DE3442365A1 - NEW AZABICYCLIC COMPOUNDS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF - Google Patents

NEW AZABICYCLIC COMPOUNDS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF

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DE3442365A1
DE3442365A1 DE19843442365 DE3442365A DE3442365A1 DE 3442365 A1 DE3442365 A1 DE 3442365A1 DE 19843442365 DE19843442365 DE 19843442365 DE 3442365 A DE3442365 A DE 3442365A DE 3442365 A1 DE3442365 A1 DE 3442365A1
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azabicyclo
carbon atoms
compound
compounds
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DE19843442365
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Gábor Dipl.-Chem. Dr. Kraiss
Egon Dr. Kárpáti
Károly Dipl.-Ing. Dr. Nádor
Margit Dr. Pellionisz
László Dr. Budapest Szporny
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Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
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Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
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Description

" Ί0 " 3442355" Ί0 " 3442355

NEUE AZABICYCLISCHE VERBBIDUNGEN UHD VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNGNEW AZABICYCLIC CONNECTIONS UHD PROCESS FOR THEIR PRODUCTION

Die Erfindung betrifft neue Azabicyclo [3.3.l]nonan-Derivate, deren Isomere und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.The invention relates to new azabicyclo [3.3.l] nonane derivatives, their Isomeric and pharmaceutically acceptable acid addition salts, and a method for their production.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die Formel (I)The compounds according to the invention are represented by the formula (I)

titi IiIi

gekennzeichnet., worinmarked., in which

R , R und R-^ gleiche oder verschiedene AlkylR, R and R - ^ same or different alkyl

mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einer dieser Substituenten Benzyl bedeutet und die zwei anderen für Alkyl mifl bis 4 Kohlenstoffatomenwith 1 to 4 carbon atoms or one of these substituents is benzyl and the other two for alkyl having up to 4 carbon atoms

stehen,stand,

4
R Hydroxy oder die Gruppierung
4th
R hydroxy or the grouping

-0-R5 oder -OOC-R6 bedeutet, worin
R eine Etherifizierungsgruppe,
-0-R 5 or -OOC-R 6 denotes wherein
R is an etherification group,

vorteilhaft gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen,advantageous if necessary or several times by halogen,

Trihalogenmethyl, oderTrihalomethyl, or

durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl oder Benzyl, oder Diphenyl oder Benzhydril bedeutet,phenyl substituted by alkyl having 1 to 4 carbon atoms or Benzyl, or diphenyl or benzhydril,

R eine Esterifizierungsgruppe,R is an esterification group,

vorteilhaft Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls durch Halogen, oder ein- oderadvantageously alkyl with 1 to 8 carbon atoms or cycloalkyl with 3 to 6 carbon atoms, or optionally by halogen, or one or

mehrfach, durch Alkyl oder Alkoxy nit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Phenyl substituiertes Phenyl oder Benzyl, oder gegebenenfalls halogeniertes oder hydriertes Haphtyl, oder gegebenenmultiple, by alkyl or alkoxy nit 1 to 4 carbon atoms, nitro or Phenyl-substituted phenyl or benzyl, or optionally halogenated or hydrogenated haphthyl, or given

falls durch Halogen oder Alkoxy sub statuiertes Cinnamyl, oder Benzhydril, oder 1,1-Diphenyl-hydroxymethyl, oder als heterocyclische Gruppe Thenyl, 9- -Xanthenyl oder 3-Indolylalkyl mit 1if cinnamyl or benzhydril substituted by halogen or alkoxy, or 1,1-diphenyl-hydroxymethyl, or as a heterocyclic group thenyl, 9- -xanthenyl or 3-indolylalkyl with 1

bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet.to 3 carbon atoms in the alkyl part.

Die neuen Azabicyclo [3.3·l]nonan-Derivate enthalten in der 6-Steilung - entsprechend der Bedeutung von R2 und R3 - eine Dialkylamino oder N-Alkyl-U-benzylamino-Gruppe. Die neuen Verbindungen weisen eine hervorragende an ti ar rhythmische '.Yirkung auf.The new azabicyclo [3.3 · l] nonane derivatives contain in the 6-position - corresponding to the meaning of R 2 and R 3 - a dialkylamino or N-alkyl-U-benzylamino group. The new connections have an excellent anti-rhythmic effect.

34429^534429 ^ 5

Die aus der Literatur bekannten Azabicyclo [3·3.l]nonan-Derivate enthalten demgegenüber einen heterocyclischen Substituent in der 6-Stellung und ihr Anwendungsgebiet ist ein anderes als im Fall der erfindungsgemäßen Verbindungen oder ist gar nicht angegeben. Dies kann wie folgt erläutert werden. A.Z. Britten und J. 0»Sullivan (Chein. and Ind.In contrast, the azabicyclo [3 · 3.l] nonane derivatives known from the literature contain is a heterocyclic substituent in the 6-position and its field of application different from the case of the invention Connections or is not specified at all. This can be explained as follows. A.Z. Britten and J. 0 »Sullivan (Chein. And Ind.

21» 336, (1972) und Tetrahedron 2$, 1331 (1973)) beschreiben nur neue Untersuchungsergebnisse zur Bestimmung der chemischen Struktur. Aus der japanischen Kokai Hr· 42-25896 sind antipyretische und analgetische Azabicyclo[3·3·l]nonane, aus der französischen Patentschrift Nr. 1 557 671 blutzuckersenkende und das Zentralnervensystem stimulierende Azabicyclo[3.3.1]nonane bekannt· 21 » 336, (1972) and Tetrahedron 2 $, 1331 (1973)) only describe new test results for determining the chemical structure. From the Japanese Kokai Hr · 42-25896 antipyretic and analgesic azabicyclo [3 · 3 · l] nonanes, from the French patent specification No. 1 557 671 blood sugar lowering and the central nervous system stimulating azabicyclo [3.3.1] nonanes are known ·

Während unserer Versuche wurde gefunden, daß die neuen, pharmazeutisch wirksamen Verbindungen der Formel (I) aus den Tetrahydrophyridin-Derivaten der Formel (V) o During our experiments it was found that the new, pharmaceutically active compounds of the formula (I) from the tetrahydrophyridine derivatives of the formula (V) o

R1 _ 1/ ) _N (V)R 1 _ 1 /) _N (V)

12 3 V-/ ^R3 12 3 V- / ^ R 3

worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, über die Verbindungen die Formel (IV)wherein R, R and R are those given above Have meanings about the compounds of the formula (IV)

_ ·ι -j _
2
_ · Ι -j _
2

R4 R 4

' R1 - T^y = O "\ (IV)'R 1 - T ^ y = O "\ (IV)

1 2 τ1 2 τ

worin R , R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt werden können. Diejenigen Verbindungen der Pormel (V), worin R , R2 und B? für Methyl steht sind bekannt, die anderen sind neue Verbindungen· Diese Verbindungen können dadurch hergestellt werden, indem man ein Amin der Formel (VII)wherein R, R and R ^ have the meanings given above, can be prepared. Those compounds of formula (V) in which R, R 2 and B? stands for methyl are known, the others are new compounds.These compounds can be prepared by adding an amine of the formula (VII)

^HH (VII)^ HH (VII)

R^-R ^ -

2 32 3

worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Piperidon der Pormel (VI)wherein R and R have the meanings given above, with a piperidone of formula (VI)

= 0 (VI)= 0 (VI)

1 —*——
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt· Diese Verfahrensweise wird in den Beispielen ausführlich beschrieben· Das Tetrahydropyridin-Derivat der Pormel
1 -*--
in which R has the meaning given above. This procedure is described in detail in the examples. The tetrahydropyridine derivative of the formula

(V) wird mit Acrylaldehyd umgesetzt· Das so erhaltene Azabicyclo^.3.l]nonan-9-on-Derivat der Pormel (IV) wird reduziert und so werden die Verbindungen der Pormel (I) hergestellt, worin R für Hydroxy steht und R , R2 und R·^ die oben angegebenen Bedeutungen haben·(V) is reacted with acrylaldehyde. The azabicyclo ^ .3.l] nonan-9-one derivative of formula (IV) obtained in this way is reduced and the compounds of formula (I) are prepared in which R stands for hydroxy and R, R 2 and R ^ have the meanings given above

Wenn die Verbindungen der Pormel (I),If the compounds of formula (I),

4
worin R für Hydroxy steht, mit einer Verbindung
4th
wherein R is hydroxy, with a compound

der Formel (III)of formula (III)

R5 - X (III)R 5 - X (III)

worinwherein

X Halogen bedeutet und
R für eine Esterifizierungsgruppe steht, umgesetzt werden, werden solche Ether-Verbindungen hergestellt, wo
X means halogen and
R stands for an esterification group, are reacted, such ether compounds are produced where

4 4 * ί

R die Gruppierung -OR^ bedeutet.R means the grouping -OR ^.

Wenn die Verbindungen der Formel (I),When the compounds of formula (I),

worin R für Hydroxy steht, mit einer Carbonsäure der Formel (II)wherein R is hydroxy, with a carboxylic acid of the formula (II)

R6 - COOH (II)R 6 - COOH (II)

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder mit einem zur Acylierung geeigneten Derivatin which R has the meaning given above, or with a derivative suitable for acylation

derselben umgesetzt werden, werden Ester-Verbindungen der Formel (I) erhalten, worin R die Gruppierung -OOC-R6 bedeutet.the same are reacted, ester compounds of the formula (I) are obtained in which R is the grouping -OOC-R 6 .

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel (IV) und (I) sind neu.The compounds of the formula (IV) and (I) prepared according to the invention are new.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen hervorragende phannakologische 7/irkungen auf. In erster Reihe beeinfluß en diese Verbindungen die !Rhythrnusstörungen . des Herzens vorteilhaft. Die antiarrhythmische Aktivität wurde - wie üblich - durch die Beseitigung der durch Akonitin hervorgerufenen Herzrhytimisstörungen an Wistar-Ratten untersucht (Fekete M. und Borsy J.: Med. Kxp. Basel, 10 : 93» 1964). Als Referenzsubstanz wurde Lidocain,The compounds according to the invention have excellent phannacological effects. In the first place, these compounds influence the rhythm disturbances. beneficial to the heart. the antiarrhythmic activity was - as usual - due to the elimination of the aconitin evoked Cardiac arrhythmia in Wistar rats examined (Fekete M. and Borsy J .: Med. Kxp. Basel, 10: 93 »1964). Lidocaine,

- 15 welches in der Therapie schon erfolgreich verwendet wurde, benutzt. Die Wirkstoffe wurden intravenös verabreicht^ Die Toxizitätswerte wurden in einigen Fällen an Hausen auch intravenös bestimmt, um den therapeutischen Index zu erhalten· In der nachfolgenden Tabelle sind die Dosen an-- 15 which has already been used successfully in therapy. The active ingredients were administered intravenously ^ The toxicity values were in some cases an intravenous route to the therapeutic index The following table shows the doses

idie^
gegebenJVaie Arrhythmie bei 50% beseitigten (ED50) und die eine 50 fS-ige Mortalität (1^(P verursachten. In der Tabelle sind auch die therapeutischen Indices und das Index-Verhältnis, was im Verhältnis zu dem therapeutischen Index von Lidocain (dies wurde als 1 betrachtet) angegeben wurde, angeführt.
i the ^
Given JVaie arrhythmia eliminated at 50% (ED 50 ) and which caused 50 fS mortality ( 1 ^ (P. In the table are also the therapeutic indices and the index ratio, which is in relation to the therapeutic index of lidocaine (dies was considered 1).

TabelleTabel

Hummer der Verbindung mg/kg und Hummer des ^ςο ^50 Beispiels wo diese
Verbindung enthalten
ist
Lobsters of the compound mg / kg and lobsters of the ^ ςο ^ 50 example where these
Connection included
is

Lidocain 7,7 25,1Lidocaine 7.7 25.1

1528 (Beispiel 16) 0,681528 (Example 16) 0.68

1529 (Beispiel 17c) 0,15 35,21529 (Example 17c) 0.15 35.2

1530 (Beispiel 17d) 1,81530 (Example 17d) 1.8

1531 (Beispiel 17f) 1,0 1533 (Beispiel 10) 1,41531 (Example 17f) 1.0 1533 (Example 10) 1.4

-16- 3442965- 16 - 3442965

Nummer der Verbindung mg/kgCompound number mg / kg

und Nummer des Beispiels wo diese Verbindung enthalten istand number of the example where this connection is included

1534 (Beispiel lic)1534 (example lic) 1,11.1 64,064.0 1535 (Beispiel Hb)1535 (example Hb) 2,52.5 1536 (Beispiel Ha)1536 (example Ha) 1,81.8 1537 (Beispiel lld)1537 (example lld) 4,04.0 1539 (Beispiel Hf)1539 (example Hf) 0,250.25 21,721.7 1540 (Beispiel 12)1540 (example 12) 0,40.4 1541 (Beispiel 22;1541 (example 22; (pc,9ß Isomer)(pc, 9ß isomer) 3,53.5 1542 (Beispiel 18)1542 (example 18) 0,430.43 1543 (Beispiel 19)1543 (example 19) 0,60.6 36,336.3 1544 (Beispiel 13)1544 (example 13) 1,41.4 1545 (Beispiel 14)1545 (example 14) 1,81.8 1547 (Beispiel 23;1547 (example 23; 6s,9ß Isomer)6s, 9ß isomer) 0,710.71 1548 (Beispiel Hg)1548 (example Hg) 2,32.3 .1658 (Beispiel 21a).1658 (example 21a) 2,32.3 1797 (Beispiel 17g)1797 (example 17g) 0,450.45 1799 (Beispiel 17a)1799 (example 17a) 1,11.1 1800 (Beispiel 17b)1800 (example 17b) 0,750.75 1801 (Beispiel 17e)1801 (example 17e) 0,70.7 1840 (Beispiel 21b)1840 (example 21b) 0,950.95 1641 (Beispiel 17h)1641 (example 17h) 0,550.55

Nummer der Verbindung und Hummer des
Beispiels wo diese. Verbindung enthalten ist
Compound number and Hummer's
Example where this. Connection is included

344236?344236?

mg/kgmg / kg

EDED

5050

IJDIJD

5050

1642 (Beispiel 17i)1642 (example 17i)

1643 (Beispiel 17 j)1643 (example 17 j)

1644 (Beispiel 17k)1644 (example 17k)

1645 (Beispiel 171) 1648 (Beispiel 17m)1645 (example 171) 1648 (example 17m)

0,5 1,2 1,4 1,2 1,00.5 1.2 1.4 1.2 1.0

Hummer der Verbindung therapeutischer Index-Lobster the compound therapeutic index

und Hummer des Index -Verhältnisand Lobster's Index Ratio

Beispiels wo diese LD,-q/EDj-q (im VergleichExample where this LD, -q / EDj-q (in comparison

Verbindung enthalten zu Lidocain)Connection to lidocaine)

istis

LidocainLidocaine 3,263.26 11 1529 (Beispiel 17c)1529 (example 17c) 234,0234.0 71,871.8 1539 (Beispiel Hf)1539 (example Hf) 256,0256.0 78,578.5 1542 (Beispiel 18)1542 (example 18) 50,550.5 15,515.5 1547 (Beispiel 23;1547 (example 23; 6*,9ß Isomer)6 *, 9ß isomer) 51,151.1 15,715.7

__ 344Ζ905_ _ 344Ζ905

Die orale Aktivität wurde auch an Akoni tin-Arrhythmie ,-Modell untersucht, wo die Verbindungen auch Aktivität zeigten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und besonders die Verbindung Nr. 1529 wiesen eine dauerhafte an ti ar rhythmische Wirkung an Wistar-Ratten in einer Dosis von 20 mg/kg p.o. auf.Oral activity was also studied using Akonitin arrhythmia, model, where the compounds also showed activity. The compounds of the invention and especially compound no. 1529 indicated a permanent antiarrhythmic effect Wistar rats at a dose of 20 mg / kg p.o. on.

Alle Verbindungen verfugen auch über eine starke lokalanästhetische Wirkung (dies wurde auf isoliertem nervus ischiadicus vom Frosch untersucht). Die Verbindung Nr. 1542 ist vierfach wirksamer als das Lidocain und die Verbindung ITr. 1539» die einer der schwächsten, lokalanästhetisch wirksamen Verbindungen ist, hat etwa die gleiche Wirkung, wie das Lidocain. Die Verbindungen wirken nicht alsß-Rezeptorblocker. Die auf die elektrophysiologischen Parameter des Herzens ausgeübte Wirkung der Verbindungen, was aus ihren Wirkungsmechanismus hervorgeht, wurde am Herz von Meerschweinchen untersucht (die Reizweiterleitungszeit und die Refraktärperiode haben sich erhöht). In dieser Beziehung sind fast alle erfindungsgemäflen Verbindungen wirksamer als Chinidin. Die starke lokalanästhetische Wirkung aufweisende Verbindung Nr. 1542 überschritt etwa fünfmal die elektrophysiologische Aktivität von Chinidin.All compounds also have a strong local anesthetic effect (dies was examined on an isolated sciatic nerve from the frog). Compound No. 1542 is four times more effective than lidocaine and the compound ITr. 1539 »one of the weakest, locally anesthetically active compounds has about the same effect as lidocaine. The compounds do not act as β-receptor blockers. The effect of the compounds on the electrophysiological parameters of the heart, what its mechanism of action has been studied on the heart of guinea pigs (the stimulus transmission time and the refractory period have increased). In this regard are almost all compounds according to the invention are more effective than quinidine. The strong local anesthetic effect Compound No. 1542 exhibiting exceeded about five times the electrophysiological activity of Quinidine.

Die zu erwartende therapeutische Dosis der Verbindungen in der klinischen Anwendung liegt bei der intravenösen Applikation zwischen 0,5 und 1 mg/kg, bei oraler Verabreichung bei 10 mg/kg.The anticipated therapeutic dose of the compounds in clinical use for intravenous administration between 0.5 and 1 mg / kg, for oral administration 10 mg / kg.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der neuen Azabicyclo-[3.3«l]nonan-Derivate der Formel (I)The invention also relates to a process for the preparation of the new azabicyclo- [3.3 «l] nonane derivatives of formula (I)

r1 r1

v/orinv / orin

R , R und R^ gleiche oder verschiedene Alkyl mit 1 bis 4 KohlenstoffatomenR, R and R ^ same or different alkyl with 1 to 4 carbon atoms

bedeuten oder einer dieser Substituenten Benzyl bedeutet und die zwei anderen für Alkyl mit 1 bis 4or one of these substituents is benzyl and the other two are alkyl with 1 to 4

Kohlenstoffatomen stehen,Carbon atoms stand,

4 ς4 ς

R Hydroxy oder die Gruppierung -0-R^R is hydroxy or the grouping -0-R ^

oder -OOC-R bedeutet, worin B? eine Stherifizierungsgruppe,or -OOC-R means, where B? a therapy group,

vorteilhaft gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Trihalogenmethyl oder durch Alkyladvantageously optionally once or several times by halogen, trihalomethyl or by alkyl

mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substi tuiertes Phenyl oder Benzyl, oder Diphenyl or benzyl substituted with 1 to 4 carbon atoms, or di

34423553442355

phenyl oder Benzhydril bedeutet, R eine Esterifizierungsgruppe, vorteilhaft Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oderphenyl or benzhydril, R denotes an esterification group, advantageously alkyl with 1 to 8 Carbon atoms or cycloalkyl with 3 to 6 carbon atoms or

gegebenenfalls durch Halogen oder ein- oder mehrfach durch Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Uitro oder Phenyl substituiertes Phenyl oder Benzyl, oder gegebenenfallsoptionally by halogen or one or more times by alkyl or Alkoxy substituted with 1 to 4 carbon atoms, uritro or phenyl Phenyl or benzyl, or optionally

halogeniertes oder hydriertes Tiaphtyl, oder gegebenenfalls durch Halogen oder Alkoxy substituiertes Cinnamyl, oder Benzhydril, oder.1,1-Diphenyl-hydroxymethyl, oder als heterocyclische Gruppehalogenated or hydrogenated tiaphthyl, or optionally by halogen or Alkoxy substituted cinnamyl, or benzhydril, or 1,1-diphenyl-hydroxymethyl, or as a heterocyclic group

Thenyl, 9-Xanthenyl oder 3-Indolylalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet,Thenyl, 9-xanthenyl or 3-indolylalkyl with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part,

sowie der Isomere und der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze derselben. Das erfindungsgemäße Verfahren wird so durchgeführt, daß manas well as the isomers and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. The inventive The method is carried out so that one

a-j_) ein Tetrahydropyridin-Derivat der Formel (V)a-j_) a tetrahydropyridine derivative of Formula (V)

12 312 3

worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Acrylaldehyd umsetzt und das erhaltene neue Azabicyclo [3.3«l]nonan-9-on-Derivat der Formel (IV)wherein R, R and R have the meanings given above have, reacted with acrylaldehyde and the new azabicyclo [3.3 «l] nonan-9-one derivative obtained Formula (IV)

τ?2 p3τ? 2 p3

Xv. ΛXv. Λ

,1,1

R1 - /^b = o\ (IV)R 1 - / ^ b = o \ (IV)

12 ^12 ^

worin R , R und R*^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, welches aus dem Gemisch der Gs- und SQ- -Isomeren besteht, gegebenenfalls nach Trennung der Isomere reduziert, die so erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R für Hydroxy steht und R , R und R-^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls nach Trennung der Isomere isoliert oder gewünschtenfalls mit einer Verbindung der Formel (III)in which R, R and R * ^ have the meanings given above, which consists of the mixture of the Gs- and SQ- isomers, optionally reduced after separation of the isomers, the compound of the formula (I) thus obtained, in which R is hydroxy and R, R and R- ^ have the meanings given above, optionally isolated after separation of the isomers or, if desired, with a compound of the formula (III)

R5 - X (III)R 5 - X (III)

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und X für Halogen steht,
oder mit einer Carbonsäure der Formel (II)
where R has the meaning given above and X is halogen,
or with a carboxylic acid of the formula (II)

R6 - COOH (II)R 6 - COOH (II)

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, oder mit einem zur Acylierung geeigneten Derivat derselben umsetzt, das erhaltene Produkt gegebenenfalls in seine Isomere trennt und gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt, oderin which R has the meaning given above, or with a derivative suitable for acylation converts the same, optionally separating the product obtained into its isomers and if desired converted into a pharmaceutically acceptable acid addition salt, or

ap) ein neues Azabicyclo[3·3·l]nonan-9- -on-Derivat der Formel (IV)ap) a new azabicyclo [3 · 3 · l] nonane-9- -on derivative of the formula (IV)

- 22 - 344235- 22 - 344235

R2 I?3 R 2 I? 3

it Γίit Γί

R1 - /Jb = θΛ (IV)R 1 - / Jb = θΛ (IV)

1 2 T1 2 T

worin R , R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, welches aus dem Gemisch der 6cc- und 6ß- -Isomere besteht, gegebenenfalls nach Trennung der Isomere reduziert, die erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R für Hydroxy steht und R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls nach Trennung der Isomere isoliert, oder gewünschtenfalls mit einer Verbindung der Formel (III)wherein R, R and R ^ have the meanings given above have, which consists of the mixture of 6cc and 6ß- isomers, optionally after separation of the isomers reduced, the compound of the formula (I) obtained, in which R is hydroxy and R, R and R have the meanings given above, optionally isolated after separation of the isomers, or, if desired, with a compound of the formula (III)

R5 - X (III)R 5 - X (III)

worin Ry die oben angegebene Bedeutung besitzt und X für Halogen steht,where R y has the meaning given above and X is halogen,

oder mit einer Carbonsäure der Formel (II)or with a carboxylic acid of the formula (II)

R6 - COCH (II)R 6 - COCH (II)

worin R die oben angegebene 3edeutung hat, oder oit einem zur Acylierung geeigneten Derivat derselben umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in seine Isomere trennt und gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt, oderwhere R has the meaning given above, or with a derivative suitable for acylation the same converts and the product obtained optionally separates into its isomers and, if desired converted into a pharmaceutically acceptable acid addition salt, or

aO eine neue Verbindung der Formel (I),aO a new compound of the formula (I),

worin R für Hydroxy steht und R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung dsr Formel (III)wherein R is hydroxy and R 1 , R 2 and R 3 have the meanings given above, with a compound dsr formula (III)

R5 - X (III)R 5 - X (III)

trtr

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und
X für Halogen steht,
oder mit einer Carbonsäure der Formel (II)
wherein R has the meaning given above and
X stands for halogen,
or with a carboxylic acid of the formula (II)

R6 - COOH (II)R 6 - COOH (II)

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, oder mit einem zur Acylierung geeigneten Derivat derselben umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in seine Isomere trennt und gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.wherein R has the meaning given above, or with a suitable for acylation Reacts derivative thereof and optionally separates the product obtained into its isomers and if desired converted into a pharmaceutically acceptable acid addition salt.

Im erfindungsgemäßen Verfahren wird ein Enamin (Tetrahydropyridin-Derivat) der Formel (V) als Ausgangsstoff angewandt, welches in an sich bekannter Weise durch die Reaktion der Verbindungen der Formel (VT) und (VTI) erhalten werden kann. Um eine gute Ausbeute zu erreichen, kann ein Molekularsieb (z.B. Klinosorb 4) als Wasserbindemittel verwendet werden und/oder-das entstandene Wasser wird, gegebenenfalls in Gegenwart. eines . Katalysators durch azeotrope Destillation entfernt. Als Katalysator kann z.B. 4-Toluolsulphonsäure angewandt werden.In the process according to the invention, an enamine (tetrahydropyridine derivative) is used Formula (V) used as starting material, which in a known manner by the reaction of the compounds of the formula (VT) and (VTI) can be obtained. To get a good yield a molecular sieve (e.g. Klinosorb 4) can be used as a water binding agent and / or-the resulting water is, if appropriate in present. one . Catalyst removed by azeotropic distillation. As a catalyst For example, 4-toluenesulphonic acid can be used.

Laut dem ersten Schritt des Verfahrens wird das Enamin der Formel (V) mit Acrylaldehyd umgesetzt, wonach die neuen Verbindungen derAccording to the first step of the process, the enamine of formula (V) is mixed with acrylaldehyde implemented, according to which the new connections of the

Formel (IV) erhalten werden. In diesenFormula (IV) can be obtained. In these

R1 Verbindungen kann der Substituent -N^" « in der 6-Stellung die sterische Konfiguration cc oder ß aufweisen: so bestehen die Verbindungen der Formel (IV) aus dem Gemisch der zwei Isomere, Diese werden gegebenenfalls getrennt oder es werden die Verbindungen der Formel (I) aus dem Isomerengemisch hergestellt werden· Die letztere Arbeitsweise ist vorteilhafter, Wenn aber doch die Isomere der Formel (IV) getrennt' werden sollten, kann dies durch Gaschromatographie durchgeführt werden. So kann es auch bestimmt werden, daß das Gemisch mehr fa-Isomer (etwa 70 bis 80 %) enthält.R 1 compounds, the substituent -N ^ "" in the 6-position can have the steric configuration cc or ß: the compounds of the formula (IV) consist of the mixture of the two isomers. These are optionally separated or the compounds of the Formula (I) can be prepared from the mixture of isomers The latter procedure is more advantageous, but if the isomers of the formula (IV) should be separated, this can be carried out by gas chromatography -Isomer (about 70 to 80 %) contains.

In dem zweiten Schritt des Verfahrens werden die cc- und/oder ß-Isomere der Formel (IV) reduziert. Die Reduktion wird als katalytische itydrierung mit Hetallalkoholaten oder Icomplexen Metallhydriden in Gegenwart eines .· organischen Lösungsmittels durchgeführt. Bei katalytischer Hydrierung werden auf einem Träger aufgebrachte Platin oder andere, in die Platin-Gruppe gehörende Metalle, Raney-Kickel oder Platinoxyd in einem Alkenol verwendet. Unter den Metallalkoholaten ist das Aluminium!sopropylat vorteilhaft, welches in Isopropylalkohol verwendet wird. Wenn die Reduktion mit komplexen Metallhydriden durchgeführtIn the second step of the process, the cc- and / or ß-isomers of the formula (IV) reduced. The reduction is called catalytic itydration with metal alcoholates or complexes Metal hydrides carried out in the presence of an organic solvent. With catalytic Hydrogenation is carried out on a carrier applied platinum or other, belonging to the platinum group Metals, Raney Kickel or platinum oxide used in an alkenol. Among the metal alcoholates Aluminum isopropylate, which is used in isopropyl alcohol, is advantageous. If the Reduction carried out with complex metal hydrides

34423553442355

wird, werden '.&lkaliborhydride vorteilhaft Natrium-dihydrobis-( 2-methoxyethoxy) -aluminat in einem aprotischen Lösungsmittel angewandt.will 'become'. & lkaliborohydrides advantageous Sodium dihydrobis (2-methoxyethoxy) aluminate applied in an aprotic solvent.

Wenn in dem Reduktionsschritt das Isomerengemisch der Verbindungen der Formel (IY) als Ausgangsstoff verwendet wird, wird ein Gemisch von vier Stereoisomeren erhalten. Diese sind folgenderweise "bezeichnet: 6s,9cc-Isomer - Formel (Ia)If the isomer mixture of the compounds of the formula (IY) is used as starting material in the reduction step, a mixture of four stereoisomers is obtained. These are designated as follows: 6s, 9cc isomer - formula (Ia)

R2R 2 ! Ρ

1 / H-^C 1 / H- ^ C

1- - rf H-C^OH \ (Ia)R 1 - - rf HC ^ OH \ (Ia)

63,9ß-Isomer - Formel (Ib)63,9ß-Isomer - Formula (Ib)

I R2 IR 2

R1 - H HO - C - H > ^R-3 (Ib)R 1 - H HO - C - H> ^ R- 3 (Ib)

6ß,9x-Isomer - Formel (Ic) H R26β, 9x isomer - Formula (Ic) H R 2

R1 - / H -C - OH \R 1 - / H -C - OH \

V (IO) V (IO)

&s:,9ß-Isomer - Formel (Id) ' R2 R3 & s:, 9β-Isomer - Formula (Id) 'R 2 R 3

(Id)(Id)

-26_ 34423135- 26 _ 34423135

Wie ea aus den Formeln zu sehen ist, ist die Konfiguration an dem Kohlenstoffatom in der 9-Stellung 9ä, wenn die Hydroxygruppe (oder die Gruppierung -OR ) in die gleiche Richtung wie die disubstituierte Aminogruppe in der 6-Stellung steht. Die Konfiguration ist 9ß, wenn die Hydroxygruppe in der 9- -Stellung in die entgegengesetzte Richtung wie die disubstituierte Aminogruppe in der 6- -Stellung steht.As ea can be seen from the formulas, the configuration is on the carbon atom in the 9-position 9ä when the hydroxy group (or the -OR group) in the same direction as the disubstituted amino group is in the 6 position. The configuration is 9β when the hydroxy group in the 9- Position in the opposite direction as the disubstituted amino group in the 6- Position stands.

Die Bestimmung des Isomerenverhältnisses des IIsDmerengemisches der vier 9-01-Isomere, sowie die Trennung der Isomere kann z.B. wie folgt durchgeführt werden.The determination of the isomer ratio of the IIsDmeren mixture of the four 9-01 isomers, as well as the separation of the isomers can be carried out, for example, as follows.

Gaschromatographisch (die Säule enthält carbowax 2OM und 2 % Kaliumhydroxyd) kann festgestellt werden, daß etwa 70 ■% des Isomerengemisches 9cc-Isomer ist, worin den größeren Teil das &c,9bs-Isomer bildet (das 6ß ,^-Isomer den geringeren). Die restlichen 30% sind das 9ß-Isomer; hier überwiegt das 6C^ , 9ß-lsomer; das 6ß'; 9ß-Isomer ist kaum anwesend.By gas chromatography (the column contains Carbowax 2OM and 2 % potassium hydroxide) it can be determined that about 70 % of the isomer mixture is 9cc isomer, in which the greater part forms the & c, 9bs isomer (the 6ß, ^ isomer the minor). The remaining 30% is the 9β isomer; here the 6C ^ , 9ß-isomer predominates; the 6ß '; The 9β isomer is hardly present.

Nach einer vorteilhaften Methode können die Isomere demnach so getrennt werden, da3 das S- - 01-Isonerengemisch aus einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, zweckmäßig aus Diisopropylether, umkristallisiert wird. SoAccording to an advantageous method, the isomers can accordingly be separated in such a way that the S- 01 isoner mixture is recrystallized from a suitable aprotic solvent, expediently from diisopropyl ether. So

-27- 344236?-27- 344236?

kristallisiert der größte Teil des Gx,9cc-Isomeres selektiv und kann durch weitere Kristallisation gereinigt werden.Most of the Gx, 9cc isomer crystallizes selectively and can be purified by further crystallization.

Aus den Mutterlaugen der Kristallisation und der Umkristallisation kann die gesamte Menge des 6ß ,9cc-Isomeres durch fraktionierte Destillation erhalten werden·From the mother liquors of crystallization and recrystallization can the entire amount of the 6ß, 9cc isomer can be obtained by fractional distillation

Der Rückstand der fraktionierten Destillation besteht aus geringen Mengen an 63,9ß- -Isomer, sowie aus dem etwa 1:1 Gemisch der 6s, 9»- und Gx9SB-Isomere. Das angereicherte 6-s,9ß- -Isomer kann dadurch isoliert werden, daß man die Verbindung in Chloroform mit einem Carbonsäurechlorid, vorteilhaft mit Benzoylchlorid oder 4-Nitrobenzoylchlorid oder mit Xanthen^-carbonsäurechlorid, acyliert. In diesem Falle wird nur das 6s,9ß-Isomer selektiv acyliert. Das erhaltene Produkt (Verbindung der Pormel (I), worin R für die Gruppierung -OOC-R steht und R Phenyl bedeutet) kann isoliert werden oder kann gegebenenfalls durch Hydrolyse zu dem entsprechenden 6x,9ß-01 wieder umgesetzt und gewünschtenfalls umgeestert werden.The residue from the fractional distillation consists of small amounts of 63,9β-isomer, as well as the approximately 1: 1 mixture of 6s, 9 »- and Gx 9 SB -isomers. The enriched 6-s, 9ß- isomer can be isolated by acylating the compound in chloroform with a carboxylic acid chloride, advantageously with benzoyl chloride or 4-nitrobenzoyl chloride or with xanthene ^ -carboxylic acid chloride. In this case only the 6s, 9ß-isomer is selectively acylated. The product obtained (compound of formula (I), in which R stands for the group -OOC-R and R stands for phenyl) can be isolated or, if necessary, can be reacted again by hydrolysis to give the corresponding 6x, 9β-01 and, if desired, transesterified.

Eine weitere vorteilhafte Methode zuT Trennung der Isomere beruht auf der selektiven Veresterung. Es wurde nämlich gefunden, daß das 6js,9«-O1, welches den größten Teil des 9-01-Isomerengemisch.es bildet, in Chloroform,z.B. mit 4— -Hitrobenzoesäure oder mit einem zur AcylierungAnother advantageous method for separating the isomers is based on the selective Esterification. It was found that the 6js, 9 «-O1, which makes up the majority of the 9-01 isomer mixture forms, in chloroform, e.g. with 4- nitrobenzoic acid or with one for acylation

34423553442355

geeigneten Derivat derselben/nicht acyliert werden kann· Wenn also das Isomerengemisch acyliert wird, bleibt das Gx,9tc-Ol unverändert und kann in Form seines Salzes isoliert werden· 4. Die anderen, in der Stelle von R eine Hydroxygruppe enthaltenden Verbindungen setzen sich zu einem Estergemisch um (R steht für die Gruppierung -OOC-R-*) und können von dem unveränderten 6oc,9dg-01 extrahiert werden, Nach der Acylierung wird das Reaktionsgemisch mit einem Ether bei einem pH-Wert von 7,5 bis 8,5 extrahiert,danach wird der Extrakt eingedampft· Aus dem Rückstand kann das Gemisch der 6be,spund 6ß*9«5-Ester mit Säzsäure ausgeschieden werden· Diese Ester werden abgetrennt, die Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand mit Alkohol gewaschen, wonach der &3,9ß-Sster kristallisiert werden kann· Die erhaltenen Ester können gewünschtenfalls zu den entsprechenden 9-Ole hydrolysiert und zu anderen Estern umgesetzt werden.suitable derivative of the same / cannot be acylated · If that is the mixture of isomers is acylated, the Gx, 9tc-Ol remains unchanged and can be isolated in the form of its salt · 4. The others, in the place of R one Hydroxy group-containing compounds convert to an ester mixture (R stands for the Grouping -OOC-R- *) and can use the unchanged 6oc, 9dg-01 are extracted, after the acylation is the reaction mixture with an ether at a pH of 7.5 to 8.5 extracted, then the extract is evaporated · The mixture of 6be, bung 6 * 9 «5 esters are excreted with acid · These esters are separated off, the mother liquor is evaporated and the residue washed with alcohol, after which the & 3,9ß-Sster can be crystallized · The esters obtained can, if desired, to the corresponding 9-Ole hydrolyzed and to others Esters are implemented.

Die erhaltenen 9-01-1somere können danach gewünschtenfalls zu einem Ether oder Ester der Formel (I) umgesetzt werden·The 9-01-1 isomers obtained can then, if desired, converted to an ether or ester of the formula (I)

5 Wenn die Ether der Formel (I)5 If the ethers of the formula (I)

hergestellt werden sollen, wird die Verbindung der Formel (I), worin R für Hydroxy steht, mitare to be prepared, the compound of formula (I), wherein R is hydroxy, with

einer Verbindung der Formel (III) umgesetzt. Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel, vorteilhaft in einem dipolaren-aprotischen Lösungsmittel, hauptsächlich in Dimethylformamid,durchgeführt. In der Reaktion kann auch ein Säurebindemittel verwendet werden und so werden die Ether der Formel (I) unmittelbar erhalten. In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird aber das 9-01 vor der Reaktion mit der Verbindung der Formel (III) zu dem 9-Alkoholat umgesetzt. Das Alkoholat wird am vorteilhaftesten durch die Reaktion mit einem Alkalihydrid hergestellt. Wenn R^ eine Aryl-Etherifizi-erungsgruppe bedeutet, wird als Verbindung der Formel (III) zweckmäßig eine solche Verbindung verwendet, wo X für Fluor steht. In anderen Fällen können auch solche Verbindungen der Formel (III) verwendet werden, wo X Chlor oder Brom bedeutet.a compound of formula (III) implemented. The reaction is carried out in an organic solvent, advantageously in a dipolar aprotic solvent, mainly in dimethylformamide. An acid binder can also be used in the reaction and the ethers of the formula (I) are thus obtained directly. In a preferred embodiment of the process, however, the 9-01 is converted to the 9-alcoholate before the reaction with the compound of the formula (III). The alcoholate is most advantageously prepared by reaction with an alkali hydride. If R ^ denotes an aryl etherification group, the compound of the formula (III) used is advantageously a compound in which X denotes fluorine. In other cases it is also possible to use compounds of the formula (III) where X is chlorine or bromine.

Das Reaktionsgemisch wird nach der Zersetzung des Natriumhydrids (oder eines anderen Alkalihydrids) aufgearbeitet. Die erhaltene Ether-Verbindung der Formel (I) wird z.B. durch Extraktion und/oder Eindampfen isoliert und gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz übergeführt.The reaction mixture is after the decomposition of the sodium hydride (or another Alkali hydride) worked up. The obtained ether compound of formula (I) is, for example, by Extraction and / or evaporation isolated and optionally into a pharmaceutically acceptable one Transferred to salt.

Wenn Ester-Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden sollen, wird dieIf ester compounds of the formula (I) are to be prepared, the

Verbindung der Formel (I), worin R für Hydroxy steht, mit einer Carbonsäure der Formel (II) oder mit einem zur Acylierung geeigneten Derivat derselben umgesetzt. Als zur Acylierung geeignete Derivate können in erster Reihe die Säurehalogenide oder die reaktionsfähige!Ester der Säure in Betracht genommen werden. Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt.A compound of the formula (I) in which R is hydroxy with a carboxylic acid of Formula (II) or reacted with a derivative thereof suitable for acylation. Suitable derivatives for acylation are primarily the acid halides or the reactive ester of the acid can be taken into account. The reaction will carried out in an organic solvent.

Wenn die Acylierung mit dem zur Umesterung geeigneten Ester der Säure der Formel (II), zweckmäßig mit einem niederen Alkylester, durchgeführt wird, kann gegebenenfalls auch ein die Umesterung gewährleistender Katalysator verwendet werden. Die Acylierung ist gegebenenfalls selektiv, d.h. das 6ä,9m-O1 wird bei der Acylierung des Isomerengemisches in Chloroform nicht acyliert. Dies kann auch zur Trennung der Isomere genutzt werden.If the acylation with the ester of the acid of the formula (II) suitable for transesterification, is advantageously carried out with a lower alkyl ester, can optionally also a catalyst ensuring the transesterification can be used. Acylation is optional selective, i.e. the 6ä, 9m-O1 is used in the Acylation of the isomer mixture in chloroform not acylated. This can also lead to separation of the isomers can be used.

# Das erhaltene Produkt kann in an sich bekannter Weise isoliert und gegebenenfalls in sein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz übergeführt werden. # The product obtained can be isolated in a manner known per se and, if appropriate, converted into its pharmaceutically acceptable acid addition salt.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert/ohne den Schutzumfang darauf einzuschränken.The invention is explained in more detail by the following examples / without the To restrict the scope of protection.

Beispiel 1example 1

139 g frisch destilliertes 1-Methyl- -4-dimethylamino-l,2,5,6-tetrahydropyridin139 g of freshly distilled 1-methyl-4-dimethylamino-1,2,5,6-tetrahydropyridine

-a-a

werden in 300 cnr Dioxan gelöst und der erhaltenen Lösung wird die Lösung von 77 g Acrylaldehyd in 300 cnr Dioxan bei O bis 5 0C unter Rühren während 5 Stunden zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird eine Uacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und .der Rückstand in Vakuum destilliert» So wird ein hellgelbes öl in einer Ausbeute von 74,7 % erhalten, welches ein Isomerengemisch ist und in 70 bis 80 % Gx-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3- l]nonan-9- -on, in 20 bis 30 % 6ß-Dimethylamine-3- -methyl-3-azabicyclo[3.3«l]nonan-9-on (Stereoisomere der Pormel (IV)) enthält· Kp. 80-100 °C/10 Pa.are dissolved in 300 cnr dioxane and the resulting solution is added dropwise the solution of 77 g in 300 acrylaldehyde cnr dioxane at O to 5 0 C under stirring for 5 hours. The reaction mixture is left to stand for a night at room temperature, then the solvent is distilled off and the residue is distilled in vacuo. This gives a pale yellow oil in a yield of 74.7 % , which is a mixture of isomers and contains 70 to 80 % Gx - Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3-l] nonan-9-one, in 20 to 30 % 6ß-dimethylamine-3-methyl-3-azabicyclo [3.3 "l] nonan-9-one (stereoisomers formula (IV)) contains b.p. 80-100 ° C / 10 Pa.

Der entsprechende Ausgangsstoff wird folgenderweise hergestellt:The corresponding raw material is produced as follows:

Zu 1000 g Klinosorb-4 Molekularsieb werden 500 cm wasserfreier Diethylether und 226 g l-Methyl-4-piperidon zugegeben, danach wird Ditnethylamin mit solcher Geschwindigkeit kontinuierlich durch das Reaktionsgemisch geblasen, damit ein500 cm of anhydrous diethyl ether are added to 1000 g of Klinosorb-4 molecular sieve and 226 g of l-methyl-4-piperidone added, thereafter, diethylamine is continuously passed through the at such rate Reaction mixture blown with it

~32- 344236~ 32 - 344236

schwaches Reflux verwirklicht werde. Das Dime thy lamin-Gas wird drei Tage, dreimal 8 Stunden lang eingeleitet, danach das Klinosorb-4 filtriert und mit Ether gewaschen. Das etherische Filtrat und die Waschlauge werden vereinigt, in Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Vakuumdestillation gereinigt. So wird das l-Methyl-4-dimethylamino-1,2,5,6-tetrahydropyridin in einer Ausbeute von 70,0 % erhalten. Kp. 78-82 °C/2,66 kPa.
Beispiel 2
weak reflux is realized. The Dime thy lamin gas is introduced three days, three times for 8 hours, then the Klinosorb-4 is filtered and washed with ether. The ethereal filtrate and the washing liquor are combined, evaporated in vacuo and the residue is purified by vacuum distillation. The 1-methyl-4-dimethylamino-1,2,5,6-tetrahydropyridine is obtained in a yield of 70.0 % . B.p. 78-82 ° C / 2.66 kPa.
Example 2

Analog wie im Beispiel 1 wird aus frisch destilliertem l-Ethyl-4-dimethylamino- -1,2,5,6-tetrahydropyridin-mit Acrylaldehyd ein farbloses öl in einer Ausbeute von 48,8 % erhalten, welches das Gemisch von 80 % fec-Dimethylamino-3-ethy1-3-azabicyclo[3·3.l]nonan- -9-on und 20 £ 6ß-Dimethylamine-3-ethyl-3- -azabicyclo[3.3.l]nonan-9-on enthält. Kp. 90-95 °C/2,6 Pa' Analogously to Example 1, a colorless oil is obtained in a yield of 48.8% from freshly distilled 1-ethyl-4-dimethylamino-1,2,5,6-tetrahydropyridine with acrylaldehyde, which gives the mixture 80 % fec -Dimethylamino-3-ethy1-3-azabicyclo [3 · 3.l] nonan-9-one and 20 £ 6ß-Dimethylamine-3-ethyl-3-azabicyclo [3.3.l] nonan-9-one contains. Bp. 90-95 ° C / 2.6 Pa '

n D =: 1,4980. n D =: 1.4980.

Analog wie im Beispiel 1 wird derAs in example 1, the

Ausgangsstoff der Formel (V), das 1-Ethyl- -4-dimethylamino-1,2,5» 6-tetrahydropyridin in einer Ausbeute von 73» 5 ?<> aus 9OgI- -Ethyl-4-piperidon durch 3inlei tung von Dime thylamin-Gas während drei Tage fürStarting material of the formula (V), 1-ethyl- -4-dimethylamino-1,2,5 »6-tetrahydropyridine in a yield of 73» 5 ? thylamine gas during three days for

-33- 344236-33- 344236

insgesamt 20 Stunden erhalten. Kp. 90-93 °C/1,47 k?areceived a total of 20 hours. Bp 90-93 ° C / 1.47 k? A

n20 = 1,4931.
D
n 20 = 1.4931.
D.

Beispiel 3Example 3

Analog wie im Beispiel 1 wird aus frisch destilliertem l-Butyl-4-dimethylamino-1,2,5,6-tetrahydropyridin (dies wurde aus l-Butyl-4-piperidon und Dimethylamin in einer Ausbeute von 77,9 & hergestellt, Kp. 103-106 °C/1,5 kPa) mit Acrylaldehyd ein hellgelbes öl in einer Ausbeute von 44,2 % erhalten, welches das Gemisch von 75 % 6s- -Dime thy laiaino-3-butyl-3-azabicyclo [3.3· l]-nonan-9-on und 25 % 6ß-Dirnethylaninp-3-buty 1- -3-azabicyclo[3·3.l]nonan-9-on enthält. • Kp. 110-116 °C/7 PaAnalogously to Example 1, freshly distilled l-butyl-4-dimethylamino-1,2,5,6-tetrahydropyridine (this was prepared from l-butyl-4-piperidone and dimethylamine in a yield of 77.9%, bp 103-106 ° C / 1.5 kPa) with acrylaldehyde to obtain a light yellow oil in a yield of 44.2 % , which is the mixture of 75 % 6s- -Dime thy laiaino-3-butyl-3-azabicyclo [3.3 · l] -nonan-9-one and 25 % 6ß-dirnethylanine p-3-buty 1- -3-azabicyclo [3 · 3.l] nonan-9-one. • Bp. 110-116 ° C / 7 Pa

n20 = 1,4933.
D
n 20 = 1.4933.
D.

Beispiel 4Example 4

Analog wie im 3eispiel 1 wird aus frisch destilliertem l-Methyl-4-diethylamino-l,2,5,6-tetrahydropyridin nit Acrylaldehyd das Gemisch von 80 % 6cc-Diethylann.no- -3-methyl-3-azabicyclo[3.3.l]nonan-9-on und 20 % 6ß-Diethylamino-3-methyl-3-azabicyclo-[3.3.l]nonan-9-on in einer Ausbeute von 26,4 % erhalten.
Kp. 95-108 °C/13,3
Analogously to Example 1, the mixture of 80 % 6cc-diethylann.no- -3-methyl-3-azabicyclo [3.3. l] nonan-9-one and 20 % 6ß-diethylamino-3-methyl-3-azabicyclo- [3.3.1] nonan-9-one in a yield of 26.4 % .
Bp 95-108 ° C / 13.3

n20 = 1,4987.
D
n 20 = 1.4987.
D.

Der Ausgangsstoff wird folgenderweise hergestellt:The raw material is produced as follows:

Zu 1000 g Klinosorb-4 Molekularsieb • werden 1000 cnr wasserfreier Diethylether, 226 g l-Methyl-4-piperidon und 219 g wasserfreies Diethylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen, danach das Klinosorb-4 filtriert und mit Ether gewaschen. Das etherische Pil trat und die Waschlauge werden vereinigt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch Vakuumdestillation gereinigt· So wird das l-Methyl-4-diethylamino-l,2,5,6-tetrahydropyridin in einer Ausbeute von 59,9 % erhalten. Kp. 88-106 °C/1,5 kPa1000 cnr of anhydrous diethyl ether, 226 g of 1-methyl-4-piperidone and 219 g of anhydrous diethylamine are added to 1000 g of Klinosorb-4 molecular sieve. The reaction mixture is left to stand for 4 days at room temperature, then the Klinosorb-4 is filtered and washed with ether. The ethereal piled up and the washing liquor are combined, the solvent is distilled off and the residue is purified by vacuum distillation. This gives 1-methyl-4-diethylamino-1,2,5,6-tetrahydropyridine in a yield of 59.9 % . Bp 88-106 ° C / 1.5 kPa

n20 = 1,4825.
D
n 20 = 1.4825.
D.

Beispiel 5Example 5

Analog wie im Beispiel 1 wird frisch destilliertes l-Methyl^-dibutylanino-l^^iö- -tetrahydropyridin mit Acrylaldehyd umgesetzt.Analogously to Example 1, freshly distilled l-methyl ^ -dibutylanino-l ^^ iö- -tetrahydropyridine reacted with acrylaldehyde.

Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird ein hellgelbes Öl erhalten, welches das Stereoisomerengemisch von 80 ?o 6s-Di butyland.no- -3-methyl-3-azabicyclo[3.3«l]iionan-9-on und 20 \o Gß-Dibutylaraino-O-netliyl^-azabicyclo-[3.3.l]nonan-9-on enthält.After working up of the reaction mixture a light yellow oil is obtained which iionan-9-one, the stereoisomers of 80? O 6s Di butyland.no- -3-methyl-3-azabicyclo [3.3 "l] and 20 \ o GSS Dibutylaraino- O-netliyl ^ -azabicyclo- [3.3.l] nonan-9-one contains.

Der entsprechende Ausgangsstoff wirdThe corresponding starting material is

.35- 3442355.35- 3442355

folgenderweise hergestellt:manufactured as follows:

226 g l-Liethyl-4—piperidon und 310,2 g Dibutylamin werden mit 800 cnr Toluol versetzt, danach wird 0,5 g 4- -Toluolsulphonsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch, unter Anwendung eines Wasserabscheideraufsatzes 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Während dieser Zeit sammelt sich die berechnete Menge des Wassers in dem Wasserabscheideraufsatz.226 g of 1-diethyl-4-piperidone and 310.2 g of dibutylamine are mixed with 800 cnr of toluene, then 0.5 g of 4- -Toluenesulphonic acid added and the reaction mixture, using a Water separator attachment heated under reflux for 8 hours. During this time the calculated amount of water collects in the water separator attachment.

Das Lösungsmittel wird abdestil-,liert und der Rückstand durch Vakuum- · destillation gereinigt. So wird das 1-Methyl- -4-dibutylamino-1,2,5,6-tetrahydropyridin in einer Ausbeute von 50,1 % erhalten. Kp. 130-138 °C/1,73 kPaThe solvent is distilled off and the residue is purified by vacuum distillation. 1-methyl- -4-dibutylamino-1,2,5,6-tetrahydropyridine is obtained in a yield of 50.1 % . 130-138 ° C / 1.73 kPa

n25= 1,480.
D
n 25 = 1.480.
D.

Beispiel 6Example 6

240 g des 75 : 25 Gemisches von 6s- -Dirnethylamino-3-methy1-3-azabicyclo[3· 3* Ijnonan-9-on und 6ß-Dimethylamino-3-methyl-3- -azabicyclo[3.3«l]nonan-9~on werden mit 600 cur wasserfreiem Ether versetzt, danach wird die Lösung von 233 g 70 %-igem Natriura-dihydrobis(2-methoxyethoxy)-aluminat in 100 cnr wasserfreiem Ether bei 15 0C während 3 Stunden zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird mit240 g of the 75:25 mixture of 6s- -dirnethylamino-3-methy1-3-azabicyclo [3 · 3 * Ijnonan-9-one and 6ß-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3 «l] nonane 9 ~ on are mixed with 600 cur anhydrous ether, after which the solution is Natriura-dihydrobis (2-methoxyethoxy) aluminate added dropwise 233 g of 70% in 100 cnr anhydrous ether at 15 0 C for 3 hours. The reaction mixture is with

500 cnr 20 /5-igem wäßrigem Uatriumhydroxyd "behandelt, wonach die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit 100 cm Ether extrahiert wird. Der Extrakt wird mit der abgetrennten organischen Phase vereinigt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Das zurückgebliebene dichte Öl wird in 300 cnr Dii· opropylether warm gelöst, woraus nach Kühlung das Gemisch von Gcc-Dimethylamino-3- -methyl-3-azabicyclo [3.3*l]nonan-3«-ol und &s-Dime thylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3« 3. l]-nonan-9ß-ol ausscheidet.500 cnr 20/5 aqueous sodium hydroxide "Treated, after which the organic phase separated and the aqueous phase twice with 100 cm of ether is extracted. The extract is with the separated organic phase combined, dried with magnesium sulfate and the solvent evaporated. That remaining dense oil is poured into 300 cnr Diiopropyl ether dissolved warm, from which, after cooling, the mixture of Gcc-dimethylamino-3- -methyl-3-azabicyclo [3.3 * l] nonane-3 «-ol and & s-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3 «3. l] -nonan-9β-ol ruled out.

Das kristalline Produkt wird noch aus etwa der vierfachen Menge von Diisopropylether umkristallisiert· So wird das &c-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.l]-nonan-9K-ol erhalten, welches kein 9Q-Isomer enthält, Fp. 119 0C.The crystalline product is recrystallized from about four times the amount of diisopropyl ether. Thus the & c-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.1] -nonan-9K-ol, which contains no 9Q isomer, m.p. 119 0 C.

Die Richtigkeit der Struktur von ÖM-Dimethylamino^-methyl^-azabicyclo-[3.3.l]nonan-9*-ol wird durch das HlJR- -Spektrum und durch das mit SuCfod)^ shift- -Reagenz aufgenommene ITMR-Sptektrum bewiesen, 1H-HMRrCT(CDCl3); 3,8 ppm, t, C/9/-H; 2,19 ppm, s, C/6/N/CH3/2; 2,07 ppm, s, N/3/CH3; 3,25- -1,5 ppm, m, CH, Cg2. (Eu(fod)3 = Tris(6,6,7,7, 8,3,8 -heptafluor-2,2-dimethyl-315-oktandiol)- -europium)The correctness of the structure of ÖM-dimethylamino ^ -methyl ^ -azabicyclo- [3.3.1] nonane-9 * -ol is proven by the HlJR- spectrum and by the ITMR spectrum recorded with SuCfod) ^ shift- reagent, 1 H-HMRrCT (CDCl 3 ); 3.8 ppm, t, C / 9 / -H; 2.19 ppm, s, C / 6 / N / CH 3/2; 2.07 ppm, s, N / 3 / CH3; 3.25-1.5 ppm, m, CH, Cg 2 . (Eu (fod) 3 = Tris (6,6,7,7, 8,3,8 -heptafluoro-2,2-dimethyl-315-octanediol) - -europium)

Beis-Diel 7Beis-Diel 7

Analog wie im Beispiel β wird das 6ß-Dirne thylamino-3-me-üiyl-3-azabi eye lo-[3«3«l]nonan-9cc-ol aus der Mutterlauge der nach der ersten Reduktion durchgeführten Umkristallisaüon aus Diisopropylether hergestellt. Die Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand durch Anwendung einer mit Metallgaze gefüllten, 30 cm langen Kolonne in Vakuum fraktioniert. Das 6ß-Dirnethylann.no- -3-methyl-3-azabicyclo [3· 3· l]nonan-9=:-ol siedet bei 74-75 °C/2,7 Pa, kristallisiert nach Destillation ein, Pp. 38-40 0C.Analogously to example β, the 6β-dirne thylamino-3-me-uiyl-3-azabi eye lo- [3 «3« l] nonan-9cc-ol is prepared from the mother liquor of the diisopropyl ether recrystallization carried out after the first reduction. The mother liquor is evaporated and the residue is fractionated in vacuo using a 30 cm long column filled with metal gauze. The 6β-Dirnethylann.no- -3-methyl-3-azabicyclo [3 · 3 · l] nonane-9 =: - ol boils at 74-75 ° C / 2.7 Pa, crystallizes after distillation, pp. 38 -40 0 C.

Die Richtigkeit der Struktur von 6ß-Dimethylamino-3-aethyl-3-azabicyclo[3.3 nonan-9ö5-ol wird durch das ITIJR-Spektrum und durch das mit Eu(fod)o shift-Reagenz aufgenommene KKR-Spektrum bewiesen· 1H-UlIR: S(CDCl3) 3,61 ppn, t, C/9/-H; 2,27 ppm, s, Ο/β/ϊΤ/ΟΉ^; 2,07 ppm, s, H/3/CH3;, 3,09-1,25 ppm, a, CH, CH5. Beispiel 8 The correctness of the structure of 6ß-dimethylamino-3-aethyl-3-azabicyclo [3.3 nonan-9ö5-ol is proven by the ITIJR spectrum and by the KKR spectrum recorded with Eu (fod) o shift reagent · 1 H- UlIR: S (CDCl 3 ) 3.61 ppn, t, C / 9 / -H; 2.27 ppm, s, Ο / β / ϊΤ / ΟΉ ^; 2.07 ppm, s, H / 3 / CH 3 ;, 3.09-1.25 ppm, a, CH, CH 5 . Example 8

Aus dem Benzoylester gemäß Beispiel 22 wird das 6c-Dimethylamino-3- -methyl-3-azabicyclo[3.3.l]nonan-9ß-ol inFrom the benzoyl ester according to Example 22, the 6c-dimethylamino-3- -methyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonan-9β-ol in

reinem, isomerfreiem Zustand folgenderweise ' hergestellt:pure, isomer-free state as follows ' manufactured:

4,0 g &s-Dimethylamino-3-methy1-93- -benzoyloxy-3-azabicyclo [3· 3· l]nonan-dihydrochlorid werden in 25 cnr Ethanol gelöst. Danach werden 20 cnr 25 ί^-ige wäßrige Natriumhydroxyd-Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wird der Alkohol abdestilliert und der Rückstand mit Kaliumcarbonat gesättigt und dreimal mit 30 cnr Chloroform extrahiert.· Der Extrakt wird über Hagnesiumsulphat getrocknet und nach Filtration eingedampft. So erhält man weißes, kristallines Material, welches nach Vakuumsublimation bei 111 0C schmilzt· Ausbeute 94,7 4.0 g of & s-dimethylamino-3-methy1-93- -benzoyloxy-3-azabicyclo [3 x 3 x l] nonane dihydrochloride are dissolved in 25 cnr of ethanol. Then 20 cnr 25 ί ^ aqueous sodium hydroxide solution are added. The reaction mixture is left to stand for 3 hours at room temperature. The alcohol is then distilled off and the residue is saturated with potassium carbonate and extracted three times with 30 cnr chloroform. The extract is dried over magnesium sulphate and, after filtration, evaporated. Thus, crystalline material that melts by vacuum sublimation at 111 0 C · yield 94.7% is obtained white, ·

Das nach üblichen Methoden hergestellte Dihydrochloridsalz der erhaltenen Verbindung schmilzt bei 256 0C unter Zersetzung (aus Alkohol)· Die Richtigkeit der Struktur von fes-Dimethylamino-3-methyl-3~azabicyclo [3.3.l]nonan-93-ol wird durch das !1IHR-Spektrum und durch das mit Eu (fod) ο shift-Reagenz aufgenommene ITTJR-Sρektrum bewiesen.The dihydrochloride salt of the compound obtained, prepared by customary methods, melts at 256 ° C. with decomposition (from alcohol). The correctness of the structure of fes-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonan-93-ol is confirmed by the ! 1 IHR spectrum and proven by the ITTJR spectrum recorded with Eu (fod) ο shift reagent.

1H-X]UR: (5"(CDCl3) 3,46 ppm, t, /C/9/-H; 2,19 ppm, 1 HX] UR: (5 "(CDCl 3 ) 3.46 ppm, t, / C / 9 / -H; 2.19 ppm,

s, C/6/U/CH3/ 2,09 ppm, s, ^/3/-CRy, 2,81-1,5 ppm, m, CH, CH2.s, C / 6 / U / CH 3 / 2.09 ppm, s, ^ / 3 / -CRy, 2.81-1.5 ppm, m, CH, CH 2 .

Beispiel 9Example 9

Aus dem 4-lTitrobenzoylester gemäß Beispiel 24 wird das 6ß-Dirnethylatnino-3-methyl-From the 4-liter nitrobenzoyl ester according to Example 24 is the 6ß-Dirnethylatnino-3-methyl-

_ "3Q __ "3Q _

-3-azabicyclo[3.3«l]nonan-93-ol in reinem, isomerfreiem Zustand folgenderweise hergestellt:-3-azabicyclo [3.3 «l] nonan-93-ol in pure, isomer-free state produced as follows:

4,0 g ©-Dirne thylamino-3-me thyl- -9ß-(4'-nitro"benzoyloxy)-3-azalDicyclo [3.3.1]-nonan-dihydrochlorid werden in 20 ear Wasser gelost· Danach werden 5»6 g Kaliumchlorid und zur Auflösung der ausgeschiedenen Sster- -Base 15 enr Alkohol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde "bei Raumtemperatur stehen gelassen. ITach Destillation des Alkohols wird der Rückstand dreimal mit 30 ctr Chloroform extrahiert, mit Magnesiumsulphat getrocknet und nach Filtration in Vakuum eingedampft. So bleibt ein farbloses, sehr dichtes öl zurück, n20= 1,5125. Ausbeute 96 iS.4.0 g of -Dirne thylamino-3-methyl- -9ß- (4'-nitro "benzoyloxy) -3-azalDicyclo [3.3.1] -nonane dihydrochloride are dissolved in 20 ears of water g potassium chloride and 15 enr alcohol to dissolve the precipitated Sster base. The reaction mixture is left to stand for 1 hour at room temperature. After distilling the alcohol, the residue is extracted three times with 30 ctr chloroform, dried with magnesium sulphate and, after filtration, evaporated in vacuo. This leaves a colorless, very dense oil, n 20 = 1.5125. Yield 96 iS.

D
Das nach üblichen Methoden
D.
The usual methods

hergestellte Dihydrochiorid der Verbindung schmilzt bei 286-283 0C unter Zersetzung (aus Alkohol)·produced dihydrochloride of the compound melts at 286-283 0 C with decomposition (from alcohol)

Die Richtigkeit der Struktur von 6ß-Dirne thylatnino-3-methyl- 3-azabicyclo [3· 3. l]-nonan-9ß-ol wird durch das IIMR-Spektrum und durch das mit Bu(fod)^ shift-Reagenz aufgenommene ITMR-S pektrum bewiesen.The correctness of the structure of 6ß-dirne thylatnino-3-methyl-3-azabicyclo [3 · 3. l] -nonan-9ß-ol is recorded by the IIMR spectrum and by the Bu (fod) ^ shift reagent ITMR spectrum proven.

1H-ITKR: (T(CDCl3) 3,92 ppm, t, C/9/-H; 2,17 ppm, s, C/6/U/CH3/2; 2,11 ppm, s, ^/3/CH3; 2,81-1,35 ppm, m, CH, CH«· 1 H-ITKR: (T (CDCl3) 3.92 ppm, t, C / 9 / H; 2.17 ppm, s, C / 6 / U / CH 3/2; 2.11 ppm, s, ^ / 3 / CH 3 ; 2.81-1.35 ppm, m, CH, CH «·

Beispiel 10Example 10

Zu der Lösung von 9»0 g 6x-Dimethylamino- -3-methyl-3-azabicyclo[3.3.l]nonan-93:-ol in 100 cnr wasserfreiem Dimethylformamid werden unter Stickstoffatomsphäre 2,4 g Natriumhydrid zugegeben« Nachdem sich die spontane Wasserstoffentwicklung verlangsamt hatte, wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei 60 0C gerührt, wonach 11,0 g Fluorbenzol in einer Portion zugegeben werden.2.4 g of sodium hydride are added under a nitrogen atmosphere to the solution of 9 "0 g of 6x-dimethylamino--3-methyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonane-93: -ol in 100 cnr anhydrous dimethylformamide." After the spontaneous The evolution of hydrogen had slowed down, the reaction mixture was stirred for 30 minutes at 60 ° C., after which 11.0 g of fluorobenzene were added in one portion.

Das Reaktionsgemisch wird einige Stunden bei 60-100 0C erwärmt, ITach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit 20 ccr Ethanol verdünnt, um den Überschuß des Natriumhydrids zu zersetzen, danach mit 15 cnr konzentrierter, wäßriger Salzsäure angesäuert und in Vakuum eingedampft· Der Rückstand wird in 50 cnr Wasser gelöst und die nicht basischen Produkte werden zweimal mit 50 cnr 3ther extrahiert· Zu der wäßrigen Phase wird Kaliumcarbonat gegeben, bis sich eine ölige Phase trennt, wonach diese Phase dreimal mit 50 cnr Diethylether extrahiert wird. Der vereinigte etherische Extrakt wird über LIagnesiumsulphat getrocknet, filtriert, wonach die filtrierte Lösung eingedampft und die zurückgebliebene Base durch Vakuumdestillation gereinigt wird.The reaction mixture is heated for some hours at 60-100 0 C, iTach completion of the reaction, the reaction mixture with 20 ccr ethanol diluted to decompose the excess of sodium hydride, then acidified with 15 cnr concentrated aqueous hydrochloric acid and evaporated in vacuo · The residue is dissolved in 50 cm of water and the non-basic products are extracted twice with 50 cm of 3ther. Potassium carbonate is added to the aqueous phase until an oily phase separates, after which this phase is extracted three times with 50 cm of diethyl ether. The combined ethereal extract is dried over magnesium sulphate and filtered, after which the filtered solution is evaporated and the base which remains is purified by vacuum distillation.

Das erhaltene 6s-Dimethylamino-3-methyl- -9Ä-phenoxy-2-azabicyclo[3.3.l]nonan siedet bei 107 °C/2,7 Pa, ηψ β 1,5408. Ausbeute 84,2 JS.The 6s-dimethylamino-3-methyl-9Ä-phenoxy-2-azabicyclo [3.3.1] nonane obtained boils at 107 ° C / 2.7 Pa, ηψ β 1.5408. Yield 84.2 JS.

Aus der destillierten 3ase wird in bekannter Weise das Pumarat hergestellt, welch.es unter schwacher Zersetzung bei 161-162 0C schmilzt (aus Ethanol umkristallisiert). From distilled 3ase the Pumarat is prepared in a known manner, welch.es under low decomposition at 161-162 0 C melts (recrystallized from ethanol).

Beispiel 11Example 11

Analog wie im Beispiel 10 werden die folgenden 9s-Aryloxy-Derivate aus 1 Molequivalent fec-Dimethylamino-3-methyl- -3-azabicyclo[3.3·ΐ]nonan-9s-öl und 1,5 Molequivalent Arylfluorid hergestellt:Analogously to example 10, the following 9s-aryloxy derivatives are obtained from 1 Molecular equivalent of fec-dimethylamino-3-methyl- -3-azabicyclo [3.3 · ΐ] nonane-9s-oil and 1.5 Mole equivalent of aryl fluoride produced:

a) fa-Dimethylamino-3-2iethyl-9s- -(2'-chlorphenoxy)-3-azabicyclo[3.3·l]nonan- -dihydrochlorid, Pp. 247-249 0C (unter Zersetzung, Sthanol-Aceton-Ether), Ausbeute 93,6 $. a) fa-dimethylamino-3-2iethyl-9s- (2'-chlorophenoxy) -3-azabicyclo [3.3 · l] nonane -dihydrochloride, pp. 247-249 0 C (with decomposition, ethanol-acetone-ether) , Yield $ 93.6.

b) &s-Dinethylamino-3-methyl-9»-b) & s-Dinethylamino-3-methyl-9 »-

- (3' -chlorphenoxy) -3-azabicyclo [3.3 · l]nonan- -monohydrochlorid, Pp. 165-167 0C (unter Zersetzung, Ethanol-Ether), Ausbeute 82,9 Vo. -. (3 '-chlorphenoxy) -3-azabicyclo [3.3 · l] nonane monohydrochloride, Pp 165-167 0 C (with decomposition, ethanol-ether), yield 82.9 Vo.

c) fe-Dimethylanin.o-3-aethyl-9^-c) fe-Dimethylanin.o-3-aethyl-9 ^ -

- (4 * -chlorphenoxy) -3-azabicyclo [3.3 · 1 ]nonan- -fumarat, Pp. 172-173 0C (schwache Zersetzung, Ethanol-Aceton), Ausbeute 94,7 To, - (4 * -chlorphenoxy) -3-azabicyclo [3.3 · 1] nonane fumarate, pp. 172-173 0 C (weak decomposition, ethanol-acetone), yield 94.7 To,

d) Gs-Dimethylacino-3-iiiethyl-9»- -(3*,4'-dichlorphenoxy)-3-asabicyclo[3.3.1jnonan-funarat, Pp. 171-172 0C (schwache Zersetzung, Ethanol), Ausbeute 99 7°· Die Based) Gs-Dimethylacino-3-iiiethyl-9 '- -. (3 *, 4'-dichlorophenoxy) -3-asabicyclo [3.3.1jnonan-funarat, Pp 171-172 0 C (weak decomposition, ethanol), yield 99 7 ° The base

schmilzt bei 87-88 0C (Diisopro'pylether-Hexan).melts at 87-88 0 C (Diisopro'pylether-hexane).

e) 6bc-Dimethyland.no-3-methyl-9«-e) 6bc-Dimethyland.no-3-methyl-9 «-

- (2*, 4 · -dibromphenoxy) -3-azabicyclo [3.3. l] nonan- -dihydrochlorid, Pp.: über 130 0C Sinterung, über I36 0C Aufschäumen (Ethanol), Ausbeute 86,9 %. - (2 *, 4 · -dibromophenoxy) -3-azabicyclo [3.3. l] nonane dihydrochloride, Pp .: above 130 0 C sintering, about I36 C 0 foaming (ethanol), yield 86.9%.

f) 6co-Dimethylamino-3-inethyl-9K- -(3'-trifluormethyl-phenoxy)-3~ azabicyclo[3·3.ΐ]-nonan-fumarat, Pp. 158-159 0C (schwache Zersetzung, Ethanol-Ether), Ausbeute 81,3 #· Die Base ist ein farbloses Öl, Kp. 115 °C/2,7 Pa,f) 6co-Dimethylamino-3-ynethyl-9K- (3'-trifluoromethyl-phenoxy) -3-azabicyclo [3 · 3.ΐ] -nonane fumarate, pp. 158-159 0 C (weak decomposition, ethanol- Ether), yield 81.3 # The base is a colorless oil, boiling point 115 ° C / 2.7 Pa,

n20 = 1,5021.
D
n 20 = 1.5021.
D.

g) GÄ-Dimethylamino-3-niethyl-9Ä-g) GÄ-Dimethylamino-3-niethyl-9Ä-

- (4' -me thylphenoxy) -3-azabi cy clo [3 · 3 · l] nonan- -fumarat, Pp. 157-159 0C (schwache Zersetzung, Ethanol-Aceton-Ether), Ausbeute 43»! ^.- (4'-methylphenoxy) -3-azabi cy clo [3 · 3 · l] nonane fumarate, pp. 157-159 0 C (weak decomposition, ethanol-acetone-ether), yield 43 »! ^.

h) Gs-Dimethylaaino-3-niethyl-9ö:-h) Gs-Dimethylaaino-3-niethyl-9ö: -

- (4»-phenyl phenoxy) -3-azabi cy clo [3.3 · l] nonan- -dihydrochlorid, Pp. 260 0C (Zersetzung, Ethanol), Ausbeute 93,7 %, Die Base schmilzt bei 91 °C (Aceton)·-. (4 "-phenyl phenoxy) -3-azabi cy clo [3.3 · l] nonane dihydrochloride, Pp 260 0 C (decomposition, ethanol), yield 93.7%, The base melts at 91 ° C (acetone ) ·

Beispiel 12Example 12

Analog wie im Beispiel 10 wird das Ga:-Diniethylaniino-3-methyl-9:3-benzhydriloxy- -3-azabicyclo[3.3.1]nonan-fumarat aus 9,0 g 6tf-Dimethylamino-3-methyl- 3-azabicyclo [3.3«l]-nonan-9K~9l und 24,7 g Benzhydrilbromid hergestellt. Die erhaltene Base -wird zu demAnalogously to Example 10, the Ga: -Diniethylaniino-3-methyl-9: 3-benzhydriloxy- -3-azabicyclo [3.3.1] nonane fumarate from 9.0 g 6tf-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3 "l] -nonane-9K ~ 9l and 24.7 g of benzhydril bromide. The base obtained becomes the

Pumarat umgesetzt und aus Ethanol umkristallisiert, Pp. 160-161 0C unter Zersetzung, Ausbeute 41,7%.Reacted pumparate and recrystallized from ethanol, p. 160-161 0 C with decomposition, yield 41.7%.

Beispiel 13Example 13

Analog wie im Beispiel 10 wird aus der: Lösung von 7,0 g 6ß-Dimethylaraino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.l]nonan-SfcG- -öl in 50 cm wasserfreiem Dimethylformamid und 10,0 g Pluorbenzol das 6ß-Dirnethylaraino- -3-methyl-9s-phenoxy-3-azabicyclo[3.3«l]nonan hergestellt, welches in bekannter "»eise mit in wasserfreiem Ether gelöstem Chlorwasserstoff zu dem Dihydrochlorid ungesetzt wird, Pp. 287 0C (Zersetzung, Methanol). Ausbeute 72,6 %. Beispiel 14 .Analogously to Example 10, the solution of 7.0 g of 6β-dimethylaraino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonane-SfcG- oil in 50 cm of anhydrous dimethylformamide and 10.0 g of pluobenzene is converted into 6β -Dirnethylaraino- -3-methyl-9s-phenoxy-3-azabicyclo [3.3 "l] nonane, which is converted into the dihydrochloride in the known""ice with hydrogen chloride dissolved in anhydrous ether, pp. 287 0 C (decomposition, methanol ). Yield 72.6 %. Example 14 .

Analog wie im Beispiel IC 7/irdAnalogous to the example IC 7 / ird

aus 63-Dirnethyland.no-3-inethy 1-3-azabicyclo[3·3.l]-nonan-9cs-ol das 63~Dimethylaaino-3-ciethyl-93:- -(3*-trifluormethylpheno3cy)-3-azabicyclo [3.3.1]-nonan-dihydrochlorid hergestellt, ?p. 265 0C (Zersetzung, Ethanol). Ausbeute 77,1 is.from 63-Dirnethyland.no-3-inethy 1-3-azabicyclo [3 · 3.l] -nonan-9cs-ol the 63 ~ dimethylaaino-3-diethyl-93: - - (3 * -trifluoromethylpheno3cy) -3- azabicyclo [3.3.1] nonane dihydrochloride produced,? p. 265 0 C (decomposition, ethanol). Yield 77.1 is.

Beispiel 15Example 15

Analog wie im Beispiel 10 wird das 63-Dimethylamino-3-niethyl-9^-benzhydriloxy- -3-azabicyclo[3·3.l]nonan-dihydrochlorid aus 5,0 g öS-Dimethylamino^-niethyl^-azabicyclo-[3«3.l3nonan-9«-ol und 10,0 g Benzhydrilbromid hergestellt. Die Base wird in bekannter "ffeiseAs in Example 10, the 63-dimethylamino-3-niethyl-9 ^ -benzhydriloxy- -3-azabicyclo [3 · 3.l] nonane dihydrochloride 5.0 g of ES-dimethylamino ^ -niethyl ^ -azabicyclo- [3 "3.l3nonan-9" -ol and 10.0 g of benzhydril bromide. The base is known in the "ffeise"

zum Dihydrochlorid unigesetzt, Pp. · 237-238 0C. Ausbeute 78,3 %. Beispiel 16 unigesetzt the dihydrochloride, Pp. 237-238 · 0 C. Yield 78.3%. Example 16

7,0 g 6w-Dimethylamino-3- -methyl-3-azabicyclo[3«3«l]nonan-$fac-ol werden in 50 cnr wasserfreiem Pyridin gelöst und der Lösung wird die Lösung von 8,0 g Benzoylchlorid in 50 cnr wasserfreiem Pyridin bei 5-10 0C unter Rühren ,zugetropft· Das Reaktionsgemisch wird 1-3 Stunden bei Raumtemperatur gerüiirt, danach wird der größte Teil des Pyridins in Vakuum abdestilliert· Der Rückstand wird mit • 50 cnr Diethylether extrahiert· Die wäßrige Phase wird mit Kaliumcarbonat alkalisiert und dreimal mit 50 cnr Chloroform extrahiert. Der vereinigte chloroformische Extrakt wird mit Magnesiumsulphat getrocknet, filtriert, wonach das Piltrat eingedampft wird. Aus der zurückgebliebenen Base wird in bekannter Weise mit in 3ther gelöstem Chlorv/asserstoff das Dihydrochloridsalz hergestellt· Ausbeute 92,8 fo. Das'erhaltene 6s-Dimethylamino-3- -methyl-935-benzoyloxy-3-azabicyclo [3.3.I]-nonan-dihydrochlorid sintert über 160 0C und schmilzt bei I66-I68 0C unter Zersetzung nach Umkristallisation aus Methanol·7.0 g of 6w-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3 «3« l] nonan $ fac-ol are dissolved in 50 cnr anhydrous pyridine and the solution is the solution of 8.0 g of benzoyl chloride in 50 cnr anhydrous pyridine at 5-10 0 C with stirring, added dropwise · The reaction mixture is stirred for 1-3 hours at room temperature, then most of the pyridine is distilled off in vacuo · The residue is extracted with 50 cnr diethyl ether · The aqueous phase is alkalized with potassium carbonate and extracted three times with 50 cnr chloroform. The combined chloroformic extract is dried with magnesium sulphate, filtered and the piltrate is evaporated. The dihydrochloride salt is prepared in a known manner from the base which has remained with hydrogen chloride dissolved in 3 ether . Yield 92.8%. Das'erhaltene 6s-dimethylamino-3-methyl-935-benzoyloxy-3-azabicyclo [3.3.I] nonane dihydrochloride sinters above 160 0 C and melts at I66-I68 0 C with decomposition after recrystallization from methanol ·

Beispiel 17Example 17

Analog wie im Beispiel 16 werden aus 6s-Dimethylamino-3-raetiiyl-3-aza<bicyclo-[3.3»l]nonan-9oc-ol mit verschiedenen Säurehalogeniden die folgenden Verbindungen hergestellt:Analogously to Example 16, the following compounds are prepared from 6s-dimethylamino-3-raetiiyl-3-aza < bicyclo- [3.3 »l] nonan-9oc-ol with various acid halides:

a) Mit 4-Kethylbenzoylchlorid das 6«-Dime thylamino-3-me thyl-9x- ( 4 · -me thylbenzoyloxy)-3-azabicyclo[3.3.l]nonan-dihydro- chlorid in einer Ausbeute von 62,9 %, Nach TJinkristallisation aus Ethanol schmilzt die Verbindung bei 153-155 0C unter Zersetzung, Die Base schmilzt bei 65-67 0C.a) With 4-Kethylbenzoylchlorid the 6'-dimethylamino-3-methyl-9x- (4 · methylbenzoyloxy) -3-azabicyclo [3.3.1] nonane dihydrochloride in a yield of 62.9 %, after TJinkristallisation from ethanol, the compound at 153-155 0 C melts with decomposition, the base melts at 65-67 0 C.

b) Mit 4-Chlorbenzoylchlorid dasb) With 4-chlorobenzoyl chloride that

6cc-Dimethylainino-3-methyl-9cc-(4*-chlorbenzoyloxy)-3-azabicyclo[3·3·l]nonan-dihydrochlorid in einer Ausbeute von 24,4 ;"$· Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Ethanol bei I92-I94 0C unter Zersetzung.6cc-Dimethylainino-3-methyl-9cc- (4 * -chlorbenzoyloxy) -3-azabicyclo [3 · 3 · l] nonane dihydrochloride in a yield of 24.4; "$ · The compound melts after recrystallization from ethanol at I92 -I94 0 C with decomposition.

c) Mit 3,4,5-Triaethoxybenzoylchlorid das ßcc-Dimethylaniino-3-methyl-9x- (3»,4 ', 5'-trine thoxybenzoyloxy)-3-azabicyclo [3.3«l]nonan in einer Ausbeute von 66,4 IJach Umkristallisation aus 2-Butanon schmilzt die Verbindung bei 122-123 0C. Das in bekannter ^eise hergestellte Dihydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Ethanol bei 13C-184 0C unter Zersetzung. d) Mit 4-Phenylbenzoylchlorid dasc) With 3,4,5-triaethoxybenzoyl chloride the βcc-dimethylaniino-3-methyl-9x- (3 », 4 ', 5'-trine thoxybenzoyloxy) -3-azabicyclo [3.3« l] nonane in a yield of 66, · 4% IJach recrystallization from 2-butanone to melt the compound at 122-123 0 C. the dihydrochloride else prepared in a known ^ melts after recrystallization from ethanol at 13 C 184 0 C with decomposition. d) With 4-phenylbenzoyl chloride that

Gee-Dime thylamino-3-me thyl-9«- (4' -phenylbenzoyl-Gee-dimethylamino-3-methyl-9 "- (4'-phenylbenzoyl-

in einer Ausbeute von 72,2 %, Nach Umkristallisation aus Diisopropylether schmilzt die Verbindung bei 121- -122 0C. Das in bekannter Weise hergestellte Dihydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Ethanol bei 252-253 0C.in a yield of 72.2% After recrystallization from diisopropyl ether melts the compound in 121- -122 0 C. The dihydrochloride prepared in a known manner melts after recrystallization from ethanol at 252-253 0 C.

e) Mit 2-Naphtoylchlorid das frs- -Dimethylamino-3-me thyl-9°c- (2' -naphtoyloxy) -3-azabicyclo[3·3«l]nonan in einer Ausbeute von 82,3 %. !lach Umkristalli sation aus Aceton schmilzt die Verbindung bei 128-130 0C. Das in bekannter Weise hergestellte Dihydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Diethylenglykolmonomethylether bei '287-289 0C unter Zersetzung·e) With 2-naphtoyl chloride the frs- dimethylamino-3-methyl-9 ° c- (2 '-naphtoyloxy) -3-azabicyclo [3 · 3 «l] nonane in a yield of 82.3 %. ! laughing Umkristalli organization from acetone melts the compound at 128-130 0 C. The dihydrochloride prepared in a known manner melts after recrystallization from diethylene at '287-289 0 C with decomposition ·

f) Mit Xanthen-S-carbonsäurechlorid das 6cc-Dimethylamino-3-methyl-9«-(xanthen-9 '- -carbonylozy) -3-azabicyclo [3.3 · l] nonan-dihydrochlorid in einer Ausbeute von 72,7 %, Hach Utnkristallisation aus Isopropylalkohol schmilzt die Verbindung bei 211-215 0C unter Zersetzung.f) With xanthene-S-carboxylic acid chloride, the 6cc-dimethylamino-3-methyl-9 «- (xanthene-9 '- -carbonylozy) -3-azabicyclo [3.3 · l] nonane dihydrochloride in a yield of 72.7 %, Hach Utnkristallisation from isopropyl alcohol the compound melts at 211-215 0 C with decomposition.

g) Mit 2-Thenoylchlorid das Ga-Dimethylamino-3-methyl-9=c-(2»-thenoyloxy)-3~aza- bicyclo[3.3.l]nonan in einer Ausbeute von 93,1 ^Pp. 81-83 0C. Das in bekannter Weise hergestellte Dihydrochlorid sintert über 190 0C, schmilzt bei 206-208 0C unter Zersetzung nachg) Ga-dimethylamino-3-methyl-9 = c- (2 »-thenoyloxy) -3 ~ aza- bicyclo [3.3.1] nonane with 2-thenoyl chloride in a yield of 93.1 ^ pp. 81-83 0 C. The dihydrochloride prepared in a known manner sinters above 190 0 C, melts at 206-208 0 C with decomposition after

_„_ 34A2365_ "_ 34A2365

Unkristallisation aus Ethanol.Recrystallization from ethanol.

h) Mit 4-Fluorbenzoylchlorid das Ga-Dime thylamino-3-nie thy 1-9»- (4 * -f luorbenz oyloxy)-3-azabicyclo[3.3«l]nonan-dihydrochlorid- -monohydrat in einer Ausbeute von 51,5 lTach Umkristallisation aus wäßrigem Ethanol schmilzt die Verbindung bei 255-257 0C unter Zersetzung»h) With 4-fluorobenzoyl chloride the Ga-dimethylamino-3-nie thy 1-9 "- (4 * -f luorbenz oyloxy) -3-azabicyclo [3.3" l] nonane dihydrochloride monohydrate in a yield of 51, 5% · lTach recrystallization from aqueous ethanol melts the compound at 255 to 257 0 C with decomposition "

i) Mit 3-I'l'uorbenzoylchlorid das Gs-Dimethylamino-3-Eethyl-Scc-(3»-fluorbenzoyloxy)-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-dihydrochlorid- -monohydrat in einer Ausbeute von 87,8 fo. ITach Umkristallisation aus wäßrigem Methanol schmilzt die Verbindung bei 180-184 0C unter Zersetzung·'i) With 3-I'l'uorbenzoylchlorid the Gs-dimethylamino-3-Eethyl-SCC (3 »-fluorbenzoyloxy) -3-azabicyclo [3.3.1] nonane dihydrochloride monohydrate in a yield of 87.8 fo . ITach recrystallization from aqueous methanol, the compound melts at 180-184 0 C with decomposition · '

j) Mit 3,4-Dichlorbenzoylchlorid das 6s-Dimethylaniino-3-nethyl-9co-(3* ,4*-dichlorbenzoyloxy)-3-azabicyclo[3.3.1]nonan- -dihidrochlorid-tnonohydrat in einer Ausbeute von 94,4 ίο. ITach Umkristallisation aus wäßrigem Methanol schmilzt die Verbindung bei 266-267 0C unter Zersetzung. Die Base schmilzt bei 99-100 0C (Ethanol). j) With 3,4-dichlorobenzoyl chloride 6s-dimethylaniino-3-ethyl-9co- (3 *, 4 * -dichlorobenzoyloxy) -3-azabicyclo [3.3.1] nonane dihidrochloride monohydrate in a yield of 94.4 ίο. ITach recrystallization from aqueous methanol, the compound melts at 266-267 0 C with decomposition. The base melts at 99-100 0 C (ethanol).

k) ItIit 2-Chlorbenzoylchlorid das 6cs-Dimethylamino-3-methyl-9cc-( 2 »-chlorbenz oyloxy)-3-azabicyclo[3.3.l]nonan-dihydrochlorid- -monohydrat in einer Ausbeute von 68,6 %. lach Umkriatallisation aus wäßrigem Methanolk) With 2-chlorobenzoyl chloride, 6cs-dimethylamino-3-methyl-9cc- (2'-chlorobenzoxy) -3-azabicyclo [3.3.1] nonane dihydrochloride monohydrate in a yield of 68.6 %. laugh recrystallization from aqueous methanol

schmilzt die Verbindung bei 170-175 0C unter Zersetzung.melt the compound at 170-175 0 C with decomposition.

1) Hit-3-Chlorbenzoylchlorid das 6s-Dimethylamino-3-methyl-9t3C-(3»- -chlorbenzoyloxy)-3-azabicyclo [3·3·ΐ]-nonan-dihydrochlorid-monohydrat in einer Ausbeute von 77,0 %. Nach Umkristallisation aus wäßrigem Methanol schmilzt die Verbindung bei 175-177 0C unter Zersetzung.1) Hit-3-chlorobenzoyl chloride 6s-dimethylamino-3-methyl-9t3C- (3 »- -chlorbenzoyloxy) -3-azabicyclo [3 · 3 · ΐ] -nonane dihydrochloride monohydrate in a yield of 77.0 % . After recrystallization from aqueous methanol, the compound melts at 175-177 0 C with decomposition.

m) Mit 3-Trifluormethylbenzoylchlorid das öx-Dimethylamino^-methyl-Sfcc- -(3'-trifluormethylbenzoyloxy)^-azabicyclo-[3.3.l]nonan-dihydrochlorid-monohydrat in einer Ausbeute von 90,0 %. ITach Umkristallisation aus wäßrigem Ethanol schmilzt die Verbindung bei 169-172 0C unter Zersetzung. Die Base schmilzt bei 97-98 0C nach TJmkristallisation aus Hexan.m) With 3-trifluoromethylbenzoyl chloride, the öx-dimethylamino ^ -methyl-Sfcc- (3'-trifluoromethylbenzoyloxy) ^ - azabicyclo- [3.3.1] nonane dihydrochloride monohydrate in a yield of 90.0 %. ITach recrystallization from aqueous ethanol, the compound melts at 169-172 0 C with decomposition. The base melts at 97-98 0 C by TJmkristallisation from hexane.

n) Hit Zimtsäurechlorid das fes- -Dimethylanano^-methyl-Sia-cinnaEoyloxy^- -azabicyclo[3.3.l]nonan-dihy5r ochlorid in einer Ausbeute von 79,7 iS. ITach Umkristallisation aus Ethanol schmilzt die Verbindung bei I96-2OI 0C unter Zersetzung.n) Hit cinnamic acid chloride fes- -Dimethylanano ^ -methyl-Sia-cinnaEoyloxy ^ - -azabicyclo [3.3.1] nonane-dihy5r ochloride in a yield of 79.7 iS. ITach recrystallization from ethanol, the compound melts at I96-2OI 0 C with decomposition.

o) Mit 4-Chlorzimtsäurechlorid das 6a-Dimethylaniino-3-methyl-9=:-(4i-chlorcinnamoyloxy)-3-azabicyclo [3.3.1]nonan-dihydrobromid in einer Ausbeute von 68,6 %. o) With 4-chlorocinnamic acid chloride 6a-dimethylaniino-3-methyl-9 = :-( 4 i -chlorcinnamoyloxy) -3-azabicyclo [3.3.1] nonane dihydrobromide in a yield of 68.6 %.

Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 226-229 0C.After recrystallization from methanol, the compound melts at 226-229 0 C.

ρ) Mit 3,4,5-Triinethoxyzimtsäurechlorid das 63C-Dimethylamino-3-nethyl-9«- -C 3',4',5'-trimethoxycinnamoyloxy)-3-azabicyclo [3·3.ΐ]nonan-dihydrochlorid in einer Ausbeute von 28,5 Nach Umkristallisation aus Ethanol schmilzt die Verbindung bei 223-225 0C unter Zersetzung.ρ) With 3,4,5-triinethoxycinnamic acid chloride 63C-dimethylamino-3-ethyl-9 "- -C 3 ', 4', 5'-trimethoxycinnamoyloxy) -3-azabicyclo [3 · 3.ΐ] nonane dihydrochloride in a yield of 28.5% · After recrystallization from ethanol, melts the compound at 223-225 0 C with decomposition.

q) Mit l-lTaphtoylchlorid das &c- -Dime thylamino-3-me thyl- 9=: - (1 * -napht oyloxy) -3-azabicyclo[3.3·ΐ]nonan-dihydrochlorid in einer Ausbeute von 64,9 Hach Umkristallisation aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 195-198 0C unter Zersetzung.q) With l-l-taphtoyl chloride the & c- -dimethylamino-3-methyl- 9 =: - (1 * -naphthoxy) -3-azabicyclo [3.3 · ΐ] nonane dihydrochloride in a yield of 64.9 % · Hach recrystallization from methanol, the compound melts at 195-198 0 C with decomposition.

r) Hit 6-Chlor-2-naphtoylchlorid das 6£-DiEe thylamino-3-me thyl-9«-( 6'-chlor- -2·-naphtoyloxy)-3-azabicyclo[3.3·l]nonan-dihydrochlorid in einer Ausbeute von 94,5 ?*· ITach Umkristallisation aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 254-257 0C unter Zersetzung.r) 6-chloro-2-naphtoyl chloride hits the 6 £ -diEe thylamino-3-methyl-9 "- (6'-chloro--2 · -naphtoyloxy) -3-azabicyclo [3.3 · l] nonane dihydrochloride in a yield of 94.5? * · iTach recrystallization from methanol melts the compound at 254 to 257 0 C with decomposition.

s) Mit l,2,3,4,-Tetrahydro-2-s) With l, 2,3,4, -Tetrahydro-2-

-naphtoylchlorid das 6s-Dirnethylamino-3-methy1- -9=-(li,2',3i,4>-tetrahydro-2»-naphtoyloxy)- -3-azabicyclo[3.3·ΐ]nonan-dihydrochlorid in einer Ausbeute von 92,2 %. ITach Umkristallisation aus Ethanol schmilzt die Verbindung bei 160-170 0C unter Zersetzung.-naphtoylchloride 6s-dirnethylamino-3-methy1-9 = - (l i , 2 ', 3 i , 4 > -tetrahydro-2 »-naphtoyloxy) - -3-azabicyclo [3.3 · ΐ] nonane dihydrochloride in one 92.2 % yield. ITach recrystallization from ethanol, the compound melts at 160-170 0 C with decomposition.

t) Mit Phenoxyacetylchlorid daa 6x-DimetiLylamino-3-nie thyl-9tc-(phenoxyacetyloxy)-3-azabicyclo [3.3. l]nonan-dihydrobromid in einer Ausbeute von 75 %■· Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 257-259 °C unter Zersetzung.t) With phenoxyacetyl chloride daa 6x-DimetiLylamino-3-nieethyl-9tc- (phenoxyacetyloxy) -3-azabicyclo [3.3. l] nonane dihydrobromide in a yield of 75 % ■ · After recrystallization from methanol, the compound melts at 257-259 ° C with decomposition.

Beispiel 18Example 18

• Analog wie im Beispiel 16 wird aus der Lösung von 7,0 g 63-Diinethylamino-3- -methyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9«-öl in 50 cm wasserfreiem Pyridin mit der Lösung von 8,0 g Benzoylchlorid in 50 cm• Analogously to example 16 is from the solution of 7.0 g of 63-Diinethylamino-3- -methyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonane-9 "oil in 50 cm of anhydrous pyridine with the solution of 8.0 g of benzoyl chloride in 50 cm

wasserfreiem Pyridin das 63-Dimethyland.no- -O-raethyl-gcs-benzoyloxy- 3-azabicyclo [3·3.ΐ]-ncnan hergestellt. Die erhaltene Verbindung wird in bekannter Weise zu dem Dihydrochlorid umgesetzt, Pp. 300 0C (unter Zersetzung, Methanol-Hasser). Ausbeute 86,8 fS. Beispiel 19 63-Dimethyland.no- -O-raethyl-gcs-benzoyloxy-3-azabicyclo [3 · 3.ΐ] -ncnane was prepared from anhydrous pyridine. The compound obtained is converted into the dihydrochloride in a known manner, pp. 300 ° C. (with decomposition, methanol-hater). Yield 86.8 fS. Example 19

Analog wie im Beispiel 16 wird aus 6ß-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3·!]-nonan-93-ol mit Xanthen-9-c.arbonsäurechlorid das 6ß-Dimethylamino-3-methyl-9K-(xanthen-9'- -carbonyloxy)-3-azabicyclo [3· 3 · 1J nonan hergestellt. Die Verbindung wird in bekannter Weise zum Dihydrochlorid umgesetzt, Fp. 195 0C (unter Zersetzung, Methanol), Ausbeute 85,5 ^.Analogously to Example 16, 6ß-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3!] - nonan-93-ol with xanthene-9-carboxylic acid chloride is converted into 6ß-dimethylamino-3-methyl-9K- (xanthene -9'- -carbonyloxy) -3-azabicyclo [3 x 3 x 1J nonane. The compound is converted into the dihydrochloride in a known manner, melting point 195 ° C. (with decomposition, methanol), yield 85.5%.

3eispiel 203example 20

Zu der Lösung von 5,0 g 6ß-Dime thylamino-3-methy 1-3-azabicyclo [-3.3.1]-nonan-9w-ol in 50 cnr Chloroform wird die Lösung von 4,7 g 4-Uethylbenzoylchlorid in 10 cnr Chloroform unter 20 0C zugegeben, wonach das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Hauratemperatur stehen gelassen wird. Die Chloroform-Lösung wird -in Yakuum eingedampft, der Rückstand in 50 cnr Wasser aufgenommen und mit 5 cnr konzentrierter, wäßriger Salzsäure angesäuert, danach zweimal mit 50 cnr Diethylether extrahiert, um die nicht basichen Produkte zu entfernen. . . Die wäßrige Phase wird mit Kaliumcarbonat alkalisiert und die freigesetzte Base cre-inal mit 50 ccr Dichlormethan extrahiert. Die. vereinigte Dichlorinethan-Phase wird mit Hagnesiumsulphat getrocknet, fitriert und das Piltrat eingedampft· Aus der zurückgebliebenen Base wird nit Chlorwasserstoff in wasserfreiem Ether in bekannter ~eise das Dihydrochlorid hergestellt. Ausbeute bezogen auf das Dihydrochlorid: 83,1 ^. !"ach Umkristallisation aus Methanol schmilzt das erhaltene 63-Di-To the solution of 5.0 g of 6ß-dimethylamino-3-methy 1-3-azabicyclo [-3.3.1] -nonan-9w-ol in 50 cnr chloroform, the solution of 4.7 g of 4-ethylbenzoyl chloride in 10 cnr chloroform was added below 20 0 C, after which the reaction mixture stand for 1 hour at Hauratemperatur is left. The chloroform solution is evaporated in a vacuum, the residue is taken up in 50 ml of water and acidified with 5 ml of concentrated aqueous hydrochloric acid, then extracted twice with 50 ml of diethyl ether in order to remove the non-basic products. . . The aqueous phase is made alkaline with potassium carbonate and the released base is extracted cre-inal with 50 ccr dichloromethane. The. The combined dichloromethane phase is dried with magnesium sulphate, filtered and the piltrate is evaporated. The dihydrochloride is prepared from the base that remains with hydrogen chloride in anhydrous ether in the known manner. Yield based on the dihydrochloride: 83.1 ^. After recrystallization from methanol, the 63-di-

methylamino-3-methyl-Sfc:-(4*-methylbenzoylozy)- -3-azabicyclo[3.3.ijnonan-dihydrochlorid bei 286 0C unter Zersetzung.methylamino-3-methyl-Sfc :-( 4 * -methylbenzoylozy) - -3-azabicyclo [3.3.ijnonan dihydrochloride at 286 0 C with decomposition.

Beispiel 21Example 21

Aus 6ß-Dimet33ylamino-3-tQettLyl-3- -azabicyclo[3.3.l]nonan-9M-ol werden mit verschiedenen Säurehalogeniden die folgenden Verbindungen hergestellt:From 6ß-Dimet33ylamino-3-tQettLyl-3- -azabicyclo [3.3.l] nonan-9M-ol are with various acid halides produced the following compounds:

a) Mit 4-Chlorbenzoylchlorid das 6ß-Dimethylamino-3-methyl-9K-(4'-chlorbenzoyloxy)-3-azabicyclo [3·3·ijnonan-dihydrochlorid in einer Ausbeute von 66,0 \Ό, Nach Unkristallisation aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 291-292 0C unter Zersetzung.a) With 4-chlorobenzoyl chloride the 6ß-dimethylamino-3-methyl-9K- (4'-chlorobenzoyloxy) -3-azabicyclo [3 · 3 · ijnonane dihydrochloride in a yield of 66.0 \ Ό, melts after recrystallization from methanol the compound at 291-292 0 C with decomposition.

b) Mit 2-Haphtoylchlorid das 63-Dimethylamino-3-nethyl-9oc-(2'-naphtoyloxy)-3- -azabicyclo[3.3»l]nonan-dihdirochlorid in einer Ausbeute von 88,2 ITach Unkristallisation aus den Gemisch von T.-Iethanol-7fasser schmilzt die Verbindung bei 294 0C unter Zersetzung. Beispiel 22
14,0 g des etwa 1 : 1 Gemisches von 6K-Dimethylanino-3-2iethyl-3-asabicycl.o [3· 3·ΐ]-nonan-9=3-ol und oÄ-Dimethylanino-B-niethyl-^- -azabicyclo[3.3.l]nonan-9S-ol werden in 100 cnr Chloroform gelöst, wonach 12 g Benzoylchlorid unter 20 0C zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird eine Facht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Chloroform-Lösung wird in Vakuum eingedanpft, der Rückstand in 100 cur Nasser
b) 63-dimethylamino-3-nethyl-9oc- (2'-naphtoyloxy) -3- -azabicyclo [3.3 »l] nonane dihdirochloride in a yield of 88.2 % after recrystallization from the mixture with 2-haphtoyl chloride by T. Iethanol-7fasser melt the compound at 294 0 C with decomposition. Example 22
14.0 g of the approximately 1: 1 mixture of 6K-dimethylanino-3-2iethyl-3-asabicycl.o [3 · 3 · ΐ] -nonan-9 = 3-ol and oÄ-dimethylanino-B-niethyl - ^ - azabicyclo [3.3.l] nonane-9S-ol are dissolved in 100 cnr chloroform, after which 12 g of benzoyl chloride are added with 20 0 C. The reaction mixture is allowed to stand one fold at room temperature. The chloroform solution is evaporated in vacuo, the residue in 100 cur water

aufgenommen, mit 20 cnr konzentrierter Salsäure angesäuert und zweimal mit 50 cirr Ether extrahiert, um die nicht basischen Produkte zu entfernen. Die wäßrige Phase wird mit Kaliumcarbonat auf pH = 8 alkalisiert und die freigesetzte Base dreimal mit 50 cnr Chloroform extrahiert. Bei diesem pH-Tiert kann das entstandene fo-Dimethylamine-3- -methyl-93-benzoyloxy-3-azabi cyclo[3·3.l]nonan von dem nicht reagierten 6cc-Dimethylamino-3- -methyl-3-azabicyclo[3.3.l]nonan-9K-ol aus dem Reaktionsgemisch selektiv entrahiert werden. Der vereinigte Chloroform-Extrakt wird über Magneaiumsulphat getrocknet, filtriert und das Piltrat eingedampft. Aus der zurückgebliebenen Base wird in bekannter Nielse das Dihydrochlorid hergestellt. Ausbeute 52,1 ,"S. !lach Umkristallisation aus Alkohol schmilzt das erhaltene fo-Dimethylamino^-tnethyl-Sß-benzoyloxy- -3-azabicyclo[3.3.l]nonan-dihydrochlorid bei 144-146 0C unter Zersetzung. Beispeil 23 taken up, acidified with 20 cnr concentrated salsic acid and extracted twice with 50 cirr ether to remove the non-basic products. The aqueous phase is made alkaline with potassium carbonate to pH = 8 and the released base is extracted three times with 50 ml of chloroform. At this pH, the fo-dimethylamine-3-methyl-93-benzoyloxy-3-azabi cyclo [3 · 3.l] nonane formed can be removed from the unreacted 6cc-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [ 3.3.l] nonan-9K-ol can be selectively extracted from the reaction mixture. The combined chloroform extract is dried over magnesium sulphate, filtered and the piltrate is evaporated. The dihydrochloride is produced from the base that remains in the known Nielse method. Yield 52.1, "S.! Laughing recrystallization from alcohol melts, the resultant fo-dimethylamino ^ -tnethyl-SSS-benzoyloxy -3-azabicyclo [3.3.l] nonane dihydrochloride at 144-146 0 C with decomposition. Be ispeil 23

Analog wie im Beispiel 22 wird aus dem etwa 1:1 Gemisch von 6^-Dinethylamino- -3-raethyl-3-a3abicyclo[3.3.l]nonan-9cc-ol und fe-Dimethylamino-3-ciethyl-3-azabi cyclo [3.3. l]-nonan-93-ol mit Xanthen-S-carbonsäurechloridAnalogously to Example 22, the approximately 1: 1 mixture of 6 ^ -Dinethylamino- -3-Raethyl-3-a3abicyclo [3.3.l] nonan-9cc-ol and fe-dimethylamino-3-diethyl-3-azabi cyclo [3.3. l] -nonan-93-ol with xanthene-S-carboxylic acid chloride

das fc-Dimethylamino-3-methyl-9ß-(xanthen- -9'-carbonyloxy)-3-azabicyclo[3.3»l]nonan in einer Ausbeute von 91»6 fo hergestellt, !lach Umkristallisation aus Diisopropylether schmilzt die Verbindung bei 132-133 0C. Das in bekannter Weise hergestellte Dihydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol bei 284 0C unter Zersetzung.the fc-dimethylamino-3-methyl-9ß- (xanthene -9'-carbonyloxy) -3-azabicyclo [3.3 »l] nonane prepared in a yield of 91" 6 fo! laughing recrystallization from diisopropyl ether melts at 132, the compound -133 0 C. The dihydrochloride prepared in a known manner melts after recrystallization from methanol at 284 0 C with decomposition.

Beispiel 24
Zu 145 g des etwa 80 : ;20 Gemisches von fo-Dinethylaraino-O-iaethyl-O- -azabicyclo[3.3.l]nonan-9-on und 63-Diraethylaraino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.l]nonan-9-on ■ werden 250 cm-5 Ethanol und 0,7 g PtO2.H2O Katalysator zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei einem Anfangdruck von 7,6 MPa bei 80 0C hydriert. Das Aminoketon hat die gerechnete Menge des Wasserstoffe3 während 3 Stunden aufgenommen. Der Katalysator wird filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, wonach 144 g farbloses Cl erhalten wird, welches das Gemisch der vier möglichen stereochemischen Isomere enthält.
Example 24
To 145 g of about 80 :; 20 Mixtures of fo-dinethylaraino-O-iaethyl-O- azabicyclo [3.3.l] nonan-9-one and 63-diraethylaraino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.l] nonan-9-one are 250 cm- 5 ethanol and 0.7 g PtO 2 .H 2 O catalyst were added. The reaction mixture is hydrogenated at an initial pressure of 7.6 MPa at 80 0 C. The aminoketone absorbed the calculated amount of hydrogen3 for 3 hours. The catalyst is filtered and the solvent is evaporated, after which 144 g of colorless Cl is obtained, which contains the mixture of the four possible stereochemical isomers.

Das erhaltene Öl wird mit 900 cnr Chloroform versetzt und unter Kühlung, unter 15 0C wird die Lösung von 144 g 4- -ITitrobenzoylchlorid in 700 ca? ChloroformThe oil obtained is treated with 900 cnr chloroform and, with cooling, below 15 0 C, the solution of 144 g of 4-ITitrobenzoyl chloride in 700 approx. chloroform

zugetropft· Das Reaktionsgemiscli wird 3 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen, danach in Vakuum eingedampft und der Rückstand dreimal mit 100 cm3 10 ί-iger, wäßriger Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Salzsäure-Lösung wird mit Kaliumcarbonat bis pH a 8 alkalisiert und dreimal mit 100 cnr Ether extrahiert· Der vereinigte etherische Extrakt wird über "agnesiumsulphat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird abgedampft, das erhaltene hellbraune Öl in 500 evr Methanol gelöst und mit in wasserfreiem Alkohol gelöstem Chlorwasserstoff angesäuert. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen . und der ausgeschiedene kristalline Teil filtriert (Gemisch der 4-ITitrobenzoylester mit Gx,3Q- und 6ß-9«-Eonfiguration)· Die Mutterlauge wird eingedampft, der RückstandThe reaction mixture is left to stand for 3 days at room temperature, then evaporated in vacuo and the residue is extracted three times with 100 cm 3 of 10% aqueous hydrochloric acid. The aqueous hydrochloric acid solution is made alkaline with potassium carbonate to pH a 8 and extracted three times with 100 cnr ether. The combined ethereal extract is dried over magnesium sulphate and filtered. The solvent is evaporated, the light brown oil obtained is dissolved in 500 evr methanol and washed with in The reaction mixture is left to stand for 1 hour at room temperature and the precipitated crystalline part is filtered (mixture of the 4-ITitrobenzoyl esters with Gx, 3Q and 6ß-9 «configuration)

in 300 CCi^ ethanol gelöst und eine ITacht bei 0-10 0C stehen gelassen. Der ausgeschiedene kristalline Stoff wird filtriert (9fl g). Das so erhaltene 6ß-Dimethylamino-3-niethyl-dissolved in 300 CCi ^ ethanol and left to stand at 0-10 0 C for one night. The precipitated crystalline substance is filtered (9 f lg). The 6ß-dimethylamino-3-niethyl-

-9ß-(4'-nitrobenzoyloxy)-3-azabicyclo[3·3·l]-nonan-dihydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol bei 297-298 0C. Beispiel 25 -9ß- (4'-nitrobenzoyloxy) -3-azabicyclo [3 · 3 · l] nonane dihydrochloride melts C. after recrystallization from methanol at 297-298 0 Example 25

Zu dem Gemisch von 7,0 g Gs-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3. 3.1]-To the mixture of 7.0 g of Gs-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3. 3.1] -

nonan-9cc-ol und 20,0 g Benzylsäureethylester wird 0,2 g Natriunimetall in Form von winzigen Spänen zugegeben. Bas Reaktionsgemisch wird 13 Stunden unter 6-10 Pa Druck und bei 90-100 0C gehalten. Hach Einstellung des Vakuums v/erden 50 cm"* 10 ίβ-iger, wäßriger Salzsäure zugegeben, danach wird der Überschuß des Benzylsäureethylesters zweimal mit 50 cnr Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wird mitnonane-9cc-ol and 20.0 g Benzylsäureethylester is added 0.2 g Natriunimetall i n the form of tiny chips. Bas reaction mixture is kept 13 hours under 6-10 Pa pressure and at 90-100 0 C. After the vacuum has been set, 50 cm "* 10 β-strength aqueous hydrochloric acid is added, then the excess ethyl benzylate is extracted twice with 50 cm ether. The aqueous phase is mixed with

Kaliumcarbonat alkalisiert und die ausgeschiedene Ester-Base dreimal mit Chloroform extrahiert. Der vereinigte Chloroform-Extrakt wird über Magnesiumsulphat getrocknet, filtriert, das lösungsmittel aus dem Filtrat abdestilliert und der Rückstand aus Heptan urakristallisiert. So wird das 6x-Dime thylamino-3-methyl-Stc-benzoyloxy-3-azabicyclo- [3·3·l]nonan in einer Ausbeute von 86,0 % erhalten, Pp..115 0C. Das in bekannter Weise hergestellte Dihydrochlorid schmilzt nach Urakristallisation aus dem Gemisch von Methanol-Wasser bei 245-247 0C unter Zersetzung. Beispiel 26 Potassium carbonate is made alkaline and the ester base which has separated out is extracted three times with chloroform. The combined chloroform extract is dried over magnesium sulphate and filtered, the solvent is distilled off from the filtrate and the residue is uracrystallized from heptane. Thus, the 6x-Dime is methylamino-3-methyl-Stc-benzoyloxy-3-azabicyclo [3 · 3 · l] nonane in a yield of 86.0% obtained Pp..115 0 C. The produced in a known manner dihydrochloride melts after Urakristallisation from the mixture of methanol-water at 245-247 0 C with decomposition. Example 26

39 g des etwa 80 : 20 Gemisches von 6cc-Diethylamino-3-mei;hyl-3-azabicyclo[3«3·!]· nonan-9-on und 63-Diethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3«l3nonan-9-on. werden mit 200 cnr39 g of the approximately 80:20 mixture of 6cc-diethylamino-3-mei; hyl-3-azabicyclo [3 «3 ·!] · nonan-9-one and 63-diethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3 "l3nonan-9-one. are made with 200 cnr

Isopropylalkohol, welches 35 g Aluminiumisopropylat enthält, versetzt. Das Reaktionsgemisch wird langsam über eine Vigreux- -Kolonne destilliert (etwa 5 Tropfen/Minute Geschwindigkeit). Nach 3,5 Stunden Destillation wird das Reaktionsgemisch eine halbe Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, danach wieder während einer halben Stunde langsam destilliert. Das Reaktionsgemisch wird in Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 100 cnr 30 io-iger natriumhydroxyd-lösung zersetzt und viermal mit 50 cm Dichlornethan extrahiert. Der vereinigte Extrakt wird über l&agnesiurasulphat getocknet und das Lösungsmittel in Vakuum eingedampft. Der Rückstand ist ein hellgelbes, dichtes Flüssigkeit, · welches etwa 1:1 Gemisch von Gs-Diethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.l]nonan-9«-ol und (rs-Diethylamino-3-methyl-3-azabicyclo-[3.3.l]nonan-9Ö-ol enthält, Kp. 107-110 °C/4 Pa. Ausbeute 81 fS#Isopropyl alcohol, which contains 35 g of aluminum isopropylate contains, offset. The reaction mixture is slowly poured over a Vigreux -Column distilled (about 5 drops / minute speed). After 3.5 hours of distillation the reaction mixture is refluxed for half an hour, then slowly again for half an hour distilled. The reaction mixture is evaporated in vacuo and the residue with 100 cnr 30 io sodium hydroxide solution decomposed and four times with 50 cm dichloromethane extracted. The combined extract is dried over magnesium sulphate and the solvent evaporated in vacuum. The residue is a light yellow, dense liquid which contains about a 1: 1 mixture of Gs-diethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonane-9 "-ol and (rs-Diethylamino-3-methyl-3-azabicyclo- [3.3.1] nonan-90-ol contains, b.p. 107-110 ° C / 4 Pa. Yield 81 fS #

3eispiel 273example 27

30 g des etwa! : 1 Gemisches von30 g of about! : 1 mixture of

fe-Dimethylamino-3-methyl-3-aza'bicyclo [3.3.l]-nonan-9^-ol und fo-Diethylamino-3-methyl-3-asabicyclo[3.3.l]nonan-93-ol (hergestellt nach Beispiel 26) werden in 300 er. Chloroform gelöst und unter Kühlung mit kaltem T7asserfe-dimethylamino-3-methyl-3-aza'bicyclo [3.3.1] -nonan-9 ^ -ol and fo-diethylamino-3-methyl-3-asabicyclo [3.3.l] nonan-93-ol (manufactured according to Example 26) are in 300 he. chloroform dissolved and cooled with cold water

•werden 18,65 g Benzotrichlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, danach in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 300 cm Wasser gelöst, alt konzentrierter Salzsäure auf pH = 3 angesäuert und die nicht basischen Verunreinigungen werden dreimal mit 100 cnr Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wird durch Zugabe von Kaliumcarbonat auf pH = 8 alkalisiert und dreiaal mit 100 cnr Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt enthält die Esterkomponente. Nach Zugabe weiterer Mengen von Kaliumcarbonat wird die wäßrige Phase auf pH = 10 alkalisiert ' und wieder dreimal mit 100 cm Dichlormethan extrahiert. Die bei pH = 10 erhaltenen Extrakte werden vereinigt, über !.lagnesiumsulphat getrocknet und das lösungsmittel in Vakuum abdestilliert. Der Rückstand ist ein dichtes öl* welches unter Stehen kristallisiert. Das erhaltene Produkt ist das Gs-Diethylamino-3- -methyl-3-azabicyclo[3.3.l]nonan-$fcc-ol, Pp. 72 0C (nach Umkristallisation aus Heptan und Vakuumsublimation). Ausbeute 82 > bezogen auf den 50 i^igen Ausgangsisomergehalt.• 18.65 g of benzotrichloride are added. The reaction mixture is left to stand at room temperature for 24 hours and then evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 300 cm of water, old concentrated hydrochloric acid is acidified to pH = 3 and the non-basic impurities are extracted three times with 100 cm of ether. The aqueous phase is made alkaline to pH = 8 by adding potassium carbonate and extracted three times with 100 cnr dichloromethane. The extract contains the ester component. After adding further amounts of potassium carbonate, the aqueous phase is made alkaline to pH = 10 and extracted again three times with 100 cm dichloromethane. The extracts obtained at pH = 10 are combined, dried over magnesium sulphate and the solvent is distilled off in vacuo. The residue is a dense oil * which crystallizes on standing. The product obtained is the Gs-diethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.l] nonane $ fcc-ol, Pp. 72 0 C (after recrystallization from heptane and vacuum sublimation). Yield 82 > based on the 50% starting isomer content.

Die Richtigkeit der Struktur von 6s-Diethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3«3·!]-nonan-9«-ol wird durch das ^C- und "Έ-ΪΠ<ΊΗ-The correctness of the structure of 6s-diethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3 «3 ·!] - nonane-9« -ol is represented by the ^ C- and "Έ-ΪΠ <ΊΗ-

-Spektrum "bewiesen·-Spectrum "proven ·

1H-IiHRIcT(CDCl3); C/6/N/CH2CH3/2, *, ■ 0,93 ppm; C/β/Ή/CE2CH3Z2, q, 2,59 ppm; N/3/-CH3, s, 2,04 ppm; C/9/-H, t, 3,78 ppm. 1 H-IiHRIcT (CDCl 3 ); C / 6 / N / CH 2 CH 3/2 * ■ 0.93 ppm; C / β / Ή / CE 2 CH 3 Z 2 , q, 2.59 ppm; N / 3 / -CH 3 , s, 2.04 ppm; C / 9 / -H, t, 3.78 ppm.

Beispiel 28Example 28

Die Extrakte, welche bei der selektiven Benzoylierungsreaktion gemäß Beispiel 27 durch die Extraktion bei pH = 8 erhalten waren, werden vereinigt,. über Magnesiumsulphat getrocknet, danach das Lösungsmittel in Vakuum abdestilliert· Aus dem zurückgebliebenen dichten Öl wird in bekannter Weise das Hydrobromidsalz hergestellt, welches aus Methanol umkristallisiert wird. So wird das &c-Diethylamino-3-methyl-95-benzoyloxy-3-asabicyclo-[3.3.l]nonan-dihydrobromid in einer Ausbeute von 80 % (bezogen auf den 50 iS-igen Ausgangsisomergehalt) erhalten, Pp. 245-24-6 0C unter Zersetzung.The extracts which were obtained in the selective benzoylation reaction according to Example 27 by extraction at pH = 8 are combined. dried over magnesium sulphate, then the solvent is distilled off in vacuo. The hydrobromide salt is produced in a known manner from the remaining dense oil, which is recrystallized from methanol. Thus the & c-diethylamino-3-methyl-95-benzoyloxy-3-asabicyclo- [3.3.1] nonane dihydrobromide is obtained in a yield of 80 % (based on the 50% starting isomer content), pp. 245-24 -6 0 C with decomposition.

Beispiel 29Example 29

4,0 g Gcc-Diethylamino-3-methyl- -3-azabicyclo[3.3.l]nonan-9x-ol werden in 50 cnr wasserfreiem Pyridin gelöst und der Lösung wird 3,1 g Cyclohexancarbonsäurechlorid unter 15 0C, 7/ährend 10 lünuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wixd 1 Stunde bei Raum-4.0 g gcc-diethylamino-3-methyl- -3-azabicyclo [3.3.l] nonan-9x-ol are dissolved in 50 cnr anhydrous pyridine and the solution is 3.1 g of cyclohexanecarbonyl chloride at 15 0 C, 7 / hile 10 minutes added. The reaction mixture wixd 1 hour at room

temperatur stehen gelassen, danach der größte Teil des Pyridins in Vakuum abdestil-temperature, then distill most of the pyridine in a vacuum

liert. Der Rückstand wird in 50 cnr Wasser gelöst und mit 50 cnr Diethylether extrahiert, um die nicht basischen Produkte zu entfernen. Die wäßrige Phase wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und dreimal mit 50 cnr Di chlorine than extrahiert. Der vereinigte Dichlormethan-Sxtrakt wird mit Magnesiumsulphat getrocknet, filtriert, das Piltrat eingedampft und aus der zurückgebliebenen Base in bekannter Weise das Dihydrobromidsalz hergestellt. Ausbeute: 92,5 Das erhaltene Ss-Diethylamino-3- -methyl-SÄ-cyclohexanoyloxy-3-azabicyclo [3.3«l]-nonan-dihydrobromid schmilzt nach Unkristaiiisation aus Ethanol bei 242-244 0C. Beispiel 30
30 g des etwa 80 : 20 Gemisches von Ga-Dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyclo [3.3.1]-nonan-9-on und 6ß-Dimethylamino-3-ethy1-3-azabicyclo[3.3.l]nonan-9-on (Beispiel 2) werden in 100 cnr wasserfreiem Ether gelöst, wonach die Lösung von 27 g 70 ?$-igem üTatrium-dihydrobi3-(2-methoxyethoxy)-aluminat in 50 cnr wasserfreiem Ether unter 15 0C wärend etwa 1 Stunde zugetropft wird. Das Reaktionsgemisch wird mit 70 cm 20 SS-iger wäßriger Natriumhydroxyd-Lösung
lates. The residue is dissolved in 50 ml water and extracted with 50 ml diethyl ether to remove the non-basic products. The aqueous phase is made alkaline with potassium carbonate and extracted three times with 50 cnr dichlorine than. The combined dichloromethane extract is dried with magnesium sulphate and filtered, the piltrate is evaporated and the dihydrobromide salt is prepared in a known manner from the base that remains. Yield: 92.5% · The resultant Ss-diethylamino-3-methyl-CME-cyclohexanoyloxy-3-azabicyclo [3.3 "l] nonane dihydrobromide melts after Unkristaiiisation from ethanol at 242-244 0 C. Example 30
30 g of the approximately 80:20 mixture of Ga-dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyclo [3.3.1] -nonan-9-one and 6ß-dimethylamino-3-ethy1-3-azabicyclo [3.3.l] nonan 9-one (example 2) are dissolved in 100 cnr anhydrous ether and the solution of 27 g of 70 $ - sodium üTatrium-dihydrobi3- (2-methoxyethoxy) aluminate moment during in 50 cnr anhydrous ether at 15 0 C for about 1 hour is added dropwise. The reaction mixture is treated with 70 cm of 20 SS aqueous sodium hydroxide solution

behandelt, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit 50 cnr Ether extrahiert· Der Extrakt wird mit ■ der abgetrennten organischen Phase vereinigt, mit Magnesiumsulphat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert· Das zurückgebliebene dichte öl wird in 50 # enr Diisopropylether warm gelost, woraus nach Abkühlung das GDG-Dimethylamino-O-methyl-O- -azabicyclo[3.3·l]nonan-9«-ol kristallisiert· . Die Verbindung schmilzt nach TJmkristallisation aus Diisopropylether und Vakuumsublimation bei 88 0C.treated, the organic phase separated and the aqueous phase extracted twice with 50 cnr ether · The extract is combined with ■ the separated organic phase, dried with magnesium sulphate and the solvent distilled off · The remaining dense oil is dissolved warm in 50 # Enr diisopropyl ether, from which after cooling, the GDG-dimethylamino-O-methyl-O-azabicyclo [3.3 · l] nonan-9 «-ol crystallizes. The compound melts by TJmkristallisation of diisopropyl ether and vacuum sublimation at 88 0 C.

Die Richtigkeit der Struktur von &c-Dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyclo-[3»3.l]nonan-9cc-ol wird durch das ^C- und jB-MJR-Spektrum bewiesen·The correctness of the structure of & c-dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyclo- [3 »3.l] nonan-9cc-ol is proven by the ^ C and jB-MJR spectrum

1H-KURt(T(CDCl3); !!/3/-CH2-CH3, t, 0,98 ppm; C/9/-H, t, 3,83 ppm; C/6/-1I/CR3Z29 s, 2,22 ppm, CH2, CH, m, 1,5-3,3 ppm· 1 H-KURt (T (CDCl 3 ); !! / 3 / -CH 2 -CH 3 , t, 0.98 ppm; C / 9 / -H, t, 3.83 ppm; C / 6 / -1I / CR 3 Z 29 s, 2.22 ppm, CH 2 , CH, m, 1.5-3.3 ppm

Beispiel 31Example 31

Zu der Lösung von 15 g des Isomerengemisches von 6-Dimethylamino-3-ethyl- -3-azabieyclo[3.3.l]nonan-9-ol (&c,9s-, Gx,93- und 6ß,9tc-Isomere, welche während der Reduktion nach Beispiel 30 aus der Mutterlauge der Umkristallisation des fa-Dimethylaaino—3-ethyl- -3-azabicyclo[3.3.l]nonan-9cs-ol erhaltenTo the solution of 15 g of the isomer mixture of 6-dimethylamino-3-ethyl- -3-azabieyclo [3.3.1] nonan-9-ol (& c, 9s-, Gx, 93- and 6ß, 9tc-isomers, which during the reduction according to Example 30 from the mother liquor of the recrystallization of fa-dimethylaaino-3-ethyl--3-azabicyclo [3.3.l] nonan-9cs-ol

wurden) in IOC cm Chloroform v/erden 9,93 g Benzotrichlorid unter 15 0C während 10 Minuten zugegeben. Das , Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen· Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in 100 cnr Wasser gelöst und mit konzentrierter Salzsäure auf pH = 3 angesäuert, wonach die nicht basischen Produkte dreimal mit 50 cm Dichiomethan extrahiert werden. Die wäßrige Phase wird mit Kaliumcarbonat auf pH = 8 eingestellt und dreimal mit 50 cnr Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Magnesiumsulphat getrocknet und nachdem das Trocknungsmittel filtriert wurde, wird das Lösungsmittel abdestillierf. Der Rückstand ist ein dichtes öl, welches zwei Esterisomere enthält.were) in IOC cm chloroform v / earth 9.93 g of benzotrichloride below 15 0 C for 10 minutes. The reaction mixture is left to stand for 12 hours at room temperature. The solvent is distilled off, the residue is dissolved in 100 ml of water and acidified to pH = 3 with concentrated hydrochloric acid, after which the non-basic products are extracted three times with 50 cm of dichiomethane. The aqueous phase is adjusted to pH 8 with potassium carbonate and extracted three times with 50 ml dichloromethane. The combined extracts are dried with magnesium sulphate and, after the drying agent has been filtered off, the solvent is distilled off. The residue is a dense oil which contains two ester isomers.

Aus den Gemisch der Ssterisonere wird in bekannter "eise das Dihydrochlorid hergestellt, welches dreimal aus Methanol umkristallisiert wird. So wird das 6ß-Dimethylamino-O-ethyl-Ss-benzoyloxy-^-azabicyclo- [3.3.l]nQnan-dihydrochlorid erhalten, Pp. 276-278 0C unter Zersetzung. Beispiel 32
Zu dem Genisch von 2,3 g fc-Di-
The dihydrochloride is prepared from the mixture of the sterisoners in the known manner, which is recrystallized three times from methanol. Thus, the 6ß-dimethylamino-O-ethyl-Ss-benzoyloxy- ^ - azabicyclo- [3.3.1] nQnane dihydrochloride is obtained, pp. 276-278 0 C with decomposition. example 32
To the genic of 2.3 g fc-di-

methylamino-3-ethyl-3-azabicyclo [3.3.l]-nonan-93-ol und 3,3 g Phenylessigsäureethylester wird 0,1 g Natriummetall in Porm von winzigen Spänen zugegeben, wonach das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei 9O-IOO 0C unter 1,7 kPa Druck gehalten wird. TTach Einstellung des Vakuums werden 50 cnr 10 5S-ige, wäßrige Salzsäure zugegeben und der Überschuß des Phenylessigsäureethylesters zweiaal mit 50 cnr Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und die sich trennende Ester-3ase dreimal mit 50 cm Dichlormethan extrahiert. Der vereinigte Dichlormethan-Extrakt wird über Magnesiumsulphat getrocknet, filtriert und aus dem Piltrat das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in bekannter "^eise zu dem Dihydrobromidsalz ungesetzt· So wird das fcc-Dimethylamino-methylamino-3-ethyl-3-azabicyclo [3.3.l] nonane-93-ol and 3.3 g of ethyl phenylacetate, 0.1 g of sodium metal was added in Porm of tiny chips, after which the reaction mixture 4 hours at 9O 0 C-IOO is kept below 1.7 kPa pressure. After the vacuum has been set, 50 cnr 10 5S aqueous hydrochloric acid are added and the excess of the ethyl phenylacetate is extracted twice with 50 cnr ether. The aqueous phase is made alkaline with potassium carbonate and the ester phase which separates is extracted three times with 50 cm dichloromethane. The combined dichloromethane extract is dried over magnesium sulphate, filtered and the solvent is distilled off from the piltrate. The residue is set in the known manner to the dihydrobromide salt. Thus the fcc-dimethylamino-

[3.3«l]n.onan-dihydrobromid in einer Ausbeute von 84,6 iS erhalten, welches nach Uakristallisation aus !!ethanol bei 225-227 0C unter Zersetzung schmilzt.[3.3 "l] n.onan dihydrobromide in a yield of 84.6 iS, which melts after Uakristallisation from !! ethanol at 225-227 0 C with decomposition.

Beispiel 33Example 33

Analog wie im 3eispiel 30 "werden 32 g des etwa 80 .: 20 Gemisches von Gx-Di-Analogously to 3 example 30 ″, 32 g of the approximately 80: 20 mixture of Gx-Di-

methylamino-3-butyl-3-azabicyclo[3.3.l]-nonan-9-on. und 63-Dimethylamino-3- -buty 1-3-azabicyclo [3 ♦3.l] nonan-9-on (Beispiel 5) nit 24,8 g 70 feigem Hatrium- -dihydrobis(2-methoxyethoxy)-aluminat reduziert· Γach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird ein dichtes Öl erhalten, welches in Vakuum destilliert wird· So werden 29,5 g (92,2 £) farbloses Cl erhalten, welches das Gemisch von 6bc-Dimethylamino-3-butyl-3-azabicyclo [3.3.1]-nonan-9&-ol, &s-Dimethylamino-3-butyl-3- -azabicyclo[3.3.l]nonan-9ß-ol und 6B-Dimethylamino-3-bu ty 1-3-azabicyclo [3.3.l]-nonan-9cc-ol enthält. Kp. 120-126 °C/13 Pa. Das Isomerengemisch kristallisiert auch nach längerem Stehen nicht· Beispiel 34
Zu dem 18,5 g des Stereoisomerengemisches (6dc,9k-, &ο,93- und 6ß-9s- -Isomere) von 6-Dimethylamino-3-butyl-3- -azabicyclo[3.3.l]nonan-9-ol (Beispiel 33) werden 100 cnr Chloroform zugegeben, wonach 10,82 g Benzoylchlorid unter Kühlung mit kaltem Wasser zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ^
methylamino-3-butyl-3-azabicyclo [3.3.l] nonan-9-one. and 63-dimethylamino-3--buty 1-3-azabicyclo [3 ♦ 3.l] nonan-9-one (Example 5) reduced with 24.8 g of 70 fig sodium dihydrobis (2-methoxyethoxy) aluminate · After working up the reaction mixture, a dense oil is obtained, which is distilled in vacuo. 29.5 g (92.2 £) of colorless Cl are thus obtained, which is the mixture of 6bc-dimethylamino-3-butyl-3-azabicyclo [3.3. 1] -nonan-9 & -ol, & s-dimethylamino-3-butyl-3- -azabicyclo [3.3.l] nonan-9ß-ol and 6B-dimethylamino-3-buty 1-3-azabicyclo [3.3.l] -nonan-9cc-ol contains. Bp. 120-126 ° C / 13 Pa. The isomer mixture does not crystallize even after standing for a long time · Example 34
To the 18.5 g of the stereoisomer mixture (6dc, 9k, & o, 93 and 6ß-9s- isomers) of 6-dimethylamino-3-butyl-3-azabicyclo [3.3.l] nonan-9-ol ( Example 33) 100 cnr chloroform are added, after which 10.82 g benzoyl chloride are added while cooling with cold water. The reaction mixture is left to stand for 12 hours at room temperature, then evaporated in vacuo. The residue is in 150 ^

Wasser gelöst, mit konzentrierter Salzsäure auf pH = 3 angesäuert und die nicht basischen Verunreinigungen werden dreimal mit 50 cnr Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wird durch Zugabe von Kaliumcarbonat auf pH = 8 eingestellt und dreimal mit 50 cm Di chlorine than extrahiert. Der Extrakt enthält die Esterkomponente. Die wäßrige Phase wird durch weitere Zugabe von Kaliumcarbonat auf pH s 10 gebracht und wieder dreimal mit 50 CBT Dichlormethan extrahiert. Die bei pH = 10 erhaltenen Extrakte werden vereinigt, über Hagnesiumsulphat getrocknet und das Losungsmittel in Vakuum abdestilliert, Der Rückstand ist ein dichtes Cl, welches . nach Stehen· kristallisiert. Das erhaltene fa-Dime thylamino-3-butyl-3-azabicyclo[3.3.l]-nonan-9^-ol schmilzt nach Umkristallisation aus Diisopropylether und Vakuunsublirrxation bei 72-73 0C.Dissolved water, acidified to pH = 3 with concentrated hydrochloric acid and the non-basic impurities are extracted three times with 50 cnr ether. The aqueous phase is adjusted to pH 8 by adding potassium carbonate and extracted three times with 50 cm dichlorine than. The extract contains the ester component. The aqueous phase is brought to pH s 10 by further addition of potassium carbonate and extracted again three times with 50 CBT dichloromethane. The extracts obtained at pH = 10 are combined, dried over magnesium sulphate and the solvent is distilled off in vacuo. The residue is a dense Cl which. after standing · crystallized. The obtained fa-Dime methylamino-3-butyl-3-azabicyclo [3.3.l] nonane-9-ol ^ melts after recrystallization from diisopropyl ether and Vakuunsublirrxation at 72-73 0 C.

Die Richtigkeit der Struktur von &c-Dine thylamino-3-1bu tyl-3-azabicyclo [3-3.Ijnonan-9r:-ol wird durch das 1^C- und 1H-InS-The correctness of the structure of & c-Dine thylamino-3- 1 bu tyl-3-azabicyclo [3-3.Ijnonan-9r: -ol is indicated by the 1 ^ C- and 1 H-InS-

-Spektrum bewiesen.-Spectrum proven.

1H-ITHR: <f (CDCl3); K/3/-/CH2/3-CH3, s, 0,35 ??n; /0/SZ-TiZCZ3Z2, s, 2,22 ppm; C/9/-H, t, 3,32 ppm, CH2, CH, n, 1,0-33 ppm. 1 H-ITHR: <f (CDCl 3 ); K / 3 / - / CH 2 /3-CH 3 , s, 0.35 ?? n; / 0 / SZ-TiZCZ 3 Z 2 , s, 2.22 ppm; C / 9 / -H, t, 3.32 ppm, CH 2 , CH, n, 1.0-33 ppm.

Beispiel 35Example 35

Die Extrakte, welche während der selektiven Benzoylierungsreaktion gemäß Beispiel 34 durch die Extraktion bei pH = 8 erhalten waren, werden vereinigt, nit l-Iagnesiumsulphat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand ist ein dichtea Öl, welches zwei Esterisomere enthält.The extracts obtained during the selective benzoylation reaction obtained according to Example 34 by extraction at pH = 8 combined with l-magnesium sulphate dried and the solvent was distilled off. The residue is a dense oil which has two ester isomers contains.

Aus dein Gemisch der Esterisomere wird das Dihydrochlorid in bekannter T7eise hergestellt, welches aus Methanol zweimal umkristallisiert wird. So wird das 63-Dime thylamino-3-butyl-9=:-benzoyloxy-3-azabicyclo [3.3.l]nonan-dihydrochlorid erhalten, Fp. 273-275 °C unter Zersetzung. Beispiel 36 The dihydrochloride is prepared in a known manner from the mixture of the ester isomers and is recrystallized twice from methanol. The 63-dimethylamino-3-butyl-9 =: - benzoyloxy-3-azabicyclo [3.3.1] nonane dihydrochloride is obtained, melting point 273-275 ° C. with decomposition. Example 36

2,8 g 6cc-Dinethylanino-3-butyl- -3-azabicyclo[3.3.l]nonan-9«!-ol werden in 30 cnr wasserfreiem Pyridin gelöst, wonach der Lösung 3»22 g Diphenylacetylchlorid unter 15 °C während 5 Hinuten zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, wonach wie im Beispiel 29 aufgearbeitet wird.2.8 g 6cc-Dinethylanino-3-butyl- -3-azabicyclo [3.3.l] nonane-9 «! - ol are used in Dissolved 30 cnr of anhydrous pyridine, after which the solution 3 »22 g of diphenylacetyl chloride be added below 15 ° C over 5 minutes. The reaction mixture is 2 hours Left to stand at room temperature, after which it is worked up as in Example 29.

Aus der rohen Base, welche nach der Aufarbeitung erhalten wurde, wird dasFrom the crude base, which was obtained after work-up, the

Dihydrobroinidsals in bekannter 77eise hergestellt· So wird nach Umkristallisation aus Ethanol das 6s-Dimethylamino- ^-butyl-Scs-diphenylacetyloxy-O-azabicyclo[3.3.l3nonan-dihydrobrotnid in einer Ausbeute von 86,7 ja erhalten, welches ab 160 0G sintert und bei I65-I70 0C unter Schmelzung aufschäumt. Beispiel 37 · Dihydrobroinidsals prepared in a known 77eise Thus, the 6s-dimethylamino ^ -butyl-Scs-diphenylacetyloxy-O-azabicyclo [3.3.l3nonan-dihydrobrotnid is obtained in a yield of 86.7 yes after recrystallization from ethanol, which sinters from 160 0 G and foaming at I65-I70 0 C under melting. Example 37

Analog wie im Beispiel 10 wird das 6s -Dirnethylamino-3-me thyl-9cs- -benzyloxy-3-azabicyclo[3.3.l3nonan aus 19,8 g 6s-I)imethylamino-3-niethyl-3-asabicyclo[3.3.llnonan-9s:-ol und 12,6 g Benzoylchlorid hergestellt. Die Base wird durch Vakuundestillation gereinigt, Kp. 164-166 °C/20 Ia, n|5= 1,5332, Ausbeute 34,5 %. Das in bekannter Weise hergestellte Dihydrobrocidsalz ist hygroskopisch und schmilzt nach !^kristallisation aus Alkohol bei 155-161 0C. Beispiel 33 Zu der Lösung von 5,5 g 6s-Analogously to Example 10, the 6s -dirnethylamino-3-methyl-9cs- -benzyloxy-3-azabicyclo [3.3.l3nonane is obtained from 19.8 g of 6s-I) imethylamino-3-diethyl-3-asabicyclo [3.3.llnonane -9s: -ol and 12.6 g of benzoyl chloride prepared. The base is purified by vacuum distillation, bp 164-166 ° C / 20 Ia, n | 5 = 1.5332, yield 34.5%. The Dihydrobrocidsalz produced in a known manner is hygroscopic and melts by! ^ Crystallization from alcohol at 155-161 0 C. Example 33 To the solution of 5.5 g 6s

-Dimethylaniino-O-cethyl-3--asabicyclo[3 ·3 .l]- -nonan-Sfcs-ol in 3C cm-' Zthanol vrird die Lösung von 20,3 g (+)-Dibenzoyl-D-77einsaure in 30 cia^ Ethanol zugegeben. 3o beginnt die Kristallisation sofort. Die Lösung wird-Dimethylaniino-O-cethyl-3 - asabicyclo [3 · 3 .l] - -nonan-Sfcs-ol in 3C cm- 'Zthanol is used Solution of 20.3 g of (+) - dibenzoyl-D-77einsic acid in 30 cia ^ ethanol added. 3o begins the Crystallization immediately. The solution will be

— ob —- if -

Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann das ausgefallene die.-stereomere Salz filtriert und nach' Trocknung noch zweimal aus !.!ethanol umkristallisiert. So wird das (-)-fe-Dimethylaraino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.l]-nonan-9M-ol-di(+)-dibenzoyl-D-v/einsäuresalz-monohydrat in einer Ausbeute von 56,5 % erhalten, Fp. 147-150 0C, fs]25 =Hours at room temperature allowed to stand, then the failed die.- s tereomere salt filtered and after 'drying twice from!.! Recrystallized ethanol. So the (-) - fe-dimethylaraino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.l] -nonan-9M-ol-di (+) - dibenzoyl-Dv / one acid salt monohydrate in a yield of 56.5 % , mp. 147-150 0 C, fs] = 25

578 = +83 (c = 1, Methanol).578 = +83 (c = 1, methanol).

Aus dem Salz wird das (-)- -fo-Dimethylamino^-methyl^-azabicyclo-[3«3.l]nonan-9w-ol (3ase) mit Kaliumcarbonat freigesetzt. Die Base schmilzt nach Umkristallisation aus n-Heptan bei 86-37 0C,The (-) - -fo-dimethylamino ^ -methyl ^ -azabicyclo- [3 «3.l] nonan-9w-ol (3ase) is released from the salt with potassium carbonate. The base melts after recrystallization from n-heptane at 86-37 0 C,

fa]25 ·= -19 ° (c = 2, Ethanol). 578fa] 25 x = -19 ° (c = 2, ethanol). 578

Beispiel 39Example 39

Zu der Lösung von 5,95 g (-)- -fo-Dinethylairino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.l]-nonan-9cs-ol in 50 cm"^ wasserfreiem Pyridin werden 9,23 g 3,4,5-Trimethoxybensoylchlorid unter 15 0C während 10 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen und danach gemäß Beispiel 2? aufgearbeitet.9.23 g of 3.4 , 5-trimethoxy-likewiseyl chloride is added over 10 minutes below 15 ° C. The reaction mixture is left to stand for 1 hour at room temperature and then worked up according to Example 2?

Das nach der Aufarbeitung erhaltene (+)-6a-DiTnethylaciino-3-methyl-93:- -(3',4',5·-trimethosybensoyloxy)-3-azabicyclo-The (+) - 6a-DiTnethylaciino-3-methyl-93 obtained after work-up: - - (3 ', 4', 5 · -trimethosybensoyloxy) -3-azabicyclo-

[3.3.l]nonan kristallisiert aus. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Ethanol bei 147-150 0C, fcjc]23 = +23 °"[3.3.l] nonane crystallizes out. The compound melts after recrystallization from ethanol at 147-150 0 C, fcjc] 23 = +23 ° "

578 (c = 3» Dichlormethan).578 (c = 3 »dichloromethane).

Das in bekannter Weise hergestellte Salzsäuresalz der "Verbindung, das (+)-6M-Dimethylamino-3-methyl-935-(3* j4*,5'-trimethoxybenzoyloxy)-3-azabicyclo-[3.3.l]nonan-dihydrochloridhemihydrat (1/2 HoO) kristallisiert und schmilzt nach Umkristallisation aus dem Gemisch von Ethanol-Diisopropylether bei 170-180 0C unter stufenweisem Schäumen £c] ^ = +9,0The hydrochloric acid salt of the compound, the (+) - 6M-dimethylamino-3-methyl-935- (3 * j4 *, 5'-trimethoxybenzoyloxy) -3-azabicyclo- [3.3.l] nonane dihydrochloride hemihydrate, prepared in a known manner ( HoO 1/2) crystallizes and melts after recrystallization from the mixture of ethanol-diisopropyl ether at 170-180 0 C with gradual foaming £ c] ^ = +9.0

578 (c s 3, Wasser). 578 (cs 3, water).

Beispiel 40Example 40

Zu der Lösung von 24 g Gs-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.l]-nonan-9=c-ol in I50 cn3 Ethanol wird die Lösung von 91,6 g (-)-Dibenzoyl-L-weinsäure- -monohydrat in 300 cnr Ethanol zugegeben. So beginnt sofort die Kristallisation. Die Lösung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, danach das ausgefallene diastereomere Salz filtriert und nach Trocknung noch zweimal aus !!ethanol umkriatal-The solution of 91.6 g of (-) - dibenzoyl-L is added to the solution of 24 g of Gs-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.1] -nonan-9 = c-ol in 150 cn of 3-ethanol -tartaric acid- monohydrate in 300 cnr ethanol added. Crystallization begins immediately. The solution is left to stand for 12 hours at room temperature, then the precipitated diastereomeric salt is filtered and, after drying, it is circulated twice more from ethanol.

lisiert. So wird das (+)-fe-Dinethylaminc- -3-me thyl-3-azabicyclo [3.3. l]nonan-9t»-ol-di- -(-)-dibenzoyl-L-weinsäuresalz-monohydrat inlized. So the (+) - fe-Dinethylamine- -3-methyl-3-azabicyclo [3.3. l] nonane-9t »-ol-di- - (-) - Dibenzoyl-L-tartaric acid salt monohydrate in

einer Ausbeute von 60,2 To erhalten, Pp. 147-149 0C, M^y8 = -81 0Cc=I, Methanol).a yield of 60.2 To obtained, pp. 147-149 0 C, M ^ y 8 = -81 0 Cc = I, methanol).

Aus dem Salz wird in bekannter V/eise die Base, das (+)-6x-Dimethylamino-3- -methyl-3-azabicyclo[3.3.l]nonan-9«-ol erhalten« Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus η-Hexan bei 78-80 0C,The base, the (+) - 6x-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.l] nonane-9 «-ol, is obtained from the salt in a known manner. The compound melts after recrystallization from η- Hexane at 78-80 0 C,

W 578 = +20 ° (° = 2» Di chlorine than). Beispiel 41 W 578 = +20 ° (° = 2 »Di chlorine than). Example 41

Zu der Lösung von 4,96 g (+)- -fo-Dimethylamino^-iaethyl--3-azabicyclo [3.3.1]-nonan-9»-ol in 50 cnr wasserfreiem Pyridin werden 6,92 g 314,5·^rimethoxybenzoylchlorid unter 15 C während 10 Minuten zugegeben· Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, danach gemäß Beispiel 29 aufgearbeitet.To the solution of 4.96 g of (+) - -fo-dimethylamino ^ -iaethyl - 3-azabicyclo [3.3.1] -nonan-9 »-ol in 50 cnr of anhydrous pyridine are 6.92 g of 314.5 · ^ rimethoxybenzoyl chloride added below 15 C for 10 minutes · The reaction mixture is 2 hours at room temperature left to stand, then worked up according to Example 29.

Das nach der Aufarbeitung erhaltene (-)-Gc2-Dimethylatrano-3-methyl-$b:- -(3* »4*,5>-trimethoxybenzoyloxy)-3-azabicTclo-[3.3.l]nonan kristallisiert aus. Die Verbindung schmilzt nach Unkristallisation aus Ethanol bei H6-147 0C, Ea]2^8 = -22 ° Cc = 3, Dichlortnethan), Ausbeute 68,8 3.The (-) - Gc2-dimethylatrano-3-methyl- $ b: - - (3 * »4 *, 5 > -trimethoxybenzoyloxy) -3-azabicTclo- [3.3.1] nonane obtained after work-up crystallizes out. The compound melts after recrystallization from ethanol at 0 C H6-147, Ea] 2 ^ 8 = -22 ° Cc = 3, Dichlortnethan), yield 68.8. 3

Das in bekannter "eise hergestellte Salzsäuresalz der Verbindung, das (-)-&:-Dimethylamino-3-methyl-SK-(3i,4*,5'-trinethoxybenzoyloxy)-3-azabicyclo[3.3.l]nonan-dihldro- The hydrochloric acid salt of the compound, the (-) - &: - Dimethylamino-3-methyl-SK- (3 i , 4 *, 5'-trinethoxybenzoyloxy) -3-azabicyclo [3.3.l] nonane-dihldro, prepared in the known manner -

chlor iä-hemihy drat (1/2 H2O) kristallisiert aus und schmilzt nach Umkristal-chlor iä-hemihy drat (1/2 H 2 O) crystallizes out and melts after recrystallization

lisation aus dem Gemisch von Ethanol- -Diisopropylether bei 160-175 0C unter stufenweisem Schäumen ^c],-4g = -8,7 ° (c = 3f Wasser).lization from the mixture of ethanol diisopropyl ether at 160-175 0 C with gradual foaming ^ c], -4g = -8.7 ° (c = 3f water).

Claims (3)

NEUE AZABICYCLISCHE VERBINDUNGEN UND VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG PatentansprücheNEW AZABICYCLIC COMPOUNDS AND METHODS OF MAKING THEREOF Claims 1. Verbindungen der Formel (I)1. Compounds of the formula (I) - if C-" > (I)- if C- "> (I) worinwherein T
R , R und R gleiche oder verschiedene Alkyl 'mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bedeuten oder einer dieser Substituenten 3enzyl bedeutet und die zwei anderen für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen,
T
R, R and R are identical or different alkyl 'with 1 to 4 carbon atoms, or one of these substituents is 3enzyl and the other two are alkyl with 1 to 4 carbon atoms,
R Hydroxy oder die GruppierungR hydroxy or the grouping -0-R5 oder -OOC-R6 bedeutet, worin-0-R 5 or -OOC-R 6 denotes wherein R-* eine Etheri'fizierungsgruppe,R- * an etherification group, vorteilhaft gegebenenfallsadvantageous if necessary ein- oder mehrfach durch Halogen,one or more times by halogen, Trihalogenme thyl oder durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl oder Benzyl, oder DiphenylTrihalogenomethyl or by alkyl with 1 to 4 Carbon atoms substituted phenyl or benzyl, or diphenyl oder Benzhydril bedeutet,or benzhydril means R eine Ssterifizierungsgruppe,R a sterification group, vorteilhaft Alkyl nit I bisadvantageous alkyl nit I bis Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 "bis 6 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls durch Halogen, oder ein- oder mehrfach durch Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4Carbon atoms or cycloalkyl with 3 "to 6 carbon atoms, or optionally by halogen, or one or more times by alkyl or alkoxy with 1 to 4 Kohlenstoffatomen, ITitro oder Phenyl substituiertes Phenyl oder Benzyl, oder gegebenenfalls halogeniertes oder hydriertes !Taphtyl, oder gegebenenfalls durchCarbon atoms, ITitro or phenyl substituted phenyl or Benzyl, or optionally halogenated or hydrogenated! Taphtyl, or optionally through Halogen oder Alkoxy substituiertes Cinnamyl, oder Benahydril, oder l,l-Dipheryl-hydro:cymethyl, oder als heterocyclische Gruppe Thenyl, 9-Xanthenyl oder 3-IndolylalkylHalogen or alkoxy substituted cinnamyl, or benahydril, or l, l-Dipheryl-hydro: cymethyl, or as a heterocyclic group thenyl, 9-xanthenyl or 3-indolylalkyl isit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in Alkylteil bedeutetisit 1 to 3 carbon atoms in Means alkyl part deren Stereoisomere und Säureadditionssalze. their stereoisomers and acid addition salts.
2. Verbindungen der Formel (IV)2. Compounds of the formula (IV) deren Stereoiacnere und Säureadditicnsalze, worintheir stereophytes and acid addition salts, wherein H1 R und R gleiche oder verschiedene Alkyl mit 1 bis 4 Kohlen3toff-, atomen bedeuten oder einerH 1 R and R are identical or different alkyl with 1 to 4 carbon atoms or one dieser Substituenten Bensyl bedeutet und die s*.vei anderenthis substituent denotes bensyl and the s * .vei others -3- 3442355-3- 3442355 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen. represent alkyl of 1 to 4 carbon atoms. 3. Verfahren aur Herstellung der neuen azabicyclo[3.3.iJnonan-Derivate der Formel (I)3. Process for the manufacture of the new azabicyclo [3.3.iJnonan derivatives of the Formula (I) (D(D -worin-wherein 2 3
R , R und R^ gleiche oder verschiedene Alkyl sit I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einer dieser Substituenten Benzyl bedeutet und die sTrei anderen
2 3
R, R and R ^ are identical or different alkyl sit 1 to 4 carbon atoms or one of these substituents is benzyl and the three others
für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen,represent alkyl with 1 to 4 carbon atoms, 4
R Hydroxy oder die Gruppierung
4th
R hydroxy or the grouping
-C-R5 oder -OCC-R6 bedeutet, worin-CR 5 or -OCC-R 6 denotes wherein R^ ■■ eine Stherifizierungsgruppe,R ^ ■■ a therapy group, vorteilhaft gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Trihalogenne thyl . oder durch Alkyl mit 1 bis 4advantageously optionally once or several times by halogen, Trihalogen thyl. or by alkyl with 1 to 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl oder Benzyl, oder Di-Carbon atoms substituted phenyl or benzyl, or di- 34423513442351 phenyl oder 3enzhydril bedeutet,denotes phenyl or 3enzhydril, R eine Esterifizierungsgruppe,R is an esterification group, vorteilhaft Alkyl mit 1 "big 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 "bis 6 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls durch Halogen, oder ein- oder mehrfach durch Alkyl oder Alkoxy rait 1 bis 4advantageously alkyl with 1 "big 8 carbon atoms or Cycloalkyl having 3 "to 6 carbon atoms, or optionally by halogen, or one or more times by alkyl or alkoxy rait 1 to 4 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Ehenyl substituiertes Phenyl oder Benzyl, oder gegebenenfallsCarbon atoms, nitro or ehenyl substituted phenyl or benzyl, or optionally halogeniertes oder hydriertes h
Naphtyl,-oder gegebenenfalls
halogenated or hydrogenated h
Naphthyl, or optionally
durch Halogen oder Alkoxy substituiertes Cinnamyl, oder Benzhydril, oder 1,1-Diphenyl- -hydroxyraethyl, oder als heterocyclische Gruppe Thenyl, 9-by halogen or alkoxy substituted cinnamyl, or benzhydril, or 1,1-diphenyl- -hydroxyraethyl, or as a heterocyclic group thenyl, 9- -Zanthenyl oder 3-Indolylalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet sowie der Isomere und der phamazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man·-Zanthenyl or 3-indolylalkyl with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part means as well as the isomers and the pharmaceutical acceptable acid addition salts thereof, characterized in that a«) ein Tetrahydropyridin-Derivat der Formel (V)a «) a tetrahydropyridine derivative of formula (V) 12 312 3 worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Acrylaldehyd umsetzt und das erhaltene neue Asabicyclo-[3«3.l]nonan-9-on-Derivat der Formel (IY)wherein R, R and R have the meanings given above, with acrylaldehyde converts and the new asabicyclo- [3 «3.l] nonan-9-one derivative obtained of the formula (IY) H2 3? H 2 3? R1 - / ^p Jo J> (IY)R 1 - / ^ p Jo J> (IY) worin R , R und R^ die eben an-egebenen Bedeutungen haben, welches aus den Gecisch der G«C- und 6ß-Isoineren besteht, gegebenenfalls nach Trennung der Isomere reduziert, die so erhaltene Verbindung der Formel (I),wherein R, R and R ^ are the ones just given Have meanings which consist of the G «C- and 6ß-Isoerenes, where appropriate reduced after separation of the isomers, the compound of formula (I) thus obtained, 4. 124. 12 worin R für Hydroxy, steht und R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,wherein R is hydroxy, and R, R and R have the meanings given above, gegebenenfalls nach Trennung der Isomere isoliert oder gewünschtenfalls niit eineroptionally isolated after separation of the isomers or, if desired, with one Verbindung der Formel (III) R5 - X (III)Compound of the formula (III) R 5 - X (III) worin R die oben angegebenen-Bedeutung besitzt undwherein R has the meaning given above owns and Σ für Halogen steht,Σ stands for halogen, oder nit einer Carbonsäure der Formel (II) R6 - CCCH (II)or with a carboxylic acid of the formula (II) R 6 - CCCH (II) worin R die oben angegebene Bedeutung hat, o.der mit einem zur Acylierung geeigneten Derivat derselben umsetzt, das erhaltenewhere R has the meaning given above, or with a suitable for acylation Reacts derivative of the same, the obtained 34423?34423? Produkt gegebenenfalls in seine Isomere trennt und gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt, oderOptionally separates the product into its isomers and, if desired, into one converted into pharmaceutically acceptable acid addition salt, or Bp) ein neues Azabicyclo[3.3·l]-nonan-9-on-Derivat der Formel (IY)Bp) a new azabicyclo [3.3 · l] -nonan-9-one derivative of the formula (IY) R2 R3 R 2 R 3 1717th y = 0 \ (IT) y = 0 \ (IT) ίο ^— ά 'ίο ^ - ά ' 1 2 3
worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, welches au3 dem Gemisch der Gbc- und 6ß-Isotnere besteht, gegebenenfalls nach Trennung der Isomere reduziert, die erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R4 für Hydroxy steht und R1, R2 und R3 die oben-angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls nach Trennung der Isonere isoliert, oder gewünschtenfalls mit einer Verbindung der Formel (III)
1 2 3
in which R, R and R have the meanings given above, which consists of the mixture of the Gbc and 6ß isomers, optionally reduced after separation of the isomers, the resulting compound of the formula (I) in which R 4 is hydroxy and R 1 , R 2 and R 3 have the meanings given above, optionally isolated after separation of the isoners, or, if desired, with a compound of the formula (III)
R5 -,X (III)R 5 -, X (III) worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und
X für Halogen steht,
wherein R has the meaning given above and
X stands for halogen,
oder mit einer Carbonsäure der 7omel (II)or with a carboxylic acid of 7omel (II) R6 - CCOH (II)R 6 - CCOH (II) v/orin R die oben angegebene Bedeutung hat, ■ oder mit einem zur Acylierung geeignetenv / orin R has the meaning given above, ■ or with a suitable for acylation Derivat derselben umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in. seine I3omere trennt und gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Gäureadditionssalz überführt, oderReacts derivative thereof and the product obtained optionally in. Its I3omers separates and, if desired, into a pharmaceutically acceptable fermentation addition salt convicted, or aO eine neue Verbindung deraO a new connection of the Formel (I), worin R für Hydroxy 3teht undFormula (I), in which R is 3 for hydroxy and 12 312 3 R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, nit einer VerbindungR, R and R have the meanings given above, with a compound IC der Formal (III)IC of the formal (III) R5 - X (III)R 5 - X (III) worin R^ die oben angegebene Bedeutung besitzt und
X für Halogen steht,
wherein R ^ has the meaning given above and
X stands for halogen,
oder mit einer Carbonsäure der ?ormel (II)or with a carboxylic acid of the formula (II) R6 - COOH (II)R 6 - COOH (II) worin R die oben angegebene Bedeutung hat, oder mit einem zur Acylierung geeigneten Derivat derselben umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in seine Isomere trennt und gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt. : wherein R has the meaning given above, or reacts with a derivative thereof suitable for acylation and optionally separates the product obtained into its isomers and, if desired, converts it into a pharmaceutically acceptable acid addition salt. : 4. Verfahren nach Anspruch 1, Variante a« oder a^» dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion der Verbindung der Formel (IV) mit einem komplexen Metallhydrid, Metallalkohol at oder mittels" katalytischer4. The method according to claim 1, variant a «or a ^», characterized in that that the reduction of the compound of formula (IV) with a complex metal hydride, Metal alcohol at or by means of "catalytic ~8~ 3442355~ 8 ~ 3442355 Hydrierung durchführt.Carries out hydrogenation. 5· Verfehren nach Anspruch 1, Variante a« oder a^, dadurch gekennzeichnet, da3 nan die Verbindungen 4
der Formel (I), worin R für Hydroxy steht, aufgrund der selektiven Esterbildungsfähigkeit der Verbindungen in ihre Isomere trennt.
5. Method according to claim 1, variant a «or a ^, characterized in that the compounds 4
of the formula (I), in which R is hydroxy, separates the compounds into their isomers due to the selective esterification ability of the compounds.
6. Verfahren nach Anspruch 1, Variante a*, ap oder a,, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), v/orin R eine Aryl Etherifisierungsgruppe bedeutet, eine Verbindung der Formel (III), worin X für Fluor steht, verwendet.6. The method according to claim 1, variant a *, ap or a ,, thereby characterized in that for the preparation of the compounds of the formula (I), v / orin R is an aryl etherification group means using a compound of the formula (III) in which X is fluorine. 7. Verfahren nach Anspruch 1,7. The method according to claim 1, Variante a-,, a0 oder a,t dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der Formel (I), v/orin R eine alkoholische Hydroxy bedeutet, zu einem Alkalialkoholat umsetzt und dann mit einer Verbindung der Formel (III) reagieren läßt,Variant a- ,, a 0 or a, t, characterized in that the compounds of the formula (I), v / orin R is an alcoholic hydroxyl, are converted to an alkali alcoholate and then allowed to react with a compound of the formula (III), 8. Verfahren nach Anspruch 1, Variante a^, a2 oder a^ dadurch gekennzeichnet, daß can eine oäurehalogenid oder einen Ester, als zur Acylierung geeignetes Derivat der Verbindung der Formel (II) verwendet.8. The method according to claim 1, variant a ^, a 2 or a ^, characterized in that an acid halide or an ester can be used as a derivative of the compound of formula (II) suitable for acylation. 9. Verfahren nach Anspruch 1, Variante a*, a2 oder a~, dadurch gekennzeichnet, daß nan das Säure- t halogenid der Verbindung der Formel (II) in Gegenwart eines Säurebindemittels, den Sster der Verbindung der Formel (II) in Gegenwart eines Katalysators verwendet.9. The method according to claim 1, variant a *, a 2 or a ~, characterized in that nan the acid t halide of the compound of formula (II) in the presence of an acid binder, the Sster of the compound of formula (II) in the presence a catalyst is used. 10. Pharmazeutische Präparate, die als Wirkstoff die Verbindungen der10. Pharmaceutical preparations, which as an active ingredient the compounds of Formel (I),, worin R1, R2, R3, R4, R5 und R die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, die Isomere und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze derselben enthalten.Formula (I), wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R have the meanings given in claim 1, which contain isomers and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. 11. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Iräparaten, die als 7/irkstoff die Verbindungen der Formel (I) , worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, die Isomere und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze derselben enthalten, dadurch gekennzeichnet, da3 man einen Wirkstoff nach Anspruch 1 mit den üblichen pharmazeutischen träger- und/oder Hilfsstoffen zu pharmazeutischen Präparaten formuliert.11. A process for the preparation of pharmaceutical Iräparaten, the 7 / irkstoff the compounds of formula (I), wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the meanings given in claim 1, the isomers and contain pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, characterized in that an active ingredient according to Claim 1 is formulated with the usual pharmaceutical carriers and / or auxiliaries to form pharmaceutical preparations.
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