DE3426220A1

DE3426220A1 - Use of O-substituted pyruvic acid oximes for the prophylaxis and/or treatment of cardiovascular disorders as well as corresponding pharmaceuticals

Info

Publication number: DE3426220A1
Application number: DE19843426220
Authority: DE
Inventors: Hans Dr.rer.nat. 6940 Weinheim Kühnle; Hans Peter Dr.rer.nat. 6945 Hirschberg Wolff
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1984-07-17
Filing date: 1984-07-17
Publication date: 1986-01-23

Abstract

The invention relates to the medicinal use of pyruvic acid oximes of the formula I <IMAGE> in which R is hydrogen, cycloalkyl, alkoxy, cinnamyloxy, phenylamino, phenyl-N-alkylamino, phenylmercapto, an aryl or aryloxy group whose aryl radical can be substituted one or more times, A is a straight-chain or branched, saturated or unsaturated alkylene chain which has up to 10 C atoms and is optionally substituted one or more times by halogen or hydroxyl, and R1 is hydrogen, a C1-C8 alkyl group which is optionally substituted one or more times by halogen, hydroxyl, nitrile, phenyl or carboxyl, or is nitrile or formyl, and their physiologically acceptable salts, esters and amides for the prophylaxis and/or treatment of cardiovascular disorders, especially ischaemic cardiac disorders such as heart failure, angina pectoris or myocardial infarct.

Description

Verwendung von O-substituierten BrenztraubensäureoximenUse of O-substituted pyruvic acid oximes

zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen sowie entsprechende Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrif£t neue Verwendungen von für andere Indikationen in der Medizin an sich bereits bekannten Verbindungen.for the prophylaxis and / or treatment of heart and circulatory diseases and related medicaments. The present invention relates to new uses of compounds already known per se for other indications in medicine.

Es ist bekannt, daß einige Monoaminoxidasehemmer, z. B.It is known that some monoamine oxidase inhibitors, e.g. B.

Phenelzin (2-Phenylethyl-hydrazin) oder Mebanazin (l-Phenylethyl-hydrazin) in hoher Dosierung hypoglykämisch wirksam sein können (Adnitt, P. I.: Hypoglycemic action of monoamino oxidase inhibitors, Diabetes 17: 628 - 633 [1968], Wickström, Petterson, K.: Treatment of diabetes with monoamino oxidase inhibitors, Lancet 2: 995 - 997 [1964], Cooper, A. J., Reddie, K. M. G.: Hypotensive collapse and hypoglycaemia after mebanazine - a monoamine-oxidase inhibitor, Lancet 1: 1133 - 1135 [1964]).Phenelzine (2-phenylethyl-hydrazine) or mebanazine (l-phenylethyl-hydrazine) can be hypoglycemic in high doses (Adnitt, P. I .: Hypoglycemic action of monoamino oxidase inhibitors, Diabetes 17: 628-633 [1968], Wickström, Petterson, K .: Treatment of diabetes with monoamino oxidase inhibitors, Lancet 2: 995-997 [1964], Cooper, A.J., Reddie, K.M.G .: Hypotensive collapse and hypoglycaemia after mebanazine - a monoamine oxidase inhibitor, Lancet 1: 1133-1135 [1964]).

Die Hauptwirkung ist jedoch die Inhibitorwirkung der Monoaminoxidase (MAO), so daß diese Verbindungen zwar in der Therapie von psychischen Erkrankungen Verwendung gefunden haben (van Praag, H. M., Leijnse, B.: The influence of some antidepressant drugs of the hydrazine type on the glucose metabolism in depressed patents, Clin. chim. Acta 8: 466 - 475 [1963]), aber als blutzuckersenkende Medikamente nicht eingesetzt werden konnten.However, the main effect is the inhibitory effect of monoamine oxidase (MAO), so that these compounds are used in the therapy of mental illnesses Have found use (van Praag, H. M., Leijnse, B .: The influence of some antidepressant drugs of the hydrazine type on the glucose metabolism in depressed patents, Clin. chim. Acta 8: 466-475 [1963]), but as hypoglycemic drugs could not be used.

Gemäß EP-A2-48 911 wurde gefunden, daß Brenztraubensäureoxime und deren Derivate, die als Hydroxylaminkomponente O-alkylierte Hydroxylamine enthalten, pharmakologische Eigenschaften besitzen, die von den zugrundeliegenden Hydroxylaminen nicht bekannt sind. Gegenüber den aus DE-A1-27 26 210, EP-A1-1144 und EP-A1-46 554 bekannten Brenztraubensäurehydrazonen zeichnen sich die Brenztraubensäureoxime gemäß EP-A2-48 911 durch ihre in physiologischen Medien hohe chemische Stabilität aus. Sie hemmen insbesondere die intestinale Glucoseresorption. Außerdem kann eine ausgeprägte hypoglykämische Wirkung beobachtet werden. Die Verbindungen werden daher als hervorragend geeignet bezeichnet zur Behandlung von Krankheiten, bei denen nach Aufnahme von kohlenhydrathaltigen Nahrungsmitteln starke und langanhaltende Hyperglykämien auftreten. Sie können somit als Therapeutika für die Indikationen Diabetes, Prädiabetes,, Adipositas und Atherosklerose verwendet werden.According to EP-A2-48 911 it was found that pyruvic acid oximes and their derivatives, which contain O-alkylated hydroxylamines as the hydroxylamine component, Possess pharmacological properties similar to those of the underlying hydroxylamines are not known. Compared to DE-A1-27 26 210, EP-A1-1144 and EP-A1-46 554 known pyruvic acid hydrazones are characterized by the pyruvic acid oximes EP-A2-48 911 are characterized by their high chemical stability in physiological media. In particular, they inhibit the intestinal absorption of glucose. It can also have a pronounced hypoglycemic effects can be observed. The connections are therefore considered to be excellent suitable for the treatment of diseases in which after ingestion of carbohydrate-containing foods, severe and long-lasting hyperglycaemia occur. They can thus be used as therapeutic agents for the indications diabetes, prediabetes, obesity and atherosclerosis can be used.

Gegenstand der dortigen Erfindung sind Brenztraubensäureoxime der allgemeinen Formel I' in welcher R Wasserstoff, eine C3-C8-Cycloalkyl-, Cl-C6-Alkoxy-, Cinnamyloxy-, Phenylamino-, Phenyl-N-alkylamino-, Phenylmercapto-, eine Aryl- oder Aryloxy-Gruppe, deren Aryl-Rest ein- oder mehrfach durch C1-6 Alkyl, C1 6 Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Amino, Acetylamino, Nitril, Nitro oder eine Methylendioxo-Gruppe substituiert sein kann, A eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit bis zu 10 C-Atomen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist, und R1 Wasserstoff, eine C1-C8 Alkylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, Nitril, Phenyl oder Carboxyl substituiert ist, Nitril oder Formyl bedeutet, wobei R-A keine Methyl-, Ethyl- oder Benzylgruppe sein darf, sowie deren physiologich unbedenklichen Salze, Carbonsäureester und Amide.The invention there relates to pyruvic acid oximes of the general formula I ' in which R is hydrogen, a C3-C8-cycloalkyl, Cl-C6-alkoxy, cinnamyloxy, phenylamino, phenyl-N-alkylamino, phenylmercapto, an aryl or aryloxy group, the aryl radical of which is or can be substituted several times by C1-6 alkyl, C1 6 alkoxy, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, amino, acetylamino, nitrile, nitro or a methylenedioxo group, A is a straight-chain or branched, saturated or unsaturated alkylene chain with up to 10 C- Atoms which are optionally substituted one or more times by halogen or hydroxyl, and R1 is hydrogen, a C1-C8 alkyl group which is optionally substituted one or more times by halogen, hydroxyl, nitrile, phenyl or carboxyl, nitrile or formyl, where RA must not be a methyl, ethyl or benzyl group, as well as their physiologically harmless salts, carboxylic acid esters and amides.

Unter Cycloalkylgruppen werden Carbocyclen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden, vorzugsweise die Cyclohexylgruppe.Cycloalkyl groups include carbocycles with 3 to 8 carbon atoms understood, preferably the cyclohexyl group.

Unter Arylresten des Restes R werden aromatische Kohlenwasserstoffe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen verstanden, bevorzugt die Phenyl- und die Naphthylgruppe.Aryl radicals of the radical R are aromatic hydrocarbons Understood having 6 to 14 carbon atoms, preferably the phenyl and the naphthyl group.

Unter substituierten Arylresten werden solche aromtische Kohlenwasserstoffe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen verstanden, die in einer oder mehreren Positionen die Hydroxygruppe, Halogen, die Trifluormethylgruppe, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen tragen. Insbesondere kommen dafür gegebenenfalls durch die vorgenannten Gruppen substituierte Phenyl- und Napthylreste infrage. Dabei versteht man unter Halogen Fluor, Chlor, Brom und Jod; vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom.Substituted aryl radicals include such aromatic hydrocarbons having 6 to 14 carbon atoms understood that in one or more Positions the hydroxy group, halogen, the trifluoromethyl group, lower alkyl or carry lower alkoxy groups. In particular, come through for this if necessary the aforementioned groups are substituted phenyl and naphthyl radicals. Understand one under halogen fluorine, chlorine, bromine and iodine; preferably fluorine, chlorine and bromine.

Unter niederen Alkylgruppen werden in allen Fällen geradkettige oder verzweigte Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Diese Definition gilt auch für den Alkylrest der niederen Alkoxygruppen. Vorzugsweise finden als niedere Alkylreste die Methyl- und die Butylgruppe und als niederer Alkoxyrest die Methoxygruppe Verwendung.Lower alkyl groups are straight-chain or in all cases understood branched radicals with 1 to 6 carbon atoms. This definition applies also for the alkyl radical of the lower alkoxy groups. Preferably find as lower Alkyl radicals are the methyl and butyl groups and, as the lower alkoxy radical, the methoxy group Use.

Der Aryloxyrest enthält aromatische Kohlenwasserstoffreste mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Phenylrest.The aryloxy radical contains aromatic hydrocarbon radicals with 6 to 14 carbon atoms, especially the phenyl radical.

Unter unverzweigten Alkylenketten A seien in allen Fällen bevorzugt die folgenden verstanden: -(CH2)x-mit X = 1 - 8, -CH=CH-CH2- und -CC-CH2-.Unbranched alkylene chains A are preferred in all cases understood the following: - (CH2) x- with X = 1 - 8, -CH = CH-CH2- and -CC-CH2-.

Als verzweigte Gruppen A sind insbesondere bevorzugt die Gruppen: Als Ester der Carbonsäuren der allgemeinen Formel I sind im Sinne der Erfindung generell die Reaktionsprodukte der Carbonsäuren mit Alkoholen zu verstehen. Bevorzugt sind als Alkoholkomponenten die niederen einwertigen Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol.The following groups are particularly preferred as branched groups A: In the context of the invention, esters of the carboxylic acids of the general formula I are generally to be understood as meaning the reaction products of the carboxylic acids with alcohols. The lower monohydric alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol are preferred as alcohol components.

Die erfindungsgemäßen Amide der allgemeinen Formel I enthalten als Aminkomponenten, z. B. Ammoniak, Mono- und Dialkylamine, z. B. 2-Hydroxyethylamin und l-Methyl-piperazin sowie Aminosäuren, wobei p-Aminobenzoesäure, Anthranilsäure, Phenylalanin, - und ß-Alanin, Serin, Valin, Glycin, Arginin und viele mehr zu nennen sind.The amides of the general formula I according to the invention contain as Amine components, e.g. B. ammonia, mono- and dialkylamines, e.g. B. 2-hydroxyethylamine and l-methyl-piperazine and amino acids, with p-aminobenzoic acid, anthranilic acid, Phenylalanine, - and ß-alanine, serine, valine, glycine, arginine and many more to name are.

Als physiologisch unbedenkliche Salze kommen insbesondere Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze (sowie ggf. Salze mit ebenfalls blutzuckersenkenden Biguaniden) infrage.As physiologically harmless salts come in particular alkali, Alkaline earth and ammonium salts (as well as, if necessary, salts with also blood sugar lowering Biguanids).

Die Herstellungsverfahren sind in EP-A2-48 911 beschrieben.The manufacturing processes are described in EP-A2-48 911.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R, A und R1 die bei Formel I' angegebenen Bedeutungen haben, aber R-A auch eine Methyl-> Ethyl- oder Benzylgruppe sein darf, neben den bekannten Wirkungen auf den Glucose-Stoffwechsel zusätzlich auch eine positive Wirkung auf die Funktionsfähigkeit des Herzens haben.It has now been found, surprisingly, that the compounds of general formula I, in which R, A and R1 have the meanings given for formula I ', but RA may also be a methyl-> ethyl or benzyl group, in addition to the known effects on glucose metabolism, they also have a positive effect on the functioning of the heart .

Freie Fettsäuren stellen im allgemeinen die bevorzugte Energiequelle für den arbeitenden Herzmuskel dar. Zur Oxidation dieser Substrate ist eine ausreichende Sauerstoffversorgung unabdingbar. Perfundiert man isoliert arbeitende Rattenherzen mittels einer oxigenierten Krebs-Henseleit-Lösung unter Zusatz der Substrate Glukose (5mM) und Laktat (lmM) und mißt die hämodynamischen Parameter sowie den Sauerstoffbedarf, zeigt sich, daß bei gleichzeitiger Zufuhr von freien Fettsäuren die Sauerstoffaufnahme beträchtlich ansteigt, ohne daß sich die hämodynamischen Parameter wie Herzzeitvolumen (HZV), Schlagfrequenz sowie die maximale Druckanstiegsgeschwindigkeit (dp/dt) verändern.Free fatty acids are generally the preferred source of energy for the working heart muscle. For the oxidation of these substrates is sufficient Oxygen supply is essential. One perfuses in isolation working Rat hearts using an oxygenated Krebs-Henseleit solution with the addition of Substrates glucose (5mM) and lactate (lmM) and measures the hemodynamic parameters as well as the oxygen demand, it is shown that with the simultaneous supply of free Fatty acids the oxygen uptake increases considerably without affecting the hemodynamic Parameters such as cardiac output (CO), heart rate and the maximum rate of pressure increase (dp / dt) change.

Die Fettsäure-Oxidation sowie der daraus resultierende Anstieg des Sauerstoffverbrauchs lassen sich durch Zusatz von Verbindungen der allgemeinen Formel I aufheben.The fatty acid oxidation and the resulting increase in Oxygen consumption can be reduced by adding compounds of the general formula I pick up.

Dieser Sauerstoff-Spareffekt läßt sich auch am hypoxischen Organ nachweisen; dazu wird das Herz über einen Zeitraum von ca. 30 min mit einer Lösung mit reduziertem Sauerstoffpartialdruck unter erniedrigtem Fluß perfundiert. Dabei zeigt sich eine signifikante Reduktion des Herzzeitvolumens HZV in Anwesenheit von Palmitinsäure.This oxygen-saving effect can also be demonstrated in the hypoxic organ; for this purpose, the heart is treated with a solution with reduced for a period of approx. 30 min Oxygen partial pressure perfused under reduced flow. One shows up significant reduction in cardiac output in the presence of palmitic acid.

Dieser Hypoxie-Effekt kann durch Verbindungen der allgemeinen Formel I teilweise oder vollständig aufgehoben werden.This hypoxia effect can be caused by compounds of the general formula I will be partially or completely canceled.

Eine solche Wirkung ist an Verbindungen dieses Typs bisher nicht bekannt geworden. Einziges bekanntes Handelsprodukt von dem ein vergleichbares Wirkungsspektrum angenommen wird, ist IntensainR (Carbocromen).Such an effect is hitherto not known for compounds of this type become. The only known commercial product with a comparable spectrum of activity is believed to be IntensainR (carbocromene).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I eigenen sich somit zur Behandlung von Herz- und Kreislauf-Erkrankungen.The compounds of general formula I are therefore suitable for treatment of cardiovascular diseases.

Insbesondere aber für solche Erkrankungen, die mit einer Sauerstoffunterversorgung (Ischämie) des Herzens verbunden sind, wie insbesondere Herzinsuffizienz, Angina Pectoris und Herzinfarkt.But especially for those diseases with an oxygen deficiency (Ischemia) of the heart, especially heart failure, angina Pectoris and heart attack.

Die Bereitstellung einer weiteren Verbindungsklasse (der an sich bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel I) für die neuen Indikationen stellt somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.The provision of another class of compounds (the known per se Compounds of general formula I) for the new indications thus represents a Enrichment of pharmacy.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die neue Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I.The present invention therefore relates to the new use of compounds of the general formula I.

Besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung sind folgende Verbindungen: 1) Natrium-2-(2-methallyloxyimino)propionat 2) Natrium-2-(2-methoxyethyloxyimino)propionat 3) Natrium-2-(3-phenylpropyloxyimino)propionat 4) Natrium-2-(2-phenoxyethyloxyimino)propionat 5) Natrium-2-(2-cyclohexylethyloxyimino)propionat 6) 2-(2-p-Tolylethyloxyimino)propionsäure 7) 2-(2-Phenylethyloxyimino)propionsäure 8) 2-Hexyloxyiminopropionsäure 9) 2-Octyloxyiminopropionsäure 10) 2-(3-Phenyl-2-propinyloxyimino)propionsäure 11) 2-(t-Methylcinnamyloxyimino)propionsäure 12) 2-Cinnamyloxyiminopropionsäure 13) 2-(ß-Methylcinnamyloxyimino)propionsäure 14) 2-(3-Chlorcinnamyloxyimino)propionsäure 15) 2-(2-Chlorc-innamyloxyimino)propionsäure 16) 2-(4-Chlorcinnamyloxyimino)propionsäure 17) 2-(Allyloxyimino)propionsäure 18) 2-(4-Fluorcinnamyloxyimino)propionsäure 19) 2-(3-Trifluormethylcinnamyloxyimino)propionsäure 20) 2-(3-Methylcinnamyloxyimino)propionsäure 21) 2-(4-tert.-Butylcinnamyloxyimino)propionsäure 22) 2-(3-Methoxycinnamyloxyimino)propionsäure 23) 2-( 2-Methoxycinnamyloxyimino)propionsäure 24) 2-(5-Chlor-2-methylcinnamyloxyimino)propionsäure 25) 2-(5-Chlor-2-methoxycinnamyloxyimino)propionsäure 26) 2-[3-(1-Naphthyl)-2-propenyloxyimino]propionsäure 27) 2-(3.5-Dichlorcinnamyloxyimino)propionsäure 28) 2-(5-Chlor-2-methoxy-ß-methylcinnamyloxyimino)-propionsäure 29) 2-(5-Brom-2-methoxycinnamyloxyimino)propionsäure 30) 2-(5-Fluor-2-methoxycinnamyloxyimino)propionsäure 31) 2-(2-Methoxy-5-trifluormethylcinnamyloxyimino)-propionsäure 32) 2-(2. 5-Dimethoxycinnamyloxyimino)propionsäure 33) 2-(2-Methoxy-5-methylcinnamyloxyimino)propionsäure 34) 2-(Cinnamyloxyimino)propionsäureethylester 35) 2-(Cinnamyloxyimino)propionsäureamid 36) 2-(Cinnamyloxyimino)propionsäure-N-(2-hydroxyethylamid) 37) 4-[2-(Cinnamyloxyimino)propionyl]-1-methylpiperazin 38) 3-[2-(Cinnamyloxyimino)propionylamido]-propionsäureethylester 39) 2-(Cinnamyloxyimino)-3-fluorpropionsäure 40) 3-Chlor-2-cinnamyloxyimino-propionsäure 41) Cinnamyloxyiminoessigsäure 42) 2-Cinnamyloxyiminobuttersäure 43) 2-Cinnamyloxyimino-3-methylbuttersäure 44) 2-Cinnamyloxyimino-valeriansäure 45) 2-Cinnamyloxyimino-4-methylvaleriansäure 46) 2-Cinnamyloxyimino-3-methylvaleriansäure 47) 2-Cinnamyloxyimino-octansäure 48) 2-Cinnamyloxyimino-3-phenylpropionsäure 49) 2- Cinnamyloxyimino-bernsteinsäure 50) 2-Cinnamyloxyimino-glutarsäure 51) Natrium-2-(4-phenylbutoxyimino)propionat 52) Natrium-2-(5-phenylpentoxyimino)propionat 53) Natrium-2-(2-phenoxypropoxyimino)propionat 54) 2-(3-Phenoxypropoxyimino)propionsäure 55) 2-[2-(4-Chlorphenoxy)propoxyimino]propionsäure 57) 2-Cinnamyloxyimino-propionsäure 58) 2-Cinnamyloxyiminopropionsäuremethylester 59) 2-(3-Fluorcinnamyloxyimino)brenztraubensäure 60) 2-[3-(3-Methylphenyl)propoxyimino]propionsäure 61) 2-[3-(4-Methylphenyl)propoxyimino]propionsäure 62) 2-[3-(3-Chlorphenyl)propoxyimino]propionsäure 63) 2-[3-(4-Chlorphenyl)propoxyimino]propionsäure 64) 2-[3-(3-Methoxyphenyl)propoxyimino]propionsäure 65) 2-[3-(4-Methoxyphenyl)propoxyimino]propionsäure 66) 2-(2-Methyl-3-phenylpropoxyimino)pPopionsäure 67) 2-[5-(3-Chlorphenyl)pentyloxyimino]propionsäure 68) 2-[5-(4-Chlorphenyl)pentyloxyiininojpropionsäure 69) 2-[5-(4-Methoxyphenyl)pentyloxyimino]propionsäure 70) 2-(3-Cyclohexyl-2-propenyloxyimino)propionsäure 71) 2-(4-Methylcinnamyloxyimino)propionsäure 72) 2-(3-t-Butylcinnamyloxyimino)propionsäure 73) 2-(3-Bromcinnamyloxyimino)propionsäure 74) 2-(3-Cyanocinnamyloxyimino)propionsäure 75) 2-( 3. 4-Methylendioxycinnamyloxyimino)propionsäure 76) 2-(3-Nitrocinnamyloxyimino)propionsäure 77) 2-(3-Aminocinnamyloxyimino)propionsäure 78) 2-(3-Acetamidocinnamyloxyimino)propionsäure 79) 2-[3-(3-Methylphenyl)-2-propinyloxyimino]propionsäure 80) 2-[3-(4-Methylphenyl)-2-propinyloxyimino]propionsäure 81) 2-[3-(3-Chlorphenyl)-2-propinyloxyimino]propionsäure 82) 2-L3-(4-Chlorphenyl)-2-propinyloxyimino]propionsäure 83) 2-[3-(4-Methoxyphenyl)-2-propinyloxyimino]propionsäure 84) 2-(3-Hydroxy-3-phenylpropoxyimino)propionsäure 85) 2- ( 2-Hydroxy-3-phenylpropoxyimino)propionsäure 86) 2-(2-Chlor-3-phenylpropoxyimino)propionsäure 87) 2-(ß-Chlorcinnamyloxyimino)propionsäure 88) 2-(3-Oxo-3-phenylpropoxyimino)propionsäure 89) 2-(2-Oxo-3-phenylpropoxyimino)propionsäure 90) 2-[2-(3-Chlorphenoxy)propoxyimino]propionsäure 91) 2-[2-(4-Methoxyphenoxy)propoxyimino]propionsäure 92) 2-[3-(3-Chlorphenoxy)propoxyimino]propionsäure 93) 2-[3-(4-Chlorphenoxy)propoxyimino]propionsäure 94) 2-[3-(4-Methoxyphenoxy)propoxyimino]propionsäure 95) 2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropoxyimino)propionsäure 96) 2-(3-Anilino-propoxyimino)propionsäure 97) 2-[3-(N-Methylanilino)propoxyimino]propionsäure 98) 2-(3-Anilino-2-hydroxypropoxyimino)propionsäure 99) 2-(3-Phenylthiopropoxyimino)propionsäure 100) 2-(2-Cinnamyloxyethoxyimino)propionsäure 101) 3-Fluor-2-(2-propenyloxyimino)propionsäure 102) 2-(2-Propenyloxyimino)buttersäure 103) 3-Fluor-2-hexyloxyiminopropionsäure 104) 2-(2-Hexyloxyimino)buttersäure 105) 3-Hydroxy-2-(3-phenylpropoxyimino)propionsäure 106) 3-Fluor-2-(3-phenylpropoxyimino)propionsäure 107) 2-(3-Phenylpropoxyimino)buttersäure 108) 2-[3-(3-Chlorphenyl)propoxyimino]-3-fluorpropionsäure 109) 2-[3-(3-Chlorphenyl)propoxyimino]buttersäure 110) 3-Fluor-2-[3-(3-methylphenyl)propoxyimino]propionsäure 111) 2-[3-(3-Methylphenyl)propoxyimino]buttersäure 112) 3-Oxo-2-cinnamyloxyimino-propionsäure 113) 2-Cinnamyloxyimino-3.3-dichlor-propionsäure 114) 2-Cinnamyloxyimino-3-cyano-propionsäure 115) 2-Cinnamyloxyimino-4-cyano-buttersäure 116) 2-Cinnamyloxyimino-3-hydroxy-propionsäue 117) 2-(3-Chlorcinnamyloxyimino)3-fluorpropionsäure 118) 2-(3-Chlorcinnamyloxyimino)buttersäure 119) 3-Fluor- 2-( 3-methylcinnamyloxyimino)propionsäure 120) 2-(3-Methylcinnamyloxyimino)buttersäure 121) 3-Hydroxy-2-(3-phenylpropin-2-yloxyimino)propionsäure 122) 3-Fluor-2-(3-phenylpropin-2-yloxyimino)propionsäure 123) 2-(3-Phenylpropin-2-yloxyimino)buttersäure 124) 2-[3-(3-Chlorphenyl)propin-2--yloxyimino)3-fluorpropionsäure 125) 2-[3-(3-chlorphenyl)propin-2-yloxyimino]buttersäure 126) 3-Fluor-2-[3-(3-methylphenyl)propin-2-yloxyimino]-propionsäure 127) 2-[3-(3-Methylphenyl)propin-2-yloxyimino]buttersäure 128) 3-Fluor-2-(2-phenoxypropoxyimino)propionsäure 129) 2-(2-Phenoxypropoxyimino)buttersäure 130) 2-(3.5-Di-tert.-butyl-4-hydroxycinnamyloxyimino) propionsäure 131) 2-(2-n-Propoxycinnamyloxyimino)propionsäure 132) 2-(5-Chlor-3-methylcinnamyloxyimino)propionsäure 133) 2-[3-(3-Trifluormethylphenyl)propoxyimino] propionsäure 134) 2-(4-Methoxycinnamyloxyimino)propionsäure 135) 2-(3-Phenylpropoxyimino)octansäure 136) 2-[3-(3-Chlorphenyl)propoxyimino]pentansäure 137) 2-[3-(3-Chlorphenyl)propoxyimino]octansäure 138) 2-[5-(3-Chlorphenyl)pentyloxyimino]buttersäure 139) 2-[3-(3-Methoxyphenyl)propoxyimino]buttersäure 140) 2-[3-(3-Trifluormethylphenyl)propoxyirninoj butter säure 141) 2-(3-Methylcinnamyloxyimino)buttersäure 142) 2-(3-Trifluormethylcinnamyloxyimino)buttersäure sowie die jeweils zugehörigen freien Säuren bzw.The following compounds are particularly preferred for the purposes of the invention: 1) Sodium 2- (2-methallyloxyimino) propionate 2) Sodium 2- (2-methoxyethyloxyimino) propionate 3) Sodium 2- (3-phenylpropyloxyimino) propionate 4) Sodium 2- (2-phenoxyethyloxyimino) propionate 5) Sodium 2- (2-cyclohexylethyloxyimino) propionate 6) 2- (2-p-Tolylethyloxyimino) propionic acid 7) 2- (2-phenylethyloxyimino) propionic acid 8) 2-hexyloxyiminopropionic acid 9) 2-octyloxyiminopropionic acid 10) 2- (3-phenyl-2-propynyloxyimino) propionic acid 11) 2- (t-methylcinnamyloxyimino) propionic acid 12) 2-cinnamyloxyiminopropionic acid 13) 2- (β-methylcinnamyloxyimino) propionic acid 14) 2- (3-chlorocinnamyloxyimino) propionic acid 15) 2- (2-chlorocinnamyloxyimino) propionic acid 16) 2- (4-chlorocinnamyloxyimino) propionic acid 17) 2- (allyloxyimino) propionic acid 18) 2- (4-fluoro cinnamyloxyimino) propionic acid 19) 2- (3-trifluoromethylcinnamyloxyimino) propionic acid 20) 2- (3-methylcinnamyloxyimino) propionic acid 21) 2- (4-tert-butylcinnamyloxyimino) propionic acid 22) 2- (3-methoxycinnamyloxyimino) propionic acid 23) 2- (2-methoxycinnamyloxyimino) propionic acid 24) 2- (5-chloro-2-methylcinnamyloxyimino) propionic acid 25) 2- (5-chloro-2-methoxycinnamyloxyimino) propionic acid 26) 2- [3- (1-Naphthyl) -2-propenyloxyimino] propionic acid 27) 2- (3.5-dichlorocinnamyloxyimino) propionic acid 28) 2- (5-chloro-2-methoxy-β-methylcinnamyloxyimino) propionic acid 29) 2- (5-bromo-2-methoxycinnamyloxyimino) propionic acid 30) 2- (5-Fluoro-2-methoxycinnamyloxyimino) propionic acid 31) 2- (2-Methoxy-5-trifluoromethylcinnamyloxyimino) propionic acid 32) 2- (2,5-Dimethoxycinnamyloxyimino) propionic acid 33) 2- (2-Methoxy-5-methylcinnamyloxyimino) propionic acid 34) 2- (Cinnamyloxyimino) propionic acid ethyl ester 35) 2- (Cinnamyloxyimino) propionic acid amide 36) 2- (Cinnamyloxyimino) propionic acid N- (2-hydroxyethylamide) 37) 4- [2- (Cinnamyloxyimino) propionyl] -1-methylpiperazine 38) Ethyl 3- [2- (cinnamyloxyimino) propionylamido] propionate 39) 2- (cinnamyloxyimino) -3-fluoropropionic acid 40) 3-chloro-2-cinnamyloxyimino-propionic acid 41) cinnamyloxyiminoacetic acid 42) 2-cinnamyloxyiminobutyric acid 43) 2-Cinnamyloxyimino-3-methylbutyric acid 44) 2-Cinnamyloxyimino-valeric acid 45) 2-Cinnamyloxyimino-4-methylvaleric acid 46) 2-Cinnamyloxyimino-3-methylvaleric acid 47) 2-cinnamyloxyimino-octanoic acid 48) 2-cinnamyloxyimino-3-phenylpropionic acid 49) 2-cinnamyloxyimino-succinic acid 50) 2-cinnamyloxyimino-glutaric acid 51) sodium 2- (4-phenylbutoxyimino) propionate 52) Sodium 2- (5-phenylpentoxyimino) propionate 53) Sodium 2- (2-phenoxypropoxyimino) propionate 54) 2- (3-Phenoxypropoxyimino) propionic acid 55) 2- [2- (4-Chlorophenoxy) propoxyimino] propionic acid 57) 2-Cinnamyloxyimino-propionic acid 58) 2-Cinnamyloxyiminopropionic acid methyl ester 59) 2- (3-fluoro cinnamyloxyimino) pyruvic acid 60) 2- [3- (3-methylphenyl) propoxyimino] propionic acid 61) 2- [3- (4-methylphenyl) propoxyimino] propionic acid 62) 2- [3- (3-chlorophenyl) propoxyimino] propionic acid 63) 2- [3- (4-Chlorophenyl) propoxyimino] propionic acid 64) 2- [3- (3-Methoxyphenyl) propoxyimino] propionic acid 65) 2- [3- (4-methoxyphenyl) propoxyimino] propionic acid 66) 2- (2-methyl-3-phenylpropoxyimino) p-popionic acid 67) 2- [5- (3-chlorophenyl) pentyloxyimino] propionic acid 68) 2- [5- (4-chlorophenyl) pentyloxyiininojpropionic acid 69) 2- [5- (4-Methoxyphenyl) pentyloxyimino] propionic acid 70) 2- (3-Cyclohexyl-2-propenyloxyimino) propionic acid 71) 2- (4-Methylcinnamyloxyimino) propionic acid 72) 2- (3-t-Butylcinnamyloxyimino) propionic acid 73) 2- (3-Bromo cinnamyloxyimino) propionic acid 74) 2- (3-Cyanocinnamyloxyimino) propionic acid 75) 2- (3. 4-Methylenedioxycinnamyloxyimino) propionic acid 76) 2- (3-Nitrocinnamyloxyimino) propionic acid 77) 2- (3-aminocinnamyloxyimino) propionic acid 78) 2- (3-acetamidocinnamyloxyimino) propionic acid 79) 2- [3- (3-Methylphenyl) -2-propynyloxyimino] propionic acid 80) 2- [3- (4-Methylphenyl) -2-propynyloxyimino] propionic acid 81) 2- [3- (3-Chlorophenyl) -2-propynyloxyimino] propionic acid 82) 2-L3- (4-chlorophenyl) -2-propynyloxyimino] propionic acid 83) 2- [3- (4-Methoxyphenyl) -2-propynyloxyimino] propionic acid 84) 2- (3-Hydroxy-3-phenylpropoxyimino) propionic acid 85) 2- (2-Hydroxy-3-phenylpropoxyimino) propionic acid 86) 2- (2-chloro-3-phenylpropoxyimino) propionic acid 87) 2- (ß-chlorocinnamyloxyimino) propionic acid 88) 2- (3-Oxo-3-phenylpropoxyimino) propionic acid 89) 2- (2-Oxo-3-phenylpropoxyimino) propionic acid 90) 2- [2- (3-Chlorophenoxy) propoxyimino] propionic acid 91) 2- [2- (4-Methoxyphenoxy) propoxyimino] propionic acid 92) 2- [3- (3-Chlorophenoxy) propoxyimino] propionic acid 93) 2- [3- (4-Chlorophenoxy) propoxyimino] propionic acid 94) 2- [3- (4-Methoxyphenoxy) propoxyimino] propionic acid 95) 2- (2-Hydroxy-3-phenoxypropoxyimino) propionic acid 96) 2- (3-anilino-propoxyimino) propionic acid 97) 2- [3- (N-methylanilino) propoxyimino] propionic acid 98) 2- (3-anilino-2-hydroxypropoxyimino) propionic acid 99) 2- (3-phenylthiopropoxyimino) propionic acid 100) 2- (2-Cinnamyloxyethoxyimino) propionic acid 101) 3-Fluoro-2- (2-propenyloxyimino) propionic acid 102) 2- (2-propenyloxyimino) butyric acid 103) 3-fluoro-2-hexyloxyiminopropionic acid 104) 2- (2-Hexyloxyimino) butyric acid 105) 3-Hydroxy-2- (3-phenylpropoxyimino) propionic acid 106) 3-Fluoro-2- (3-phenylpropoxyimino) propionic acid 107) 2- (3-Phenylpropoxyimino) butyric acid 108) 2- [3- (3-Chlorophenyl) propoxyimino] -3-fluoropropionic acid 109) 2- [3- (3-Chlorophenyl) propoxyimino] butyric acid 110) 3-Fluoro-2- [3- (3-methylphenyl) propoxyimino] propionic acid 111) 2- [3- (3-Methylphenyl) propoxyimino] butyric acid 112) 3-Oxo-2-cinnamyloxyimino-propionic acid 113) 2-Cinnamyloxyimino-3,3-dichloropropionic acid 114) 2-cinnamyloxyimino-3-cyano-propionic acid 115) 2-Cinnamyloxyimino-4-cyano-butyric acid 116) 2-cinnamyloxyimino-3-hydroxy-propionic acid 117) 2- (3-chlorocinnamyloxyimino) 3-fluoropropionic acid 118) 2- (3-chlorocinnamyloxyimino) butyric acid 119) 3-fluoro-2- (3-methylcinnamyloxyimino) propionic acid 120) 2- (3-Methylcinnamyloxyimino) butyric acid 121) 3-Hydroxy-2- (3-phenylpropin-2-yloxyimino) propionic acid 122) 3-Fluoro-2- (3-phenylpropin-2-yloxyimino) propionic acid 123) 2- (3-Phenylpropin-2-yloxyimino) butyric acid 124) 2- [3- (3-Chlorophenyl) propyn-2-yloxyimino) 3-fluoropropionic acid 125) 2- [3- (3-Chlorophenyl) propyn-2-yloxyimino] butyric acid 126) 3-Fluoro-2- [3- (3-methylphenyl) propyn-2-yloxyimino] propionic acid 127) 2- [3- (3-Methylphenyl) propyn-2-yloxyimino] butyric acid 128) 3-Fluoro-2- (2-phenoxypropoxyimino) propionic acid 129) 2- (2-Phenoxypropoxyimino) butyric acid 130) 2- (3.5-Di-tert-butyl-4-hydroxycinnamyloxyimino) propionic acid 131) 2- (2-n-Propoxycinnamyloxyimino) propionic acid 132) 2- (5-chloro-3-methylcinnamyloxyimino) propionic acid 133) 2- [3- (3-trifluoromethylphenyl) propoxyimino] propionic acid 134) 2- (4-methoxycinnamyloxyimino) propionic acid 135) 2- (3-phenylpropoxyimino) octanoic acid 136) 2- [3- (3-Chlorophenyl) propoxyimino] pentanoic acid 137) 2- [3- (3-Chlorophenyl) propoxyimino] octanoic acid 138) 2- [5- (3-Chlorophenyl) pentyloxyimino] butyric acid 139) 2- [3- (3-Methoxyphenyl) propoxyimino] butyric acid 140) 2- [3- (3-Trifluoromethylphenyl) propoxyirninoj butyric acid 141) 2- (3-Methylcinnamyloxyimino) butyric acid 142) 2- (3-trifluoromethylcinnamyloxyimino) butyric acid as well as the associated free acids or

physiologisch unbedenklichen Salze, Ester und Amide.physiologically harmless salts, esters and amides.

Als erfindungsgemäße herz- und kreislaufwirksame Zubereitungen kommen alle üblichen oralen und parenteralen Applikationsformen infrage, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Lösungen, Suspensionen, Tropfen, Suppositorien etc.. Bevorzugt ist die orale Applikation, aber auch eine i. v.-Applikation ist denkbar, z. B. bei einer post-infarktischen Behandlung zur Verhinderung der Vergrößerung des Infarktherdes.The cardiovascular and cardiovascular preparations according to the invention are used all customary oral and parenteral administration forms in question, for example Tablets, capsules, coated tablets, syrups, solutions, suspensions, drops, suppositories etc .. Oral application is preferred, but i. v. application is conceivable, e.g. B. in post-infarct treatment to prevent enlargement of the heart attack.

Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel I soweit sie für die neue Indikation konfektioniert sind und insbesondere mit Anweisungen für ihre Verwendung versehen sind.The invention therefore also relates to medicaments containing compounds of the general formula I insofar as they are formulated for the new indication and in particular are provided with instructions for their use.

Zur Herstellung von Arneimitteln vermischt man den Wirkstoff mit festen oder flüssigen Trägerstoffen und bringt sie anschließend in die gewünschte Form. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höher-molekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calcium-phosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole). Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Sübstoffe enthalten.For the production of pharmaceuticals, the active ingredient is mixed with solid or liquid carriers and then brings them into the desired shape. Solid carriers are e.g. B. starch, lactose, mannitol, methyl cellulose, talc, highly dispersed silica, higher molecular weight fatty acids (such as stearic acid), gelatin, Agar-agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats, solid high molecular weight polymers (such as polyethylene glycols). For oral application If desired, suitable preparations can contain flavorings and sweeteners.

Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermitteler und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B.The injection medium used is preferably water, which the usual additives for injection solutions such as stabilizers and solubilizers and / or contains buffers. Such additives are z. B.

Acetat- oder Tartrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamin-tetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze) oder hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung.Acetate or tartrate buffer, ethanol, complexing agents (such as ethylenediamine-tetraacetic acid and their non-toxic salts) or high molecular weight polymers (such as liquid polyethylene oxide) for viscosity regulation.

Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter und/oder individuellen Zuständen abhängen. Bei Menschen von ca. 70 kg Körpergewicht ist normalerweise von einer Dosis von 20 -700 mg/Tag, vorzugsweise 100 - 400 mg/Tag in 1 - 4 Einzeldosen auszugehen. Jedoch können durchaus höhere Dosierungen angebracht oder bei lokaler Applikation geringere Mengen gerechtfertigt sein.The dosage can depend on various factors, such as the method of application, Species, age and / or individual conditions depend. In people of around 70 kg body weight is usually at a dose of 20-700 mg / day, preferably 100 - 400 mg / day in 1 - 4 single doses. However, higher Dosages appropriate or, in the case of local application, smaller amounts are justified be.

Claims

Claims 1. Use of pyruvic acid oximes of the general formula I. in which R is hydrogen, a C3-C8-cycloalkyl, Cl-C6-alkoxy, cinnamyloxy, phenylamino, phenyl-N-alkylamino, phenylmercapto, an aryl or aryloxy group, the aryl radical of which is or can be substituted several times by C16 alkyl, C16 alkoxy, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, amino, acetylamino, nitrile, nitro or a methylenedioxo group, A is a straight-chain or branched, saturated or unsaturated alkylene chain with up to 10 carbon atoms, which is optionally substituted one or more times by halogen or hydroxyl, and R1 is hydrogen, a C1-C8 alkyl group which is optionally substituted one or more times by halogen, hydroxyl, nitrile, phenyl or carboxyl, nitrile or formyl, and their physiologically compatible Salts, esters and amides for combating heart and circulatory diseases.

2. Pyruvic acid oximes of the general formula I according to claim 1 for the treatment of heart and circulatory diseases.

3. Use of compounds of general formula I according to claim 1 for the manufacture of drugs with cardiovascular effects.

4. Substance or use according to one of claims 1 - 3, characterized in that that the heart and circulatory disease is caused by a pathological oxygen deficiency ischemic disease of the heart.

5. Substance or use according to claim 4, characterized in that that the disease is heart failure, angina pectoris, or myocardial infarction.

6. Substance or use according to one of claims 1 - 5, characterized in that that the application takes place in a prophylactic manner.

7. Cardiovascular drug containing a pyruvic acid oxime of the general formula I according to claim 1 or a (s) physiologically compatible (s) Salt, ester or amide thereof.

8. Orally applicable cardiovascular drug according to Claim 7.

9. Ready-to-sell pack with a substance of the general formula I according to claim 1 as a pharmaceutical active ingredient and instructions for its use as a cardiovascular agent.

10. Medicines or ready-to-sell pack according to one of the claims 7, 8 or 9 containing a compound of the general formula I in which R1 is the in Claim 1 has given meanings and R-A is a methyl, ethyl or benzyl group means.