DE3440826A1 - 1,1-Ethanoretinoic acids and their C1-C4-alkyl esters - Google Patents

1,1-Ethanoretinoic acids and their C1-C4-alkyl esters

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Abstract

1,1-Ethanoretinoic acids and their C1-C4-alkyl esters in the form of a cis-trans-isomer mixture or as the pure cis- or trans-isomer, a process for their preparation and their use as therapeutics, in particular in skin diseases.

Description

1,1-Ethanoretinsäuren und ihre Cl-C4-Alkylester1,1-ethanoretinic acids and their C1-C4-alkyl esters

Die Erfindung betrifft 1,1-EthanoretinsSuren, also neue Spiroretinsäuren der Formel ihre physiologisch unbedenklichen Salze und deren Cl-C4-Alkylester, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.The invention relates to 1,1-ethanoretinic acids, i.e. new spiroretinic acids of the formula their physiologically harmless salts and their Cl-C4-alkyl esters, a process for their preparation and their use in combating diseases.

Die verschiedensten Aspekte der Retinsäure und ihrer bis dahin bekannten Derivate sind beispielsweise beschrieben in 0. Isler, Carotenoids, Birkhäuser-Verlag, Basel und Stuttgart, 1971. Die Anwendung von Retinsäure (= Vitamin A-Säure) zur Bekämpfung von Akne ist beschrieben in US-PS 3 729 568.The most diverse aspects of retinoic acid and its previously known Derivatives are described, for example, in 0. Isler, Carotenoids, Birkhäuser-Verlag, Basel and Stuttgart, 1971. The use of retinoic acid (= vitamin A acid) for Combating acne is described in U.S. Patent No. 3,729,568.

Es sind auch schon Ethanoderivate der Retinsäure und ihre pharmakologischen Aktivitäten beschrieben, vgl. M.I. Dawson et al, J. Med. Chem. 24 (1981), 1214 bis 1223.There are also ethano derivatives of retinoic acid and their pharmacological ones Activities described, see M.I. Dawson et al (1981) J. Med. Chem. 24: 1214 bis 1223.

Die Retinsäure und ihre bisher bekannten Derivate sind zwar meist mehr oder weniger gut wirksam bei der topischen und systemischen Therapie von Neoplasien, Akne, Psoriasis und anderen dermatologischen Affektionen, sie zeigen aber auch alle mehr oder weniger starke toxische Nebenwirkungen.Retinoic acid and its previously known derivatives are mostly more or less effective in topical and systemic therapy of neoplasms, Acne, psoriasis, and other dermatological ailments, but they all show up too more or less severe toxic side effects.

Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, Retinsäurederivate mit größerer therapeutischer Breite und gegebenenfalls anderem Wirkprofil zu entwickeln.The invention was therefore based on the object of using retinoic acid derivatives to develop a wider therapeutic range and possibly a different action profile.

Die Lösung dieser Aufgabe besteht in der 1,1-EthanoretinsSure (I) und deren Cl~C4-AlkYlestern, und zwar sowohl in Form des cis-trans-Isomerengemisches als auch der reinen cis- und trans-Isomeren, und in einem Verfahren zu deren Herstellung, dessen letzte Stufe im Anspruch 3 und das insgesamt im folgenden beschrieben ist.The solution to this problem is 1,1-ethanoretinic acid (I) and their Cl ~ C4-alkyl esters, both in the form of the cis-trans isomer mixture as well as the pure cis and trans isomers, and in a process for their preparation, the last stage of which is described in claim 3 and as a whole in the following.

Die Herstellung wird am Beispiel des Methylesters beschrieben. Die Darstellung des Ethyl- bis Butylesters erfolgt analog. Aus dem Ester kann durch Hydrolyse ohne weiteres die freie Säure hergestellt werden.The preparation is described using the example of the methyl ester. the The ethyl to butyl ester is prepared analogously. From the ester can through Hydrolysis readily produces the free acid.

2-Methylcyclohexanon wird mit einem Alkalidialkylamid zum Enolat (II) und dieses weiter mit Chlortrimethylsilan zum Silylenolether (III) umgesetzt. 2-Methylcyclohexanone is reacted with an alkali dialkylamide to form the enolate (II) and this is further reacted with chlorotrimethylsilane to form the silyl enol ether (III).

M = Alkalimetall = = Methyl Die Reaktionsbedingungen sind dem Fachmann geläufig: absolut wasserfreies Medium, inerte Atmosphäre, tiefe Temperatur, aprotische Lösungsmittel, vorzugsweise ein Ether wie Diethylether oder Tetrahydrofuran. Als Alkalimetall wird Natrium und vor allem Lithium vorgezogen. Die Aufarbeitung erfolgt nach üblichen Methoden, hauptsächlich destillativ unter vermindertem Druck. M = alkali metal = = methyl The reaction conditions are known to those skilled in the art Common: absolutely anhydrous medium, inert atmosphere, low temperature, aprotic Solvent, preferably an ether such as diethyl ether or tetrahydrofuran. as Alkali metal is preferred over sodium and especially lithium. The work-up takes place by customary methods, mainly by distillation under reduced pressure.

Der Silylenolether (III) wird mit Zinkdiethyl- und Methyleniodid zur Spiro-Verbindung (IV) umgesetzt. Die Reaktionsbedingungen und die Aufarbeitung sind prinzipiell die gleichen wie bei der ersten Umsetzung.The Silylenolether (III) is with zinc diethyl and methylene iodide for Spiro compound (IV) implemented. The reaction conditions and work-up are basically the same as with the first implementation.

Dann wird die Silyletherbindung mit wäßriger Säure gespalten und man erhält den Spiroalkohol V. The silyl ether bond is then cleaved with aqueous acid and the spiro alcohol V is obtained.

Der Alkohol V kann nach einer der üblichen Methoden, beispielsweise mit Chromat, zum entsprechenden Keton VI oxidiert werden. Dieses wird mit Li-Acetylenid in flüssigem Ammoniak zum 4-Ethinyl-5-methylspiro2.5]-octan-4-ol (VII) umgesetzt. The alcohol V can be oxidized to the corresponding ketone VI by one of the customary methods, for example with chromate. This is reacted with Li-acetylenide in liquid ammonia to form 4-ethynyl-5-methylspiro2.5] -octan-4-ol (VII).

VII wird nach üblichen Methoden, vorzugsweise mit Hilfe von Isocyanat, dehydratisiert zum Enin VIII.VII is by customary methods, preferably with the help of isocyanate, dehydrated to enyne VIII.

Das Enin VIII wird in wasserfreiem, etwa -30 bis -500C kaltem Ether oder Tetrahydrofuran mit einem metall-organischen Reagenz, z.B. Butyllithium, metalliert, anschließend bei etwa 30 bis 800C mit Acetylacetaldehyddimethylacetal umgesetzt, und das Reaktionsprodukt anschließend mit etwas Eiswasser zum acetylenischen Spiro-C15-hydroxyacetal IX hydrolysiert. The enyne VIII is metalated in anhydrous, about -30 to -500C cold ether or tetrahydrofuran with an organometallic reagent, e.g. butyllithium, then reacted at about 30 to 800C with acetylacetaldehyde dimethyl acetal, and the reaction product is then mixed with a little ice water to form the acetylenic spiro C15 hydroxyacetal IX hydrolyzed.

Die 3-fach-Bindung in IX wird selektiv zur Doppelbindung hydriert, beispielsweise mit Lithiumalanat in absolutem Tetrahydrofuran am Rückfluß oder mit Hilfe eines desaktivierten Katalysators (Lindlar-Katalysator), und man erhält das Spiro-C15-Rydroxyacetal X. Die Aufarbeitung erfolgt, wie bei allen vorangegangenen Stufen, in üblicher Weise extraktiv und destillativ im Hochvakuum. The triple bond in IX is selectively hydrogenated to the double bond, for example with lithium alanate in absolute tetrahydrofuran under reflux or with the aid of a deactivated catalyst (Lindlar catalyst), and the spiro-C15-hydroxyacetal X is obtained in all of the preceding stages, in the customary extractive and distillative manner in a high vacuum.

Die Hydrolyse des Acetals X mit wäßriger Säure (beispielsweise p-Toluolsulfon8äure, Essigsäure, Mineralsäuren, vorzugsweise wäßrig/acetonische Salzsäure) unter Luftausschluß liefert den entsprechenden Aldehyd XI, der zweckmäßig säulenchromatographisch gereinigt wird. The hydrolysis of the acetal X with aqueous acid (for example p-toluenesulfonic acid, acetic acid, mineral acids, preferably aqueous / acetonic hydrochloric acid) in the absence of air gives the corresponding aldehyde XI, which is expediently purified by column chromatography.

Den Aldehyd XI unterwirft man schließlich einer Wittig-Synthese mit 3-Methyl-4-(diethylphosphonato )-crotonsäuremethylester oder 3-Methyl-4--triphenylphosphono-crotonsäuremethylester, um als Endprodukt den Spiroretinsäuremethylester XII zu erhalten. Die Phosphor-Reagentien werden wahlweise als trans- oder cis-Olefine oder gegebenenfalls als Gemische dieser beiden eingesetzt Dabei kann zur Erzeugung des Ylids eine Vlelzahl von Deprotonierungsreagentien eingesetzt werden, beispielsweise Natriushydrid, Lithiumalkyl- und -arylverbindungen, Natriumamid, Natriummethylat, Lithiumethylat, Lithiumalkylamid. CH w (Eto)2P(o)CH2C=CHCO2CH3 wCO2CH3 CH, Wittig-Synthese XII Das in der Endstufe gegebenenfalls erhaltene Gemisch isomerer Ester (all-trans neben 13-cis) kann vorzugsweise durch Rochleistungsflüssfgkeitschromatographie (RPLC) in die reinen isomeren Komponenten auf getrennt werden. Die cis-trans-isomeren Spiroretinsäuren und deren Ester können durch Bestrahlung mit sichtbarem oder Uv-Licht ineinander umgewandelt werden, wobei die resultierenden Isomerengemische ebenfalls zweckmäßig chromatographisch (vorzugsweise HPLC) in die Komponenten zerlegt werden.The aldehyde XI is finally subjected to a Wittig synthesis with methyl 3-methyl-4- (diethylphosphonato) crotonate or methyl 3-methyl-4-triphenylphosphonocrotonate in order to obtain methyl spiroretinate XII as the end product. The phosphorus reagents are optionally used as trans- or cis-olefins or optionally as mixtures of these two. A number of deprotonating reagents can be used to produce the ylid, for example sodium hydride, lithium alkyl and aryl compounds, sodium amide, sodium methylate, lithium ethylate, lithium alkylamide. CH w (Eto) 2P (o) CH2C = CHCO2CH3 wCO2CH3 CH, Wittig synthesis XII Any mixture of isomeric esters (all-trans as well as 13-cis) obtained in the final stage can preferably be separated into the pure isomeric components by high performance liquid chromatography (RPLC). The cis-trans isomeric spiroretinic acids and their esters can be converted into one another by irradiation with visible or UV light, the resulting isomer mixtures likewise advantageously being broken down into the components by chromatography (preferably HPLC).

Die Synthese verläuft also, ausgehend vom käuflichen 2-Methylcyclohexanon, über zehn isolierte Stufen, wobei die nicht-isolierten Zwischenprodukte nicht mitgezählt sind. Unter diesen Umständen sind Gesamtausbeuten über alle Stufen von 0,5 bis 5 X, bezogen auf den genannten Ausgangsstoff, als ausgezeichnet anzusehen.The synthesis therefore proceeds, starting from the commercially available 2-methylcyclohexanone, over ten isolated steps, not counting the non-isolated intermediates are. Under these circumstances there are overall yields across all levels from 0.5 to 5%, based on the starting material mentioned, to be regarded as excellent.

Die Reaktionsbedingungen in den einzelnen Stufen und die Arbeitsmethoden sind die üblichen und dem Fachmann geläufig. Auch die Variationsmöglichkeiten bei den einzelnen Reaktionsschritten sind dem Fachmann geläufig und in der Literatur nachzulesen, vgl. z.B. O. Isler, loc. cit. 325 bis 575 oder F. Frickel, The Retenoids, Chem. and Phys. Properties, Academic Press, im Druck.The reaction conditions in the individual stages and the working methods are the usual and familiar to the person skilled in the art. Also the possible variations at the person skilled in the art is familiar with the individual reaction steps and can be found in the literature read, see e.g. O. Isler, loc. cit. 325 to 575 or F. Frickel, The Retenoids, Chem. And Phys. Properties, Academic Press, in press.

Als Literatur zur Wittig-Reaktion sei beispielsweise genannt: G. Wittig und U. Schöllkopf, Chem. Ber. 87 (1954), 1318; A.R. Surrey, Name Reactions in Organic Chemistry, 2. Auflage, Academic Presse New York and London, 1961, 246 und 247 und die dort zitierte Literatur. Die übliche Aufarbeitung nach der Wittig-Reaktion besteht darin, daß man das Reaktionsprodukt mit einem in Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel aus der wäßrigen Phase extrahiert und die Lösung entweder chromatographisch oder - wenn möglich - destillativ reinigt und so das gewünschte Produkt isoliert.Examples of literature on the Wittig reaction include: G. Wittig and U. Schöllkopf, Chem. Ber. 1954, 87: 1318; A.R. Surrey, Name Reactions in Organic Chemistry, 2nd Edition, Academic Press New York and London, 1961, 246 and 247 and the literature cited there. The usual work-up after the Wittig reaction consists in that the reaction product with a water-immiscible solvent extracted from the aqueous phase and the solution either chromatographically or - if possible - purifies by distillation and thus isolates the desired product.

Cl-C4-Alkyle sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl und tert.-Butyl.Cl-C4-alkyls are methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl and tert-butyl.

Die Standardnumerierung der Retinoide ist oben in Formel I angegeben.The standard numbering of the retinoids is given in Formula I above.

In der all-E-Form geht die Bindung zur Carboxylgruppe in Formel I nach rechts oben, in der 13-Z-Form nach unten.In the all-E form, the bond goes to the carboxyl group in formula I. to the top right, in the 13-Z shape to the bottom.

Die erfindungsgemäße Säure I kann mit Basen in üblicher Weise in ein physiologisch verträgliches, gut wasserlösliches Salz überführt werden.The acid I according to the invention can be mixed with bases in a customary manner Physiologically compatible, readily water-soluble salt can be transferred.

Geeignete Salze sind beispielsweise Ammonium- und Alkalimetallsalze, insbesondere des Natriums, Raliums und Lithiums, Erdalkalimetallsalze, insbesondere des Calciums oder Magnesiums sowie Salze mit geefgneten organischen Basen, wie mit niederen Alkylaminen, z.B. Methylamin oder Ethylamin, mit substituierten niederen Alkylaminen, insbesondere hydroxysubstituierten Alkylaminen, wie Diethanolamin, Triethanolamin oder Tris--(hydroxymethyl)-aminomethan, Piperidin oder Morpholin.Suitable salts are, for example, ammonium and alkali metal salts, in particular of sodium, ralium and lithium, alkaline earth metal salts, in particular of calcium or magnesium as well as salts with poured organic bases, such as with lower alkylamines, e.g. methylamine or ethylamine, with substituted lower ones Alkylamines, especially hydroxy-substituted alkylamines, such as diethanolamine, Triethanolamine or tris (hydroxymethyl) aminomethane, piperidine or morpholine.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre physiologisch verträglichen Salze können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften bei der topischen und systemischen Therapie, bei der Prophylaxe von Praekanzerosen und Karzinomen der Haut, der Schleimhäute und innerer Organe sowie bei der topischen und systemischen Therapie von Akne, Psoriasis und anderer mit pathologisch veränderter Verhornung einhergehender dermatologischer Erkrankungen sowie zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen, insbesondere solcher entzündlicher oder degenerativer Art, die Gelenke, Muskeln, Sehnen und andere Teile des Bewegungsapparates befallen, verwendet werden. Ein bevorzugtes Indikationsgebiet ist neben der Therapie von dermatologischen Erkrankungen die prophylaktische und therapeutische Behandlung von Praekanzerosen und Tumoren.The compounds according to the invention and their physiologically tolerable ones Due to their pharmacological properties, salts can be used in topical and systemic therapy, in the prophylaxis of precancerous diseases and carcinomas of the Skin, mucous membranes and internal organs, as well as topical and systemic Therapy for acne, psoriasis and others with pathologically changed Cornification of associated dermatological diseases and for the treatment of rheumatic diseases, especially inflammatory or degenerative ones Type affecting joints, muscles, tendons and other parts of the musculoskeletal system, be used. In addition to therapy, a preferred area of indication is dermatological Diseases the prophylactic and therapeutic treatment of precancerous diseases and tumors.

Die pharmakologischen Wirkungen können beispielsweise in den nachfolgenden Testmodellen aufgezeigt werden: Die erfindungsgemäßen Verbindungen heben an Hamstertreachealgewebe in vitro die nach Vitamin-AmMangel einsetzende Keratinisierung auf. Diese Reratinisierung gehört zur Frühphase der Carcinogenese, die in einer ähnlichen Technik in vivo nach der Initiation durch chemische Verbindungen, durch energetische Strahlung oder nach viraler Zelltransformation durch die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) inhibiert wird. Diese Methodik kann aus Cancer Res. 36, 964 bis 972 (1976) oder aus Nature 250, 64 bis 66 (1974) und Nature 253 47 bis 50 (1975) entnommen werden.The pharmacological effects can be, for example, in the following Test models are shown: The compounds according to the invention raise hamster streacheal tissue in vitro the onset of keratinization after a lack of vitamins. This reratinization belongs to the early phase of carcinogenesis, which is carried out in vivo using a similar technique initiation through chemical compounds, through energetic radiation or after viral cell transformation by the compounds of the formula (I) according to the invention is inhibited. This methodology can be found in Cancer Res. 36, 964 to 972 (1976) or from Nature 250, 64 to 66 (1974) and Nature 253 47 to 50 (1975).

Darüber hinaus werden durch die erfindungsgemäßen Verbindungen die Proliferationsraten bestimmter maligne veränderter Zellen inhibiert.In addition, the compounds according to the invention the Inhibits proliferation rates of certain malignant cells.

Diese Methodik kann aus J. Natl. Cancer Inst. 60, 1035 bis 1041 (1978), Experimental Cell Research 117, 15 bis 22 (1978) und Proc. Natl. Acad.This methodology can be found in J. Natl. Cancer Inst. 60, 1035-1041 (1978), Experimental Cell Research 117, 15-22 (1978) and Proc. Natl. Acad.

Sci. USA 77, 2936 bis 2940 (1980) entnommen werden. Weiterhin sei auf die Bestimmung der antagonistischen Wirkung gegenüber Phorbolester verwiesen, die in Cancer Res. 37, 2196 bis 2201 (1977) beschrieben wird.Sci. USA 77, 2936-2940 (1980). Continue to be referred to the determination of the antagonistic effect against phorbol esters, which is described in Cancer Res. 37: 2196-2201 (1977).

Die antiarthritische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in üblicher Weise im Tierexperiment im Adjuvans-ArthritisotIodell bestimmt werden. Die dermatologische Aktivität, beispielsweise für die Behandlung von Akne, kann u.a. durch die komedolytische Aktivität und die Fähigkeit nachgewiesen werden, die Anzahl der Zysten im Modell der Rhino-Maus zu reduzieren. Diese Methode ist von L. H. Kligman et al in The Journal of Evestigative Dermatology 73, 354 bis 358 (1979) beschrieben.The anti-arthritic effect of the compounds according to the invention can can be determined in the usual way in animal experiments in the adjuvant arthritis model. The dermatological activity, for example for the treatment of acne, can among other things by the comedolytic activity and the ability to prove the Reduce the number of cysts in the rhino mouse model. This method is of L. H. Kligman et al in The Journal of Evestigative Dermatology 73, 354-358 (1979) described.

Dementsprechend betrifft die Erfindung weiter therapeutische Mittel zur topischen und systemischen Anwendung, die eine Verbindung der Formel I als Wirkstoff enthalten, sowie die Verbindungen der Formel I zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.Accordingly, the invention further relates to therapeutic agents for topical and systemic use that uses a compound of formula I as an active ingredient contain, as well as the compounds of the formula I for use in combating of diseases.

Die Herstellung der therapeutischen Mittel oder Zubereitungen erfolgt mit den üblichen flüssigen oder festen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den in üblicher Weise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfs- stoffen, entsprechend der gewünschten Applikationsart und mit einer zur Anwendung geeigneteniDosierung, in üblicher Weise beispielsweise durch Vermischen des Wirkstoffs mit den an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Träger- und Hilfsstoffen.The therapeutic agents or preparations are manufactured with the usual liquid or solid carriers or diluents and the commonly used pharmaceutical-technical auxiliaries fabrics, according to the desired type of application and with a dosage suitable for the application, in the usual way, for example by mixing the active ingredient with the per se Solid or liquid carriers and auxiliaries customary in such preparations.

Die Mittel können dementsprechend peroral, parenteral oder topisch verabreicht werden. Derartige Zubereitungen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen, Infusions- oder Injektionslösungen sowie Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder, Lösungen oder Emulsionen und Sprays.The means can accordingly be perorally, parenterally or topically administered. Such preparations are, for example, tablets, film tablets, Dragees, capsules, pills, powders, solutions or suspensions, infusion or injection solutions as well as pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders, solutions or emulsions and Sprays.

Die therapeutischen Mittel können die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen bei lokaler Anwendung in 0,001 bis 1 zeiger Konzentration, bevorzugt in 0,001 bis 0,1 %iger Konzentration und bei systemischer Anwendung vorzugsweise in einer Einzeldosis von 0,1 bis 50 mg enthalten und täglich in einer oder mehreren Dosierungen je nach Art und Schwere der Erkrankung verabreicht werden.The therapeutic agents can be those to be used according to the invention Compounds with local application in 0.001 to 1 pointer concentration, preferred in 0.001 to 0.1% concentration and preferably for systemic use contained in a single dose of 0.1 to 50 mg and daily in one or more Dosages may be administered depending on the type and severity of the disease.

Üblicherweise verwendete pharmazeutische technische Hilfsstoffe sind beispielsweise für die lokale Anwendung Alkohole, wie Isopropanol, oxethyliertes Ricinusöl oder oxethyliertes hydriertes Ricinusöl, Polyacrylsäure, Glycerinmonostearat, Paraffinöl, Vaseline, Wollfett, Polyethylenglykol 400, Polyethylenglykol 400-Stearat sowie ethoxylierter Fettalkohol, für die systemische Anwendung Milchzucker, Propylenglykol und Ethanol, Stärke, Talk, Polyvinylpyrrolidon. Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxidationsmittel, beispielsweise Tocopherol sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluol oder geschmacksverbessernde Zusätze, Stabilisierungsmittel, Emulgiermittel, Gleitmittel usw. zugesetzt werden. Voraussetzung ist, daß alle bei der Herstellung pharmazeutischer Zubereitung verwendeten Stoffe toxikologisch unbedenklich und mit den verwendeten Wirkstoffen verträglich sind.Commonly used pharmaceutical technical auxiliaries are for example for local use alcohols such as isopropanol, ethoxylated Castor oil or ethoxylated hydrogenated castor oil, polyacrylic acid, glycerol monostearate, Paraffin oil, petrolatum, wool grease, polyethylene glycol 400, polyethylene glycol 400 stearate as well as ethoxylated fatty alcohol, for systemic use lactose, propylene glycol and ethanol, starch, talc, polyvinyl pyrrolidone. The preparations can optionally an antioxidant such as tocopherol and butylated hydroxyanisole or butylated hydroxytoluene or taste-improving additives, stabilizers, Emulsifiers, lubricants, etc. can be added. The prerequisite is that everyone is involved substances used in the manufacture of pharmaceutical preparations are toxicologically harmless and are compatible with the active ingredients used.

Beispiel Darstellung von 6-Methyl-1-trimethylsiloxycyclohex-1-en (III) Zu einer mechanisch gerührten Lösung von 0,53 mol Lithiumdiisopropylamid (LDA) - erzeugt in situ aus 60,6 g (0,60 mol) wasserfreiem (wfr.) Diisopropylamin und 0,53 mol n-BuLi (1,9 N, in n-Hexan) bei -78°C unter N2-Atmosphäre - in 1000 ml abs. Tetrahydrofuran (THF) wird eine Lösung von 45,6 g (0,40 mol) 2-Methylcyclohexanon in 50 ml abs. THF bei -782C unter Feuchtigkeitsausschluß innerhalb 10 min getropft und 1 h nachgerührt. Anschließend werden 92,0 g (0,85 mol) frisch dest. Chlortrimethylsilan innerhalb 10 min. zugegeben und bei Raumtemperatur 1 h nachgerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Wasserstrahlvakuum bei max. 30"C werden 300 ml Petrolether zugesetzt. Die ausgefallenen Li-Salze werden mittels einer kurzen Kieselgelsäule (Kiesegel 60, 230-70 mesh) abgetrennt, das Solvens am Rotationsverdampfer entfernt und der hellgelbe Rückstand destilliert (Sdp. 67°C/16 mbar). Man erhält den Silylenolether (III) als farblose Flüssigkeit.Example preparation of 6-methyl-1-trimethylsiloxycyclohex-1-en (III) To a mechanically stirred solution of 0.53 mol of lithium diisopropylamide (LDA) - generated in situ from 60.6 g (0.60 mol) of anhydrous (anhydrous) diisopropylamine and 0.53 mol of n-BuLi (1.9 N, in n-hexane) at -78 ° C under an N2 atmosphere - in 1000 ml abs. Tetrahydrofuran (THF) is a solution of 45.6 g (0.40 mol) of 2-methylcyclohexanone in 50 ml of abs. THF was added dropwise at -782C with exclusion of moisture within 10 min and stirred for 1 h. Then 92.0 g (0.85 mol) are freshly distilled. Chlorotrimethylsilane was added over the course of 10 minutes and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the solvent has been distilled off in a water jet vacuum at a maximum of 30 ° C., 300 ml of petroleum ether are added. The precipitated Li salts are separated off using a short silica gel column (silica gel 60, 230-70 mesh), the solvent is removed on a rotary evaporator and the pale yellow residue is distilled (Bp. 67 ° C./16 mbar) The silyl enol ether (III) is obtained as a colorless liquid.

Ausbeute: 89 g (95 % d.Th.) Sdp.: 67°C/mbar IR (Film): 3040 (w, r- CB) 2960 (s), 2920 (s), 2850 (m), 2830 (m, VC-H) 1660 (m), vC=C Sechsring) 1470, 1440 (m, Dublett, #CH2-C=C) 1260, 1250 (s, Dublett, d«Si-Me3) 1185, 1170 (s, Dublett, rC-H) 950 (m), 900 (s), 840 (s, #Si-Me3) 750 (w, #Si-Me3) ¹H-NMR: d-= 4,79 (t, 1H, J2,3 = 7,9 Hz, H-2) (60 MHz, CDCl3) 2,35-1,90 (m, 4H, Sechsring H-3,4) 1,90-1,24 (m, 3H, Sechsring H-5,6) 1,07 (d, 3H, J7,6 = 6,9 Hz, Methyl H-7) 0,21 (s, 9H, Trimethylsiloxy a-8) Darstellung 5-Methyl-4-trimethylsiloxyspiro[2.5]octan (IV) 05iMe3 OSiF1e3 ½) Zn(Zt)2/ Cll22 ~ | Benzol, 24 h III IV Zu einer magnetisch gerührten Lösung von 92,1 g (0,5 mol) 6-Methyl-l-trimethylsiloxycyclohes-1-en (III) in 200 ml wasserfreiem Benzol werden unter trockener N2-Atmosphäre 100 ml (1,0 mol) ZnEt2 gegeben und auf O-C abgekühlt. Es werden dann 267,9 g (1,0 mol) CH2I2 in einem Zeitraum von 3 h so zugegeben, daß 10°C nicht überschritten werden. Nach beendeter Zugabe wird noch 24 h unter N2-Atmosphäre gerührt, wobei gelbliches ZnI2 ausfällt. Zur Vervollständigung der Reaktion werden 26,8 g (0,01 mol) CH2I2 unter Eiskühlung zugetropft und anschließend noch 2 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 500 ml Ether verdünnt und vorsichtig zur Hydrolyse in 1 1 kalte ges. NH4Cl-Lösung gegossen.Yield: 89 g (95% of theory) boiling point: 67 ° C / mbar IR (film): 3040 (w, r-CB) 2960 (s), 2920 (s), 2850 (m), 2830 ( m, VC-H) 1660 (m), vC = C six-membered ring) 1470, 1440 (m, doublet, # CH2-C = C) 1260, 1250 (s, doublet, d «Si-Me3) 1185, 1170 (s , Doublet, rC-H) 950 (m), 900 (s), 840 (s, # Si-Me3) 750 (w, # Si-Me3) 1 H-NMR: d- = 4.79 (t, 1H, J2.3 = 7.9 Hz, H-2) (60 MHz, CDCl3) 2.35-1.90 (m, 4H, six-membered ring H-3.4) 1.90-1.24 (m, 3H, Six-membered ring H-5.6) 1.07 (d, 3H, J7.6 = 6.9 Hz, methyl H-7) 0.21 (s, 9H, trimethylsiloxy a-8) preparation of 5-methyl-4-trimethylsiloxyspiro [2.5] octane (IV) 05iMe3 OSiF1e3 ½) Zn (Zt) 2 / Cll22 ~ | Benzene, 24 h III IV 100 ml (1.0 mol) of ZnEt2 are added to a magnetically stirred solution of 92.1 g (0.5 mol) of 6-methyl-1-trimethylsiloxycyclohes-1-en (III) in 200 ml of anhydrous benzene under a dry N2 atmosphere given and cooled to OC. 267.9 g (1.0 mol) of CH2I2 are then added over a period of 3 hours in such a way that 10 ° C. is not exceeded. After the addition has ended, the mixture is stirred for a further 24 hours under an N2 atmosphere, yellowish ZnI2 precipitating out. To complete the reaction, 26.8 g (0.01 mol) of CH2I2 are added dropwise while cooling with ice, and the mixture is then stirred for a further 2 hours at room temperature. The reaction mixture is diluted with 500 ml of ether and carefully for hydrolysis in 1 l of cold sat. Poured NH4Cl solution.

Die organische Phase wird separiert, die wäßrige Phase dreimal mit Ether extrahiert und die organischen Lösungen vereinigt. Diese werden je zweimal mit 5 Zeiger wäßriger NaHCO3-Lösung und mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Die Wasserstrahlvakuumdestillation liefert 5-Methyl-4-trimethylsiloxyspiro[2.5]octan (IV) als farblose Flüssigkeit.The organic phase is separated, the aqueous phase with three times Extracted ether and combined the organic solutions. These will be done twice each washed with 5 pointers aqueous NaHCO3 solution and with water, dried over MgSO4 and focused. The water jet vacuum distillation gives 5-methyl-4-trimethylsiloxyspiro [2.5] octane (IV) as a colorless liquid.

Ausbeute: 98,2 g (92 x d.Th.) sdp.: 75°C/16 mbar IR (Film): 3030 (w, # Dreiring) 2960 (s), 2930 (s), 2860 (m, rC-H alle) 1460, 1430 (m, #C-H as) 1370, 1350 (w, Dublett, #C-H sy) 1260 (m, HC-Si sy), 1250 (s, cRSi-C sy) 1210 (m), 1190 (m), 1100 (m), 1080 (m), 1050, 1030 (m, Dubletts, #Si-O, #C-O, #Dreiring) 835 (s, γ CH3-Si), 750 (m, γ C-SiMe3) H-NMR: = 3,25 (d, 1H, J4,5 0 7 Hz, H-4) (60 MHz, CDCl3) 1,80-1,20 (m, 7H, Sechsring H-5,6,7,8) 1,05 (d, 3H, Jg 5 = 6 Hz, Methyl H-9) 0,55, 0,15 (m,m, AA'BB'-Muster, 4H, Dreiring H-1,2) Darstellung von 5-Methylspiro[2,5 loctan-4-ol Ein Reaktionsgemisch aus 126,5 g (0,56 mol) 5-Methyl-4-trimethyl-siloxyspiro[2,5]octan (IV) und 197,3 g, (5,6 mol) 10 %iger methanolischer Citronensäurelösung wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit Wasser verdünnt und mit Ether mehrmals extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden je zweimal mit wäßriger NaHC03-Lösung und Wasser gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man den Alkohol (V) als weißen amorphen Feststoff, der zur Reinigung bei 50°C im Wasserstrahlvakuum sublimiert wird.Yield: 98.2 g (92 x of theory) boiling point: 75 ° C / 16 mbar IR (film): 3030 (w, # three-ring) 2960 (s), 2930 (s), 2860 (m, rC -H all) 1460, 1430 (m, #CH as) 1370, 1350 (w, doublet, #CH sy) 1260 (m, HC-Si sy), 1250 (s, cRSi-C sy) 1210 (m), 1190 (m), 1100 (m), 1080 (m), 1050, 1030 (m, doublets, # Si-O, #CO, #Treiring) 835 (s, γ CH3-Si), 750 (m, γ C -SiMe3) H-NMR: = 3.25 (d, 1H, J4.5.0, 7 Hz, H-4) (60 MHz, CDCl3) 1.80-1.20 (m, 7H, six-membered ring H-5, 6.7.8) 1.05 (d, 3H, Jg 5 = 6 Hz, methyl H-9) 0.55, 0.15 (m, m, AA'BB 'pattern, 4H, three-ring H-1 , 2) Preparation of 5-methylspiro [2,5 loctan-4-ol A reaction mixture of 126.5 g (0.56 mol) of 5-methyl-4-trimethylsiloxyspiro [2.5] octane (IV) and 197.3 g (5.6 mol) of 10% strength methanolic citric acid solution is 18 Stirred h at room temperature, then diluted with water and extracted several times with ether. The combined organic phases are washed twice each with aqueous NaHCO 3 solution and water and dried over Na 2 SO 4. After the solvent has been distilled off, the alcohol (V) is obtained as a white amorphous solid which, for purification, is sublimed at 50 ° C. in a water jet vacuum.

Ausbeute: 73,7 g (94 z d.Th.) Schmp.: 65-70°C 1K (KBr): 3540 (s, #OH) 3030 (w, # Dreiring) 2980 (m), 2960 (m), 2920 (s), 2840 (s, γC-H sy + as) 1450, 1430 (m, #C-H as) 1370, 1340 (w, Dublett, #C-H sy) 1080 (w, #Dreiring) 1050 (s), 1030 (m, Dublett, #C-OH) 1010, 990 (m, Dublett) ¹H-NMR; # = 3,18 (d, 1H, J4,5 = 7,9 Hz, Sechsring H-4) (250 MHz, CDC13) 1,94-1,09 (m, 8H, Sechsring H-5,6,7,8 + OH) 1,01 (d, 3H, J9,5 = 6,7 Hz, Methyl H-9) 0,60-0,45 (m, AA'BB', 2H, Dreiring H) 0,23-0,07 (m, AA'BB', 2H, Dreiring H) 13C-NMR: # = 38,22 (t, C-5) (62,9 MH2, CDCl3) 34,86 (t, c-6) 32,53 (t, C-8) 23,48 (t, C-7) 22,78 (s, C-3) 18,22 (q, C-9) 8,86, 6,89 (t,t, C-1,2) MS (70 eV) m/e (%) = 140 (43 M+)> 122 (61, -H2o), 112 (95), 97 (100), 84 (83), 70 (80), 55 (85), 41 (73).Yield: 73.7 g (94% of theory) melting point: 65-70 ° C 1K (KBr): 3540 (s, #OH) 3030 (w, # three-ring) 2980 (m), 2960 (m), 2920 (s), 2840 (s, γC-H sy + as) 1450, 1430 (m, # C-H as) 1370, 1340 (w, doublet, # C-H sy) 1080 (w, # three-ring) 1050 (s), 1030 (m, doublet, # C-OH) 1010, 990 (m, doublet) 1 H-NMR; # = 3.18 (d, 1H, J4.5 = 7.9 Hz, six-ring H-4) (250 MHz, CDC13) 1.94-1.09 (m, 8H, six-ring H-5,6,7,8 + OH) 1.01 (d, 3H, J9.5 = 6.7 Hz, methyl H-9) 0.60-0.45 (m, AA'BB ', 2H, three-membered ring H) 0.23-0.07 (m, AA'BB ', 2H, three-ring H) 13C-NMR: # = 38.22 (t, C-5) (62.9 MH2, CDCl3) 34.86 (t, C-6) 32.53 (t, C-8) 23.48 (t, C-7) 22.78 (s, C- 3) 18.22 (q, C-9) 8.86, 6.89 (t, t, C-1.2) MS (70 eV) m / e (%) = 140 (43 M +)> 122 (61, -H2o), 112 (95), 97 (100), 84 (83), 70 (80), 55 (85), 41 (73).

Darstellung von 5-Methylspiro[2.5]octan-4-on (VI) Zu einer magnetisch gerührten Suspension aus 46,4 g (0,22 mol) Pyridiniumchlorochromat (PCC) in 500 ml abs. CH2CL2 tropft man binnen 1 h 19,8 g (0,15 mol) 5-Methylspiro[2,5]octan-4-ol in 80 ml abs. CH2C12. Die anfänglich orangerote Suspension verfärbt sich innerhalb weniger Minuten schwarzbraun. Nach dem Eintropfen rührt man 3 h, verdünnt mit 150 ml wasserfreiem Ether und dekantiert von der schwarzen polymeren Masse. Man extrahiert diesen polymeren Rückstand mehrmals mit wasserfreiem Ether und dekantiert jeweils ab. Die organischen Phasen werden vereinigt und zur Reinigung über eine kurze Kieselgelsäule (Kieselgel 60, 60-230 mesh) gegeben. Das grüne Eluat wird am Rotationsverdampfer eingeengt und im Wasserstrahlvakuum destilliert (Sdp. 77°C/16 m bar). Man erhält 5-Methylspiro[2,5]octan-4-on als farblose Flüssigkeit.Preparation of 5-methylspiro [2.5] octan-4-one (VI) To a magnetically stirred suspension of 46.4 g (0.22 mol) of pyridinium chlorochromate (PCC) in 500 ml of abs. 19.8 g (0.15 mol) of 5-methylspiro [2.5] octan-4-ol in 80 ml of abs. CH2C12. The initially orange-red suspension turns black-brown within a few minutes. After the dropwise addition, the mixture is stirred for 3 hours, diluted with 150 ml of anhydrous ether and decanted from the black polymeric mass. This polymer residue is extracted several times with anhydrous ether and each time it is decanted off. The organic phases are combined and passed through a short silica gel column (silica gel 60, 60-230 mesh) for purification. The green eluate is concentrated on a rotary evaporator and distilled in a water jet vacuum (bp. 77 ° C./16 m bar). 5-Methylspiro [2.5] octan-4-one is obtained as a colorless liquid.

Ausbeute: 14,5 g (70 z d. Th.) Sdp.: 77-C/16 mbar IR (Film): 3080, 3060(w, #Dreiring) 2940 (s). 2860 (s, #C-H) 1700 (s, γC=O) 1450 (m), 1420 (m, # -CH3 +#-CH2 as) 1370, 1360 (m, Dublett, # -CH3 sy) 1320 (m) 1030 8s, #Dreiring) 1010(m), 970 (m), 880 (w), 730 (w, γ-CH2) ¹H-NMR: # = 2,63 -2,31 (m, 1H, Sechering H-5) (90 MHz, CDCl3) 1,98-1,71 (m, 4H, Sechsring H-6,7*) 1,60-1,36 (m, 2H, sechsring H-8*) 1,12 (d, 3H, J9,5 = 7 Hz, CH3-9) 1,04-0,76 (m, 2H Cyclopropyl J) 0,69-0,44 (m, 2H, Cyclopropyl H) *auch jeweils umgekehrte Zuordnung möglich 13C-NMR: #= 212,84 (s, C-4) (100,6 MEz, CDC13) 43,40 (d, C-5) 43,33 (t, C-6) 32,92 8t, C-8) 28,21 (s, C-3) 22,73 (t, C-7) 15,58 (q, C-9) 14,01 (t,t C-1, C-2) LMS (70eV) m/e (X) = 138 (42, M+), 110 (80, -C2H34+.), 95 (42), 81 (47), 67 (100), 55 (65), 41 (85), 39 (95) Darstellung von 4-Ethinyl-5-methylspiro[2,5]octan-4-ol (VII) Zur Herstellung von Lithiumacetylenid wird durch eine Suspension von 5,9 g (0,26 mol) Lithiumamid in flüssigem Ammoniak unter Rühren 1 h lang mit einem kräftigen Strom Acetylen geleitet. Die vollständige Umsetzung wird in einer Probe durch das Verschwinden der Rosafärbung des (als Indikator zugesetzten) Triphenylmethananions angezeigt. Dann wird zu diesem Reaktionsgemisch innerhalb 15 min. 26,1 g (0,19 mol) Keton in 100 ml abs.Yield: 14.5 g (70 z of theory) boiling point: 77-C / 16 mbar IR (film): 3080, 3060 (w, # three-ring) 2940 (s). 2860 (s, #CH) 1700 (s, γC = O) 1450 (m), 1420 (m, # -CH3 + # - CH2 as) 1370, 1360 (m, doublet, # -CH3 sy) 1320 (m) 1030 8s, # three-ring) 1010 (m), 970 (m), 880 (w), 730 (w, γ-CH2) 1 H-NMR: # = 2.63-2.31 (m, 1H, Sechering H- 5) (90 MHz, CDCl3) 1.98-1.71 (m, 4H, six-ring H-6.7 *) 1.60-1.36 (m, 2H, six-ring H-8 *) 1.12 ( d, 3H, J9.5 = 7 Hz, CH3-9) 1.04-0.76 (m, 2H cyclopropyl J) 0.69-0.44 (m, 2H, cyclopropyl H) * the reverse assignment is also possible 13 C-NMR: # = 212.84 (s, C-4) (100.6 MEz, CDC13) 43.40 (d, C-5) 43.33 (t, C-6) 32.92 8t, C -8) 28.21 (s, C-3) 22.73 (t, C-7) 15.58 (q, C-9) 14.01 (t, t C-1, C-2) LMS ( 70eV) m / e (X) = 138 (42, M +), 110 (80, -C2H34 +.), 95 (42), 81 (47), 67 (100), 55 (65), 41 (85), 39 (95) Preparation of 4-ethynyl-5-methylspiro [2,5] octan-4-ol (VII) To prepare lithium acetylenide, acetylene is passed through a suspension of 5.9 g (0.26 mol) of lithium amide in liquid ammonia with stirring for 1 hour with a vigorous stream. Complete conversion is indicated in a sample by the disappearance of the pink color of the triphenylmethane anion (added as an indicator). 26.1 g (0.19 mol) of ketone in 100 ml of abs.

Ether getropft und 6 h bei -38°C nachgerührt. Man hydrolysiert mit festem Ammoniumchlorid und läßt das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen, wobei das Ammoniak verdampft. Der halbfeste Rückstand wird mit Wasser versetzt und dreimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigten Ammoniumchloridlösungen, dann mit Wasser neutral gewaschen und mit MgS04 getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgezogen und fraktionierend über eine Vigreux-Kolonne im Vakuum destilliert (Sdp. 37°C/0,3 mbar), wobei die Vorlage mit Eiswasser gekühlt wird. Man erhält 4-Etinyl-5-methylspiro[2,5]octan-4-ol in Form einer farblosen, aromatisch riechenden Flüssigkeit.Ether added dropwise and stirred at -38 ° C for 6 h. One hydrolyzes with solid ammonium chloride and the mixture is allowed to warm to room temperature, whereby the ammonia evaporates. The semi-solid residue becomes with water offset and extracted three times with ether. The combined organic phases are with saturated ammonium chloride solutions, then washed neutral with water and washed with MgS04 dried. The solvent is drawn off and fractionated over a Vigreux column distilled in vacuo (bp. 37 ° C / 0.3 mbar), the template being cooled with ice water will. 4-Etynyl-5-methylspiro [2.5] octan-4-ol is obtained in the form of a colorless, aromatic smelling liquid.

Ausbeute: 25,3 g (82Z d. Th.) Sdpo.: 37°C/0,3 mbar IR (Film) - 3460 (m, γOH asso.) 3300 (s, #=C-H) 3080 (w, #Dreiring) 3000 (m), 2960 (m), 2920 (s), 2860 (s, #C-H) 2100 (w), 2050 (w, #Termin. C=C-H) 1450, 1440 (m, #-CH3 + #-CH2 as) 1050, 1040 (s, # #C-O) 1020 (s, d-Dreiring) 970 (s), 900 (m), 880 (m), 850, 830 (m, Dublett), 790 (w) 1H-NMR: #= 2,47 (s, 1R, Ethinyl E) (60 MHz, CDCl3) 2,05 (s, 1H, OH) 1,98-1,30 (m, 7H, Sechsring H) 1,07 (d, 3H, J11,5 = 7 HZ> CH3-11) 0,85-0,58 (m, 2H, Cyclopropyl H) 0,00-0,58 (m, 2H, Cyclopropyl H) 13C-NMR: #= 73,54 (s, C-9) 15,98 (q, C-11) (100,6 MHz, CDCl3) 73,40 (t, C-10) 8,38, 8,16 (t,t, C-1,2) 63,60 (s, C-4) 41,50 (d, C-5) 34,44 (t, C-6) 32,22 (t, C-8) 26,95 (s, C-3) 23,95 (t, C-7) MS (70 eV) m/e (X) = 163 (1, M+-1), 136 (100, -C2H4+.), 121 (94) 107 (46), 93 (76), 91 (61), 81 (80), 79 (91), 67 (48), 53 (58), 41 (64), 39 (56) Darstellung von 4-Ethinyl-5-methylspiro[2,5]octen-4 (VIII) 1 1 p-TsNCO ;RT ioo0C 1 6 °H zu Addukt =. > 'r > CHCHS0 *fi Diglyme zu + 36.s2NH2 + cm2 VIII Eine Lösung von 16,4 g (0,10 mol) 4-Ethinyl-5-methylspiro[2,5]octan-4--ol (VII) in 150 ml wasserfreiem Diethylenglykoldimethylether (Diglyme) wird mit 29,4 g (0,15 mol) p-Toluolsulfonylisocyanat versetzt, Man rührt das Gemisch 2 h bei Raumtemperatur und anschließend 15 min. bei 100°C wobei CO2 frei wird und das Reaktionsgemisch sich rotbraun verfärbt. Nach dem Abkühlen werden im Hochvakuum (0,001 mbar) die leicht flüchtigen Bestandteile über eine kurze Vigreux-Kolone mit Claisen-Brücke bis zu einer Badtemperatur von 80°C abdestilliert, wobei die Vorlage mit Methanol/Trockeneis geküblt wird. Das Destillat - ein Enin/Diglyme--Gemisch - wird zur Entfernung des Diglymes mit Ether und die separierte Etherphase zehnmal sorgfältig mit Wasser extrahiert.Yield: 25.3 g (82Z d. Th.) Sdpo .: 37 ° C / 0.3 mbar IR (film) - 3460 (m, γOH asso.) 3300 (s, # = CH) 3080 (w, # Dreiring) 3000 (m), 2960 (m), 2920 (s), 2860 (s, #CH) 2100 (w), 2050 (w, #Termin. C = CH) 1450, 1440 (m, # -CH3 + # -CH2 as) 1050, 1040 (s, # #CO) 1020 (s, d-three-ring) 970 (s), 900 (m), 880 (m), 850, 830 (m, doublet), 790 (w ) 1 H-NMR: # = 2.47 (s, 1R, ethynyl E) (60 MHz, CDCl3) 2.05 (s, 1H, OH) 1.98-1.30 (m, 7H, six-membered H) 1 .07 (d, 3H, J11.5 = 7 HZ> CH3-11) 0.85-0.58 (m, 2H, cyclopropyl H) 0.00-0.58 (m, 2H, cyclopropyl H) 13C- NMR: # = 73.54 (s, C-9) 15.98 (q, C-11) (100.6 MHz, CDCl3) 73.40 (t, C-10) 8.38, 8.16 ( t, t, C-1,2) 63.60 (s, C-4) 41.50 (d, C-5) 34.44 (t, C-6) 32.22 (t, C-8) 26.95 (s, C-3) 23.95 (t, C-7) MS (70 eV) m / e (X) = 163 (1, M + -1), 136 (100, -C2H4 +.), 121 (94) 107 (46), 93 (76), 91 (61), 81 (80), 79 (91), 67 (48), 53 (58), 41 (64), 39 (56) representation of 4-ethynyl-5-methylspiro [2.5] octene-4 (VIII) 1 1 p-TsNCO; RT ioo0C 1 6 ° H to adduct =. >'r> CHCHS0 * fi diglyme at + 36.s2NH2 + cm2 VIII A solution of 16.4 g (0.10 mol) of 4-ethynyl-5-methylspiro [2.5] octan-4 - ol (VII) in 150 ml of anhydrous diethylene glycol dimethyl ether (diglyme) is mixed with 29.4 g (0 , 15 mol) of p-toluenesulfonyl isocyanate are added, the mixture is stirred for 2 hours at room temperature and then for 15 minutes at 100 ° C., during which process CO2 is released and the reaction mixture turns red-brown in color. After cooling, the volatile constituents are distilled off in a high vacuum (0.001 mbar) via a short Vigreux column with a Claisen bridge up to a bath temperature of 80 ° C., the initial charge being cooled with methanol / dry ice. The distillate - an enyne / diglyme mixture - is carefully extracted ten times with water to remove the diglyme with ether and the separated ether phase.

Die organische Phase wird mit MgSO4 getrocknet, das Lösungsmittel abgezogen und man erhält das Enin VIII als farblose Flüssigkeit.The organic phase is dried with MgSO4, the solvent withdrawn and the enyne VIII is obtained as a colorless liquid.

Ausbeute: 6,7 g (46 % d.Th.) Sdp.: 40-50°C/0,001 mbar IR (Film): = 3300 (m, ##C-H) 3080, 3060 (w, #Dreiring 3000 (m), 2960 (m), 2920 (s), 2860 (s, # #C-H) 2080 (w), 2040 (w, #termin. 3C-H) 1690 (w, +-C=C im Sechsring) 1450, 1440 (m, cT-CH3 + +#-CH2 as) 1370, 1360, 1350 (w, Triplett) 1100 (s), 1080 (s), 1045 (s) 910 (s), 875, 745 (m) ¹H-NMR: dr= 2,89 (s, 1H, Ethinyl H-10) (400 MHz, CDCl3) 2,06 (m, 211, Sechsring H-6) 1,76 (s, CH3-11) 1,68-1,61 (m, 28, Sechsring H-7) 1,43-1,38 (m, 2H, Sechsring H-8) 0,88 (ps-t, 2H, Cyclopropyl H) 0,36 (ps-t, 2H, Cyclopropyl H) 13C-NMR: #= 143,20 (s, C-5) 8100,6 MHz, CDCl3) 119,24 (s, C-4) 80,35 (d, C-9) 79,93 (d, C-10) 33,73 (t, C-8) 31,90 (t, C=6) 22,62 (q, C-11) 21,69 (t, C-7) 18,77 (s, C-3) 13,25 (t,t, C-1,2) UV (CH3cN) # max (1g i) = 236 (3,78) Darstellung des acetylenischen Spiro-C15-hydroxyacetals IX Zu einer auf -35eC gekühlten Lösung von 2,9 g (20 mmol) Enin in 80 ml wasserfreiem THF werden unter N2 12,6 ml (20 mmol) n-BuLi (1,9 N-Lösung in n-Hexan) getropft, wobei die Innentemperatur nicht über -30°C ansteigen soll. Die vollständige Lithiierung des Enins wird durch eine Rosafärbung bei Zusatz von Triphenylmethan in einer Probe angezeigt. Man läßt auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 30 min. nach. Für die Zugabe von 2,63 g (20 mmol) Acetylacetaldehyddimethylacetal in 10 ml wasserfreiem THF kühlt man auf 0°C ab und kocht nach dem Eintropfen 1 h unter Rückfluß.Yield: 6.7 g (46% of theory) boiling point: 40-50 ° C / 0.001 mbar IR (film): = 3300 (m, ## CH) 3080, 3060 (w, #Dreiring 3000 (m ), 2960 (m), 2920 (s), 2860 (s, # #CH) 2080 (w), 2040 (w, #termin. 3C-H) 1690 (w, + -C = C in the six-membered ring) 1450, 1440 (m, cT-CH3 + + # - CH2 as) 1370, 1360, 1350 (w, triplet) 1100 (s), 1080 (s), 1045 (s) 910 (s), 875, 745 (m) ¹H -NMR: dr = 2.89 (s, 1H, ethynyl H-10) (400 MHz, CDCl3) 2.06 (m, 211, six-membered ring H-6) 1.76 (s, CH3-11) 1.68 -1.61 (m, 28, six-membered ring H-7) 1.43-1.38 (m, 2H, six-membered ring H-8) 0.88 (ps-t, 2H, cyclopropyl H) 0.36 (ps- t, 2H, cyclopropyl H) 13C-NMR: # = 143.20 (s, C-5) 8100.6 MHz, CDCl3) 119.24 (s, C-4) 80.35 (d, C-9) 79.93 (d, C-10) 33.73 (t, C-8) 31.90 (t, C = 6) 22.62 (q, C-11) 21.69 (t, C-7) 18.77 (s, C-3) 13.25 (t, t, C-1,2) UV (CH3cN) # max (1g i) = 236 (3.78) representation of the acetylenic spiro-C15-hydroxyacetal IX To a solution, cooled to -35eC, of 2.9 g (20 mmol) of enyne in 80 ml of anhydrous THF, 12.6 ml (20 mmol) of n-BuLi (1.9 N solution in n-hexane) are added dropwise under N2, The internal temperature should not rise above -30 ° C. Complete lithiation of the enyne is indicated by a pink color when triphenylmethane is added to a sample. The mixture is allowed to warm to room temperature and stirred for a further 30 minutes. For the addition of 2.63 g (20 mmol) of acetylacetaldehyde dimethylacetal in 10 ml of anhydrous THF, the mixture is cooled to 0 ° C. and, after the dropwise addition, refluxed for 1 h.

Man hydrolysiert nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur mit 10 ml Eiswasser. Nach Phasentrennung und dreimaliger Extraktion der wäßrigen Phase mit Ether werden die organischen Phasen vereinigt, mit gesättigter Ammoniumchloridlösung neutral gewaschen und mit MgS04 getrocknet.After cooling to room temperature, it is hydrolyzed with 10 ml of ice water. After phase separation and three extractions of the aqueous phase with ether the organic phases combined, neutral with saturated ammonium chloride solution washed and dried with MgS04.

Filtration und Entfernen des Solvens liefern eine Flüssigkeit, die bei der Kugelrohrdestillation im Hochvakuum als hellgelbe viskose Flüssigkeit (Sdp. 140-150°C/0,001 mbar) übergeht.Filtration and removal of the solvent provide a liquid that in the bulb tube distillation in a high vacuum as a light yellow viscous liquid (bp. 140-150 ° C / 0.001 mbar) passes.

Ausbeute: 3,2 g (58 % d. Th.) Sdp.: 140-1150°C/0,001 mbar IR (Film: = 3500 (m, #OH frei) 33040 (w, #Dreiring) 2970 (s), 2930 (s), 2860 (m, # C-H) 2830 (s, #OC-H Acetal) 1740, 1640 (vw, #C=C Sechsring) 1450 (m), 1420 (m, #C-H, C=O as) 1360 (s, #C-H sy) 1270 (m), 1220 (m) 1190 (m, #C-OH/C-O 1120 (s, #C-O-C as), 1080 (m, #C-O-C sy) 1040 (m, #Dreiring) 990 (w), 970 (w, #HC=CH) ¹H-NMR: #= 4,89 (dd, J16,15b = 3,3 Hz, J16,15a = 8,7 Hz, (250 MHz, CDCl3 Acetal H-16) 4,13 (s, 1H, OH-14) 3,45, 3,34 (,s,s, 3H, 3H, OCH3-17,18) 2,14 ("t", 2H, Sechsring H-6) 2,01 (dd, 2H, J15a,15b = 114,1 Hz, J15a,16 = 8,7 Hz, CH2-15a) 1,91 (s, 3H, CH3-9) 1,91 (dd, 2H, H15b,15a= 14,1 Hz, J15b,16 = 3,3 Hz, CH2-15b) 1,73 (m, 2H, Sechsring H-4) 1,51 (s, 3H, CH3-13) 1,48 (m, 2H, Sechsring H-5) 0,91, 0,43 (m,m, AA'BB', 2H, 2H, Dreiring H) 13C-NMR: #= 141,7 (s, C-7) 44,5 (t, C1-5) (62,9 MHz, CDCl3) 119,4 (s, C-9) 33,7 (s, C-5) 103,7 (d, C-16) 31,8 (t, C-6) 95,3 (s, C-10) 30,8 (q, C-13) 80,1 (s, C-11) 22,7 (t, C-8) 65,9 (s, C-12) 21,7 (t, C-4) 54,2 (q, C-17) 19,1 (s,C-3) 52,4 (1, C-18) 13,3 (t,t C-1, C-2) MS (70 ev) m/e (%) - 278 (26, M+), 246 (13, -CH3OH+.), 231 (23, -CH3+), 213 (33, -H2O), 189 (86), 173 (99), 159 (65), 145 (89), 131 (70), 71 (80), 55 (67), 43 (100) Darstellung des Spiro-C15-hydroxyacetals X Zu einer Suspension von 0,5 g (12,5 mmol) IiAlH4 in 50 ml wasserfreiem THF (ausgeheizte Apparatur, N2-Atmosphäre) wird eine Lösung von 2,3 g (8 mmol) acetylenischem Spiro-C15-hydroxyacetal (IX) in 20 ml wasserfreiem THF innerhalb von 15 min getropft und anschließend 5 h unter Rückfluß gekocht. Nach Hydrolyse mit Eiswasser (heftige Gasentwicklung) versetzt man mit 2 N HCl-Lösung, bis der Aluminiumhydroxidniederschlag gelöst ist, separiert die organische Phase, wäscht mit 5 %iger wäßriger NaHCO3-Lösung und Wasser neutral. Nach dem Trocknen mit MgSO4 wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand im Hochvakuum kugelrohrdestilliert (Sdp. 140-150'C/0,001 mbar). Man erhält das Spiro-C15-hydroxyacetal (X) als blaßgelbe viskose Flüssigkeit.Yield: 3.2 g (58% of theory) boiling point: 140-1150 ° C / 0.001 mbar IR (film: = 3500 (m, #OH free) 33040 (w, # three-ring) 2970 (s), 2930 (s), 2860 (m, # CH) 2830 (s, # OC-H Acetal) 1740, 1640 (vw, # C = C six-membered ring) 1450 (m), 1420 (m, #CH, C = O as ) 1360 (s, #CH sy) 1270 (m), 1220 (m) 1190 (m, # C-OH / CO 1120 (s, #COC as), 1080 (m, #COC sy) 1040 (m, # Three-membered ring) 990 (w), 970 (w, # HC = CH) 1 H-NMR: # = 4.89 (dd, J16.15b = 3.3 Hz, J16.15a = 8.7 Hz, (250 MHz, CDCl3 acetal H-16) 4.13 (s, 1H, OH-14) 3.45, 3.34 (, s, s, 3H, 3H, OCH3-17.18) 2.14 ("t", 2H , Six-membered ring H-6) 2.01 (dd, 2H, J15a, 15b = 114.1 Hz, J15a, 16 = 8.7 Hz, CH2-15a) 1.91 (s, 3H, CH3-9) 1, 91 (dd, 2H, H15b, 15a = 14.1 Hz, J15b, 16 = 3.3 Hz, CH2-15b) 1.73 (m, 2H, six membered H-4) 1.51 (s, 3H, CH3 -13) 1.48 (m, 2H, six-membered ring H-5) 0.91, 0.43 (m, m, AA'BB ', 2H, 2H, three-membered ring H) 13C-NMR: # = 141.7 ( s, C-7) 44.5 (t, C1-5) (62.9 MHz, CDCl3) 119.4 (s, C-9) 33.7 (s, C-5) 103.7 (d, C-16) 31.8 (t, C-6) 95.3 (s, C-10) 30.8 (q, C-13) 80.1 (s, C-11) 22.7 (t, C-8) 65.9 (s, C-12) 2 1.7 (t, C-4) 54.2 (q, C-17) 19.1 (s, C-3) 52.4 (1, C-18) 13.3 (t, t C-1 , C-2) MS (70 ev) m / e (%) - 278 (26, M +), 246 (13, -CH3OH +.), 231 (23, -CH3 +), 213 (33, -H2O), 189 (86), 173 (99), 159 (65), 145 (89), 131 (70), 71 (80), 55 (67), 43 (100) Representation of the spiro-C15-hydroxyacetal X A solution of 2.3 g (8 mmol) of acetylenic spiro-C15-hydroxyacetal (IX) in 20 ml of anhydrous THF were added dropwise over the course of 15 min and then refluxed for 5 h. After hydrolysis with ice water (vigorous evolution of gas), 2 N HCl solution is added until the aluminum hydroxide precipitate has dissolved, the organic phase is separated, washed neutral with 5% aqueous NaHCO3 solution and water. After drying with MgSO4, the solvent is stripped off and the residue is kugelrohr distilled in a high vacuum (bp. 140-150 ° C. / 0.001 mbar). The spiro-C15-hydroxyacetal (X) is obtained as a pale yellow viscous liquid.

Ausbeute: 1,7 g (78 % d.Th.) Sdp.: 140-150°C/0,001 mbar IR (Film): 3500 (m, #OH frei) 3040 (w, #Dreiring) 2970 (s), 2930 (s), 2860 (m, #C-H) 2830 (s, #OC-H Acetal) 1740, 1640 (vw, rC=C Sechsring) 1450, 1420 (m, #C-H, C-0 as) 1270 (m), 1220 (m) 1190 (m, #C-OH/ C-O) 1120 (s, #C-O-C as), 1080 (m, #C-O-C sy) 1040 (m, #Dreiring) 990 (w), 970 (w, #HC-CH) ¹H-NMR: # = 5.78 (tqd, 1H, J10,11 = 15.9 Hz) (250 MHz, CDCl3) 5.43 (d, 1H, H-11) 4.56 (dd, 1H, J16,15a = 8.6 Hz, J16,15b = 3.3 Hz, H-16) 3.64 ("s", OH-14) 3.32, 3.37 (s,s, 3H, 3H, OCH3-17,18) 2.10 ("t", 2H, Sechsring H-6) 1.95 (dd, 2H, J15a,15b = -14.3 Hz, J15a,16= 8.6 Hz, CH2-15a) 1.77 (dd, 2H, J15b,15a = -14.3 Hz, J15b,16 = 3.3 Hz, CH2-15b) 1.70 (d, 3H, CH3-8) 1.70 ("t", 2H, Sechsring H-4) 1.47 (m, 2H, Sechsring H-5) 4.26 (s, 3H, CH3-13) 0.70, 0.30 (m,m, AA'BB', 2H, 2H, Dreiring H-1,2) 13C-NMR: # = 140.75 (d, C-11, 1x JC-C = 72.5 Hz) (62.9 MHz, CDCl3) 132.25 (s, C-9, 2x JC-C= 56.0 Hz, 49.5 Hz) 128.85 (s, C-7, 2x JC-C = 43.1 Hz, 49.5 Hz) 123.83 (d, C-10, 2x JC-C= 72.5 Hz, 57.1 Hz) 102.98 (d, C-16) 71.20 (s, C-12) 53.53, 52.16 (q,q, C-17,18) 43.31 (t, C-15) 35.44 (t, C-5) 32.58 (t, C-6, 2x JC-C= 33 Hz, 34 Hz) 29.64 (q, C-13) 22.31 (t, C-4) 21.39 (q, C-8) 20.50 (s, C-3) 11.69, 11.38 (t,t, C-1,2) MS (70 ev) m/e (%) - 280 (22, M+), 248 (4, -CH3OH+.), 230 (10, -H2O'), 215 (10), 198 (15), 175 (58), 162 (41), 147 (100), 133 (75), 119 (73), 105 (73), 91 (75), 75 (90), 67 (37), 55 (47), 43 (69) C17H28O3 (280) ber.: C 72.86 H 10.00 gef.: H 72.77 H 9.95 Darstellung des Spiro-C15-Aldehyds XI (l,l-Ethanoionylidenaldehyd) Zu einer Lösung von 440 mg Spiro-C15-hydroxyacetal (X) in 5 ml Aceton wird unter N2 0.15 ml einer 1 N HCl-Lösung gegeben und 1 h unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur gibt man 2 ml Wasser zu und extrahiert dreimal mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit wäßriger NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen, mit MgS04 getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Das dunkelbraune ölige Rohprodukt wird säulenchromatographisch auf A1203 (neutral, Aktivitätsstufe I) mit Cyclohexan/Ether 85:15 gereinigt. Man erhält den Aldehyd (orangefarbenes Öl) als Isomerengemisch (all-trans und ll-cts) mit Rf-werten 0.30 und 0.38.Yield: 1.7 g (78% of theory) boiling point: 140-150 ° C / 0.001 mbar IR (film): 3500 (m, #OH free) 3040 (w, # three-ring) 2970 (s), 2930 (s), 2860 (m, #CH) 2830 (s, # OC-H acetal) 1740, 1640 (vw, rC = C six-membered ring) 1450, 1420 (m, #CH, C-0 as) 1270 (m ), 1220 (m) 1190 (m, # C-OH / CO) 1120 (s, #COC as), 1080 (m, #COC sy) 1040 (m, #Dreiring) 990 (w), 970 (w, # HC-CH) 1 H-NMR: # = 5.78 (tqd, 1H, J10,11 = 15.9 Hz) (250 MHz, CDCl3) 5.43 (d, 1H, H-11) 4.56 (dd, 1H, J16,15a = 8.6 Hz, J16,15b = 3.3 Hz, H-16) 3.64 ("s", OH-14) 3.32, 3.37 (s, s, 3H, 3H, OCH3-17,18) 2.10 ("t", 2H, Six-membered ring H-6) 1.95 (dd, 2H, J15a, 15b = -14.3 Hz, J15a, 16 = 8.6 Hz, CH2-15a) 1.77 (dd, 2H, J15b, 15a = -14.3 Hz, J15b, 16 = 3.3 Hz , CH2-15b) 1.70 (d, 3H, CH3-8) 1.70 ("t", 2H, six-membered ring H-4) 1.47 (m, 2H, six-membered ring H-5) 4.26 (s, 3H, CH3-13) 0.70 , 0.30 (m, m, AA'BB ', 2H, 2H, three-membered ring H-1,2) 13C-NMR: # = 140.75 (d, C-11, 1x JC-C = 72.5 Hz) (62.9 MHz, CDCl3 ) 132.25 (s, C-9, 2x JC-C = 56.0 Hz, 49.5 Hz) 128.85 (s, C-7, 2x JC-C = 43.1 Hz, 49.5 Hz) 123.83 (d , C-10, 2x JC-C = 72.5 Hz, 57.1 Hz) 102.98 (d, C-16) 71.20 (s, C-12) 53.53, 52.16 (q, q, C-17,18) 43.31 (t, C-15) 35.44 (t, C-5) 32.58 (t, C-6, 2x JC-C = 33 Hz, 34 Hz) 29.64 (q, C-13) 22.31 (t, C-4) 21.39 (q , C-8) 20.50 (s, C-3) 11.69, 11.38 (t, t, C-1,2) MS (70 ev) m / e (%) - 280 (22, M +), 248 (4, -CH3OH +.), 230 (10, -H2O '), 215 (10), 198 (15), 175 (58), 162 (41), 147 (100), 133 (75), 119 (73), 105 (73), 91 (75), 75 (90), 67 (37), 55 (47), 43 (69) C17H28O3 (280) calc .: C 72.86 H 10.00 found .: H 72.77 H 9.95 Representation of the spiro C15-Aldehyde XI (l, l-Ethanoionylidenaldehyde) 0.15 ml of a 1N HCl solution is added under N2 to a solution of 440 mg of spiro-C15-hydroxyacetal (X) in 5 ml of acetone and the mixture is refluxed for 1 h. After cooling to room temperature, 2 ml of water are added and the mixture is extracted three times with ether. The combined organic phases are washed with aqueous NaHCO3 solution and water, dried with MgS04 and the solvent is stripped off. The dark brown oily crude product is purified by column chromatography on A1203 (neutral, activity level I) with cyclohexane / ether 85:15. The aldehyde (orange-colored oil) is obtained as a mixture of isomers (all-trans and II-cts) with Rf values 0.30 and 0.38.

Die empfindliche Carr-Price Farbreaktion gibt mit dem Spiro-C15-Aldehyd die für ß-C15-Aldehyde charakteristische himbeerrote Färbung für beide Isomere.The sensitive Carr-Price color reaction gives with the spiro-C15-aldehyde the raspberry-red color for both isomers, which is characteristic of ß-C15-aldehydes.

Ausbeute: 125 mg (37 % d.Th.) TLCA12o3 (Cyclohexan/Ether 85:15): Rf-werte 0,30/0.38 (all-trans- und ll-cis-Isomer) ¹H-NMR: all-trans-Isomer = 10.11 (d, 1H, J13,12 = 8 Hz, Aldehyd H-13) (400 MHz, CDCl3) 6.28 (d, 1H, J9,10 = 16 Hz, H-9) 6.14 (d, 1H, J10,9 = 16 Hz, H-10) 5.91 (d, 1H, J12,13 = 8 Hz, H-12) 2.25 (s, 3H, CH3-12) 2.18-2.15 (m, 1H, Sechsring H-6) 2.07 (s, 3H, CH3-13) 1.77-1.71 (m, 1H, Sechsring H-4) 1.49-1.46 (m, 1H, Sechsring R-5) 0.71-0.68 (m, 2H, Cyclopropyl H) 0.40-0.38 (m, 2H, Cyclopropyl H) 9-cis-Isomer # = 10.15 (d, 1H, J13,12 = 8.5 Hz, Aldehyd H-13) 7.16 (d, 1H, J10,9 = 16 Hz, H-10) 6.18 (d, 1H, J9,10 = 16 Hz, H-9) 5.85 (d, 1H, J12,13 = 16 Hz, H-12) 2.25 (s, 3H, CH3-12) 2.18-2.15 (m, 111> Sechsring H-6) 1.77-1.71 (m, 1H, Sechsring H-4) 1.49-1.46 (m, 1H, Sechsring H-5) 0.71-0.68 (m, 2H, Cyclopropyl H) 0.40-0.38 (m, 2H, Cyclopropyl H) Darstellung von 1,1-Ethanoretinsäuremethylester (XII) In 3 ml wasserfreiem THF suspendiert man unter N2 35 mg (1,16 mmol) NaH (80 Zig in Paraffin) und tropft zu dieser Suspension bei 0°C 289 mg (1,16 mmol) 3-Methyl-4-(diethylphosphonato)-crotonsäuremethylester. Nach beendeter Zugabe rührt man die gelbe Lösung bei Raumtemperatur, bis sich das Ylid vollständig gebildet hat (kein Rückstand an NaH). Dann kühlt man die Reaktionslösung erneut auf 0°C ab und es werden bei dieser Temperatur 125 mg des Spiro-C15-Aldehyds XI in 5 ml wasserfreien THF zur Ylidlösung getropft, wobei sich die Reaktionslösung rotbraun verfärbt. Nach beendeter Zugabe wird noch 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt dann 5 ml Wasser zur Reaktionslösung und extrahiert dreimal mit n-Pentan. Die vereinigten org. Phasen werden mit 10 %iger NaOH-Lösung und Wasser gewaschen, mit MgS04 getrocknet und vom Solvens befreit. Das rotbraune Rohprodukt wird säulenchromatographisch auf Aluminiumoxid (neutral, Aktivitätsstufe I) mit Cyclohexan/Ether 8:2 gereinigt. Man erhält ein intensiv gelb gefärbtes, wohlriechendes Öl (RfAl2O3 = 0.53, RfSiO2 = 0.48), das aufgrund seines ¹H-NMR-Spektrums als der all-trans-konfiguierte Ester XII analysiert werden kann, der geringe Mengen des 9-Z-Isomeren (Cartinoid-Zählerweise) enthält.Yield: 125 mg (37% of theory) TLCA12o3 (cyclohexane / ether 85:15): Rf values 0.30 / 0.38 (all-trans and II-cis isomers) 1 H-NMR: all-trans- Isomer = 10.11 (d, 1H, J13,12 = 8 Hz, aldehyde H-13) (400 MHz, CDCl3) 6.28 (d, 1H, J9,10 = 16 Hz, H-9) 6.14 (d, 1H, J10 , 9 = 16 Hz, H-10) 5.91 (d, 1H, J12,13 = 8 Hz, H-12) 2.25 (s, 3H, CH3-12) 2.18-2.15 (m, 1H, six-membered ring H-6) 2.07 (s, 3H, CH3-13) 1.77-1.71 (m, 1H, six-membered ring H-4) 1.49-1.46 (m, 1H, six-membered ring R-5) 0.71-0.68 (m, 2H, cyclopropyl H) 0.40-0.38 (m, 2H, cyclopropyl H) 9-cis-isomer # = 10.15 (d, 1H, J13,12 = 8.5 Hz, aldehyde H-13) 7.16 (d, 1H, J10,9 = 16 Hz, H-10) 6.18 (d, 1H, J9,10 = 16 Hz, H-9) 5.85 (d, 1H, J12,13 = 16 Hz, H-12) 2.25 (s, 3H, CH3-12) 2.18-2.15 (m, 111> six-ring H-6) 1.77-1.71 (m, 1H, six-ring H-4) 1.49-1.46 (m, 1H, six-ring H-5) 0.71-0.68 (m, 2H, cyclopropyl H) 0.40-0.38 (m, 2H, Cyclopropyl H) Preparation of 1,1-ethanoretinic acid methyl ester (XII) 35 mg (1.16 mmol) of NaH (80% in paraffin) are suspended in 3 ml of anhydrous THF under N2 and 289 mg (1.16 mmol) of 3-methyl-4- (diethylphosphonato) are added dropwise to this suspension at 0 ° C. -crotonic acid methyl ester. When the addition is complete, the yellow solution is stirred at room temperature until the ylid has formed completely (no residue of NaH). The reaction solution is then cooled again to 0 ° C. and 125 mg of the spiro-C15-aldehyde XI in 5 ml of anhydrous THF are added dropwise to the ylide solution at this temperature, the reaction solution turning reddish brown. After the addition has ended, the mixture is stirred at room temperature for a further 2 hours. 5 ml of water are then added to the reaction solution and the mixture is extracted three times with n-pentane. The united org. Phases are washed with 10% NaOH solution and water, dried with MgSO4 and freed from the solvent. The red-brown crude product is purified by column chromatography on aluminum oxide (neutral, activity level I) with cyclohexane / ether 8: 2. An intensely yellow-colored, fragrant oil is obtained (RfAl2O3 = 0.53, RfSiO2 = 0.48) which, on the basis of its ¹H-NMR spectrum, can be analyzed as the all-trans-configured ester XII, which contains small amounts of the 9-Z isomer ( Cartinoid counting way) contains.

Ausbeute: 12 mg (20 Z d.Th.) IR (Film) = 3070 (w, # Dreiring) 2990 (m), 2930 (s, #C-H) 2860 (m, #OC-H Ester) 1715 (s, #C=O konj. Ester) 1610 (m), 1585 (m, #C=C) 1450, 1430 (m, #CH3-C=C) 1240 (s) 1155 (s, #C-O Methylester) 965 (w, #HC=CHCO2R) 1H-NMR: #= 6.96 (dd, 1H, J10,11- 11.3 Hz, (400 MHz, CDCl3) J11,12 = 15 Hz, H-13) 6.28 (d, 1H, J12,11 = 15 Hz, H-14) 6.12 (d, 1H, J10,11 = 10.5 Hz, H-12) 6.07 (d, 1H, J8,7 = 16 Hz, H-10) 5.81 (d, 1H, H7,8 = 15.5 Hz, H-9) 3.70 (s, 3H, OCH3-18) 2.35 (s, 3H, J19,16 = 1.2 Hz, CH3-19) 2.18-2.13 (m, 1H, Sechsring H-6) 1.94 (s, 3H, J20,12= 1.1 Hz, CH3-20) 1.78-1.71 (m, 1H, Sechsring H-4) 1.73 (s, 3H, J21,9 = 0.9 Hz, CH3-21) 1.50-1.46 (m, 1H, Sechsring H-5) 0.73-0.70 (m, 2H, Cyclopropyl H) 0.37-0.33 (m, 2H, Cyclopropyl H)Yield: 12 mg (20 Z of theory) IR (film) = 3070 (w, # three-ring) 2990 (m), 2930 (s, # C-H) 2860 (m, # OC-H ester) 1715 (s, # C = O conj. ester) 1610 (m), 1585 (m, # C = C) 1450, 1430 (m, # CH3-C = C) 1240 (s) 1155 (s, # C-O methyl ester) 965 (w, # HC = CHCO2R) 1 H-NMR: # = 6.96 (dd, 1H, J10.11-11.3 Hz, (400 MHz, CDCl3) J11.12 = 15 Hz, H-13) 6.28 (d, 1H, J12,11 = 15 Hz, H-14) 6.12 (d, 1H, J10,11 = 10.5 Hz, H-12) 6.07 (d, 1H, J8.7 = 16 Hz, H-10) 5.81 (d, 1H, H7.8 = 15.5 Hz, H-9) 3.70 (s, 3H, OCH3-18) 2.35 (s, 3H, J19,16 = 1.2 Hz, CH3-19) 2.18-2.13 (m, 1H, six-membered ring H-6) 1.94 (s, 3H, J20,12 = 1.1 Hz, CH3-20) 1.78-1.71 (m, 1H, six-membered ring H-4) 1.73 (s, 3H, J21.9 = 0.9 Hz, CH3-21) 1.50-1.46 (m, 1H, six-membered ring H-5) 0.73-0.70 (m, 2H, cyclopropyl H) 0.37-0.33 (m, 2H, cyclopropyl H)

Claims (7)

Patentansprüche 1. 1,1-Ethanoretinsäure, ihre physiologisch unbedenklichen Salze und ihre C14-Alkylester in Form eines cis-trans-Isomerengemisches oder als reines cis- oder trans-Isomeres. Claims 1. 1,1-ethanoretinic acid, its physiologically harmless Salts and their C14-alkyl esters in the form of a cis-trans isomer mixture or as pure cis or trans isomer. 2. All-trans-Form der Verbindungen nach Anspruch 1. 2. All-trans form of the compounds according to Claim 1. 3. 13-cis-Form der Verbindungen nach Anspruch 1. 3. 13-cis form of the compounds according to claim 1. 4. Verfahren zur Herstellung der 1,1-Ethanoretinsäure und ihrer C14--Alkylester, dadurch gekennzeichnet, daß man den Spiro-C15-Aldehyd XI gemäß Wittig in absolut wasserfreiem Medium unter Inertgas bei -20 bis +40°C nach folgender Gleichung wobei R C14-Alkyl darstellt, mit 3mMethyl-4-(di-CI~4-alkylphosphonato)- oder 3-methyl-4-triphenylphosphonocrotonsäure oder einem ihrer C1-4-Alkylester umsetzt und in üblicher Weise aufarbeitet und gegebenenfalls die Estergruppe verseift.4. Process for the preparation of 1,1-ethanoretinic acid and its C14 - alkyl esters, characterized in that the spiro-C15-aldehyde XI according to Wittig in an absolutely anhydrous medium under inert gas at -20 to + 40 ° C according to the following equation where R is C14-alkyl, reacted with 3m-methyl-4- (di-CI ~ 4-alkylphosphonato) - or 3-methyl-4-triphenylphosphonocrotonic acid or one of its C1-4-alkyl esters and worked up in the usual way and optionally saponified the ester group. 5. 1,1-Ethanoretinsäure und ihre C1-4-Alkylester als Heilmittel.5. 1,1-ethanoretinic acid and its C1-4 alkyl esters as medicinal agents. 6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch -1.6. Medicament containing a compound according to claim -1. 7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Bekämpfung von Neoplasien, Akne, Psoriasis und anderen dermatologischen Affektionen sowie von rheumatischen Erkrankungen.7. Use of a compound according to claim 1 for combating Neoplasms, acne, psoriasis and other dermatological conditions as well as rheumatic diseases Diseases.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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