DE3508692A1 - 3-[4-(2-Benzenesulfonylaminoethyl)benzoyl]propionic acid, medicaments containing this compound and processes for their preparation - Google Patents

3-[4-(2-Benzenesulfonylaminoethyl)benzoyl]propionic acid, medicaments containing this compound and processes for their preparation

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DE3508692A1 DE19853508692 DE3508692A DE3508692A1 DE 3508692 A1 DE3508692 A1 DE 3508692A1 DE 19853508692 DE19853508692 DE 19853508692 DE 3508692 A DE3508692 A DE 3508692A DE 3508692 A1 DE3508692 A1 DE 3508692A1
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Abstract

The invention relates to the novel compound 3-[4-(2-benzene-sulfonylaminoethyl)benzoyl]propionic acid, its addition salts, in particular its physiologically tolerable addition salts with inorganic or organic bases, which have useful pharmacological properties, in particular antithrombotic effects and an inhibitory action on platelet aggregation, and medicaments containing this compound and processes for their preparation.

Description

3-[4-(2-Benzolsulfonylamino-äthyl)-benzoyl]propionsäure, 3- [4- (2-benzenesulfonylamino-ethyl) -benzoyl] propionic acid,

diese Verbindung enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung In C.A. 90, 168.635t (1979) wird bereits die Verbindung 3- (4-p-Toluolsulfonaminomethyl-benzoyl) -buttersäure beschrieben. Diese Verbindung stellt ein Zwischenprodukt zur Herstellung von neuen Pyridazinonen dar, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Medicaments containing this compound and methods for their Manufactured in C.A. 90, 168.635t (1979) the compound 3- (4-p-toluenesulfonaminomethyl-benzoyl) butyric acid. This compound represents an intermediate in manufacturing of new pyridazinones, which have valuable pharmacological properties.

Es wurde nun gefunden, daß die neue Verbindung der Formel und deren physiologisch verträgliche Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweist, insbesondere antithrombotische Wirkungen und eine Hemmwirkung auf die Plättchenaggregation.It has now been found that the new compound of the formula and their physiologically compatible addition salts with inorganic or organic bases have valuable pharmacological properties, in particular antithrombotic effects and an inhibitory effect on platelet aggregation.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die neue Verbindung der obigen Formel I, deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere deren physiologisch verträgliche Additionssalze, diese Verbindung enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung.The present invention thus relates to the new compound of the above formula I, their addition salts with inorganic or organic bases, in particular their physiologically acceptable addition salts containing this compound Medicines and processes for their manufacture.

Erfindungsgemäß erhält man die neue Verbindung nach folgenden Verfahren: a) Acylierung der Verbindung der Formel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der X eine nucleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B.According to the invention, the new compound is obtained by the following process: a) Acylation of the compound of the formula with a compound of the general formula in which X is a nucleophilic leaving group such as a halogen atom, e.g.

ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, und R eine Hydroxygruppe oder einen hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbaren Schutzrest wie eine Alkoxy- oder Benzyloxygruppe darstellt, oder dessen Anhydrid in Gegenwart einer Lewis-Säure und gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.a chlorine, bromine or iodine atom, and R a hydroxyl group or a hydrolytically or hydrogenolytically cleavable protective radical such as an alkoxy or Represents benzyloxy group, or its anhydride in the presence of a Lewis acid and optionally subsequent cleavage of a protective radical used.

Die Friedel-Craft's-Acylierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Äthylenchlorid oder Nitrobenzol in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Aluminiumchlorid, Bortrifluorid oder Zinkchlorid zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.The Friedel-Craft's acylation is preferably carried out in a solvent such as ethylene chloride or nitrobenzene in the presence of a Lewis acid such as aluminum chloride, Boron trifluoride or zinc chloride expediently at temperatures between 0 and 500C, but preferably at room temperature.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Abspaltung eines Benzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.The possible subsequent cleavage of a protective radical used preferably takes place hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, Isopropanol / water tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of a Acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 1000C, preferably at the Boiling point of the reaction mixture. A benzyl residue is split off but preferably hydrogenolytically, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature, and a hydrogen pressure from 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.

b) Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R eine Hydroxygruppe oder einen hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbaren Schutzrest wie eine Alkoxy- oder Benzyloxygruppe darstellt, mit einem Phenylsulfonsäurederivat der allgemeinen Formel in der Y eine nucleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe, z.B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, darstellt und gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.b) acylation of a compound of the general formula in which R represents a hydroxyl group or a hydrolytically or hydrogenolytically cleavable protective radical, such as an alkoxy or benzyloxy group, with a phenylsulfonic acid derivative of the general formula in which Y is a nucleophilic leaving group such as a halogen atom or an alkoxy group, for example a chlorine or bromine atom, a methoxy or ethoxy group, and optionally subsequent cleavage of a protective radical used.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Wasser/Methanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Kaliumcarbonat, Triäthylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren auch als Lösungsmittel verwendet werden können, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.The reaction is preferably carried out in a solvent such as methanol, Ethanol, water / methanol, dioxane or tetrahydrofuran, if appropriate in the presence an acid-binding agent such as potassium carbonate, triethylamine or pyridine, where the latter two can also be used as solvents, expediently at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Abspaltung eines Benzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise hyarogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.The possible subsequent cleavage of a protective radical used preferably takes place hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, Isopropanol / water tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of a Acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 1000C, preferably at the Boiling point of the reaction mixture. A benzyl residue is split off but preferably hyarogenolytic, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature, and a hydrogen pressure from 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.

c) Decarboxylierung der gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellten Verbindung der Formel Die Decarboxylierung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure oder Phosphorsäure, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann, in einem Lösungsmittel wie Wasser, Äthanol/Wasser, Eisessig/Wasser, Dioxan/Wasser oder Diäthylenglykoldimethyläther bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, z.B. bei Temperaturen zwischen 80 und 1000C, durchgeführt.c) Decarboxylation of the compound of the formula which may be prepared in the reaction mixture The decarboxylation is preferably carried out in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid or phosphoric acid, which can also serve as a solvent, in a solvent such as water, ethanol / water, glacial acetic acid / water, dioxane / water or diethylene glycol dimethyl ether at elevated temperatures, preferably at the The boiling point of the reaction mixture, for example at temperatures between 80 and 1000C, carried out.

Die so erhaltene neue Verbindung läßt sich gewünschtenfalls anschließend in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Additionssalze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin in Betracht.The new compound thus obtained can, if desired, subsequently into their addition salts with inorganic or organic bases, especially in their physiologically acceptable addition salts, transfer. Here come as bases for example sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine into consideration.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis VI sind literaturbekannt bzw. man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren.The compounds of the general formulas used as starting materials II to VI are known from the literature or are obtained by processes known from the literature.

So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel VI durch Umsetzung der entsprechenden Chloracetylverbindung mit dem Natriumsalz des Malonsäurediäthylesters und anschließende Hydrolyse.For example, a compound of the general formula is obtained in this way VI by reacting the corresponding chloroacetyl compound with the sodium salt of the malonic acid diethyl ester and subsequent hydrolysis.

Wie bereits eingangs erwähnt, weist die neue Verbindung und deren physiologisch verträgliche Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere antithrombotische Wirkungen und eine Hemmwirkung auf die Plättchenaggregation. Außerdem weist sie auch eine Hemmwirkung auf die Tumormetastasierung auf.As already mentioned at the beginning, the new connection and its physiologically compatible addition salts with inorganic or organic bases valuable pharmacological properties, in particular antithrombotic effects and an inhibitory effect on platelet aggregation. Besides, she also has a Inhibitory effect on tumor metastasis.

Die neue Verbindung wurde auf ihre biologischen Eigenschaften wie folgt geprüft: 1. Antithrombotische Wirkung Methodik Die Thrombozytenaggregation wird nach der Methode von BORN und CROSS (J. Physiol. 170, 397 (1964)) in plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Zur Gerinnungshemmung wird das Blut mit Natriumcitrat 3,14 % im Volumenverhältnis 1:10 versetzt.The new compound was based on its biological properties like follows tested: 1. Antithrombotic effect Methodology Platelet aggregation is according to the method of BORN and CROSS (J. Physiol. 170, 397 (1964)) in platelet-rich Plasma measured from healthy subjects. The blood is used to prevent coagulation Sodium citrate 3.14% added in a volume ratio of 1:10.

Collagen-induzierte Aggregation Der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plättchensuspension wird nach Zugabe der aggregationsauslösenden Substanz photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsgeschwindigkeit geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurchlässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der optimal density".Collagen-induced aggregation The course of the decrease in optical The density of the platelet suspension increases after the aggregation-inducing substance has been added measured and registered photometrically. The angle of inclination of the density curve becomes inferred the rate of aggregation. The point on the curve at which the The greatest possible light transmission is used to calculate the optimal density ".

Die Collagen-Menge wird möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversibel verlaufende Reaktionskurve ergibt. Verwendet wird das handelsübliche Collagen der Firma Hormonchemie, München.The amount of collagen is chosen as low as possible, but so that an irreversible reaction curve results. The commercially available one is used Collages from the company Hormonchemie, Munich.

Vor der Collagen-Zugabe wird das Plasma jeweils 10 Minuten mit der Substanz bei 370C inkubiert.Before the addition of collagen, the plasma is in each case 10 minutes with the Substance incubated at 370C.

Aus den erhaltenen Meßzahlen wird graphisch folgende IC50 berechnet, die sich auf eine 50%ige Änderung der optimal density" im Sinne einer Aggregationshemmung bezieht: 3 zMol/l.The following IC50 is graphically calculated from the measured values obtained, which refers to a 50% change in the optimal density "in the sense of an aggregation inhibition relates: 3 zMol / l.

2. Bestimmung der Verlängerung der Blutungszeit Vorbemerkung Der menschliche Organismus sowie der der Warmblüter besitzt einen sinnvollen Mechanismus, der ihn vor Blutverlusten im Falle von Verletzungen schützen soll. Dieses System besteht aus den Blutplättchen (Thrombozyten), welche mittels ihrer Klebeeigenschaften einen Gefäßdefekt rasch "verstopfen" sollen und so die primäre Hämostase herbeiführen. Neben diesem reinen cellulären Blutstillungsmechanismus besitzt der Körper ein Blutgerinnungssystem. Bei diesem System werden Plasma faktoren (Eiweißkörper) in eine wirksame Form gebracht, welche schließlich das flüssige Plasmafibrinogen zu einem Fibringerinnsel werden lassen.2. Determination of the extension of the bleeding time Preliminary remark The human The organism as well as that of the warm-blooded animals has a useful mechanism that controls it to protect against blood loss in the event of injuries. This system exists from the blood platelets (thrombocytes), which by virtue of their adhesive properties create a The aim is to quickly "clog" vascular defects and thus bring about primary hemostasis. In addition to this purely cellular hemostasis mechanism, the body has a blood coagulation system. With this system, plasma factors (protein bodies) are brought into an effective form, which eventually turn the liquid plasma fibrinogen into a fibrin clot permit.

Das System der primären Hämostase, welches im wesentlichen von den Thrombozyten gestellt wird, und das Gerinnungssystem ergänzen sich in dem gemeinsamen Ziel, den Körper vor Blutverlusten wirkungsvoll zu schützen.The system of primary hemostasis, which is essentially based on the Platelets are made, and the coagulation system complement each other in the joint The aim is to effectively protect the body from blood loss.

Bei manchen Krankheiten kann es auch bei einem intakten Gefäßsystem zum Ablaufen von Gerinnungsprozessen sowie zum Verklumpen von Thrombozyten kommen. Die Schwächung des Blutgerinnungssystems durch Cumarine oder Heparin ist bekannt und kann leicht mit Hilfe von bekannten Blutgerinnungstesten gemessen werden, welche unter Präparateeinwirkung eine Verlängerung anzeigen (Plasmarecalcif.-zeit, Quick-Bestimmung, Thrombinzeit, etc.). Da im Falle einer Verletzung die erste rasche Blutstillung durch Thrombozyten geschieht, läßt sich beim Setzen einer standardisierten Verletzung die Funktion der Thrombozyten mit Hilfe der Mesung der Blutungszeit gut bestimmen. Die normale Blutungszeit beträgt beim Menschen etwa 1 bis 3 min., setzt aber leistungsfähige und in genügender Zahl vorhandene Thrombozyten voraus. Bei einer normalen Thrombozytenzahl weist also eine verlängerte Blutungszeit auf eine gestörte Funktion der Thrombozyten hin. Wir finden dies z.B. bei einigen angeborenen Thrombozytenfunktionsstörungen. Will man auf der anderen Seite die Neigung zu spontanem Zusammenballen der Thrombozyten mit der Folge von Gefäßverschlüssen im arteriellen System durch Medikamente verhindern, so muß folglich bei einer erfolgreichen thrombozytenwirksamen Therapie die Blutungszeit unter Substanzeinfluß verlängert werden. Bei einer thrombozytenwirksamen Substanz ist also eine Verlängerung der Blutungszeit und - da das plasmatische Gerinnungssystem ja nicht berührt wird - eine normale Blutgerinnungszeit zu erwarten.With some diseases it can also be with an intact vascular system coagulation processes occur and platelets clump together. The weakening of the blood clotting system by coumarins or heparin is known and can easily be measured with the aid of known blood coagulation tests, which show an extension under the influence of the preparation (plasma decalcif.time, quick determination, Thrombin time, Etc.). In the event of an injury, the first rapid hemostasis due to platelets happens, the function determine the number of platelets well by measuring the bleeding time. The normal one Bleeding time in humans is about 1 to 3 min., But continues powerful and platelets in sufficient numbers. With a normal platelet count So a prolonged bleeding time indicates a disturbed function of the platelets there. We find this, for example, in some congenital platelet dysfunction. On the other hand, if one wants the tendency to spontaneous agglomeration of the platelets with the consequence of vascular occlusions in the arterial system through medication, consequently, the bleeding time must be the same for a successful platelet-effective therapy be extended under the influence of substances. In the case of a substance that affects platelets is therefore an extension of the bleeding time and - there the plasmatic coagulation system yes is not touched - expect a normal clotting time.

Literatur: W.D. Keidel: Kurzgefaßtes Lehrbuch der Physiologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1967, Seite 31: Der Blutstillungsvorgang.Literature: W.D. Keidel: Brief textbook of physiology, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1967, page 31: The hemostasis process.

Zur Bestimmung der Blutungszeit wurde die zu untersuchende Substanz wachen Mäusen in einer Dosis von 10 mg/kg p.o.The substance to be examined was used to determine the bleeding time awake mice at a dose of 10 mg / kg p.o.

appliziert. Nach einer Stunde wurde von der Schwanzspitze jedes Tieres ca. 0,5 mm abgeschnitten und das austretende Blut in Abständen von 30 Sekunden bis zum Sistieren der Blutung vorsichtig mit einem Filterpapier abgetupft. Die Zahl der so erhaltenen Bluttropfen ergibt ein Maß für die Blutungszeit (5 Tiere pro Versuch). Die folgende Zahlenangabe bedeutet Prozent-Verlängerung gegenüber Kontrollen ohne Substanzgabe: > 266 % 3. Akute Toxizität Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanz wurde orientierend an Gruppen von je 10 Mäusen nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 250 mg/kg bestimmt (Beobachtungszeit: 14 Tage). Hierbei verstarben 0 von 10 Tieren.applied. After one hour, the tip of the tail of each animal about 0.5 mm cut off and the exiting blood at intervals of 30 seconds up to stop the bleeding carefully dabbed with a filter paper. The number the blood drop thus obtained gives a measure of the bleeding time (5 animals per experiment). The following figures mean a percentage increase compared to controls without Substance administration:> 266% 3. Acute toxicity The acute toxicity the substance to be examined was based on groups of 10 mice oral administration of a single dose of 250 mg / kg (observation time: 14 days). Here 0 out of 10 animals died.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignet sich die neue Verbindung und deren physiologisch verträgliche Additionssalze zur Behandlung und zur Prophylaxe thrombo-embolischer Erkrankungen wie Coronarinfarkt, Cerebralinfarkt, sogen. transient ischaemic attacks, Amaurosis fugax, zur Prophylaxe der Arteriosklerose und zur Metastasenprophylaxe.Due to its pharmacological properties, the new one is suitable Compound and their physiologically acceptable addition salts for treatment and for prophylaxis of thromboembolic diseases such as coronary infarction, cerebral infarction, sucked transient ischaemic attacks, amaurosis fugax, for prophylaxis of arteriosclerosis and for metastasis prophylaxis.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise zwei- bis viermal täglich 0,3 bis 4 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,3 bis 2 mg/kg Körpergewicht. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/-oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltige Substanzen wie Hartfett oder deren geeignete Gemische, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.The dosage required to achieve an appropriate effect expediently amounts to 0.3 to 4 mg / kg body weight two to four times a day, preferably 0.3 to 2 mg / kg body weight. For this purpose, according to the invention prepared compounds of the general formula I, optionally in combination with other active substances, together with one or more inert conventional carriers and / or diluents, e.g. with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline Cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, Water / ethanol, water / glycerine, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, Cetostearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures, in customary pharmaceutical preparations such as tablets, Work in coated tablets, capsules, powders, suspensions or suppositories.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel A Benzolsulfonsäure- (N-ß-phenyläthyl) -amid Man unterschichtet eine Lösung von 24,2 g (0,2 Mol) ß-Phenäthylamin in 100 ml Dioxan mit 100 ml einer wässrigen Lösung von Kaliumcarbonat (aus 50 ml gesättigtem Kaliumcarbonat und 100 ml Wasser) und tropft unter kräftigem Rühren 42,4 g (0,24 Mol) Benzolsulfochlorid zu. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, saugt den anorganischen Niederschlag ab, trennt die wässrige Phase ab und dampft die Dioxanlösung im Vakuum ein. Den in Chloroform gelösten Rückstand wäscht man mit Wasser. Nach dem Trocknen der organischen Phase wird eingeengt und der erhaltene Rückstand aus 120 ml Toluol und 160 ml Cyclohexan umkristallisiert.The following examples are intended to explain the invention in more detail: example A Benzenesulfonic acid (N-ß-phenylethyl) amide A solution of 24.2 g (0.2 mol) of ß-phenethylamine in 100 ml of dioxane with 100 ml of an aqueous solution of potassium carbonate (from 50 ml of saturated potassium carbonate and 100 ml of water) and 42.4 g (0.24 mol) of benzenesulfonyl chloride are added dropwise with vigorous stirring. One stirs 1 hour at room temperature, sucks the inorganic precipitate, separates the aqueous phase and the dioxane solution is evaporated in vacuo. The one dissolved in chloroform The residue is washed with water. After the organic phase has dried, it is concentrated and the residue obtained was recrystallized from 120 ml of toluene and 160 ml of cyclohexane.

Ausbeute: 41,0 g (78 % der Theorie), Schmelzpunkt: 66-680C Beispiel B 3-[4-(2-Acetylaminoäthyl)-benzoyl]propionsäure Man suspendiert 504,3 g (3,78 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid in 1,3 1 Äthylenchlorid und versetzt unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser nacheinander mit 179,2 g (1,89 Mol) Bernsteinsäureanhydrid und 280,2 g (0,172 Mol) N-Acetyl-ßphenyläthylamin. Man rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur und versetzt anschließend mit Eis und 550 ml konzentrierter Salzsäure. Es fällt ein Niederschlag aus, welcher abgesaugt und zwischen Chloroform und 2n-Natriumhydroxid verteilt wird. Die alkalisch-wässrige Phase wird angesäuert. Die ausfallende Säure wird abgesaugt und aus 1200 ml Wasser umkristallisiert.Yield: 41.0 g (78% of theory), melting point: 66-680C Example B 3- [4- (2-Acetylaminoethyl) benzoyl] propionic acid 504.3 g (3.78 mol) are suspended anhydrous aluminum chloride in 1.3 1 of ethylene chloride and added with stirring and cooling with ice water sequentially with 179.2 g (1.89 moles) of succinic anhydride and 280.2 g (0.172 mol) of N-acetyl-β-phenylethylamine. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature and then mixed with ice and 550 ml of concentrated hydrochloric acid. It's falling a precipitate, which is suctioned off and between chloroform and 2N sodium hydroxide is distributed. The alkaline-aqueous phase is acidified. The precipitating acid is filtered off with suction and recrystallized from 1200 ml of water.

Ausbeute: 109 g (24 % der Theorie), Schmelzpunkt: 145-1470C Beispiel C 3-[4- (2-Aminoäthyl) -benzoyl]propionsäure-hydrochlorid 55,9 g 3-[4-(2-Acetylaminoäthyl)-benzoyl]propionsäure werden in 200 ml halbkonzentrierter Salzsäure 22 Stunden im Ölbad gekocht. Man dampft die klare Lösung im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus 200 ml n-Propanol um.Yield: 109 g (24% of theory), melting point: 145-1470C example C 3- [4- (2-aminoethyl) benzoyl] propionic acid hydrochloride 55.9 g of 3- [4- (2-acetylaminoethyl) benzoyl] propionic acid are boiled in 200 ml of half-concentrated hydrochloric acid in an oil bath for 22 hours. One steams the clear solution in vacuo and the residue crystallizes from 200 ml of n-propanol around.

Ausbeute: 49,8 g (92 % der Theorie), Schmelzpunkt: 163-1660C (Zers.) Beispiel 1 3-[4-(2-Benzolsulfonylamino-äthyl) -benzoyl]propionsäure Man suspendiert 71,2 g (0,534 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid in 250 ml Äthylenchlorid und gibt unter kräftigem Rühren 26,7 g (0,267 Mol) Bernsteinsäureanhydrid und anschließend 46,5 g (0,178 Mol) Benzolsulfonsäure-(N,ß-phenyläthyl)-amid zu. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur, zersetzt mit Eis und 75 ml konzentrierter Salzsäure und treibt das Lösungsmittel mit Wasserdampf ab. Das Produkt kristallisiert aus. Nach Absaugen, Waschen und Trocknen wird es aus 300 ml Äthanol umkristallisiert.Yield: 49.8 g (92% of theory), melting point: 163-1660C (dec.) example 1 3- [4- (2-benzenesulfonylamino-ethyl) -benzoyl] propionic acid is suspended 71.2 g (0.534 mol) of anhydrous aluminum chloride in 250 ml of ethylene chloride and gives under vigorous stirring, 26.7 g (0.267 mole) succinic anhydride followed by 46.5 g (0.178 mol) of benzenesulfonic acid (N, ß-phenylethyl) amide. The mixture is stirred for an hour at room temperature, decomposes with ice and 75 ml of concentrated hydrochloric acid and drives remove the solvent with steam. The product crystallizes out. After suction, Washing and drying, it is recrystallized from 300 ml of ethanol.

Ausbeute: 42,7 g (66 % der Theorie), Schmelzpunkt: 152-1540C 18 19 5 (361,43) Ber.: C 59,82 H 5,30 N 3,88 S 8,87 Gef.: 59,80 5,29 3,94 9,10 Beispiel 2 3-[4- (2-Benzolsulfonylamino-äthyl) -benzoyl]propionsäure 7,7 g (0,03 Mol) 3-[4-(2-Aminoäthyl)-benzoyl]propionsäurehydrochlorid werden in 25 ml Pyridin suspendiert und mit 100 mg 4-Dimethylaminopyridin und anschließend mit 7 g (0,04 Mol) Benzolsulfonsäurechlorid versetzt. Nach 2 Stunden verdünnt man mit Eiswasser, säuert an, saugt das Reaktionsprodukt ab und kristallisiert es aus Äthanol um.Yield: 42.7 g (66% of theory), melting point: 152-1540C 18 19 5 (361.43) Calc .: C 59.82 H 5.30 N 3.88 S 8.87 Found: 59.80 5.29 3.94 9.10 Example 2 3- [4- (2-Benzenesulfonylamino-ethyl) -benzoyl] -propionic acid 7.7 g (0.03 mol) 3- [4- (2-aminoethyl) -benzoyl] -propionic acid hydrochloride are suspended in 25 ml of pyridine and with 100 mg of 4-dimethylaminopyridine and then 7 g (0.04 mol) of benzenesulfonic acid chloride were added. After 2 hours you dilute with ice water, acidified, sucks the reaction product off and crystallizes it out Ethanol.

Ausbeute: 5,4 g (50 % der Theorie), Schmelzpunkt: 151-1530C Beispiel I Tabletten mit 100 mg 3-[4- (2-Benzolsulfonylamino-äthyl) -benzoyl] propionsäure Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirkstoff 100,0 mg Milchzucker 80,0 mg Maisstärke 34,0 mg Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mg 220,0 mg Herstellungsverfahren: Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Massen (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 500C wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.Yield: 5.4 g (50% of theory), melting point: 151-1530C example I tablets with 100 mg of 3- [4- (2-benzenesulfonylamino-ethyl) -benzoyl] propionic acid Composition: 1 tablet contains: active ingredient 100.0 mg lactose 80.0 mg corn starch 34.0 mg polyvinylpyrrolidone 4.0 mg magnesium stearate 2.0 mg 220.0 mg Manufacturing process: Active ingredient, milk sugar and starch are mixed and mixed with an aqueous solution of the polyvinylpyrrolidone evenly moistened. After sieving the moist masses (2.0 mm mesh size) and drying in a rack drying cabinet at 500C is repeated sieved (1.5 mm mesh size) and mixed in the lubricant. The ready-to-press Mixture is processed into tablets.

Tablettengewicht: 220 mg Durchmesser: 9 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Tablet weight: 220 mg Diameter: 9 mm, biplane with bilateral Facet and one-sided dividing notch.

Beispiel II Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg 3-[4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl) -benzoyljpropionsäure 1 Kapsel enthält: Wirkstoff 150,0 mg Maisstärke getr. ca. 180,0 mg Milchzucker pulv. ca. 87,0 mg Magnesiumstearat 3,0 mg ca. 320,0 mg Herstellung: Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.Example II Hard gelatine capsules with 150 mg 3- [4- (2-benzenesulfonylaminoethyl) -benzoylpropionic acid 1 capsule contains: Active ingredient 150.0 mg corn starch sep. approx. 180.0 mg Lactose powder approx. 87.0 mg Magnesium stearate 3.0 mg approx. 320.0 mg Production: The active ingredient is mixed with the excipients, through Put a sieve of 0.75 mm mesh size and homogenize in a suitable device mixed.

Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.The final mixture is filled into size 1 hard gelatine capsules.

Kapselfüllung: ca. 320 mg Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1. Capsule filling: approx. 320 mg Capsule shell: hard gelatin capsule size 1.

Beispiel III Suppositorien mit 150 mg 3-[4-(2-Benzolsulfonylamino-äthyl)-benzoyl]propionsäure 1 Zäpfchen enthält: Wirkstoff 150,0 mg Polyäthylenglykol (M.G. 1500) 550,0 mg Polyäthylenglykol (M.G. 6000) 460,0 mg Polyäthylensorbitanmonostearat 840,0 mg 2 000,0 mg Herstellung: Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmassen wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.Example III Suppositories with 150 mg of 3- [4- (2-benzenesulfonylamino-ethyl) -benzoyl] propionic acid 1 suppository contains: active ingredient 150.0 mg polyethylene glycol (M.G. 1500) 550.0 mg polyethylene glycol (M.G. 6000) 460.0 mg polyethylene sorbitan monostearate 840.0 mg 2,000.0 mg Preparation: After the suppository mass has melted, the active ingredient is homogeneously distributed in it and poured the melt into pre-cooled molds.

Beispiel IV Suspensionen mit 50 mg 3-[4-(2-Benzolsulfonylamino-äthyl)-benzoyl]propionsäure 100 ml Suspension enthalten: Wirkstoff 1,0 g Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,2 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g Glycerin 5,0 g Sorbitlösung 70%ig 50,0 g Aroma 0,3 g Wasser dest. ad 100 ml Herstellung: Dest. Wasser wird auf 700C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.Example IV Suspensions with 50 mg of 3- [4- (2-benzenesulfonylamino-ethyl) -benzoyl] propionic acid 100 ml suspension contain: active ingredient 1.0 g carboxymethyl cellulose sodium salt 0.2 g of methyl p-hydroxybenzoate 0.05 g propyl p-hydroxybenzoate 0.01 g Glycerin 5.0 g sorbitol solution 70% 50.0 g aroma 0.3 g distilled water. ad 100 ml production: Distilled water is heated to 700C. P-hydroxybenzoic acid methyl ester is added with stirring and propyl ester as well as glycerine and carboxymethyl cellulose sodium salt dissolved. It it is cooled to room temperature and the active ingredient is added with stirring and becomes homogeneous dispersed. After adding and dissolving the sugar, the sorbitol solution and the aroma the suspension is evacuated with stirring for deaeration.

5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff. 5 ml of suspension contain 50 mg of active ingredient.

Beispiel V Tabletten mit 150 mg 3-[4-(2-Benzolsulfonylamino-äthyl)-benzoylpropionsäure Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 150,0 mg Milchzucker pulv. 89,0 mg Maisstärke 40,0 mg Kolloidale Kieselsäure 10,0 mg Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 300,0 mg Herstellung: Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite geschlagen.Example V Tablets containing 150 mg of 3- [4- (2-benzenesulfonylamino-ethyl) -benzoylpropionic acid Composition: 1 tablet contains: Active substance 150.0 mg lactose powder 89.0 mg Corn starch 40.0 mg Colloidal silica 10.0 mg Polyvinylpyrrolidone 10.0 mg magnesium stearate 1.0 mg 300.0 mg Manufacture: those made with milk sugar, corn starch and silica mixed active ingredient with a 20% aqueous polyvinylpyrrolidone solution moistened and beaten through a sieve with 1.5 mm mesh size.

Das bei 450C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.The granulate, dried at 450C, is passed through the same sieve again grated and mixed with the specified amount of magnesium stearate. Out of the mix tablets are pressed.

Tablettengewicht: 300 mg Stempel: 10 mm, flach Beispiel VI Filmtabletten mit 75 mg 3-[4-(2-Benzolsulfonylamino-äthyl)-benzoyl) propionsäure 1 Tablettenkern enthält: Wirksubstanz 75,0 mg Calciumphosphat 93,0 mg Maisstärke 35,5 mg Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg Magnesiumstearat 1,5 mg 230,0 mg Herstellung: Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1,5 mm Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt. Tablet weight: 300 mg punch: 10 mm, flat Example VI film-coated tablets with 75 mg 3- [4- (2-benzenesulfonylamino-ethyl) -benzoyl) propionic acid 1 tablet core contains: active ingredient 75.0 mg calcium phosphate 93.0 mg corn starch 35.5 mg polyvinylpyrrolidone 10.0 mg hydroxypropyl methyl cellulose 15.0 mg magnesium stearate 1.5 mg 230.0 mg Manufacturing: The active ingredient is calcium phosphate, corn starch, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose and half the specified amount of magnesium stearate. On a tablet machine are made compacts with a diameter of about 13 mm, these are on rubbed a suitable machine through a sieve with 1.5 mm mesh size and with the remaining amount of magnesium stearate mixed. This granulate is on a Tableting machine pressed into tablets with the desired shape.

Kerngewicht: 230 mg Stempel: 9 mm, gewölbt Die so hergestellten Tablettenkerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmtabletten werden mit Bienenwachs geglänzt. Core weight: 230 mg Punch: 9 mm, convex The tablet cores produced in this way are coated with a film consisting essentially of hydroxypropylmethyl cellulose consists. The finished film-coated tablets are coated with beeswax.

Filmtablettengewicht: 245 mg Selbstverständlich können alle übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Wirkstoffe in den vorstehenden galenischen Zubereitungen eingesetzt werden. Film-coated tablet weight: 245 mg Of course, all others can Compounds of general formula I as active ingredients in the above galenicals Preparations are used.

Claims (12)

Patentansprüche (2-Benzolsulfonylamino-äthyl)-benzoyl]propionsäure und deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen. Claims (2-benzenesulfonylamino-ethyl) -benzoyl] propionic acid and their addition salts with inorganic or organic bases. 2. Physiologisch verträgliche Additionssalze der Verbindung gemäß Anspruch 1 mit anorganischen oder organischen Basen.2. Physiologically acceptable addition salts of the compound according to Claim 1 with inorganic or organic bases. 3. Arzneimittel, enthaltend die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder dessen physiologisch verträgliches Additionssalz gemäß Anspruch 2 neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.3. Medicaments containing the compound according to claim 1 or its Physiologically acceptable addition salt according to claim 2 in addition to one or more inert carriers and / or diluents. 4. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder dessen physiologisch verträgliches Additionssalz gemäß Anspruch 2 in einen oder mehrere inerte übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.4. A method for producing a medicament according to claim 3, characterized in that the compound according to claim 1 or its physiological Compatible addition salt according to claim 2 in one or more inert usual Carriers and / or diluents is incorporated. 5. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 oder dessen physiologisch verträgliches Additionssalz gemäß Anspruch 2 zur Behandlung und zur Prophylaxe thrombo-embolischer Erkrankungen, zur Prophylaxe der Arteriosklerose und zur Metastasenprophylaxe.5. Use of the compound according to claim 1 or its physiological Compatible addition salt according to claim 2 for the treatment and prophylaxis of thrombo-embolic Diseases, for the prophylaxis of arteriosclerosis and for metastasis prophylaxis. 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß a) die Verbindung der Formel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der X eine nucleophile Austrittsgruppe und R eine Hydroxygruppe oder einen hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbaren Schutzrest darstellt, oder dessen Anhydrid in Gegenwart einer Lewis-Säure umgesetzt und gegebenenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R eine Hydroxygruppe oder einen hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbaren Schutzrest darstellt, mit einem Phenylsulfonsäurederivat der allgemeinen Formel in der Y eine nucleophile Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt und gegebenenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder c) die gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellte Verbindung der Formel decarboxyliert wird und gewünschtenfalls anschließend die so erhaltene Verbindung in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Additionssalze, übergeführt wird.6. Process for the preparation of the compounds according to Claims 1 and 2, characterized in that a) the compound of the formula with a compound of the general formula in which X is a nucleophilic leaving group and R is a hydroxyl group or a hydrolytically or hydrogenolytically cleavable protective radical, or its anhydride is reacted in the presence of a Lewis acid and, if appropriate, a protective radical used is then split off, or b) a compound of the general formula in which R represents a hydroxyl group or a hydrolytically or hydrogenolytically cleavable protective radical, with a phenylsulfonic acid derivative of the general formula in which Y represents a nucleophilic leaving group, reacted and, if appropriate, a protective radical used is subsequently cleaved off, or c) the compound of the formula which is optionally prepared in the reaction mixture is decarboxylated and, if desired, the compound thus obtained is then converted into its addition salts with inorganic or organic bases, in particular into its physiologically acceptable addition salts. 7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.7. The method according to claim 6, characterized in that the implementation is carried out in a solvent. 8. Verfahren nach den Ansprüchen 6a und 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer Lewis-Säure bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt wird.8. The method according to claims 6a and 7, characterized in that that the reaction in the presence of a Lewis acid at temperatures between 0 and 500C, preferably at room temperature, is carried out. 9. Verfahren nach den Ansprüchen 6b und 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt wird.9. The method according to claims 6b and 7, characterized in that that the reaction in the presence of an acid-binding agent and at temperatures between 0 and 500C, preferably at room temperature, is carried out. 10. Verfahren nach den Ansprüchen 6c und 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Decarboxylierung in Gegenwart einer Säure bei erhöhten Temperaturen durchgeführt wird.10. The method according to claims 6c and 7, characterized in that that the decarboxylation is carried out in the presence of an acid at elevated temperatures will. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Decarboxylierung bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und 1000C, durchgeführt wird.11. The method according to claim 10, characterized in that the decarboxylation at the boiling point of the reaction mixture, preferably at temperatures between 80 and 1000C. 12. Verfahren nach den Ansprüchen 6a, 6b und 7, dadurch gekennzeichnet, daß ein verwendeter Schutzrest hydrolytisch oder hydrogenolytisch abgespalten wird.12. The method according to claims 6a, 6b and 7, characterized in that that a protective radical used is split off hydrolytically or hydrogenolytically.
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