DE3440118A1 - Optically active 2-(4-chlorophenoxymethyl)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-butano l, process for its preparation and its use as an antimycotic - Google Patents

Optically active 2-(4-chlorophenoxymethyl)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-butano l, process for its preparation and its use as an antimycotic

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DE3440118A1 DE19843440118 DE3440118A DE3440118A1 DE 3440118 A1 DE3440118 A1 DE 3440118A1 DE 19843440118 DE19843440118 DE 19843440118 DE 3440118 A DE3440118 A DE 3440118A DE 3440118 A1 DE3440118 A1 DE 3440118A1
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Abstract

The novel (-)-enantiomer of the known 2-(4-chlorophenoxymethyl)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-butano l has a stronger antimycotic action than the enantiomer mixture. It is to be used as an active compound in medicaments. A process for its preparation is described.

Description

Optisch aktives 2- (4-Chiorphenoxymethyl) -3 ,3-dimethyl-1-Optically active 2- (4-chlorophenoxymethyl) -3, 3-dimethyl-1-

(1 ,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol, Verfahren zu seiner Herstellung sowie seine Verwendung als Antimykotikum Die vorliegende Erfindung betrifft das neue (-)-Enantiomer von 2-(4-Chlorphenoxymethyl)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol, ein Verfahren zu seiner Herstellung sowie seine Verwendung als Antimykotikum.(1, 2,4-triazol-1-yl) -2-butanol, process for its preparation as well its use as an antifungal agent. The present invention relates to the new (-) - enantiomer of 2- (4-chlorophenoxymethyl) -3,3-dimethyl-1- (1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol Process for its preparation, as well as its use as an antifungal agent.

Es ist bereits bekannt gewoden, daß racemisches 2-(4-Chlorphenoxymethyl)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl}-2-butanol gute antimykotische Eigenschaften aufweist (vgl. EP-OS 0 043 419). Die pharmakologischen Eigenschaften dieser Verbindung sind jedoch für die isolierten Enantiomeren unterschiedlich.It is already known that racemic 2- (4-chlorophenoxymethyl) -3,3-dimethyl-1- (1,2,4-triazol-1-yl} -2-butanol has good antifungal properties (cf. EP-OS 0 043 419). The pharmacological However, properties of this compound are different for the isolated enantiomers.

Es wurde nun als neue Verbindung das (-)-Enantiomere von 2-(4-Chlorphenoxymethyl)-3,3-dimethyl-1-(1 2,4-triazol-1 -yl) -2-butanol der Formel und dessen physiologisch verträglichen Säureadditions-Salze gefunden.The (-) - enantiomer of 2- (4-chlorophenoxymethyl) -3,3-dimethyl-1- (1 2,4-triazol-1-yl) -2-butanol of the formula now became the new compound and its physiologically acceptable acid addition salts found.

Weiterhin wurde gefunden, daß man das (-)-Enantiomere von 2-(4-Chlorphenoxymethyl)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-butanol in guter Ausbeute und hoher Reinheit erhält, wenn in einer 1. Stufe racemisches 2-(4-Chlorphenoxymethyl)-2-tert.-bbtl-oxiran der Formel mit starken, optisch aktiven Säuren, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, umsetzt, sowie das entstehende diasterec/lnere Estergemisch in die reinen diastereomeren Komponenten auftrennt; und in einer 2. Stufe mit 1,2,4-Triazöl in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt.It has also been found that the (-) - enantiomer of 2- (4-chlorophenoxymethyl) -3,3-dimethyl-1- (1,2,4-triazol-1-yl) butanol can be obtained in good yield and high purity obtained when in a 1st stage racemic 2- (4-chlorophenoxymethyl) -2-tert-bbtl-oxirane of the formula with strong, optically active acids, optionally in the presence of a diluent, and the resulting diastereomeric / inner ester mixture is separated into the pure diastereomeric components; and in a 2nd stage with 1,2,4-triazole in the presence of a diluent and optionally in the presence of a base.

Uberraschenderweise zeigt das (-)-Enantiomere von 2-(4-Chlorphenoxymethyl)-3,3-dimethvl-1-tl,2,4-triazol-1-yl)- 2-butanol der Formel (I) bei sehr guter allgemeiner antimykotischen Wirksamkeit insbesondere eine höhere Sterolsynthese-Hemmung und somit bessere pharmakologische Eigenschaften als das bekannte entsprechende Racemat.Surprisingly, the (-) - enantiomer of 2- (4-chlorophenoxymethyl) -3,3-dimethyl-1-tl, 2,4-triazol-1-yl) - 2-butanol of formula (I) with very good general antimycotic activity in particular a higher inhibition of sterol synthesis and thus better pharmacological properties than the known corresponding racemate.

Der erfindungsgemäße Stoff stellt somit eine wertvolle Bereicherung der Pharmazie dar.The substance according to the invention is therefore a valuable asset in pharmacy.

Verwendet man neben dem 2-(4-Chlorphenoxymethyl)-2-tert.-butyl-oxiran als Ausgangsstoff die d(+)-Campher-10-sulfonsäure als optisch aktive Säure, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden: 1. Stufe rl(-1 Carbinol/d(+) Säure sowie d(+) Carbinol/d(+) Säure Trennung Liol/d(+) Säur E (-, Carbinol,/d(+) Säure3 g(+)Carbinol/d(+) Säuren 2. Stufe Das als Ausgansstoff zu verwendende racemische 2-(4-Chlorphenoxymethyl)-2-tert.-butyl-oxiran der Formel (II) ist bekannt (val, z.B. EP-OS 0 040 345).If, in addition to 2- (4-chlorophenoxymethyl) -2-tert-butyl-oxirane, the d (+) - camphor-10-sulfonic acid is used as the starting material as the optically active acid, the course of the reaction can be represented by the following equation: 1 . Step rl (-1 carbinol / d (+) acid and d (+) carbinol / d (+) acid separation Liol / d (+) acid E (-, carbinol, / d (+) acid 3 g (+) carbinol / d (+) acids 2nd stage The racemic 2- (4-chlorophenoxymethyl) -2-tert-butyl-oxirane of the formula (II) to be used as the starting material is known (val, eg EP-OS 0 040 345).

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Oxiran der Formel (II) in der ersten Stufe mit starken optisch aktiven Säuren umgesetzt. Als solche seien insbesondere die Sulfonsäuren genannt, wie Camphersulfonsäure oder ¢s-Bromcamphersäure.When carrying out the process according to the invention, the oxirane is of the formula (II) reacted in the first stage with strong optically active acids. The sulfonic acids, such as camphorsulfonic acid, may in particular be mentioned as such [S-bromocamphoric acid.

Als Verdünnungsmittel kommen bei der Durchführung der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens inerte organische Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Nitrile, wie Acetonitril, Ketone, wie Methylethylketon oder Aceton; Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Methylenchlorid.Use as a diluent when performing the first stage the process of the invention inert organic solvents in question. For this preferably include nitriles such as acetonitrile, ketones such as methyl ethyl ketone or Acetone; Ethers such as tetrahydrofuran or dioxane and halogenated hydrocarbons, such as chloroform or methylene chloride.

Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung der ersten Stufe des erfindungsgemäßen VerfAhrens in einem gröBeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise zwischen 10 und 60°C.The reaction temperatures can be used when carrying out the first stage of the process according to the invention can be varied within a larger range. In general one works at temperatures between 0 and 1000C, preferably between 10 and 60 ° C.

Bei der Durbhführung der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens arbeitet man vorzugsweise in äquimolaren Mengen. Die Trennung der beiden diastereomeren Verbindungen erfolgt in üblicher Art und Weise aufgrund unterschiedlicher physikochemischer Eigenschaften, wie beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation oder chromatographische Trennmethoden.When carrying out the first stage of the process according to the invention one works preferably in equimolar amounts. The separation of the two diastereomers Connections takes place in the usual way due to different physicochemical Properties, such as through fractional crystallization or chromatographic Separation methods.

Als Verdünnungsmittel kommen bei der Durchführung der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens ebenfalls inerte organische Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Nitrile, wie Acetonitril; Alkohole, wie Ethanol oder Propanol; Ketone, wie Methylethylketon oder Aceton; Ester, wie Essigester; Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; und Amide, wie Dimethylformamid.The second stage is used as a diluent of the process according to the invention are also inert organic solvents. These include preferably nitriles, such as acetonitrile; Alcohols such as ethanol or Propanol; Ketones such as methyl ethyl ketone or acetone; Esters, such as ethyl acetate; Ether, such as tetrahydrofuran or dioxane; and amides such as dimethylformamide.

Als Basen kommen bei der Durchführung der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens alle üblicherweise verwendbaren anorganischen und organischen Basen in Betracht.When carrying out the second stage of the invention, the bases are used Process all commonly used inorganic and organic bases in Consideration.

Hierzu gehören vorzugsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- und Kaliumcarbonat; Alkalihydroxide, wie z.B.These preferably include alkali carbonates, such as sodium and Potassium carbonate; Alkali hydroxides, e.g.

Natriumhydroxid; Alkalialkoholate, wie z.B. Natrium- und Kalium-methylat und -ethylat; Alkalihydride, wie z.B.Sodium hydroxide; Alkali alcoholates such as sodium and potassium methylate and ethylate; Alkali hydrides, e.g.

Natriumhydrid; sowie niedere tertiäre Alkylamine, Cycloalkylamine und Aralkylamine, wie insbesondere Triethylamin.Sodium hydride; as well as lower tertiary alkylamines, cycloalkylamines and aralkylamines, such as, in particular, triethylamine.

Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C, vorzugsweise zwischen 40 und 1200C.The reaction temperatures can be used when carrying out the second Stage of the process according to the invention can be varied over a wide range. In general, temperatures between 0 and 150 ° C. are preferably used between 40 and 1200C.

Bei der Durchführung der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man vorzugsweise auf 1 Mol Ester 1 bis 4 Mol Triazol und gegebenenfalls 1 bis 2 Mol Base ein. Die Isolierung des Endproduktes erfolgt in allgemein üblicher Weise.When carrying out the second stage of the process according to the invention Preferably, 1 to 4 moles of triazole and, if appropriate, 1 are used for 1 mole of ester to 2 moles of base. The isolation of the end product is carried out in a generally customary manner Way.

Die Säureadditionssalze der Verbindung der Formel (I) können in einfacher Weise nach üblichen Salzbindungsmethoden, z.B. durch Lösen der Verbindung der Formel (I) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel und Hinzufügen der Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, erhalten werden und in bekannter Weise, z.B. durch Abfiltrieren, isoliert und gegebenenfalls durch Waschen mit einem inerten organischen Lösungsmittel gereinigt werden.The acid addition salts of the compound of the formula (I) can be used in a simple manner Way by customary salt binding methods, e.g. by dissolving the compound of the formula (I) in a suitable inert solvent and adding the acid, e.g. hydrochloric acid, are obtained and in a known manner, for example by filtering off, isolated and optionally cleaned by washing with an inert organic solvent.

Zu den Säuren, die addiert werden können, gehören vorzugsweise Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. die Chlorwasserstoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigeäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Sorbinsäure und Milchsäure, sowie Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure und 1,5-Naphthalindisulfonsäure.The acids that can be added preferably include hydrohalic acids, such as hydrochloric acid, also phosphoric acid, nitric acid, mono- and bifunctional carboxylic acids and hydroxycarboxylic acids, such as acetic acid, maleic acid, Succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, salicylic acid, sorbic acid and lactic acid, as well as sulfonic acid such as p-toluenesulfonic acid and 1,5-naphthalenedisulfonic acid.

Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) und ihre Säureadditions-Salze weisen antimikrobielle, insbesondere starke antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches Wirkungsspektrum, insbesondere gegen Dermatophyten und Sproßpilze sowie biphasische Pilze, z.B. gegen Candida-Arten, wie Candida albicans, Epidermophyton-Arten, wie Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Arten wie Aspergillus niger und Aspergillus fumigatus, Trichophton-Arten, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten, wie Microsporon felineum sowie Torulopsis-Arten, wie Torulopsis glabrata.The compound of the formula (I) according to the invention and its acid addition salts have antimicrobial, especially strong antifungal effects. You own a very broad spectrum of antifungal activity, especially against dermatophytes and sprouts as well as biphasic fungi, e.g. against Candida species such as Candida albicans, Epidermophyton species such as Epidermophyton floccosum, Aspergillus species such as Aspergillus niger and Aspergillus fumigatus, Trichophton species, such as Trichophyton mentagrophytes, Microsporon species such as Microsporon felineum and Torulopsis species such as Torulopsis glabrata.

Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränkung der bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.The list of these microorganisms is in no way a limitation of the germs that can be combated, but is only of an explanatory nature.

Als Indikationsbeispiele in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden: Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Microsporonarten Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und biphasiche Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen.As examples of indications in human medicine, for example The following are mentioned: Dermatomycoses and systemic mycoses caused by Trichophyton mentagrophytes and other Trichophyton species, Microsporon species Epidermophyton floccosum, mushrooms and biphasic fungi and molds.

Als Indikationsgebiet in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden: Alle Demertomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die obengenannten Erreger hervorgerufen werden.As an indication area in veterinary medicine, for example, can be listed be: All demertomycoses and systemic mycoses, especially those caused by the above-mentioned pathogens are caused.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Träger stoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen.The present invention includes pharmaceutical preparations, the next to non-toxic, inert pharmaceutical suitable carrier substances contain one or more active ingredients according to the invention or from one or more active ingredients according to the invention.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einen Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entspricht. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1,2,3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Mengen Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.The present invention also includes pharmaceutical preparations in dosage units. This means that the preparations in the form of individual parts, e.g. tablets, coated tablets, capsules, pills, suppositories and ampoules are present, whose active ingredient content corresponds to a fraction or a multiple of a single dose. The dosage units can e.g. 1, 2, 3 or 4 single doses or 1/2, 1/3 or Contain 1/4 of a single dose. A single dose preferably contains the amounts Active ingredient that is administered in one application and that usually corresponds to a whole, corresponds to half a day or a third or a quarter of a daily dose.

Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe oder Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.Among non-toxic, inert pharmaceutically acceptable carriers are solid, semi-solid or liquid diluents, fillers or formulation auxiliaries of any kind to understand.

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.Preferred pharmaceutical preparations are tablets, coated tablets, Capsules, pills, granules, suppositories, solutions, suspensions and emulsions, Called pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders and sprays.

Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glucose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Warboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindung--, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B.Tablets, coated tablets, capsules, pills and granules can be the or contain the active ingredients in addition to the usual carriers, such as (a) fillers and extenders, e.g. starches, milk sugar, cane sugar, glucose, mannitol and silicic acid, (b) binders, e.g. warboxymethyl cellulose, alginates, Gelatin, polyvinylpyrrolidone, (c) humectants, e.g. glycerine, (d) disintegrants, e.g. agar-agar, calcium carbonate and sodium bicarbonate, (e) dissolution retarders, e.g. paraffin and (f) absorption accelerators, e.g. quaternary ammonium compound--, (g) wetting agent, e.g. cetyl alcohol, glycerol monostearate, (h) adsorbents, e.g.

Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.Kaolin and bentonite and (i) lubricants such as talc, calcium and Magnesium stearate and solid polyethylene glycols or mixtures of the under (a) to (i) listed substances.

Den Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulaten können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenen Überzügen und Hüllen versehen sein und so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des fntestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.The tablets, coated tablets, capsules, pills and granules can be used with the usual coatings and casings that may contain opacifying agents be provided and be composed so that they only or the active ingredient or preferably in a certain part of the intestinal tract, possibly delayed using e.g. polymer substances and waxes as embedding compounds can be.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.The active ingredient (s) can optionally be combined with one or more of the above-mentioned carriers are also in microencapsulated form.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen TrAgerstoffe enthalten, z.B. Polyethylenglykole, Fette, z.B.In addition to the active ingredient (s), suppositories can contain the usual water-soluble ones or water-insoluble carriers, e.g. polyethylene glycols, fats, e.g.

Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.Cocoa fat and higher esters (e.g. C14 alcohol with C16 fatty acid) or Mixtures of these substances.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, CelluLosederivate, Polyethylenglykole, Silocone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.Ointments, pastes, creams and gels can be used in addition to the active ingredient or ingredients contain the usual carriers, e.g. animal and vegetable Fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, Silocone, bentonite, silica, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe, Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.Powders and sprays can be the usual ones in addition to the active ingredient or ingredients Contain carrier substances, e.g. lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, Calcium silicate and polyamide powder or mixtures of these substances, sprays can also be used the usual propellants e.g. contain chlorofluorocarbons.

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsverzögerer und Emulgatoren, z.B. Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformwmid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.Solutions and emulsions can, in addition to the active ingredient or ingredients, the common carriers such as solvents, solution retarders and emulsifiers, e.g. Water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, Benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils, in particular Cottonseed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerine, Glycerin formal, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitan or mixtures of these substances.

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.The solutions and emulsions can also be used for parenteral administration are in sterile and blood isotonic form.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Ethylalkohol, Propylalkohol, Suspendiermittel, z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Poly- oxyethylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.In addition to the active ingredient (s), suspensions can include the usual carriers, such as liquid diluents, e.g. water, ethyl alcohol, propyl alcohol, suspending agents, e.g. ethoxylated isostearyl alcohols, poly- oxyethylene sorbitol and Sorbitan ester, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth or mixtures of these substances.

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Saccharin enthalten.The formulation forms mentioned can also contain colorants and preservatives as well as additives that improve smell and taste, e.g. peppermint oil and eucalyptus oil and sweeteners such as saccharin.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von 0,5 bis 95 Gew.-t der Gesamtmischung vorhanden sein.The therapeutically active compounds are intended to be in those listed above pharmaceutical preparations preferably in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably from 0.5 to 95 percent by weight of the total mixture.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.The pharmaceutical preparations listed above can except the active ingredients according to the invention also contain further pharmaceutical active ingredients.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen der oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.The manufacture of the pharmaceutical preparations listed above takes place in the usual way by known methods, e.g. by mixing the Active ingredients with the carrier (s).

Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe, sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung undioder Heilung der oben aufgeführten Erkrankungen.The present invention also includes the use of the invention Active ingredients, as well as pharmaceutical preparations that contain one or more of the invention Contains active ingredients in human and veterinary medicine for prevention and improvement andior cure the diseases listed above.

Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rektal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös appliziert werden.The active ingredients or the pharmaceutical preparations can be used locally, orally, parenterally, intraperitoneally and / or rectally, preferably parenterally, in particular administered intravenously.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 2,5 bis etwa 200, vorzugsweise 5 bis 150 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen.In general it has been used in both human and veterinary medicine Proven to be advantageous, the active ingredient (s) according to the invention in total amounts from about 2.5 to about 200, preferably 5 to 150 mg / kg of body weight per 24 hours, possibly in the form of several individual doses to achieve the desired results to administer.

Bei oraler Applikation werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 2,5 bis etwa 200, vorzugsweise 5 bis 150 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden und bei parenteraler Applikation in Gesamtmengen von etwa 2,5 bis etwa 50, vorzugsweise 1 bis 25 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden verabreicht.When administered orally, the active compounds according to the invention are in Total amounts of about 2.5 to about 200, preferably 5 to 150 mg / kg of body weight every 24 hours and with parenteral administration in total amounts of about 2.5 to administered about 50, preferably 1 to 25 mg / kg body weight per 24 hours.

Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Ar und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objektes, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben'angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart er Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgeh.However, it may be necessary to deviate from the stated dosages depending on the type and body weight of the object to be treated, the type and severity of the disease, the type of preparation and application of the drug and the period or interval within which the administration he follows. So in some cases it may be sufficient with less than the above Amount of active ingredient get along, while in other cases the amount of active ingredient listed above must be exceeded. Determining the optimal dosage required in each case and The type of application of the active ingredients can be carried out by any specialist on the basis of his or her specialist knowledge easy to succeed.

Herstellungsbeispiele Beispiel 1 1. Stufe Zu 12 g (0,05 Mol) racemischen 2-(4-Chlorphenoxymethyl)-2 tert.-butyl-oxiran in 150 ml Acetonitril werden bei 200C unter Rühren 12,5 g (0,05 Mol) d(+)-Campher-10-sulfonsäure gegeben. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, gießt in Wasser und extrahiert mit Methylen- chlorid. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfa getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 18 g an Diastereomerengemisch des d(+) -Campher-1 0-sulfonsäure-72- (4-chlorphenoxymethyl) -3,3-dimethyl-2-hydroxy-1-butyl7-esters als viskoses öl, aus dem teilweise ein reines Diasteromer (Fp: 103°C) auskristallisiert.Preparation examples Example 1 1st stage 12.5 g (0.05 mol) of d (+) camphor are added to 12 g (0.05 mol) of racemic 2- (4-chlorophenoxymethyl) -2 tert-butyl oxirane in 150 ml of acetonitrile at 200 ° C. with stirring -10-sulfonic acid given. The mixture is left to stand at room temperature overnight, poured into water and extracted with methylene chloride. The organic phase is washed twice with water, dried over magnesium sulfa and concentrated in vacuo. 18 g of diastereomeric mixture of d (+) -camphor-10-sulfonic acid-72- (4-chlorophenoxymethyl) -3,3-dimethyl-2-hydroxy-1-butyl7-ester are obtained as a viscous oil, some of which is a pure diastereomer (melting point: 103 ° C.) crystallized out.

Mittels HPLC an Kieselgel im System Hexan/Isopropylether wird das Diastereomerengemisch getrennt. Man erhält a) 5,2 g Fraktion 1 als farbloses Cl mit einem Drehwinkel von [ 6720 = + 21,60 (CHCl3, C = 0,67) und b) 5,0 a Fraktion 2 vom Schmelzpunkt 1030C mit einem Drehwinkel von t< 720 = + 32,80 (CHCl3, C = 1,02).Using HPLC on silica gel in the system hexane / isopropyl ether, the Separate mixture of diastereomers. A) 5.2 g of fraction 1 are obtained as colorless Cl with an angle of rotation of [6720 = + 21.60 (CHCl3, C = 0.67) and b) 5.0 a fraction 2 with a melting point of 1030C with an angle of rotation of t <720 = + 32.80 (CHCl3, C = 1.02).

2. Stufe 5,2 g (11 m Mol) d(+)-Campher-10-sulfonsäure-j2-<4-chlorphenoxymethyl)-3,3-dimethyl-2-hydroxy-1-butyl7-ester gemäß Fraktion 1 der ersten Stufe werden mit 3 g (43 m Mol 1,2,4-Triazol und 3 g (21m Mol) Kaliumcarbonat in 60 ml Acetonitril unter Rühren 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt.2nd stage 5.2 g (11 m mol) of d (+) - camphor-10-sulfonic acid-j2- <4-chlorophenoxymethyl) -3,3-dimethyl-2-hydroxy-1-butyl7-ester according to fraction 1 of the first stage with 3 g (43 mol of 1,2,4-triazole and 3 g (21 mol) of potassium carbonate in 60 ml of acetonitrile heated under reflux with stirring for 8 hours.

Anschließend gibt man das Reaktionsgemisch auf Wasser extrahiert mit Methylenchlorid und engt die organische Phase ein. Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie im System Chloroform/Essigester (3:1) ereinigt.Then the reaction mixture is extracted with water Methylene chloride and the organic phase is concentrated. The crude product is obtained by means of column chromatography Purified in the chloroform / ethyl acetate (3: 1) system.

Man erhält 2,2 g (68 % der Theorie) vom (-)-Antipoden des 2-(4-Chlorphenoxymethyl)-3,3-dimethylw 1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanols vom Schmelzpunkt 570C mit einem Drehwinkel von 720 = -111t4° (CHCl3).2.2 g (68% of theory) of the (-) - antipode of 2- (4-chlorophenoxymethyl) -3,3-dimethylw are obtained 1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol with a melting point of 570 ° C. and an angle of rotation of 720 = -111t4 ° (CHCl3).

Beispiel 2 1. Stufe Vergleiche hierzu Beispiel 1, 1. Stufe, Fraktion 2.Example 2 1st stage Compare example 1, 1st stage, fraction 2.

2. Stufe 8,0 g (17m Hol) d(+)-Campher-10-sulfonsäure-/2-(4-chlorphenoxymethyl) -3, 3-dimethyl-2-hydroxy- 1 -butyl7-ester gemäß Fraktion 2 der 1. Stufe des Beispiels 1 werden mit 5 g (72m Mol) 1,2,4-Triazol und 5 g (35m Mol) Kaliumcarbonat in 80 ml Acetonitril unter Rühren 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend gibt man das Reaktionsgemisch auf Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid und engt die organische Phase ein. Der ölige Rückstand wird in Cyclohexan gelöst. Hierbei kristallisiert das symmetrische Triazolderivat aus (1,2 g vom Schmelzpunkt 2200C), welches abfiltriert wird.2nd stage 8.0 g (17m Hol) d (+) - camphor-10-sulfonic acid- / 2- (4-chlorophenoxymethyl) -3, 3-dimethyl-2-hydroxy-1-butyl7-ester according to fraction 2 of the 1st stage of Example 1 are refluxed for 8 hours with stirring with 5 g (72 mol) of 1,2,4-triazole and 5 g (35 mol) of potassium carbonate in 80 ml of acetonitrile. The reaction mixture is then poured into water, extracted with methylene chloride and the organic phase is concentrated. The oily residue is dissolved in cyclohexane. The symmetrical triazole derivative crystallizes out (1.2 g, melting point 220 ° C.) and is filtered off.

Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der ölige Rückstand wird mit Petrolether zur Kristallisation gebracht.The filtrate is concentrated in vacuo and the oily residue becomes brought to crystallization with petroleum ether.

Man erhält 3,2 g (57 % der Theorie) vom (+)-Antipode des 2-(4-Chlorphenoxymethyl)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanols vom Schmelzpunkt 570C mit einem Drehwinkel von /j 720 r + 1130C (CHCl3).3.2 g (57% of theory) of the (+) - antipode of 2- (4-chlorophenoxymethyl) -3,3-dimethyl-1- (1,2,4-triazol-1-yl) -2 are obtained -butanols melting point 570C with an angle of rotation of / j 720r + 1130C (CHCl3).

Verwendungsbeispiele Beispiel A / Sterolsynthese-Hemmung durch Candida albicans Versuchsbeschreibung: Anzucht der Keime und Inkubation mit den Wirkstoffen: 250 ml Enghals-Erlenmeyerkolben wurden mit 95 ml Nährlösung nach Kimmig gefüllt und mit dicht sitzenden Wattestopfen verschlossen. Kimmig-Medium hat folgende Zusammensetzung: Nährbrühe (Difco 003) 13 g Glycerin p.a. 5 g Bacto-Pepton (Difco 0118) 8,6 g Glucose 10 g NaCl p.a. 9g Entmineralisiertes Wasser ad 1000 g Nach dem Sterilisieren (15 Minuten bei 1200C) wurden die Kolben beimpft. Zur Beimpfung dienten: 48-Stunden-Kulturen auf Kimmig-Schrägröhrchen. Zum Abschwemmen wurde sterile physiologische NaCl-Lösung verwendet, und die Kulturoberflächen wurden mit einem Glasspatel abgerieben, Anschließend wurden die Keimsuspensionen, über sterile Gazefilter filtriert. Für jeden Kolben wurden aus den Filtraten photometrischer Keiminokula von 5 x 107 Keimen pro 5 ml Kimmig-Medium hergestellt und diese den Kolben zugesetzt. Die Zahl wahrscheinlich keimfähiger Partikel pro ml Nährsubstrat in den Kolben betrug damit ca. 5 x 105/ml.Use Examples Example A / Sterol Synthesis Inhibition by Candida albicans Experiment description: Cultivation of the germs and incubation with the active ingredients: 250 ml narrow-necked Erlenmeyer flasks were filled with 95 ml Kimmig nutrient solution and closed with tight-fitting cotton stoppers. Kimmig medium has the following composition: Nutrient broth (Difco 003) 13 g glycerine p.a. 5 g Bacto-Pepton (Difco 0118) 8.6 g glucose 10 g NaCl p.a. 9g demineralized water to 1000 g Minutes at 1200C) the flasks were inoculated. The following were used for inoculation: 48-hour cultures on Kimmig slant tubes. Sterile physiological NaCl solution was used for washing away used, and the culture surfaces were rubbed with a glass spatula, then the germ suspensions were filtered through sterile gauze filters. For every flask were from the filtrates of photometric germ inocula of 5 x 107 germs per 5 ml Kimmig medium prepared and this added to the flask. Probably the number germinable particles per ml of nutrient substrate in the flask was thus approx. 5 × 10 5 / ml.

Nach Beimpfung wurden die Kolben in einem Schüttelschrank (Clim-O-shake, A. Kühner, Basel) bei 280C und einer Schüttelfrequenz von 95 UpM bebrütet. Die Wirkstoffe - gelöst in jeweils 1 ml absolutem Ethanol - werden unmittelbar vor der Bebrütung zugesetzt. Bei den wirkstofffreien Kontrollkolben wurde nur 1 ml Ethanol zugegeben.After inoculation, the flasks were placed in a shaking cabinet (Clim-O-shake, A. Kühner, Basel) incubated at 280C and a shaking frequency of 95 rpm. The active ingredients - dissolved in 1 ml of absolute ethanol each time - are taken immediately before incubation added. Only 1 ml of ethanol was added to the drug-free control flasks.

Die Bebrütung der Candida-Kulturen dauerte 48 Stunden.The incubation of the Candida cultures lasted 48 hours.

Nach der Bebrütung wurden die bewachsenen Kulturkolben in Zentrifugengläser entleert und diese 15 Minuten bei 5000 UpM zentrifugiert. Nach Waschen des Zentrifugates mit physiologischer NaCl-Lösung und erneutem Zentrifugieren wurden die sedimetnierten Keime zur weiteren Verarbeitung in einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (2:1) aufgenommen Extraktion mit Isolierung der Sterole erfolgte nach Ann. Phytopathol. 10, 1980, 45.After the incubation, the overgrown culture flasks were placed in centrifuge glasses emptied and this centrifuged for 15 minutes at 5000 rpm. After washing the centrifugate with physiological NaCl solution and centrifugation again the sediments were sedimented Germs for further processing in a mixture of chloroform and methanol (2: 1) recorded extraction with isolation of the sterols took place according to Ann. Phytopathol. 10, 1980, 45.

Die quantitative Analyse wurde gaschromatographisch entsrpechend Phytochem. 18, 1979, 445 durchgeführt.The quantitative analysis was carried out by gas chromatography according to Phytochem. 18, 1979, 445.

Ergebnis Gesamtsterolmenge Wirkstoff Konzentr. in Flächen- in γ/20 ml in ppm einheiten Testansatz 1 kein Wachstum beobachtbar (-)-Antipode 0,1 29,4 97,0 (+)-Antipode 1 101,3 334,3 (+)-Racemat 1 41,0 135,3 Kontrolle - 164,4 542,5 Diese Ergebnisse zeigt die bessere Sterolsynthese-Hemnung der erfindungsgemäßen (-) -Antipode im Vergleich mit der entsprechenden (+)-Arvipode und dem Racement, was zu besseren pharmakologischen Eigenschaften der (-) -Antipode führt.Result of total sterol amount active ingredient concentr. in area- in γ / 20 ml in ppm units test batch 1 no growth observable (-) - antipode 0.1 29.4 97.0 (+) - antipode 1 101.3 334.3 (+) - racemate 1 41.0 135.3 control - 164.4 542.5 These results show the better inhibition of sterol synthesis of the (-) -antipod according to the invention in comparison with the corresponding (+) - arvipod and the racement, which leads to better pharmacological properties of the (-) -antipod.

Claims (10)

PatentanSprüche 1. Enantiomer von 2-(4-Chlorphenoxymethyl)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol der Formel (I) und dessen physiologisch verträglichen Säureadditionsprodukte.Patent claims 1. Enantiomer of 2- (4-chlorophenoxymethyl) -3,3-dimethyl-1- (1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol of the formula (I) and its physiologically acceptable acid addition products. 2. (-)-Enantiomer .on 2- (4-Chlorphenoxymethyl) -3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol der Formel (I) und deren physiologisch verträglichen Säureadditionsprodukte zur Bekämpfung von Mykosen. 2. (-) - Enantiomer .one 2- (4-chlorophenoxymethyl) -3,3-dimethyl-1- (1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol of the formula (I) and their physiologically acceptable acid addition products for combating mycoses. 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (1) sowie der Säureadditionsprodukte gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zuerst racemisches 2- (4-Chlorphenoxymethyl) -2-tert.-butyloxiran der Formel (11) mit starken, optisch aktiven Säuren gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt, das entstehende diasteromere Estergemisch in die diasteromer reinen Komponenten auftrennt und anschließend mit 1,2,4-Triazol in Gegenwart eines VerdUnnungsmittels, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt und das Produkt gegebenenfalls in seine Salze überführt.3. A process for the preparation of the compound of the formula (1) and the acid addition products according to claim 1, characterized in that first racemic 2- (4-chlorophenoxymethyl) -2-tert.-butyloxirane of the formula (11) reacts with strong, optically active acids, optionally in the presence of a solvent, separates the resulting diasteromeric ester mixture into the diasteromerically pure components and then reacts with 1,2,4-triazole in the presence of a diluent, optionally in the presence of a base, and optionally converts the product into its Salts transferred. 4. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als starke optisch aktive Säuren Sulfonsäure verwendet.4. The method according to claim 2, characterized in that as strong optically active acids sulfonic acid used. 5. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Camphersulfonsäure oder «;-Brom-camphersulfonsäure verwendet.5. The method according to claim 2, characterized in that camphorsulphonic acid or «; -Bromo-camphorsulphonic acid used. 6. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man beim ersten Reaktionsschritt in einem Temperaturbereich von OOC bis 1000C und im zweiten Schritt in einem Temperaturbereich von OOC bis 1500C arbeitet.6. The method according to claim 2, characterized in that when first reaction step in a temperature range from OOC to 1000C and in the second Step operates in a temperature range from OOC to 1500C. 7. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man beim ersten Reaktionsschritt äquimolare Mengen, beim zweiten Reaktionsschritt pro Mol Ester 1-4 Mol Triazol und gegebenenfalls 1-2 Mol Base einsetzt.7. The method according to claim 2, characterized in that when first reaction step equimolar amounts, in the second reaction step per mole Ester 1-4 moles of triazole and optionally 1-2 moles of base are used. 8. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Basen die üblichen organischen oder anorganischen Basen einsetzt.8. The method according to claim 2, characterized in that as Bases uses the usual organic or inorganic bases. 9. Verfahren. gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Triethylamin als Base verwendet.9. Procedure. according to claim 2, characterized in that triethylamine used as a base. 10. Arzneimittel, enthaltend die Verbindung der Formel I in Anspruch 1.10. Medicaments containing the compound of formula I in claim 1.
DE19843440118 1984-11-02 1984-11-02 Optically active 2-(4-chlorophenoxymethyl)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-butano l, process for its preparation and its use as an antimycotic Withdrawn DE3440118A1 (en)

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