DE3507861A1 - Composition for the treatment of Parkinson's disease and of parkinsonism - Google Patents
Composition for the treatment of Parkinson's disease and of parkinsonismInfo
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Abstract
Description
MITTEL ZUR BEHANDLUNG DER PARKINSONSCHEN-ERKRANKUNG BZW. DESMEANS FOR THE TREATMENT OF PARKINSON'S DISEASE AND OF
PARKINSONISMUS In den belgischen Patentschriften 684 415 und 771 330 werden u.a. PARKINSONISM In the Belgian patents 684 415 and 771 330 are i.a.
Thiazolo- und Oxazolo-Derivate der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Benzylgruppe oder eine Allylgruppe, n die Zahl 2 oder auch 1, wenn X ein Schwefelatom darstellt, und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren beschrieben.Thiazolo and oxazolo derivatives of the general formula in which R1 is a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms optionally substituted by a hydroxyl group, a benzyl group optionally substituted by a halogen atom, a methyl or methoxy group, or an allyl group, n is the number 2 or even 1 if X is a sulfur atom, and X denotes an oxygen or sulfur atom, and their physiologically acceptable acid addition salts with inorganic or organic acids are described.
Aus den belgischen Patentschriften 684 415 und 771 330 ist bekannt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen. So weisen die in der belgischen Patentschrift 684 415 beschriebenen Verbindungen insbesondere eine analgetische, sedative, antitussive, antipyretische und antiphlogistische Wirkung und die in der belgischen Patentschrift 771 330 beschriebenen Verbindungen je nach ihrer Substitution insbesondere eine blutdrucksenkende, sedative, hustenstillende und/oder antiphlogistische Wirkung auf.From the Belgian patents 684 415 and 771 330 it is known that the compounds of general formula I and their physiologically acceptable Acid addition salts have valuable pharmacological properties. So wise the compounds described in Belgian patent 684 415 in particular an analgesic, sedative, antitussive, antipyretic and anti-inflammatory effect and the compounds described in Belgian patent 771 330 depending on Their substitution is especially antihypertensive, sedative, and antitussive and / or anti-inflammatory effects.
Desweiteren geht aus den obengenannten Patentschriften hervor, daß die Thiazolo-Derivate der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Allylgruppe, n die Zahl 2 und X ein Schwefelatom bedeuten, insbesondere eine blutdrucksenkende Wirkung und die Oxazolo-Derivate der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Allylgruppe, n die Zahl 2 und X ein Sauerstoffatom bedeuten, insbesondere hustenstillende Eigenschaften aufweisen.Furthermore, it is apparent from the above-mentioned patents that the thiazolo derivatives of the general formula I, in which R1 is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms or an allyl group, n the Number 2 and X represent a sulfur atom, in particular an antihypertensive effect and the Oxazolo derivatives of the general formula I in which R1 is a hydrogen atom, optionally one alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted by a hydroxyl group or an allyl group, n is the number 2 and X is an oxygen atom, in particular have cough suppressant properties.
Es ist aus der EP-Al-O 005 732 bekannt, daß die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der n die Zahl 2 darstellt, auch eine antanginöse Wirksamkeit aufweisen.It is known from EP-Al-0 005 732 that the compounds of the above general formula I, in which n represents the number 2, also an anti-anginal activity exhibit.
Ferner ist aus der US-Patent Nr. 4 400 378 bekannt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch eine Antiglaucoma-Wirksamkeit aufweisen.It is also known from US Pat. No. 4,400,378 that the compounds of the general formula I also have an antiglaucoma activity.
Gemäß den bisher vorliegenden wissenschaftlichen Veröffentlichungen wurde die Verbindung 2-Amino-6-allyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thiazolo-L4,5-blazepin dihydrochlorid (B-HT 920) auch als ein selektiv auf präsynaptische dopaminerge Rezeptoren wirkender Agonist aufgefaßt (z.B. Anden et al., Acta Pharmacol. et Toxicol., 52, 51-56 (1983) und J. Neural Transmission 59, 129-137 (1983)).According to the scientific publications available to date the compound 2-amino-6-allyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thiazolo-L4,5-blazepine dihydrochloride (B-HT 920) also acts as a selective for presynaptic dopaminergic receptors acting agonist (e.g. Anden et al., Acta Pharmacol. et Toxicol., 52, 51-56 (1983) and J. Neural Transmission 59, 129-137 (1983)).
Grundlage der vorliegenden Erfindung ist nun die überraschende Entdeckung, daß B-HT 920 an denervierten oder degenerierten postsynaptischen dopaminergen Strukturen des Gehirns ebenfalls eine agonistische Wirkung entfaltet. Diese Entdeckung zeichnet die Verbindung im besonderen Maße zur Behandlung der Parkinsonschen Erkrankung bzw. des Parkinsonismus aus. Diese Erkrankungen werden durch eine Degeneration dopaminerger Neuren im Gehirn verursacht.The basis of the present invention is now the surprising discovery that B-HT 920 on denervated or degenerated postsynaptic dopaminergic structures of the brain also has an agonistic effect. This discovery draws the compound in particular for the treatment of Parkinson's disease or of parkinsonism. These diseases become dopaminergic through degeneration Causes neuren in the brain.
Der bei neuronaler Aktivität somit in nicht ausreichender Menge freigesetzte chemische Uberträger Dopamin führt zum Auftreten der Parkinson-Symptomatik.The amount released during neuronal activity is not sufficient chemical carrier dopamine leads to the appearance of Parkinson's symptoms.
Nilsson & Carlsson (TIPS Reviews, Elsvier Biomedical Press, August 1982, S 322 ff.) erklären zur Behandlung des Parkinsonismus bzw.Nilsson & Carlsson (TIPS Reviews, Elsvier Biomedical Press, August 1982, p. 322 ff.) Explain the treatment of Parkinsonism resp.
der Parkinsonschen Erkrankung solche Substanzen für die Vorteilhaftesten, welche eine spezifische agonistische Wirkung auf die postsynaptischen dopaminergen Neuren ausüben. Ferner schreiben Goodale et al., Science 210, 1141-1143 (1980) ...eine Verbindung, welche in erster Linie die postsynaptischen Rezeptoren aktiviert, wäre bei Krankheiten mit herabgesetzter Dopaminfreisetzung, wie etwa der Parkinsonschen Erkrankung, angezeigt".Parkinson's disease such substances for the most beneficial, which has a specific agonistic effect on the postsynaptic dopaminergic Exercise newbies. Furthermore, Goodale et al., Science 210, 1141-1143 (1980) ... write a Compound that primarily activates the postsynaptic receptors in diseases with decreased dopamine release, such as Parkinson's Disease, indicated ".
Der erste Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindung 2-Amino-6-allyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thiazol oL4, 5-d/azepin (nachfolgend als Verbindung A bezeichnet) oder ihrer Säureadditionssalze zur Herstellung von für die Behandlung der Parkinsonschen-Erkrankung bzw. Parkinsonismus geeigneter Arzneimitteln.The first object of the invention is the use of the compound 2-Amino-6-allyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thiazol oL4, 5-d / azepine (hereinafter referred to as compound A denotes) or their acid addition salts for the preparation of for the treatment the Parkinson's disease or Parkinsonism suitable drugs.
Zur Behandlung der Parkinsonschen-Erkrankung bzw. Parkinsonismus lassen sich die Verbindungen A und ihre geeigneten Säureadditionssalze in die üblichen galenischen Zubereitungsformen für orale, parenterale, rektale oder transdermale Anwendung einarbeiten.Leave for the treatment of Parkinson's disease or Parkinsonism the compounds A and their suitable acid addition salts in the usual galenic preparation forms for oral, parenteral, rectal or transdermal Incorporate the application.
Die orale Einzeldosis beträgt am Menschen normalerweise zwischen 2,5 lug und 350 ug, vorzugsweise zwischen 100 ,ug und 250 ,zug; bei Mehrfachapplikation (z.B. 3 x täglich) beträgt die Tagesdosis normalerweise zwischen 15 und 900 ,zug, vorzugsweise zwischen 30 und 750 µg. Die parenteralen und rektalen Dosen können in gleichem Bereich wie die oral anzuwendenden Substanzmengen liegen.The single oral dose in humans is usually between 2.5 1 ug and 350 ug, preferably between 100 ug and 250 ug; for multiple applications (e.g. 3 times a day) the daily dose is usually between 15 and 900, train, preferably between 30 and 750 µg. The parenteral and rectal doses can are in the same range as the amounts of substance to be administered orally.
In der deutschen Patentanmeldung Nr. P 35 03 963.9 ist eine Untersuchung der Anti-Parkinson-Wirkung von B-HT 920 beschrieben. Die Untersuchung wurde an der Ratte durchgeführt.In the German patent application no. P 35 03 963.9 is an investigation the anti-Parkinson's effects of B-HT 920 are described. The investigation was conducted on the Rat carried.
Die Entdeckung des Neurotoxins l-Methyl-4-phenyl-1 ,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) vor eineinhalb Jahren (Langston et al., Science 219, 979 (1983)) hat ein weiteres Tiermodell für die Parkinsonsche Erkrankung zur Verfügung gestellt.The discovery of the neurotoxin l-methyl-4-phenyl-1, 2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) a year and a half ago (Langston et al., Science 219, 979 (1983)) has a Another animal model for Parkinson's disease made available.
Das durch MPTP beim Menschen und beim Affen ausgelöste, irreversible, neurologische Krankheitsbild ähnelt in seiner klinischen, pathologischen, biochemischen und pharmakologischen Ausprägung weitgehend der idiopathischen Parkinsonschen Erkrankung (Markey et al., Nature 311, 464 (1984)). Ursache dieser überzeugenden Übereinstimmung ist die Tatsache, daß MPTP selektiv jene kleine Gruppe dopaminerger Nervenzellen in der Substantia nigra des Gehirns zerstört, welche auch bei der natürlich auftretenden Parkinsonschen Erkrankung durch degenerative Prozesse zerstört werden. Es wird gar diskutiert, daß auch die Ursache der idiopathischen Parkinsonschen Erkrankung im Organismus entstehendes MPTP oder eine ähnliche chemische Verbindung ist (Snyder, S.H., Nature 311, 514 (1984)). Möglicherweise bedingt durch den spezifischen Metabolismus des MPTP ist die klinische Ausprägung des MPTP-Parkinsonbildes bisher außer beim Menschen nur beim Affen nachweisbar.The irreversible, neurological disease picture is similar in its clinical, pathological, biochemical and pharmacological expression largely of idiopathic Parkinson's disease (Markey et al., Nature 311: 464 (1984)). Cause of this convincing correspondence is the fact that MPTP selectively selects that small group of dopaminergic neurons destroyed in the substantia nigra of the brain, which also occurs in the naturally occurring Parkinson's disease can be destroyed by degenerative processes. It will be done discussed that also the cause of idiopathic Parkinson's disease im MPTP or a similar chemical compound produced by the organism (Snyder, S.H., Nature 311: 514 (1984)). Possibly due to the specific metabolism of the MPTP is the clinical expression of the MPTP Parkinson's picture so far except for Humans only detectable in monkeys.
Das an Rhesusaffen verwirklichte MPTP-Modell ist daher in hervorragendem Maße geeignet, die Wirkung von Anti-Parkinson-Medikamenten zu prüfen.The MPTP model implemented on rhesus monkeys is therefore excellent Measures suitable for testing the effectiveness of anti-Parkinson’s drugs.
7 Rhesusaffen wurden mit MPTP (3 Tage lang 1 x 0,15 mg/kg i.m. täglich, 3 Tage Pause, weitere 3 Tage 1 x 0,30 - 0,40 mg/kg täglich) appliziert und wiesen folgende Symptome auf: die Tiere waren akinetisch und nicht in der Lage, Wasser und Futter aufzunehmen. Sie zeigten eine typische gebeugte Haltung; gelegentlich treten kataleptische Zustände auf. Die Extremitäten wiesen einen Rigor auf, welcher bei passiver Bewegung von klonischen Krämpfen durchbrochen wurde. Willkürbewegungen des Rumpfes und der Extremitäten waren in der Regel auch durch stärkste, schmerzhafte Reize nicht auszulösen.7 rhesus monkeys were given MPTP (1 x 0.15 mg / kg IM daily for 3 days, 3 days break, another 3 days 1 x 0.30 - 0.40 mg / kg daily) applied and indicated the following symptoms: the animals were akinetic and unable to water and take in feed. They showed a typical stooped posture; occasionally cataleptic conditions occur. The extremities exhibited a rigor, which with passive Movement was broken by clonic convulsions. Voluntary movements of the trunk and extremities were also usually due strongest, painful stimuli not to trigger.
Nach der intramuskulären Gabe von B-HT 920 (50-100 pg/kg) traten im zeitlichen Abstand von 5 bis 10 min erste Willkürbewegungen auf, die in den folgenden 10 bis 30 min von einer allmählichen, weitestgehenden Normalisierung der Motorik gefolgt war. Die Tiere waren in der Lage Nahrung aufzunehmen. Sie verhielten sich innerhalb ihrer Käfige regelrecht, dies galt auch hinsichtlich Vigilanz und artspezifischen Verhaltens. Als Restsymptomatik wurden gelegentlich vorübergehender, leichter Ruhetremor und Verringerung der groben Kraft registriert. Eine Sedation trat nicht ein. Die Hautdurchblutung erschien gegenüber dem Zustand vor Gabe von B-HT 920 gesteigert.After intramuscular administration of B-HT 920 (50-100 pg / kg), im time interval of 5 to 10 min first voluntary movements, which in the following 10 to 30 minutes of gradual, as far as possible normalization of the motor skills followed. The animals were able to eat. They behaved literally within their cages, this also applied to vigilance and species-specific Behavior. The residual symptoms were occasional, slight resting tremors and reduction in gross force registered. Sedation did not occur. the Skin blood flow appeared to be increased compared to the state before administration of B-HT 920.
Die Wirkung von B-HT 920 ließ nach ca. 3 Stunden nach, und die Tiere verfielen wieder in die oben beschriebene Parkinson-Symptomatik; eine erneute Applikation von B-HT 920 führt wieder zur Besserung bzw. weitgehenden Aufhebung der klinische pathologischen Erscheinung.The effect of B-HT 920 subsided after about 3 hours, and so did the animals fell back into the Parkinson's symptoms described above; a new application of B-HT 920 leads again to an improvement or to a large extent cancellation of the clinical pathological appearance.
Die vorteilhafte Wirkung von B-HT 920 wurde an jedem einzelnen Tier somit mehrfach reproduziert.The beneficial effects of B-HT 920 were demonstrated on each individual animal thus reproduced several times.
Nebenwirkungen traten in den bisher angewandten Dosierungen nicht in Erscheinung.Side effects did not occur in the dosages used up to now in appearance.
Desweiteren weist die Verbindung A und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze eine gute Verträglichkeit auf, beispielsweise beträgt die orale LD50 an der Maus 455 mg/kg.Furthermore, the compound A and its physiologically acceptable Acid addition salts are well tolerated, for example the oral LD50 in the mouse 455 mg / kg.
Beispiel I Drageekern Zusammensetzung: 1 Drageekern enthält: B-HT 920 50 p9 Milchzucker 38,45 mg Maisstärke 10,0 mg Gelatine 1,0 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 50,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10 %igen wäßrigen Gelatinelösung durch Sieb 1 mm granuliert, bei 40"C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Dragéekernen verpreßt. Die Herstellung muß in abgedunkelten Räumen vorgenommen werden.Example I Dragee core Composition: 1 dragee core contains: B-HT 920 50 p9 lactose 38.45 mg corn starch 10.0 mg gelatin 1.0 mg magnesium stearate 0.5 mg 50.0 mg Manufacturing process: Mixing the active ingredient with milk sugar and corn starch is granulated with a 10% aqueous gelatin solution through a 1 mm sieve, dried at 40 ° C. and rubbed through the above sieve again. The granules obtained in this way is mixed with magnesium stearate and pressed into tablet cores. The production must be carried out in a darkened room.
Kerngewicht: 50 mg Stempel: 5 mm, gewölbt Die so erhaltenen Drageekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert. Core weight: 50 mg Stamp: 5 mm, convex The tablet cores obtained in this way are covered by a known method with a shell, which consists essentially of Consists of sugar and talc. The finished coated tablets are made with the help of beeswax polished.
Drageegewicht: 100 mg Beispiel II Suppositorien 1 Zäpfchen enthält: B-HT 920 100,0 jig Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol W 45) 1690,0 mg Herstellungsverfahren: Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 40"C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 35"C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.Dragee weight: 100 mg Example II Suppositories 1 Suppositories contains: B-HT 920 100.0 jig suppository mass (e.g. Witepsol W 45) 1690.0 mg Manufacturing process: The finely powdered substance is made using an immersion homogenizer stirred into the melted suppository mass cooled to 40 "C. The mass is poured into slightly pre-cooled molds at 35 "C.
Beispiel III Ampullen mit 200 p9 B-HT 920 1 Ampulle enthält: B-HT 920 200 pg Zitronensäure 7,0 mg Natriumphosphat sek. 2 2 H20 3,0 mg Natriumpyrosulfit 1,0 mg Dest. Wasser ad 1,0 ml Herstellungsverfahren: In ausgekochtem und unter C02-Begasung abgekühltem Wasser werden nacheinander die Puffersubstanzen, die Wirksubstanz sowie Natriumpyrosulfit gelöst. Man füllt mit abgekochtem Wasser auf das gegebene Volumen auf und filtriert pyrogenfrei.Example III Ampoules with 200 p9 B-HT 920 1 ampoule contains: B-HT 920 200 pg citric acid 7.0 mg sodium phosphate sec. 2 2 H20 3.0 mg sodium pyrosulfite 1.0 mg distilled water to 1.0 ml Manufacturing process: In boiled and under CO 2 gassing The buffer substances, the active substance as well as the cooled water are successively added Dissolved sodium pyrosulfite. The volume is made up with boiled water and filtered pyrogen-free.
Abfüllung: in braune Ampullen unter Schutzbegasung Sterilisation: 20 Minuten bei 1200C Die Herstellung und Abfüllung der Ampullenlösung muß in abgedunkelten Räumen vorgenommen werden.Filling: in brown ampoules with protective gassing Sterilization: 20 minutes at 1200C The preparation and filling of the ampoule solution must be darkened Clearing.
Beispiel IV Dragees mit 1 mg B-HT 920 1 Drageekern enthält: B-HT 920 100 ug Milchzucker 36,0 mg Maisstärke 12,4 mg Gelatine 1,0 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 50,0 mg Herstellungsverfahren: Analog Beispiel I.Example IV Coated tablets with 1 mg B-HT 920 1 coated tablet core contains: B-HT 920 100 µg lactose 36.0 mg corn starch 12.4 mg gelatin 1.0 mg magnesium stearate 0.5 mg 50.0 mg Manufacturing process: As in Example I.
Kerngewicht: 50 mg Stempel: 5 mm, gewölbt Drageegewicht: 100 mg Beispiel V Dragees mit 0,2 mg B-HT 920 1 Drageekern enthält: B-HT 920 0,2 mg Digoxin 0,25 mg Milchzucker 66,55 mg Kartoffelstärke 25,0 mg Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 120,0 mg Herstellungsverfahren: Die intensive Mischung der Wirksubstanzen mit Milchzucker und Kartoffelstärke wird mit einer 10 %igen Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Äthanol durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 40"C getrocknet und nochmals durch Sieb 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt.Core weight: 50 mg Stamp: 5 mm, domed Dragee weight: 100 mg example V coated tablets with 0.2 mg B-HT 920 1 coated tablet core contains: B-HT 920 0.2 mg digoxin 0.25 mg lactose 66.55 mg potato starch 25.0 mg polyvinylpyrrolidone 2.0 mg magnesium stearate 1.0 mg 120.0 mg Manufacturing process: The intensive mixture of active ingredients with milk sugar and potato starch is made with a 10% solution of polyvinylpyrrolidone Granulated in ethanol through a sieve 1.5 mm, dried at 40 "C and again through Sieve rubbed 1.0 mm. The granules obtained in this way are mixed with magnesium stearate and pressed into tablet cores.
Kerngewicht: 120 mg Stempel: 7 mm, gewölbt Die so hergestellten Drageekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.Core weight: 120 mg Plunger: 7 mm, convex The tablet cores produced in this way are covered by a known method with a shell, which consists essentially of Consists of sugar and talc. The finished coated tablets are made with the help of beeswax polished.
Drageegewicht: 200 mg.Dragee weight: 200 mg.
Beispiel VI Gelatine-Steckkapseln mit 300 ijg B-HT 920 1 Kapsel enthält: B-HT 920 0,3 mg Codeinphosphat 10,0 mg Weinsäure 3,0 mg Maisstärke 85,7 mg 100,0 mg Herstellungsverfahren: Die Substanzen werden intensiv gemischt und in Opak-Kapseln geeigneter Größe abgefüllt.Example VI Push-fit gelatine capsules with 300 μg of B-HT 920 1 capsule contains: B-HT 920 0.3 mg codeine phosphate 10.0 mg tartaric acid 3.0 mg corn starch 85.7 mg 100.0 mg Manufacturing process: The substances are intensively mixed and placed in opaque capsules Bottled of suitable size.
Kapselfüllung: 100 mgCapsule filling: 100 mg
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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-
1985
- 1985-03-06 DE DE19853507861 patent/DE3507861A1/en not_active Withdrawn
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3642648A1 (en) * | 1986-12-13 | 1988-06-23 | Boehringer Ingelheim Kg | USE OF 6-ALLYL-2-AMINO-5,6,7,8-TETRAHYDRO-4H-THIAZOLO- (5,4-D) AZEPINE TO RELEASE GROWTH HORMONE |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8141 | Disposal/no request for examination |