DE3444135C2 - - Google Patents

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DE3444135C2
DE3444135C2 DE19843444135 DE3444135A DE3444135C2 DE 3444135 C2 DE3444135 C2 DE 3444135C2 DE 19843444135 DE19843444135 DE 19843444135 DE 3444135 A DE3444135 A DE 3444135A DE 3444135 C2 DE3444135 C2 DE 3444135C2
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benzisoselenazol
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Hartmut Dr. 5000 Koeln De Fischer
Michael Dr. 5024 Pulheim De Parnham
Reinhard Dr. Dr. 5060 Bergisch Gladbach De Niemann
Peter Dr. 5303 Bornheim De Kuhl
Sigurd Dr. 5024 Pulheim De Leyck
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D293/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and selenium or nitrogen and tellurium, with or without oxygen or sulfur atoms, as the ring hetero atoms
    • C07D293/10—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and selenium or nitrogen and tellurium, with or without oxygen or sulfur atoms, as the ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D293/12—Selenazoles; Hydrogenated selenazoles

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue Selenoxide von Benzisoselenazolonen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung bei der Therapie von rheumatischen Erkrankungen.The invention relates to new selenium oxides of benzisoselenazolones, Processes for their preparation and these compounds containing pharmaceutical preparations and their Use in the therapy of rheumatic diseases.

Benzisoselenazolone mit antiarteriosklerotischen und entzündungshemmenden Eigenschaften sind bereits mehrfach beschrieben worden, so z. B. in DE-OS 30 27 073, DE-OS 30 27 074 und DE-OS 30 27 075. Benzisoselenazolone with anti-arteriosclerotic and anti-inflammatory Properties are multiple have been described so. B. in DE-OS 30 27 073, DE-OS 30 27 074 and DE-OS 30 27 075.  

Die Verbindungen weisen eine ausgeprägte entzündungshemmende Wirksamkeit auf wie z. B. in DE 30 27 075 C2 berichtet wird.The compounds have a pronounced anti-inflammatory activity on such as B. is reported in DE 30 27 075 C2.

In Biochem. Pharmacol. 33 (1984) 3235-3239 wird berichtet, wie Ebselen, als meist wirksame Verbindung ausgewählt in einem in-vitro-Prüfsystem eine zeitliche Verschiebung des Oxidationsprozesses bewirkt. Von Wendel et al. (Biochem. Parmacol. 33 (1984) 3214-3245) wird näher auf die antioxidative Wirkung von Ebselen eingegangen. Es wird dabei auf die Gemeinsamkeiten mit dem Enzym Glutathion peroxidase hingewiesen, das im Körper eine wichtige Rolle bei dem Abbau von Peroxiden spielt. Glutathion peroxidase enthält eine Selenocystein-Gruppe.In Biochem. Pharmacol. 33 (1984) 3235-3239, like Ebselen, is reported to be most common active compound selected a temporal in an in vitro test system Displacement of the oxidation process causes. By Wendel et al. (Biochem. Parmacol. 33 (1984) 3214-3245) is closer to the antioxidant activity of Ebselen received. It highlights the similarities with the enzyme glutathione Peroxidase indicated that it plays an important role in the breakdown of the body Peroxides plays. Glutathione peroxidase contains a selenocysteine group.

Es wurde nun gefunden, daß Benzisoselenazolon-selenoxide der allgemeinen Formel IIt has now been found that benzisoselenazolone selenium oxides of the general formula I

worinwherein

R¹, R² gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, Nitro oder zusammen Methylendioxy bedeuten und
R³, R⁴ gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, Nitro, Di-(C1-4-Alkyl)-amino, Cyan, -COOR⁵, CHR⁶-COOR⁵ oder zusammen für Methylendioxy stehen, wobei R⁵ Wasserstoff, ein Alkaliion oder C1-4- Alkyl und R⁶ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellen und
n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,R¹, R² are the same or different and are independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, hydroxy, trifluoromethyl, nitro or together methylenedioxy and
R³, R⁴ are the same or different and are independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, hydroxy, trifluoromethyl, nitro, di (C 1-4 alkyl) - amino, cyano, -COOR⁵, CHR⁶-COOR⁵ or together represent methylenedioxy, where R⁵ is hydrogen, an alkali ion or C 1-4 - alkyl and R⁶ is hydrogen, methyl or ethyl and
n is zero or an integer from 1 to 4,

wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.valuable have pharmacological properties.

Bevorzugt sind dabei Benzisoselenazolon-selenoxide der allgemeinen Formel I, worin n=0 und entweder R¹ und R² oder R¹ und R³ stets Wasserstoff sind und die anderen Substituenten (R³ und R⁴ bzw. R² und R⁴) Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methoxy, Methyl, Trifluormethyl oder Nitro sind.Benzisoselenazolone selenoxides are preferred general formula I, wherein n = 0 and either R¹ and R² or R¹ and R³ are always hydrogen and the other substituents (R³ and R⁴ or R² and R⁴) fluorine, chlorine, bromine, Are hydroxy, methoxy, methyl, trifluoromethyl or nitro.

Eine andere bevorzugte Gruppe der Benzisoselenazolonselenoxide der Formel I sind diejenigen, worin n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, R¹, R² und R³ Wasserstoff sind und R⁴ -CN, -COOR⁵ oder -CHR⁶-COOR⁵ sind, wobei R⁵ Wasserstoff, Natrium, Methyl oder Ethyl und R⁶ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellen. Another preferred group of benzisoselenazolone selenium oxides of formula I are those in which n is zero or is an integer from 1 to 4, R¹, R² and R³ are hydrogen are and R⁴ are -CN, -COOR⁵ or -CHR⁶-COOR⁵, wherein R⁵ hydrogen, sodium, methyl or ethyl and R⁶ hydrogen, Represent methyl or ethyl.  

Bevorzugte Reste am Stickstoffatom der Benzisoselenazolon­ selenoxide sind z. B.:Preferred residues on the nitrogen atom of benzisoselenazolone Selenium oxides are e.g. B .:

bei n=0: 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Nitrophenyl, 4-Dimethylaminophenyl, 3-Brom-4-hydroxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 2-Fluorphenyl und 3-Methoxyphenyl,
bei n≠0: 2-(4-Fluorphenyl)-ethyl, 4-Phenylbutyl, 3-Phenylpropyl, 2-Phenylethyl und 4-(4-Chlorphenyl)-butyl,
bei n=0 und R³=H: 4-Carboxyphenyl, 4-Ethoxycarbonylphenyl, 4-Carboxymethylphenyl, 4-Ethoxycarbonylmethylphenyl, 4-(1-Ethoxycarbonylethyl)-phenyl, 4-Cyanphenyl.at n = 0: 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 4-hydroxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-methylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 4-nitrophenyl, 4-dimethylaminophenyl, 3-bromo-4-hydroxyphenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl , 2-hydroxyphenyl, 3-hydroxyphenyl, 2-fluorophenyl and 3-methoxyphenyl,
when n ≠ 0: 2- (4-fluorophenyl) ethyl, 4-phenylbutyl, 3-phenylpropyl, 2-phenylethyl and 4- (4-chlorophenyl) butyl,
at n = 0 and R³ = H: 4-carboxyphenyl, 4-ethoxycarbonylphenyl, 4-carboxymethylphenyl, 4-ethoxycarbonylmethylphenyl, 4- (1-ethoxycarbonylethyl) phenyl, 4-cyanphenyl.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise:Compounds according to the invention are, for example:

2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-(4-Methylphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-(4-Fluorphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-(4-Chlorphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-(4-Methoxyphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-(4-Nitrophenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-[4-(1-Ethoxycarbonylethyl)-phenyl]-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-S-e-oxid 2-(2-Fluorphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-[4-(Ethoxycarbonylmethyl)-phenyl]-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se--oxid 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-(3-Methoxyphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-(4-Cyanphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-(4-Dimethylaminophenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-(4-Hydroxyphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-(3-Hydroxyphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-(2-Hydroxyphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 6-Fluor-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 6-Methyl-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 6-Chlor-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 6-Methoxy-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 5-Nitro-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 5-Chlor-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 7-Methoxy-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 6,7-Methylendioxy-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 6-Hydroxy-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 5-Hydroxy-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-(4-Trifluormethylphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-Benzyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-(4-Phenylbutyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-(3-Brom-4-hydroxyphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-(4-Chlorphenyl)-7-methoxy-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 7-Methoxy-2-(4-methylphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 7-Methoxy-2-(4-nitrophenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-(3-Fluorphenyl)-7-methoxy-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-(3-Chlorphenyl)-7-methoxy-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 7-Methoxy-2-(3-methylphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 7-Methoxy-2-(3-methoxyphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 7-Methoxy-2-(3-nitrophenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid 2-(3,4-Dichlorphenyl)-7-methoxy-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxi-d 2-(3,4-Difluorphenyl)-7-methoxy-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxi-d 2-(3,4-Dimethylphenyl)-7-methoxy-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-ox-id 2-(3-Fluor-4-methylphenyl)-7-methoxy-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-S-e-oxid 2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-7-methoxy-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on--Se-oxid 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-7-methoxy-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-o-xid 2-(4-Fluor-3-methylphenyl)-7-methoxy-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-S-e-oxid 2-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-7-methoxy-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se--oxid 2-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se--oxid 7-Methoxy-2-(3-methoxy-4-methylphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on--Se-oxid 7-Methoxy-2-(4-methoxy-3-methylphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on--Se-oxid 7-Methoxy-2-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on--Se-oxid 7-Methoxy-2-(4-methoxy-2-nitrophenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on--Se-oxid.2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one-Se oxide 2- (4-methylphenyl) -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one-Se oxide 2- (4-fluorophenyl) -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one-Se oxide 2- (4-chlorophenyl) -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one-Se oxide 2- (4-methoxyphenyl) -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -on-Se oxide 2- (4-nitrophenyl) -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one Se oxide 2- (4-ethoxycarbonylphenyl) -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -on-Se oxide 2- [4- (1-Ethoxycarbonylethyl) phenyl] -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one-S-e-oxide 2- (2-fluorophenyl) -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one-Se oxide 2- [4- (Ethoxycarbonylmethyl) phenyl] -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one Se oxide 2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one-Se oxide 2- (3-methoxyphenyl) -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -on-Se oxide 2- (4-cyanophenyl) -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one-Se oxide 2- (4-Dimethylaminophenyl-1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one Se oxide 2- (4-hydroxyphenyl) -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one-Se oxide 2- (3-hydroxyphenyl) -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one-Se oxide 2- (2-hydroxyphenyl) -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one-Se oxide  6-fluoro-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one-Se oxide 6-methyl-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one-Se oxide 6-chloro-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one-Se oxide 6-methoxy-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one Se oxide 5-nitro-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one Se oxide 5-chloro-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one-Se oxide 7-methoxy-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one-Se oxide 6,7-methylenedioxy-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one Se oxide 6-hydroxy-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one-Se oxide 5-hydroxy-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one-Se oxide 2- (4-trifluoromethylphenyl) -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one Se oxide 2-benzyl-1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one-Se oxide 2- (4-phenylbutyl) -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one-Se oxide 2- (3-bromo-4-hydroxyphenyl) -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one Se oxide 2- (4-chlorophenyl) -7-methoxy-1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one Se oxide 7-methoxy-2- (4-methylphenyl) -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one Se oxide 7-methoxy-2- (4-nitrophenyl) -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -on-Se oxide 2- (3-fluorophenyl) -7-methoxy-1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one Se oxide 2- (3-chlorophenyl) -7-methoxy-1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one Se oxide 7-methoxy-2- (3-methylphenyl) -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one Se oxide 7-methoxy-2- (3-methoxyphenyl) -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -on-Se oxide 7-methoxy-2- (3-nitrophenyl) -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -on-Se oxide 2- (3,4-dichlorophenyl) -7-methoxy-1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one-Se-oxi-d  2- (3,4-difluorophenyl) -7-methoxy-1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one-Se-oxi-d 2- (3,4-dimethylphenyl) -7-methoxy-1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one-Se-ox-id 2- (3-fluoro-4-methylphenyl) -7-methoxy-1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one-S-e-oxide 2- (3-chloro-4-methoxyphenyl) -7-methoxy-1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one - Se oxide 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -7-methoxy-1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one-Se-o-oxide 2- (4-fluoro-3-methylphenyl) -7-methoxy-1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one-S-e-oxide 2- (4-chloro-3-fluorophenyl) -7-methoxy-1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one Se oxide 2- (3-chloro-4-fluorophenyl) -7-methoxy-1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one Se oxide 7-methoxy-2- (3-methoxy-4-methylphenyl) -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one - Se oxide 7-methoxy-2- (4-methoxy-3-methylphenyl) -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one - Se oxide 7-methoxy-2- (2-methoxy-4-nitrophenyl) -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one - Se oxide 7-methoxy-2- (4-methoxy-2-nitrophenyl) -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one - Se oxide.

Die erfindungsgemäßen Selenoxide der Formel I zeigen im CVF (Cobra venom factor)-induzierten Pfotenödemmodell (S. Leyck, u. a., Agents and Actions, Vol. 13, 5/6 (1983)) gegenüber den nicht oxidierten Verbindungen überlegene entzündungshemmende Eigenschaften. The selenium oxides of the formula I according to the invention show in CVF (Cobra venom factor) -induced paw edema model (S. Leyck, et al., Agents and Actions, Vol. 13, 5/6 (1983)) superior to the non-oxidized compounds anti-inflammatory properties.  

In diesem Versuch wird an Ratten ein akutes Pfotenödem durch subplantare Injektion von cobra venom factor (CVF, 1 Einheit) ausgelöst. Drei Stunden nach Injektion wird das Pfotenvolumen gemessen!In this experiment, acute paw edema due to subplantar in rats Injection of cobra venom factor (CVF, 1 unit) triggered. Three hours after Injection, the paw volume is measured!

Testsubstanzen (in 1%igem Methylhydroxyethylcellulose, MHC, suspendiert) werden 30 Minuten von der CVF-Injektion oral per Schlundsonde verabreicht. Test substances (suspended in 1% methyl hydroxyethyl cellulose, MHC) Administered orally by gavage 30 minutes after CVF injection.  

Die Wirkung ist - außer im ersten Beispiel - in allen Fällen für die Dosis 100 mg/kg angegeben, und zwar als prozentuale Veränderung im Vergleich zu einer entsprechenden Kontrollgruppe.The effect is - except in the first example - 100 mg / kg for the dose in all cases specified, as a percentage change in comparison to a corresponding control group.

Die Ergebnisse belegen, daß es keine Korrelation der Wirksamkeit bei den beiden Gruppen gibt. Insgesamt zeigen die Ergebnisse, daß manche Selenoxide eine hervorragende Wirksamkeit in dem Modell ausüben.The results show that there is no correlation in effectiveness the two groups there. Overall, the results show that some Selenium oxides exert an excellent effectiveness in the model.

Resorptionsversuch an RattenAbsorption test on rats

In einem direkten Vergleich der pharmakokinetischen Eigenschaften zwischen Ebselen und Ebselenoxid konnten gewisse Hinweise für ein unterschiedliches Resorptionsverhalten gefunden werden. Bei dem Versuch, in dem von beiden Substanzen jeweils 50 mg/kg oral verabreicht wurde, wurden folgende Mittelwerte beobachtet:In a direct comparison of the pharmacokinetic properties between Ebselen and Ebselenoxid there was some evidence for a different absorption behavior can be found. When trying to take 50 mg / kg orally of each of the two substances the following mean values were observed:

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Verfahren, durch Oxidation von Benz­ isoselenazolonen der Formel II, in der R¹, R², R³, R⁴ und n die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit Wasserstoffperoxid.The compounds of the invention are prepared according to known methods, by oxidation of benz isoselenazolones of formula II, in which R¹, R², R³, R⁴ and n have the meanings given in formula I, with hydrogen peroxide.

Die Oxidation wird mit dem in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan suspendierten 1,2-Benzisoselenazolon bei Temperaturen von -10° bis +40°C, vorzugsweise 0° bis +20°C in 2 bis 4 Stunden durch Zugabe einer annähernd äquimolaren Menge H₂O₂ durchgeführt.The oxidation is carried out in a chlorinated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane suspended 1,2-benzisoselenazolone at temperatures of -10 ° to + 40 ° C, preferably 0 ° to + 20 ° C in 2 to 4 hours by adding an approximately equimolar amount of H₂O₂ carried out.

Die Darstellung der dafür benötigten Benzisoselenazolone ist in DE-OS 30 27 073, DE-OS 30 27 074 und DE-OS 30 27 075 beschrieben.The representation of the benzisoselenazolones required for this is in DE-OS 30 27 073, DE-OS 30 27 074 and DE-OS 30 27 075 described.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche Verbindungen der Formel I enthalten. Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen wie oralen oder rektalen sowie parenteralen Verabreichung, welche die pharmazeutischen Wirkstoffe allein oder zusammen mit einem üblichen, pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einzeldosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind, wie z. B. Tabletten, Drages, Kapseln, Suppositorien, Granulate, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen. Die Dosierung der Substanzen liegt üblicherweise zwischen 10 und 1000 mg pro Tag, vorzugsweise zwischen 30 und 300 mg pro Tag, und kann in einer Dosis oder mehreren Teildosen, vorzugsweise in zwei bis drei Teildosen pro Tag, verabreicht werden.The present invention also relates to pharmaceutical Preparations which contain compounds of formula I. In the pharmaceutical preparations according to the invention are they enteral or oral? rectal and parenteral administration which the active pharmaceutical ingredients alone or together with one contain customary, pharmaceutically applicable carrier material. The pharmaceutical preparation is advantageously located of the active substance in the form of single doses are tailored to the desired administration, such as. B. Tablets, drages, capsules, suppositories, granules, Solutions, emulsions or suspensions. The dosage of the  Substances are usually between 10 and 1000 mg per day, preferably between 30 and 300 mg per day, and may be in one or more divided doses, preferably in two to three divided doses per day.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Die angegebenen Schmelzpunkte wurden mit einem Büchi 510- Schmelzpunktbestimmungsapparat gemessen und sind mit °C angegeben und nicht korrigiert.The preparation of the compounds according to the invention illustrated by the following examples. The specified melting points were measured using a Büchi 510 Melting point determination apparatus are measured and are at ° C specified and not corrected.

Beispiel 1Example 1 2-(4-Fluorphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid2- (4-fluorophenyl) -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one-Se oxide

Zu einer Suspension von 1 g (3,4 mmol) 2-(4-Fluorphenyl)- 1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on in 50 ml Dichlormethan werden unter Eiskühlung 0,43 ml (3,7 mmol) 30%iges Wasserstoffperoxid zugegeben. Die Mischung wird weitere 2 Stunden bei etwa 0° und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der weiße Niederschlag wird abgesaugt und mit Dichlormethan gewaschen.
Ausbeute: 0,98 g (93,3% d. Th.),
Fp. 190-193°C (Zers.)0.43 ml (3.7 mmol) 30 are added to a suspension of 1 g (3.4 mmol) of 2- (4-fluorophenyl) -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one in 50 ml of dichloromethane while cooling with ice % hydrogen peroxide added. The mixture is stirred for a further 2 hours at about 0 ° and for a further 2 hours at room temperature. The white precipitate is filtered off and washed with dichloromethane.
Yield: 0.98 g (93.3% of theory),
Mp 190-193 ° C (dec.)

Beispiel 2Example 2 2-(3;4-Methylendioxyphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid2- (3; 4-methylenedioxyphenyl) -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one Se oxide

Analog Beispiel 1 aus 1,25 g 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)- 1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on und 0,5 ml 30%igem Wasserstoffperoxid in 100 ml Dichlormethan.
Ausbeute: 1,28 g (97,7% d. Th.),
Fp. 150°C (Zers.) Analogously to Example 1 from 1.25 g of 2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one and 0.5 ml of 30% hydrogen peroxide in 100 ml of dichloromethane.
Yield: 1.28 g (97.7% of theory),
Mp 150 ° C (dec.)

Beispiel 3Example 3 2-(4-Nitrophenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid2- (4-nitrophenyl) -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one Se oxide

Analog Beispiel 1 aus 1 g 2-(4-Nitrophenyl)-1,2-benziso­ selenazol-3(2H)-on und 0,39 ml 30%igem Wasserstoffperoxid in 100 ml Dichlormethan.
Ausbeute: 1 g (95% d. Th.),
Fp. 265°C (Zers.)Analogously to Example 1 from 1 g of 2- (4-nitrophenyl) -1,2-benziso selenazol-3 (2H) -one and 0.39 ml of 30% hydrogen peroxide in 100 ml of dichloromethane.
Yield: 1 g (95% of theory),
Mp 265 ° C (dec.)

Beispiel 4Example 4 2-(4-Methylphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid2- (4-methylphenyl) -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one-Se oxide

Analog Beispiel 1 aus 1 g 2-(4-Methylphenyl)-1,2-benziso­ selenazol-3(2H)-on und 0,43 ml 30%igem Wasserstoffperoxid in 40 ml Dichlormethan.
Ausbeute: 0,76 g (73,3% d. Th.),
Fp. 130°C (Zers.)Analogously to Example 1 from 1 g of 2- (4-methylphenyl) -1,2-benziso selenazol-3 (2H) -one and 0.43 ml of 30% hydrogen peroxide in 40 ml of dichloromethane.
Yield: 0.76 g (73.3% of theory),
Mp 130 ° C (dec.)

Beispiel 5Example 5 2-(4-Cyanphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid2- (4-cyanophenyl) -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one-Se oxide

Analog Beispiel 1 aus 0,4 g 2-(4-Cyanphenyl)-1,2-benziso­ selenazol-3(2H)-on und 0,17 ml 30%igem Wasserstoffperoxid in 70 ml Dichlormethan.
Ausbeute: 0,41 g (97% d. Th.),
Fp. 228-229°C (Zers.)Analogously to Example 1 from 0.4 g of 2- (4-cyanophenyl) -1,2-benziso selenazol-3 (2H) -one and 0.17 ml of 30% hydrogen peroxide in 70 ml of dichloromethane.
Yield: 0.41 g (97% of theory),
Mp 228-229 ° C (dec.)

Beispiel 6Example 6 2-[4-(1-Ethoxycarbonyl-ethyl)-phenyl]-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on--Se-oxid2- [4- (1-Ethoxycarbonyl-ethyl) phenyl] -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one - Se oxide

Analog Beispiel 1 aus 1,2 g 2-[4-(1-Ethoxycarbonyl-ethyl)- phenyl]-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on und 0,4 ml 30%igem Wasserstoffperoxid in 30 ml Dichlormethan.
Ausbeute: 0,75 g (60% d. Th.),
Fp. 95-98°C Analogously to Example 1, from 1.2 g of 2- [4- (1-ethoxycarbonylethyl) phenyl] -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one and 0.4 ml of 30% hydrogen peroxide in 30 ml of dichloromethane.
Yield: 0.75 g (60% of theory),
Mp 95-98 ° C

Beispiel 7Example 7 2-Benzyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid2-benzyl-1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one-Se oxide

Analog Beispiel 1 aus 2,88 g (10 mmol) 2-Benzyl-1,2-benz­ isoselenazol-3(2H)-on und 0,5 ml 30%igem Wasserstoffperoxid in 50 ml Dichlormethan.
Ausbeute: 2,8 g (92% d. Th.),
Fp. 130-132°CAnalogously to Example 1 from 2.88 g (10 mmol) of 2-benzyl-1,2-benz isoselenazol-3 (2H) -one and 0.5 ml of 30% hydrogen peroxide in 50 ml of dichloromethane.
Yield: 2.8 g (92% of theory),
Mp 130-132 ° C

Beispiel 8Example 8 2-(4-Methoxyphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid2- (4-methoxyphenyl) -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -on-Se oxide

Analog Beispiel 1 aus 3,04 g (10 mmol) 2-(4-Methoxyphe­ nyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on und 0,5 ml 30%igem Wasserstoffperoxid in 50 ml Dichlormethan.
Ausbeute: 2,9 g (90,6% d. Th.),
Fp. 213-216°CAnalogously to Example 1 from 3.04 g (10 mmol) of 2- (4-methoxyphenyl) -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one and 0.5 ml of 30% hydrogen peroxide in 50 ml of dichloromethane.
Yield: 2.9 g (90.6% of theory),
Mp 213-216 ° C

Beispiel 9Example 9 2-(3-Fluorphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid2- (3-fluorophenyl) -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one-Se oxide

Analog Beispiel 1 aus 2,92 g (10 mmol) 2-(3-Fluorphenyl)- 1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on und 0,5 ml 30%igem Wasserstoffperoxid in 50 ml Dichlormethan.
Ausbeute: 2,85 g (92,5% d. Th.),
Fp. 165-166°CAnalogously to Example 1 from 2.92 g (10 mmol) of 2- (3-fluorophenyl) -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one and 0.5 ml of 30% hydrogen peroxide in 50 ml of dichloromethane.
Yield: 2.85 g (92.5% of theory),
Mp 165-166 ° C

Beispiel 10Example 10 2-(3-Chlorphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid2- (3-chlorophenyl) -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one-Se oxide

Analog Beispiel 1 aus 3,08 g (10 mmol) 2-(3-Chlorphenyl)- 1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on und 0,5 ml 30%igem Wasserstoffperoxid in 50 ml Dichlormethan.
Ausbeute: 3,0 g (92,5% d. Th.),
Fp. 180-183°C Analogously to Example 1 from 3.08 g (10 mmol) of 2- (3-chlorophenyl) -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one and 0.5 ml of 30% hydrogen peroxide in 50 ml of dichloromethane.
Yield: 3.0 g (92.5% of theory),
Mp 180-183 ° C

Beispiel 11Example 11 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one-Se oxide

Analog Beispiel 1 aus 2,74 g (10 mmol) 2-Phenyl-1,2-benz­ isoselenazol-3(2H)-on und 0,5 ml 30%igem Wasserstoffperoxid in 50 ml Dichlormethan.
Ausbeute: 2,7 g (93% d. Th.),
Fp. 200°C (Zers.)Analogously to Example 1 from 2.74 g (10 mmol) 2-phenyl-1,2-benz isoselenazol-3 (2H) -one and 0.5 ml 30% hydrogen peroxide in 50 ml dichloromethane.
Yield: 2.7 g (93% of theory),
Mp 200 ° C (dec.)

Beispiel 12Example 12 7-Methoxy-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid7-methoxy-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one-Se oxide

Analog Beispiel 1 aus 3,04 (10 mmol) 7-Methoxy-2-phenyl- 1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on und 0,5 ml 30%igem Wasserstoffperoxid in 50 ml Dichlormethan.
Ausbeute: 3,0 g (93,7% d. Th.),
Fp. 122-125°CAnalogously to Example 1 from 3.04 (10 mmol) 7-methoxy-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one and 0.5 ml 30% hydrogen peroxide in 50 ml dichloromethane.
Yield: 3.0 g (93.7% of theory),
Mp 122-125 ° C

Beispiel 13Example 13 5-Chlor-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid5-chloro-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one-Se oxide

Analog Beispiel 1 aus 3,08 g (10 mmol) 5-Chlor-2-phenyl- 1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on und 0,5 ml 30%igem Wasserstoffperoxid in 50 ml Dichlormethan.
Ausbeute: 3,1 g (95,5% d. Th.),
Fp. 268-272°CAnalogously to Example 1 from 3.08 g (10 mmol) of 5-chloro-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one and 0.5 ml of 30% hydrogen peroxide in 50 ml of dichloromethane.
Yield: 3.1 g (95.5% of theory),
Mp 268-272 ° C

Beispiel 14Example 14 2-[4-(1-Carboxyethyl)-phenyl]-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid2- [4- (1-carboxyethyl) phenyl] -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one Se oxide

Analog Beispiel 1 aus 1 g (2,88 mmol) 2-[4-(1-Carboxy­ ethyl)-phenyl]-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on und 0,32 ml 30%igem Wasserstoffperoxid in 60 ml Dichlormethan.
Ausbeute: 0,61 g (58,6% d. Th.),
Fp. 235°C (Zers.)Analogously to Example 1, from 1 g (2.88 mmol) of 2- [4- (1-carboxyethyl) phenyl] -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one and 0.32 ml of 30% hydrogen peroxide in 60 ml dichloromethane.
Yield: 0.61 g (58.6% of theory),
Mp 235 ° C (dec.)

Claims (4)

1. Benzisoselenazolon-selenoxide der allgemeinen Formel I worin
R¹, R² gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, Nitro oder zusammen Methylendioxy bedeuten und
R³, R⁴ gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, Nitro, Di-(C1-4-Alkyl)-amino, Cyan, -COOR⁵, -CHR⁶-COOR⁵ oder zusammen für Methylendioxy stehen, wobei R⁵ Wasserstoff, ein Alkaliion oder C1-4-Alkyl und R⁶ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellen und
n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.1. Benzisoselenazolone selenium oxides of the general formula I wherein
R¹, R² are the same or different and are independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, hydroxy, trifluoromethyl, nitro or together methylenedioxy and
R³, R⁴ are the same or different and are independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, hydroxy, trifluoromethyl, nitro, di (C 1-4 alkyl) - amino, cyano, -COOR⁵, -CHR⁶-COOR⁵ or together represent methylenedioxy, where R⁵ is hydrogen, an alkali ion or C 1-4 alkyl and R⁶ is hydrogen, methyl or ethyl and
n is zero or an integer from 1 to 4. 2. Verbindungen gemäß Formel I, Anspruch 1, nämlich:
2-(4-Fluorphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid,
2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid,
2-(4-Nitrophenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid,
2-(4-Methylphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid,
2-(4-Cyanphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid,
2-[4-(1-Ethoxycarbonyl-ethyl)-phenyl]-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on--Se-oxid,
2-Benzyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid,
2-(4-Methoxyphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid,
2-(3-Fluorphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid,
2-(3-Chlorphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid,
2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid,
7-Methoxy-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid,
5-Chlor-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid,
2-[4-(1-Carboxyethyl)-phenyl]-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on-Se-oxid.-2. Compounds according to formula I, claim 1, namely:
2- (4-fluorophenyl) -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one-Se oxide,
2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -on-Se oxide,
2- (4-nitrophenyl-1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one-Se oxide,
2- (4-methylphenyl) -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -on-Se oxide,
2- (4-cyanophenyl) -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one Se oxide,
2- [4- (1-ethoxycarbonyl-ethyl) phenyl] -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one - Se oxide,
2-benzyl-1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one-Se oxide,
2- (4-methoxyphenyl) -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -on-Se oxide,
2- (3-fluorophenyl) -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -on-Se oxide,
2- (3-chlorophenyl) -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -on-Se oxide,
2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one-Se oxide,
7-methoxy-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -on-Se oxide,
5-chloro-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -on-Se oxide,
2- [4- (1-carboxyethyl) phenyl] -1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one Se oxide. 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem chlorierten Kohlenwasserstoff suspendiertes 1,2-Benzisoselenazolon der Formel II in der n, R¹, R², R³, R⁴ die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit Wasserstoffperoxid unter Rühren bei 0-20°C in 4-8 Stunden umsetzt. 3. A process for the preparation of compounds of formula I according to claims 1 to 2, characterized in that 1,2-benzisoselenazolone of formula II suspended in a chlorinated hydrocarbon in which n, R¹, R², R³, R⁴ have the meanings given in formula I, reacted with hydrogen peroxide with stirring at 0-20 ° C. in 4-8 hours. 4. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 als Wirkstoff im Gemisch mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten.4. Pharmaceutical preparations, characterized in that they a compound of formula I according to claims 1 to 3 as an active ingredient in a mixture with conventional pharmaceutical Auxiliaries and carriers included.
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