-Carbonyldiimidazol eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand mit Methanol und Wasser versetzt. Es wird erneut eingeengt und über Phosphorpentoxid getrocknet. Es werden 530 mg 7-Methoxy-4-[2-(N,N-dipropylamino)- ethyl]-2,3-dihydro-2-benzimidazolon vom Schmelzpunkt 35°C erhalten. a) 530 mg of N- [2- (2,3-diamino-4-methoxyphenyl) ethyl] -N, N- Dipropylamine with 30 ml of tetrahydrofuran and 500 mg N, N'-Carbonyldiimidazol heated under reflux for one hour. After concentration, the residue is washed with methanol and water transferred. It is concentrated again and over phosphorus pentoxide dried. 530 mg of 7-methoxy-4- [2- (N, N-dipropylamino) - ethyl] -2,3-dihydro-2-benzimidazolone, melting point Get 35 ° C.  

b) 200 mg der unter a) erhaltenen Verbindung werden mit 10 ml 48-prozentiger Bromwasserstoffsäure 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand aus einem Isopropanol/Diethylether-Gemisch umkristallisiert. Es werden 170 mg 7-Hydroxy-4-[2-(N,N-dipropylamino)-ethyl]-2,3-dihydro- 2-benzimidazolon, Hydrobromid vom Schmelzpunkt 250-255°C erhalten.b) 200 mg of the compound obtained under a) are mixed with 10 ml 48 percent hydrobromic acid at reflux for 4 hours heated. After concentration, the residue becomes one Isopropanol / diethyl ether mixture recrystallized. It will 170 mg 7-hydroxy-4- [2- (N, N-dipropylamino) ethyl] -2,3-dihydro- 2-benzimidazolone, hydrobromide obtained with melting point 250-255 ° C.

BEISPIEL 8EXAMPLE 8

2-Amino-4-[2-(N,N-dimethylamino)-ethyl]-benzimidazol-7-ol, Dihydrobromid2-amino-4- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] benzimidazol-7-ol, Dihydrobromide

a) 1.0 g N-[2-(2,3-Diamino-4-methoxyphenyl)-ethyl]-N,N-dimethylamin werden mit 0.4 ml konzentrierter Salzsäure, 217 mg Cyanamid und 0.5 ml Wasser 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend werden 0.5 ml einer 50-prozentigen Kalilauge zugegeben und erneut für 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird eingeengt und der Rückstand wird mit Isopropanol extrahiert. Nach Zugabe von Bromwasserstoffsäure wird der entstehende Niederschlag aus Ethanol umkristallisiert. Es werden 260 mg 2-Amino-7-methoxy-4-[2-(N,N-dimethylamino)- ethyl]-benzimidazol, Dihydrobromid mit einem Zersetzungspunkt von 260°C erhalten.a) 1.0 g of N- [2- (2,3-diamino-4-methoxyphenyl) ethyl] -N, N-dimethylamine be with 0.4 ml of concentrated hydrochloric acid, 217 mg Cyanamide and 0.5 ml of water heated at reflux for 5 hours. Then 0.5 ml of a 50 percent potassium hydroxide solution added and refluxed again for 4 hours. It is then concentrated and the residue is mixed with Extracted isopropanol. After adding hydrobromic acid the resulting precipitate is recrystallized from ethanol. 260 mg of 2-amino-7-methoxy-4- [2- (N, N-dimethylamino) - ethyl] benzimidazole, dihydrobromide with a Get decomposition point of 260 ° C.

b) 260 mg der unter a) erhaltenen Verbindung werden mit 5 ml 63-prozentiger Bromwasserstoffsäure 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Es werden 91 mg 2-Amino-4-[2-(N,N-dimethylamino)- ethyl]-benzimidazol-7-ol, Dihydrobromid mit einem Zersetzungspunkt von 250°C erhalten. b) 260 mg of the compound obtained under a) are mixed with 5 ml 63 percent hydrobromic acid at reflux for 2 hours heated. After concentration, the residue is made from ethanol recrystallized. 91 mg of 2-amino-4- [2- (N, N-dimethylamino) - ethyl] -benzimidazol-7-ol, dihydrobromide with a Get decomposition point of 250 ° C.  

BEISPIEL 9EXAMPLE 9

4-[2-(N,N-Dimethylamino)-ethyl]-benzotriazol-7-ol, Dihydrobromid4- [2- (N, N-Dimethylamino) ethyl] benzotriazol-7-ol, dihydrobromide

a) 1.0 g N-[2-(2,3-Diamino-4-methylphenyl)-ethyl]-N,N-dimethylamin werden in 1.2 ml Essigsäure und 2.4 ml Wasser gelöst. Dazu wird eine Lösung von 425 mg Natriumnitrit in 0.7 ml Wasser getropft. Nach 20 Minuten wird mit 2-normaler-Ammoniaklösung neutralisiert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Bromwasserstoffsäure versetzt und aus Methanol umkristallisiert. Es werden 1.0 g 7-Methoxy-4-[2-(N,N-dimethylamino) ethyl]-benzotriazol, Hydrobromid vom Schmelzpunkt 176-180°C erhalten.a) 1.0 g of N- [2- (2,3-diamino-4-methylphenyl) ethyl] -N, N-dimethylamine are dissolved in 1.2 ml acetic acid and 2.4 ml water. A solution of 425 mg sodium nitrite in 0.7 ml Water dripped. After 20 minutes with 2 normal ammonia solution neutralized and concentrated. The arrears with Hydrobromic acid added and recrystallized from methanol. 1.0 g of 7-methoxy-4- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] benzotriazole, hydrobromide melting at 176-180 ° C receive.

b) 1.0 g der unter a) erhaltenen Verbindung werden mit 20 ml 48-prozentiger Bromwasserstoffsäure 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 220 mg 4-[2-(N,N-Dimethylamino) ethyl]-benzotriazol-7-ol, Dihydrobromid vom Schmelzpunkt 207-211°C erhalten.b) 1.0 g of the compound obtained under a) are mixed with 20 ml 48 percent hydrobromic acid at reflux for 5 hours heated. After concentration, the residue is made of isopropanol recrystallized. 220 mg of 4- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] -benzotriazol-7-ol, dihydrobromide of melting point Get 207-211 ° C.

BEISPIEL 10EXAMPLE 10

7-Hydroxy-4-[2-(N,N-dimethylamino)-ethyl]-2,3-dihydro- 2-benzimidazolthion, Hydrobromid7-hydroxy-4- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] -2,3-dihydro- 2-benzimidazolthione, hydrobromide

a) 500 mg N-[2-(2,3-Diamino-4-methoxyphenyl)-ethyl]-N,N- dimethylamin werden mit 50 ml Tetrahydrofuran und 430 mg N,N′-Thiocarbonyldimidazol 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand mit Wasser versetzt. Der Niederschlag wird aus Ethanol umkristallisiert. Es werden 470 mg 7-Methoxy-4-[2-(N,N-dimethylamino)-ethyl]- 2,3-dihydro-2-benzimidazolthion vom Schmelzpunkt 213-216°C erhalten. a) 500 mg of N- [2- (2,3-diamino-4-methoxyphenyl) ethyl] -N, N- dimethylamine with 50 ml of tetrahydrofuran and 430 mg N, N'-Thiocarbonyldimidazol heated under reflux for 3 hours. After concentration, the residue is mixed with water. The precipitate is recrystallized from ethanol. It 470 mg of 7-methoxy-4- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] - 2,3-dihydro-2-benzimidazolthione melting at 213-216 ° C receive.  

b) 200 mg der unter a) erhaltenen Verbindung werden mit 5 ml 63-prozentiger Bromwasserstoffsäure 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand aus einem Isopropanol/Diethylether-Gemisch umkristallisiert. Es werden 85 mg 7-Hydroxy-4-[2-(N,N-dimethylamino)-ethyl]-2,3-dihydro- 2-benzimidazolthion, Hydrobromid mit einem Zersetzungspunkt von 210°C erhalten.b) 200 mg of the compound obtained under a) are mixed with 5 ml 63 percent hydrobromic acid at reflux for 2 hours heated. After concentration, the residue becomes one Isopropanol / diethyl ether mixture recrystallized. It will 85 mg 7-hydroxy-4- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] -2,3-dihydro- 2-benzimidazolthione, hydrobromide with one decomposition point obtained from 210 ° C.

BEISPIEL 11EXAMPLE 11

7-Hydroxy-4-(2-aminoethyl)-2,3-dihydro-2-benzimidazolon, Hydrobromid7-hydroxy-4- (2-aminoethyl) -2,3-dihydro-2-benzimidazolone, Hydrobromide

a) 1.9 g 4-Methoxy-2,3-dihydro-2-benzimidazolon (Dt. Offenlegungsschrift 28 19 458 (16.11.78)) werden mit 40 ml Methylenchlorid, 6.0 g Zinntetrachlorid und 2.7 g Dichlormethylmethylether im Ultraschallbad 4 Stunden lang gehalten (Eigenerwärmung). Es wird weitgehend eingeengt und der Rückstand mit Wasser versetzt. Nach dem Abfiltrieren und Trocknen erhält man 1.8 g 7-Methoxy-2,3-dihydro-2-benzimidazolon- 4-aldehyd vom Schmelzpunkt 256-262°C.a) 1.9 g of 4-methoxy-2,3-dihydro-2-benzimidazolone (German. Laid-open specification 28 19 458 (11/16/78)) with 40 ml Methylene chloride, 6.0 g tin tetrachloride and 2.7 g Dichloromethyl methyl ether held in an ultrasonic bath for 4 hours (Self-heating). It is largely concentrated and the Residue mixed with water. After filtering and Drying gives 1.8 g of 7-methoxy-2,3-dihydro-2-benzimidazolone 4-aldehyde with melting point 256-262 ° C.

b) 1.8 g der unter a) erhaltenen Verbindung werden mit 0.7 g Nitromethan, 50 ml Methanol und 0.6 g Natriumhydroxid in 10 ml Wasser umgesetzt. Nach 30 Minuten wird auf eiskalte, halbkonzentrierte Salzsäure gegeben und der Niederschlag abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus Ethanol werden 1.2 g 7-Methoxy-4-(2-nitrovinyl)-2,3-dihydro-2-benzimidazolon mit einem Zersetzungspunkt von 250°C erhalten.b) 1.8 g of the compound obtained under a) are mixed with 0.7 g Nitromethane, 50 ml methanol and 0.6 g sodium hydroxide in 10 ml of water reacted. After 30 minutes, ice cold, given semi-concentrated hydrochloric acid and the precipitate filtered off. After recrystallization from ethanol 1.2 g of 7-methoxy-4- (2-nitrovinyl) -2,3-dihydro-2-benzimidazolone obtained with a decomposition point of 250 ° C.

c) 1.2 g der unter b) erhaltenen Verbindung werden mit 100 ml Methanol, 100 ml Wasser, 10 ml 48-prozentiger Bromwasserstoffsäure und 400 mg Palladium-Aktivkohle versetzt und bei 50°C hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und nach dem Einengen werden 1.2 g 7-Methoxy-4-(2-aminoethyl)-2,3-dihydro-2-benzimidazolon, Hydrobromid vom Schmelzpunkt 180-190°C erhalten. c) 1.2 g of the compound obtained under b) are mixed with 100 ml Methanol, 100 ml water, 10 ml 48 percent hydrobromic acid and 400 mg palladium-activated carbon and added 50 ° C hydrogenated. After hydrogen uptake has ended, The catalyst is filtered off and, after concentration, 1.2 g 7-methoxy-4- (2-aminoethyl) -2,3-dihydro-2-benzimidazolone, Hydrobromide obtained from the melting point 180-190 ° C.  

d) Die Spaltung der Methoxyverbindung wird analog Beispiel 6b) ausgeführt, wobei 7-Hydroxy-4-(2-aminoethyl)-2,3-dihydro- 2-benzimidazolon, Hydrobromid erhalten wird.d) The cleavage of the methoxy compound is carried out analogously to Example 6b) carried out, wherein 7-hydroxy-4- (2-aminoethyl) -2,3-dihydro- 2-benzimidazolone, hydrobromide is obtained.

BEISPIEL 12EXAMPLE 12

7-Hydroxy-4-[2-(N-butyl-N-propylamino)-ethyl]-2,3-dihydro- 2-benzimidazolon, Hydrobromid7-hydroxy-4- [2- (N-butyl-N-propylamino) ethyl] -2,3-dihydro- 2-benzimidazolone, hydrobromide

Die Verbindung nach Beispiel 11c) wurde mit Propionylchlorid acyliert, anschließend mit Boran in Tetrahydrofuran reduziert, das Produkt mit Butyrylchlorid erneut acyliert und mit Boran in Tetrahydrofuran reduziert. Die entstandene Verbindung wird anschließend mit Bromwasserstoffsäure der Etherspaltung unterworfen, wobei 7-Hydroxy-4-[2-(N-butyl-N-propylamino)-ethyl]-2,3-dihydro- 2-benzimidazolon, Hydrobromid erhalten wird.The compound according to Example 11c) was with propionyl chloride acylated, then reduced with borane in tetrahydrofuran, the product is acylated again with butyryl chloride and in with borane Reduced tetrahydrofuran. The connection created is then subjected to ether cleavage with hydrobromic acid, where 7-hydroxy-4- [2- (N-butyl-N-propylamino) ethyl] -2,3-dihydro- 2-benzimidazolone, hydrobromide is obtained.

BEISPIEL 13EXAMPLE 13

7-Hydroxy-4-[2-(N,N-dimethylamino)-ethyl]-2,1,3-benzothiadiazol- 2,2-dioxid, Hydrobromid7-hydroxy-4- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] -2,1,3-benzothiadiazole- 2,2-dioxide, hydrobromide

a) 2.0 g N-[2-(2,3-Diamino-4-methoxyphenyl)-ethyl]-N,N-dimethylamin werden in 17 ml Diglyme gelöst und am Rückfluß erhitzt. Zur siedenden Mischung wird eine Lösung von 1.12 g Sulfamid in 5 ml Diglyme gegeben. Nach 10 Minuten wird schnell abgekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert. Es werden 1.12 g 7-Methoxy-4-[2-(N,N- dimethylamino)-ethyl]-2,1,3-benzothiadiazol-2,2-dioxid vom Schmelzpunkt 202-207°C erhalten.a) 2.0 g of N- [2- (2,3-diamino-4-methoxyphenyl) ethyl] -N, N-dimethylamine are dissolved in 17 ml diglyme and heated to reflux. A solution of 1.12 g of sulfamide becomes the boiling mixture placed in 5 ml diglyme. After 10 minutes it will be quick cooled down. The precipitate is filtered off and from ethanol recrystallized. 1.12 g of 7-methoxy-4- [2- (N, N- dimethylamino) ethyl] -2,1,3-benzothiadiazole-2,2-dioxide from Melting point 202-207 ° C obtained.

b) 500 mg der unter a) erhaltenen Verbindung werden mit 20 ml einer 1-molaren Bortribromidlösung in Dichlormethan gemischt. Nach 48 Stunden wird Methanol zugegeben und das Reaktionsgemisch zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert. Es werden 332 mg 7-Hydroxy-4-[2-(N,N- dimethylamino)-ethyl]-2,1,3-benzothiadiazol-2,2-dioxid, Hydrobromid vom Schmelzpunkt 202-205°C erhalten.b) 500 mg of the compound obtained under a) are mixed with 20 ml a 1 molar boron tribromide solution mixed in dichloromethane. After 48 hours, methanol is added and the reaction mixture evaporated to dryness. The residue is made from ethanol recrystallized. 332 mg of 7-hydroxy-4- [2- (N, N- dimethylamino) ethyl] -2,1,3-benzothiadiazole-2,2-dioxide, Hydrobromide obtained from melting point 202-205 ° C.

Claims (3)

1) Dopamin-Derivate der allgemeinen Formel I worin
A einen substituierten Aryl-Rest der Struktur darstellt, worin R4Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, CF3, NH2 R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff und C1-C5-Alkyl
bedeuten, und deren Säure-Additionssalze.1) Dopamine derivatives of the general formula I wherein
A is a substituted aryl residue of the structure represents what R 4 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, CF 3 , NH 2 R 1 and R 2 are the same or different, hydrogen and C 1 -C 5 alkyl
mean, and their acid addition salts. 2) Verfahren zur Herstellung von Dopamin-Derivaten der Formel I worin
A einen substituierten Aryl-Rest der Struktur darstellt, worinz R4 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, CF3, NH2 R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff und
C1-C5-Alkyl
bedeuten, und deren Säure-Additionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein substituiertes Phenylethylamin der Formel IV worin R5 Wasserstoff oder den Rest mit R1 und R2 in den bereits angegebenen Bedeutungen darstellt, mit einem Reagenz R umsetzt und gegebenenfalls nach Einführung von C1-C5-Alkylgruppen am N-Atom der Aminoethyl-Seitenkette oder für den Fall, daß R5 = H ist, nach Einführung einer Formylgruppe (R5 = CHO), Umwandlung in eine Nitrovinylgruppe (R5=CH=CH- NO2), Reduktion zu einer Aminoethylgruppe (R5 = CH2-CH2-NH2) und C1-C5-Alkylierung an dieser CH2-CH2-NH2-Gruppe einer Etherspaltung unterwirft.2) Process for the preparation of dopamine derivatives of the formula I. wherein
A is a substituted aryl residue of the structure represents what R 4 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, CF 3 , NH 2 R 1 and R 2 are the same or different, hydrogen and
C 1 -C 5 alkyl
mean, and their acid addition salts, characterized in that a substituted phenylethylamine of the formula IV wherein R 5 is hydrogen or the rest with R 1 and R 2 in the meanings already given, with a reagent R implemented and optionally after the introduction of C 1 -C 5 alkyl groups on the N atom of the aminoethyl side chain or in the event that R 5 = H, after the introduction of a formyl group (R 5 = CHO), conversion into a nitrovinyl group (R 5 = CH = CH-NO 2 ), reduction to an aminoethyl group (R 5 = CH 2 -CH 2 -NH 2 ) and C 1 -C 5 alkylation at this CH 2 -CH 2 -NH 2 group are subjected to ether cleavage . 3) Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.3) Drugs consisting of one or more compounds according to claim 1 and conventional auxiliaries and carriers.
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