DE3425413A1 - 1,1,2-Triphenylbut-1-ene derivatives, process for their preparation and their use as medicaments - Google Patents
1,1,2-Triphenylbut-1-ene derivatives, process for their preparation and their use as medicamentsInfo
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Abstract
Description
B e 5 c h r e 1 b u nB e 5 c h r e 1 b u n
1,1, 2-Triphenyl-but-l-en-Derivate , Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel Die Erfindung bezieht sich auf neue 1,1,2-Triphenyl-but-1-en-Derivate, welche wertvolle ,therapeutisch anwendbare Eigenschaften besitzen.1,1, 2-triphenyl-but-l-ene derivatives, process for their preparation and their use as pharmaceuticals The invention relates to new 1,1,2-triphenyl-but-1-ene derivatives, which have valuable, therapeutically applicable properties.
Aus der britischen Patentschrift 1,013,907 geht hervor,daß 1,1,2-Triphenyl-alken-Derivate antiestrogene Eigenschaften besitzen können und damit zur Behandlung von hormonabhängigen Tumoren in Frage kommen. Eines davon, das (Z)-1-[4'-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]-1,2-diphenyl-but-1-en (Tamoxifen, INN rec.) hat sich bereits in der Therapie des hormonabhängigen Eiarmatumors bewährt.British patent specification 1,013,907 shows that 1,1,2-triphenylalkene derivatives May have antiestrogenic properties and thus for the treatment of hormone-dependent Tumors come into question. One of them, the (Z) -1- [4 '- (2-Dimethylaminoethoxy) phenyl] -1,2-diphenyl-but-1-ene (Tamoxifen, INN rec.) Has already proven itself in the therapy of hormone-dependent egg tumor proven.
In der DE-OS 2 807 599 ist festgestellt worden, daß ein etabolit des Tmoxifens, das (Z)-1-[4'-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]-1-(4'-hdroxyphenyl)-2-phenyl-but-1-en, ähnlich starke antiestrogene Aktivität aufweist.Dies trifft auch auf eine Reihe von (Z)-[4'-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]-1-(4'-hydroxyphenyl) 2-phenyl-but-1-en-Deriaten zu, wie sie in der Europ.Anmeldung 0 002 097 beschrieben sind. In DE-OS 2 807 599 it has been found that an etabolit of Tmoxifen, the (Z) -1- [4 '- (2-Dimethylaminoethoxy) phenyl] -1- (4'-hydroxyphenyl) -2-phenyl-but-1-ene, has similarly strong anti-estrogenic activity. This also applies to a number of (Z) - [4 '- (2-Dimethylaminoethoxy) phenyl] -1- (4'-hydroxyphenyl) 2-phenyl-but-1-ene derivatives as described in the European application 0 002 097.
In einem hochspezifischen Testverfahren wurde nun festgestellt, dap eine Reihe neuer 1,1,2-Triphenyl-but-1-en-Derivate in ihrer antiestrogenen Wirkung dem Tamoxifen deutlich überlegen sind.Wie noch gezeigt wird, hemmen diese Verbindungen die RNS-Synthese in estrogenrezeptor-positiven Mammatumorzellen. Dadurch wird das Wachstum von Mammatumorzellen verhindert. In a highly specific test procedure it has now been established that dap a number of new 1,1,2-triphenyl-but-1-ene derivatives in their antiestrogenic effect are clearly superior to tamoxifen. As will be shown, these compounds inhibit RNA synthesis in estrogen receptor positive breast tumor cells. This will make that Prevents the growth of breast tumor cells.
Gegenstand der Erfindung sind 1,1,2-Triphenyl-but-1-en-Derivate der allgemeinen Formel (1), deren Konfiguration der E-Form entspricht. The invention relates to 1,1,2-triphenyl-but-1-ene derivatives of the general formula (1), the configuration of which corresponds to the E form.
E-Form Z-Form In dieser Beschreibung beziehen sich die Bezeichnungen E- bzw. Z-Form ( E = "entgege", Z = "zusammen" ) auf die Stellung der 3'-Hydroxyphenylgruppe (Priorität 1 am C-Atom 1) zur Stellung der substituierten Phenylgruppe (Priorität 1 am C-Atom 2) an der Doppelbindung in der Butengruppe [ Nomenklaturregel : R.T. Morrison, R.N. Boya, Lehrbuch der Organischen Chemie, Verlag Chemie, s 167 (1974)3. E-shape Z-shape In this description the designations relate E or Z form (E = "opposite", Z = "together") to the position of the 3'-hydroxyphenyl group (Priority 1 on carbon atom 1) to position the substituted phenyl group (priority 1 on the carbon atom 2) on the double bond in the butene group [nomenclature rule: R.T. Morrison, R.N. Boya, Textbook of Organic Chemistry, Verlag Chemie, p 167 (1974) 3.
Die E- und Z-Formen unterscheiaen sich deutlich in ihren Protonenresonanzsignalen der O-CH2-Gruppe in der Seitenkette. Die Signale der E-Form sind gegenüber der Z-Form hochfeldverschoben. LD.J. Collins, J.J. Hobbs und C.W. Emmers, J.Med. Chem. 14,952 (1971)] Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1), das dadurch gekennzeichnet ist, dap man Carbinole der allgemeinen Formel (2) in der R1 und R2 die in Formel (1) angegebene Bedeutung besitzen, R³ ein Wasserstoffatom, eine Tetrahydropyranyloxy, Methoxy- oder Methylgruppe bzw. ein Halogenatom sein kann R4 eine leicht hydrolysierbare Schutzgruppe darstellt, in an sich bekannter weise durch Einwirken von Mineralsäure unter Abspaltung der Schutzgruppe aehydratisiert, aus dem anfallenden Isomerenpaar die E-Forri isoliert und gegebenenfalls in ein therapeutisch verträgliches Salz überführt.The E and Z forms clearly differ in their proton resonance signals of the O-CH2 group in the side chain. The signals of the E-shape are shifted upfield compared to the Z-shape. LD.J. Collins, JJ Hobbs and CW Emmers, J. Med. Chem. 14,952 (1971)] The invention further relates to a process for the preparation of compounds of the general formula (1), which is characterized in that carbinols of the general formula (2) in which R1 and R2 have the meaning given in formula (1), R³ can be a hydrogen atom, a tetrahydropyranyloxy, methoxy or methyl group or a halogen atom the protective group, the E-form is isolated from the resulting pair of isomers and optionally converted into a therapeutically acceptable salt.
Als leicht hydrolysierbare Schutzgruppe wird der Tetrahydropyranylrest bevorzugt. Die Abspaltung der Schutzgruppe und die Dehydratisierung gelingt mit Mineralsäure in alkoholischem Milieu, bevorzugt in salzsaurer ethanslischer Lösung.Die Trennung des Isomerenpaares kann sowohl durch Kristallisation als auch mittels chromatographischer Methoden durchgeführt werden Je nach Löslichkeit werden zur Trennung die freien Basen oder ihre Säureadditionssalze eingesetzt. The tetrahydropyranyl radical is used as an easily hydrolyzable protective group preferred. The cleavage of the protective group and the dehydration also succeed Mineral acid in an alcoholic medium, preferably in a hydrochloric acidic ethane solution Separation of the isomer pair can be done both by crystallization and by means of chromatographic Methods are carried out depending on the solubility used to separate the free Bases or their acid addition salts are used.
Zur Bildung von Säureadditionssalzen eignen slch sowohl organische als auch anorganische Säu ren wie z.B. Essigsäure, Weinsäure,Zitronensäure, Toluolsulfonsäure,Salzsäure, Schwefelsäure und andere Die zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen notwendigen Ausgangsmaterialien lassen sich nach verschiedenen Verfahren herstellen. So werden z.E. durch Umsetzung von Kaliumphenolat mit entsprechenc N-substituierten 2-Chlorethyla==:oniumchloriaen bei erhöhter Temperatur in ethanolischer Kalilauge Verbindungen der allgemeinen Formel (5) erhalten, in der R1 und R die in Formel (1) angegebene Bedeutung besitzen. Both organic and inorganic acids such as acetic acid, tartaric acid, citric acid, toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid and others are suitable for the formation of acid addition salts. The starting materials necessary for the synthesis of the compounds according to the invention can be prepared by various processes. For example, by reacting potassium phenolate with corresponding N-substituted 2-chloroethyla ==: oniumchloriaen at elevated temperature in ethanolic potassium hydroxide, compounds of the general formula (5) are obtained in which R1 and R have the meaning given in formula (1).
Aus den Hydrochloriden der Verbindungen nach Formel (3) werden in einer Frieael-rafts-Reaktion mit entsprechend substituierten Phenylacetylchloriden der allgemeinen Formel (4) in der R entvzeuer Wasserstoff, Halogen, Methyl, Methoxy oder eine mit einer Schutzgruppe versehene Hydroxylgruppe darstellt, Ethanoce der allgemeinen Formel (5) gebildet, in der R1 und R² den Angaben für Formel (1) entsprechen und R die in Formel (4) angebene Bedeutung besitzt. Verbindungen der allgemeinen Formel (5) setzen sich in Wasser freiem Dimethylformamid in Gegenwart von Natriumhydrid nit Ethylbromid zu substituierten Eutanonen der allgemeinen Formel (6) um, in der R, R1 und R2 die für Formel (5) angegebene Bedeutung besitzen. From the hydrochlorides of the compounds according to formula (3), in a Frieael rafts reaction with appropriately substituted phenylacetyl chlorides of the general formula (4) in which R represents hydrogen, halogen, methyl, methoxy or a hydroxyl group provided with a protective group, ethanoce of the general formula (5) is formed, in which R1 and R² correspond to the information for formula (1) and R corresponds to the formula (4) has given meaning. Compounds of the general formula (5) react in anhydrous dimethylformamide in the presence of sodium hydride with ethyl bromide to give substituted eutanones of the general formula (6) in which R, R1 and R2 have the meanings given for formula (5).
Verbindungen der allgemeinen Formel (6) reagieren in wasserfreiem Tetrahydrofuran mit 3'-(2-Tetrahydropyranyloxy) phenyl-magnesiumbromid zu den diastereomeren Carbinolen der allgemeinen Formel (7) in der R, R1 und R2 die für Formel (5) angegebene Bedeutung besitzen Verbindungen der allgemeinen Formel (7) spalten -in Gegenwart von Mineralsäure bereits bei Raumtemperatur in alkoholischer Lösung den Tetrahydropyranylrest ab und lassen sich in der Hitze unter Dehydratisierung in ein Isomerenpaar überführen, aus dem sowohl in seiner Salz- als auch in seiner Basenform das E-Isomere isoliert werden kann, sodap Verbindungen der allgemeinen Formel (1), nach Anspruch 1 erhalten werden.Compounds of the general formula (6) react in anhydrous tetrahydrofuran with 3 '- (2-tetrahydropyranyloxy) phenyl magnesium bromide to give the diastereomeric carbinols of the general formula (7) in which R, R1 and R2 have the meanings given for formula (5) Compounds of the general formula (7) split off the tetrahydropyranyl radical in the presence of mineral acid already at room temperature in alcoholic solution and can be converted into an isomer pair in the heat with dehydration, from which the E- in both its salt and its base form Isomers can be isolated, so that compounds of the general formula (1) according to Claim 1 can be obtained.
Folgende Verbindungen wurden nach dem beanspruchten Verfähren hergestellt.The following connections were made according to the claimed method.
Tab. 1
Hemmung der RNS-Synthese in isolierten Human-Mammatumor-Zellen Seit einigen Jahren ist es gelungen Estrogenrezeptor positive [ER +] Mammatumor-Zellen aus Patienten zu isolieren und in vitro kontinuierlich zu züchten. Diese sog. Zell-Linien enthalten nahezu alle in vivo beobachteten morphologischen Charakteristika und Stoffwechselleistungen. Sie stellen somit ein ideales Modell zur Testung von Antiestrogenen dar, da direkte Aussagen über den Einfluß auf den in vivo zu therapierenden Zelltyp gemacht werden können. Inhibition of RNA synthesis in isolated human mammary tumor cells Seit Several years ago, estrogen receptor positive [ER +] breast tumor cells were successful isolate from patients and grow continuously in vitro. These so-called cell lines contain almost all morphological characteristics and metabolic functions observed in vivo. They are therefore an ideal model for testing antiestrogens because they are direct Statements can be made about the influence on the cell type to be treated in vivo can.
Zur Prüfung der antiestrogenen Eigenschaften der beanspruchten Verbindungen wurden Estrogenrezeptor positive Buman-Mammatumor-Zellen der Zell-Linie ZR-75-1 eingesetzt, wie sie von Engel, L.W. For testing the anti-estrogenic properties of the claimed compounds estrogen receptor positive Buman mammary tumor cells of the cell line ZR-75-1 used as described by Engel, L.W.
et al beschrieben wurden [Linda, W.Engel et al, Cancer Research 3552-5364 (1978)]. Der Einflu der beanspruchten Verbindungen auf das Wachstum dieser Zellen wurde über den Einbau von markiertem Uridin bzw. Thymidin nach der Methode von Lippman, M. et al kontrolliert. et al [Linda, W. Engel et al, Cancer Research 3552-5364 (1978)]. The influence of the claimed compounds on the growth of these cells was about the incorporation of labeled uridine or thymidine according to the method of Lippman, M. et al controlled.
[Marc Lippman et al, Cancer Research 76, 4595 - 4601 (1976)Z. [Marc Lippman et al, Cancer Research 76: 4595-4601 (1976) Z.
Es wurden ZR-75-l-Zellen 48 Stunden mit Tamoxifen oder mit einer der beanspruchten Verbindungen in Konzentrationen von 4 x 10-6 [M] bis 1 x 10 7 [M] inkubiert, anschließend mit markiertem Uridin bzw. ZR-75-l cells were treated with tamoxifen for 48 hours or with a of the claimed compounds in concentrations of 4 x 10-6 [M] to 1 x 10 7 [M] incubated, then with labeled uridine or
Thymidin versetzt und nach einer Stunde die Einbaurate des markierten Materials in den Zellen bestimmt. Tabelle 2 zeigt die prozentuale Hemmung der zelluläre RNS-Synthese durch die beanspruchten Verbindungen im Vergleich zu Tamoxifen. Thymidine is added and, after one hour, the rate of incorporation of the marked Material in the cells is determined. Table 2 shows the percentage of cellular inhibition RNA synthesis by the claimed compounds compared to tamoxifen.
Zur Nachahmung der Verhältnisse in vivo wurde die Potenz der antiestrogenen Wirkung der beanspruchten Verbindungen in Gegenwart eines Estrogens geprüft. To mimic the conditions in vivo, the potency of the antiestrogenic Effect of the claimed compounds tested in the presence of an estrogen.
Es wurden ZR-75-1-Zellen gleichzeitig mit einer der beanspruchten
Verbindungen in einer Konzentration von 1 x 10-6[M] und mit 17-ß-Estradiol (1 x
10-8[M]) versetzt, nach 48-stündiger Inkubation markiertes Uridin bzw. Thymidin
hinzugefügt und nach einer Stunde die Einbaurate des markierten Materials in den
Zellen bestimmt. [Tab.3]
Tab. 2 Prozentuale Hemmung der RNS-Synthese
in ZR-75-1-Zellen
Tab. 3 Prozentuale Hemmung der RNS-Synthese in ZR-75-1-Zellen in Gegenwart
von 17-ß-Estradiol
Die erfinsungsgemäßen Verbindungen stellen somit eine wertvolle Bereicherung des Arzneimittelschatzes dar und können zur Behandlung des malignen Mammatumors eingesetzt werden. The compounds according to the invention are therefore a valuable asset of the pharmaceutical treasure and can be used to treat malignant breast tumors can be used.
Die Erfindung betrifft außerdem Arzneimittel, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) als Wirkstoff neben den üblichen pharmazeutischer Träger- und Eilfsstoffen enthalten.The invention also relates to medicaments containing a compound of the general formula (1) as active ingredient in addition to the usual pharmaceutical carrier and auxiliary substances included.
Die beansprechten Veròindungen werden bevorzugt oral verabreicht. Gewöhnlich beträgt die crale Tagesdosis C.C1 bis C.2 g, vorzugsweise C.02 bis C.1 g. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Dosen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit des indivisuellen Verhaltens gegenüber dem Medikament bzw. der Art seiner Formulierung und aem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation grö;erer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. The compounds in question are preferably administered orally. Usually the crale daily dose is C.C1 to C.2 g, preferably C.02 to C.1 G. Nevertheless, it may be necessary to deviate from the doses mentioned, depending on the individual behavior towards the drug or the nature of its formulation and the time or interval at which the administration he follows. So in some cases it can be sufficient with less than the above Minimum amount get along, while in other cases the upper limit mentioned is exceeded must become. In the case of the application of larger amounts, it may be advisable to to distribute these in several individual doses over the day.
Die Wirkstoffe können in üblicher Form zur oralen Verabreichung konfektioniert werden, z.B. in Kapseln, als Tabletten oder als Dragees. Die Freisetzung der beanspruchten Verbindungen kann je nach pharmazeutischer Bearbeitung beschleunigt oder verzögert werden.The active ingredients can be formulated in the usual form for oral administration e.g. in capsules, tablets or coated tablets. The release of the claimed Compounds can be accelerated or delayed depending on pharmaceutical processing will.
Durch Vermischen mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie mikronisierte Cellulose, Kartoffel- oder Maisstärke, mit Zusätzen wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon,Gelatine oder Cellulosederivaten, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat oder Polyethylenglykolen, können sie zu Tabletten oder zu Drageekernen verarbeitet werden. Selbstverständlich können bei den oralen Verabreichungsformen Geschmackskorrigenzien zugesetzt werden. By mixing with solid powdery carriers such as micronized Cellulose, potato or corn starch, with additives such as sodium citrate, calcium carbonate and binders such as polyvinylpyrrolidone, gelatin or cellulose derivatives, optionally with the addition of lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate or polyethylene glycols, they can be processed into tablets or dragee cores. Of course can with the oral administration forms taste corrections can be added.
Als weitere Verabsreichungsformen eignen sich Steckkapseln, z.R. aus Hartgelatine, sowie geschlossene Weichgelatinekapseln mit einen Weichmacher wie z.E. Glycerin.Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z.3. in Mischung mit Füllstoffen wie Lactose 7 Saccharose, I-annit, Stärken wie z.B. Push-fit capsules are suitable as further forms of administration, e.g. made of hard gelatine, as well as closed soft gelatine capsules with a plasticizer like z.E. The push-fit capsules preferably contain the active ingredient as granules, z.3. in a mixture with fillers such as lactose 7 sucrose, I-annit, starches such as e.g.
Kartoffelstärke oder Amylopektin, Cellulosederivaten oder hochdispersen Kieselsäuren. In Weichgelatinekapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten , z.5. in Pflanzenölen oder in flüssigen Polyethylenglykolen gelöst oder suspendiert.Potato starch or amylopectin, cellulose derivatives or highly dispersed Silicas. In soft gelatin capsules, the active ingredient is preferably in suitable form Liquids, e.g. 5. dissolved in vegetable oils or in liquid polyethylene glycols or suspended.
Die Herstellung der Vorstufen erfolgt nach bekannten Ver -fahren, .ie sie nachfolgend anhand von einIgen Beispielen beschrieben werden. The production of the preliminary stages takes place according to known processes, They are described below using a few examples.
Beispiel 1 1-[4'-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]-1-(3'-hydroxyphenyl)-2-phenyl-but-1-en.Example 1 1- [4 '- (2-Dimethylaminoethoxy) phenyl] -1- (3'-hydroxyphenyl) -2-phenyl-but-1-ene.
Herstellung der Vorstufen a) 1-(4'-Methoxyphenyl)-2-phenyl-ethan-1-on 10.8 g (0.10 Mol) Methoxybenzol und 13.9 g (0.09 Mol) Phenylessigsäurechlorid in 1.0 1 Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur unter kräftigem Rühren portionsweise mit 13.3 g (0.10 Mol) Aluminiumchlorid versetzt und noch 2 Stdn. gerührt.Preparation of precursors a) 1- (4'-methoxyphenyl) -2-phenyl-ethan-1-one 10.8 g (0.10 mol) methoxybenzene and 13.9 g (0.09 mol) phenylacetic acid chloride in 1.0 1 of methylene chloride are added in portions at room temperature with vigorous stirring 13.3 g (0.10 mol) of aluminum chloride were added and the mixture was stirred for a further 2 hours.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit 50 ml Salzsäure versetzt. Nach Abtrennung der organischen Phase wird die wäßrige Lösung zweimal mit Je 500 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel i. Vak. entfernt. Der schmierige Rückstand wird mittels Wasserdampfdestillation von den flüchtigen Anteilen befreit und der verbleibende Feststoff nach Filtration und Waschen mit Wasser aus Ethanol kristallisiert. Farblose Kristalle vom Schmp. 75°C; Rf 0.7 [CHCl3/ CH3OH (9/1)]; Ausbeute: 18.3 g (90%). The reaction mixture is then poured onto ice and mixed with 50 ml of hydrochloric acid are added. After the organic phase has been separated off, the aqueous solution becomes Shaken twice with 500 ml of methylene chloride each time, the combined organic Washed phases with water and the solvent i. Vac. removed. The greasy one The residue is freed from the volatile components by steam distillation and the remaining solid after filtration and washing with water from ethanol crystallized. Colorless crystals with a melting point of 75 ° C .; Rf 0.7 [CHCl3 / CH3OH (9/1)]; Yield: 18.3 g (90%).
C15H14O2 (226.2) ¹H-NMR-Spektrum1) (CDCl3) : 3.77 5 (3) OCH3 4.18 s (2) CH2 6.87 d (2) Aromaten-H [J=9.0] 7.2 5 (5) Aromaten-H 7.97 d (2) Aromaten-H [J=9.0] )aufgenommen bei 60 >mz die chemischen Verschiebungen sind in ppm gegen TMS ( =0*0) angegeben, die relativen Intensitäten sind in Klammern beigefügt. C15H14O2 (226.2) 1 H-NMR spectrum1) (CDCl3): 3.77 5 (3) OCH3 4.18 s (2) CH2 6.87 d (2) Aromatic H [J = 9.0] 7.2 5 (5) Aromatic H 7.97 d (2) Aromatic H [J = 9.0]) recorded at 60> mz the chemical shifts are in ppm versus TMS (= 0 * 0) indicated, the relative intensities are attached in brackets.
8= Singulett; d= Dublett; t= Triplett; m= Multiplett. 8 = singlet; d = doublet; t = triplet; m = multiplet.
J= Kopplungskonstante in Hz b) 1-(4'-Methoxyphenyl)f-2-phenyl-n-buten-1-on 2.4 g (0.10 Mol) Natriumhydrid werden in 300 ml stickstoffgesättigtem, wasserfreiem iimethylformamid suspendiert und nach langsamer Zugabe von 22.6 g (0.10 Mol) 1-(4'-Methoxyphenyl)-2-phenyl-ethan-1-on in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid noch 1 Std. bei 40°C gerührt. Anschließend werden 13.1 g (0.12 Mol) Ethylbromid in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid bei 30°C zugetropft und noch 2 Stdn. gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Wasser zersetzt, dann zweimal mit je 250 ml Ether ausgeschüttelt und die gesammelten Etherphasen sorgfältig mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird der Ether i. Vak. entfernt und der Rückstand aus Ethanol kristallisiert. Farblose Kristalle vom Schmp. J = coupling constant in Hz b) 1- (4'-methoxyphenyl) f-2-phenyl-n-buten-1-one 2.4 g (0.10 mol) of sodium hydride are dissolved in 300 ml of nitrogen-saturated, anhydrous Suspended iimethylformamide and after the slow addition of 22.6 g (0.10 mol) 1- (4'-methoxyphenyl) -2-phenyl-ethan-1-one Stirred in 50 ml of anhydrous dimethylformamide for a further 1 hour at 40.degree. Afterward 13.1 g (0.12 mol) of ethyl bromide in 50 ml of anhydrous dimethylformamide are used 30 ° C was added dropwise and stirred for a further 2 hours. The reaction mixture is mixed with 100 ml of water decomposed, then extracted twice with 250 ml of ether each time and the collected ether phases carefully washed with water. After drying over sodium sulfate, the ether becomes i. Vac. removed and the residue crystallized from ethanol. Colorless crystals from Schmp.
44°C; Rf 0.55 (CH2Cl2); Ausbeute: 24.7 g (97%). 44 ° C; Rf 0.55 (CH2Cl2); Yield: 24.7 g (97%).
C17H1802 (254.3) ¹H-NMR-Spektrum (CDCl3) : 0.87 t (3) CH3 [J=7.0] 1.50 bis 2.53 m (2) OH2 3.70 s (3) OCH3 4.38 t (1) CH [J=7.2] 6.80 d (2) Aromaten-H EJ=9.0] 7.23 5 (5) Aromaten-H 7.96 d (2) Aromaten-H [J=9.0] c) 1-(4'-Hydroxydphenyl)-2-phenyl-n-butan-1-on 25.4 g (0.10 Mol) 1-(4 ' -Methoxyphenyl)- 2-phenyl-nbutan-1-on und 34.5 g (0.30 Mol) Pyridinhydrochlorid werden geschmolzen und unter Rühren bei 2200C 1 Std. C17H1802 (254.3) 1 H-NMR spectrum (CDCl3): 0.87 t (3) CH3 [J = 7.0] 1.50 to 2.53 m (2) OH2 3.70 s (3) OCH3 4.38 t (1) CH [J = 7.2] 6.80 d (2) Aromatic H EJ = 9.0] 7.23 5 (5) Aromatic-H 7.96 d (2) Aromatic-H [J = 9.0] c) 1- (4'-Hydroxydphenyl) -2-phenyl-n-butan-1-one 25.4 g (0.10 mol) 1- (4'-methoxyphenyl) - 2-phenyl-n-butan-1-one and 34.5 g (0.30 mol) of pyridine hydrochloride are melted and with stirring at 2200C for 1 hour.
unter Rückfluß erhitzt. Die noch flüssige Schmelze wird in Eiswasser gegossen und der Niederschlag mit 500 ml Ether aufgenommen. Die etherische Lösung wird nach dem Waschen mit Wasser, mit 1 N Natronlauge ausgeschüttelt. Die wäßrig-alkalische Lösung wird mit 5 N Salzsäure angesäuert und mit 500 ml Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird i. Vak. entfernt und das Rohprodukt aus verdünntem Ethanol kristallisiert. Farblose Kristalle vom Schmp. heated to reflux. The still liquid melt is poured into ice water poured and the precipitate was taken up with 500 ml of ether. The ethereal solution After washing with water, it is extracted with 1 N sodium hydroxide solution. The aqueous-alkaline The solution is acidified with 5 N hydrochloric acid and extracted with 500 ml of ether. The organic Phase is washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent will i. Vac. removed and the crude product crystallized from dilute ethanol. Colorless crystals from m.p.
131°C; Rf 0.45 [Toluol/Ethylacetat (9/1)); Ausbeute: 16.3 g (68%). 131 ° C; Rf 0.45 [toluene / ethyl acetate (9/1)); Yield: 16.3 g (68%).
C16H16O2 (240.3) H-NMR-Spektrum (d6-Aceton): 0.85 t (3) CH3 [J=7.03 1.37 bis 2.50 m (2) CH2 2.73 bis 3.47 breit (1) OH Caustauschbar mit D2O] 4.60 t (1) CH [J=7.6] 6.87 d (2) Aromaten-H [J=9.0] 7.33 6 (5) Aromaten-H 8.00 d (2) Aromaten [J=9.0] d) 1-[4'-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]-2-phenyl-n-butan-1-on 2.i6 g (0.12 Mol) Natrium werden in 100 ml wasserfreiem Ethanol gelöst und 24 g (0.10 Mol) 1-(4'-Hydroxyphenyl)-2-phenyl-n-butan-1-on hinzugefügt. Die Lösung wird bei Rückflußtemperatur langsam mit 21.4 g (0.20 Mol) Dimethylaminoethylchlorid in 150 ml Toluol versetzt und das Reaktionsgemisch noch weitere 8 Stdn. unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung und Abtrennen der unlöslichen Anteile-wird das Filtrat i. Vak. vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in 500 ml Ether aufgenommen. Die etherische Lösung wird mehrmals mit 2 N Natronlauge ausgeschüttelt und anschließend mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird der Ether i. Vak. entfernt. C16H16O2 (240.3) H-NMR spectrum (d6-acetone): 0.85 t (3) CH3 [J = 7.03 1.37 to 2.50 m (2) CH2 2.73 to 3.47 wide (1) OH C exchangeable with D2O] 4.60 t (1) CH [J = 7.6] 6.87 d (2) Aromatic H [J = 9.0] 7.33 6 (5) Aromatic H 8.00 d (2) Aromatic [J = 9.0] d) 1- [4 '- (2-Dimethylaminoethoxy) phenyl] -2-phenyl-n-butan-1-one 2.i6 g (0.12 mol) of sodium are dissolved in 100 ml of anhydrous ethanol and 24 g (0.10 mol) 1- (4'-hydroxyphenyl) -2-phenyl-n-butan-1-one added. The solution will be at reflux temperature slowly with 21.4 g (0.20 mol) of dimethylaminoethyl chloride in 150 ml of toluene are added and the reaction mixture is refluxed for a further 8 hours heated. After cooling and separating off the insoluble fractions, the filtrate is i. Vac. freed from the solvent and the residue taken up in 500 ml of ether. the ethereal solution is extracted several times with 2N sodium hydroxide solution and then washed with water. After drying over sodium sulfate, the ether is i. Vac. removed.
Farbloses Öl; Rf 0.25 [CHCl3/CH3OH (9/1)]; Ausbeute 19.3 g (62%). Colorless oil; Rf 0.25 [CHCl3 / CH3OH (9/1)]; Yield 19.3g (62%).
C20H25NO2 (311.4) ¹H-NMR-Spektrum (CDCl3) : 0.88 t (3) CH3 [J=7.0] 1.53 bis 2.83 m (2) CH2 2.28 s (6)N(CH3)2 2.67 t (2)NCH2 [J=6.0] 4.03 t (2)OCH2 [J=6.0] 4.40 t (1) CH [J=7.6] 6.B7 d (2) Aromaten-H [J=8.4] 7.23 5 (5) Aromaten-H 7.97 d (2) Aromaten-H [J=8.4] e) 1-[4'-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]-2-phenyl-1-[3'-(2-tetrahydropyranyloxy)phenyl]-n-butan-1-ol [Diastereomere] 42.2 g (0.15 Mol) 3'-(2-Tetrahydropyranyloxy)phenyl magnesiumbromid in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden vorsichtig mit 31.1 g (0.10 Mol) 1-[4'-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]-2-phenyl-n-butan-1-on in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt und anschließend 2 Stdn. C20H25NO2 (311.4) 1 H-NMR spectrum (CDCl3): 0.88 t (3) CH3 [J = 7.0] 1.53 to 2.83 m (2) CH2 2.28 s (6) N (CH3) 2 2.67 t (2) NCH2 [J = 6.0] 4.03 t (2) OCH2 [J = 6.0] 4.40 t (1) CH [J = 7.6] 6.B7 d (2) Aromatic-H [J = 8.4] 7.23 5 (5) Aromatic-H 7.97 d (2) Aromatic H [J = 8.4] e) 1- [4 '- (2-Dimethylaminoethoxy) phenyl] -2-phenyl-1- [3' - (2-tetrahydropyranyloxy) phenyl] -n -butan-1-ol [Diastereomers] 42.2 g (0.15 mol) of 3 '- (2-tetrahydropyranyloxy) phenyl magnesium bromide in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran are carefully mixed with 31.1 g (0.10 mol) 1- [4 '- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl] -2-phenyl-n-butan-1-one added in 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran and then 2 hours.
unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Reaktionslösung wird mit 150 ml gesättigter, wäßriger Ammoniumchloridlösung zersetzt und mit 100 ml Ether ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen über Natriumsulfat das Lösungsmittel i. Vak entfernt. Der ölige Rückstand wird an Kieselgel mit Chloroform/Methanol (9/1) säulenchromatographisch von Verunreinigungen befreit und die reine Diastereomeren-Fraktion aus Petrolether kristallisiert. Farblose Kristalle vom Schmp. 560C; Rf 0.50 [CHCl3/CH3OH (9/1)), Ausbeute 29.9 g (61%) 031H39N04 (489.7) Ber. C 76.04 II 8.03 N 2.86 Gef. C 76.28 R 7.92 N 2.79 Mol.-Gew. 489 (massenspektrometrisch bestimmt) IR-Spektrum (KBr): #(O-H) 3600 bis 3100 cm-1 ¹H-NMR-Spektrum (d6-DMSo) : 0.6 breit t (3) CH3 1.23 bis 1.97m (8) 4xCH2 2.20 8 (6) N(CH3)2 2.37 bis 2.77t (2) NCH2 3.27 bis 4.03m (6) OH, 2xOCH2,OH 5.45 breit s (1) OCH 6.40 bis 7.43m (13)Aromaten-H f) 1-[4'-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]-1-(3'-hydroxyphenyl)-2-phenyl-n-butan-1-ol [Diastereomere] 49.0 g (0.1 Mol) der reinen Diastereomeren-Fraktion von 1-[4'-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]-2-phenyl-1-[3'-(2-tetrahydropyranyloxy)phenyl]-n-butan-1-ol in 500 ml Ethylacetat werden bei Raumtemperatur mit 200 ml 1-proz. heated to reflux. The cooled reaction solution is with 150 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution decomposed and extracted with 100 ml of ether. The organic phase is washed with water and dried over sodium sulfate the solvent i. Vak removed. The oily residue is on silica gel with chloroform / methanol (9/1) freed from impurities by column chromatography and the pure diastereomer fraction crystallized from petroleum ether. Colorless crystals of m.p. 560C; Rf 0.50 [CHCl3 / CH3OH (9/1)), yield 29.9 g (61%) 031H39N04 (489.7) calc. C 76.04 II 8.03 N 2.86 Found. C 76.28 R 7.92 N 2.79 mol wt. 489 (determined by mass spectrometry) IR spectrum (KBr): # (O-H) 3600 to 3100 cm-1 1 H-NMR spectrum (d6-DMSo): 0.6 broad t (3) CH3 1.23 to 1.97m (8) 4xCH2 2.20 8 (6) N (CH3) 2 2.37 to 2.77t (2) NCH2 3.27 to 4.03m (6) OH, 2xOCH2, OH 5.45 broad s (1) OCH 6.40 to 7.43m (13) Aromatic-H f) 1- [4 '- (2-Dimethylaminoethoxy) phenyl] -1- (3'-hydroxyphenyl) -2-phenyl-n-butan-1-ol [Diastereomers] 49.0 g (0.1 mol) of the pure diastereomer fraction of 1- [4 '- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl] -2-phenyl-1- [3' - (2-tetrahydropyranyloxy) phenyl] -n-butane -1-ol in 500 ml of ethyl acetate are at room temperature with 200 ml of 1 percent.
wäßriger Salssäure versetzt und kräftig geschüttelt. Die Emulsion wird mit 5-proz. wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und nach dem Absetzen, die wäßrige Phase abgetrennt. aqueous hydrochloric acid and shaken vigorously. The emulsion is with 5 percent. aqueous ammonia solution and neutralized after settling that separated aqueous phase.
Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen über Natriumsulfat das Lösungsmittel i. Vak. entfernt. Der Rückstand wird aus Ether/Petrolether (1/1) kristallisiert. Farblose Kristalle des Diastereomeren-Gemisches vom Schmp. 59 bis 600C; Rf 0.35 [CHCl3/CH3OH (7/3)3; Ausbeute 36.5 g (90%). The organic phase is washed with water and after drying over sodium sulfate the solvent i. Vac. removed. The residue is made up of ether / petroleum ether (1/1) crystallized. Colorless crystals of the mixture of diastereomers of mp. 59 to 600C; Rf 0.35 [CHCl3 / CH3OH (7/3) 3; Yield 36.5 g (90%).
C26H31NO3 (405.5) Ber.C. 77.01 H 7.70 N 3.45 Gef.O. 76.81 3 7.86 N 3.38 Mol.-Gew. 405 (massenspektrometrisch bestimmt) IR-Spektrum (KBr) : ? (O-H) 3600 bis 2400 cm 1 1H--Spektrum (d6-Aceton) : 0.7 t CH3 [J=7.8] 0.87 t CH3 [J=7.6] 1.43 m CH2 2.23 s N(CH3)2 2.30 s N(CH3)2 2)37 bis 2.87 m NCH2, 3.47 bis 4.40 m OCH2, CH 6.20 bis 7.73 m Aromaten-E g) Erfindungsgemäße Herstellung von: (E)-1-[4'-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]-1-ç3'-hydropyphenyl)-2-phenyl-but-1-en-hydrochlorid 40.5 g (0.1 Mol) des Diastereomeren-Gemisches von 1-[4'-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]-1-(3'-hydroxyphenyl)-2-phenyl-n-butan-1-ol in 500 ml Ethanol werden mit 25 ml konz. Salzsäure versetzt und 2 Stdn. unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel i. Vak. entfernt und der Rückstand aus Methanol/Ether (1/1) kristallisiert. Farblose Kristalle vom Schmp. C26H31NO3 (405.5) calc. C. 77.01 H 7.70 N 3.45 Gef.O. 76.81 3 7.86 N 3.38 mol. Wt. 405 (determined by mass spectrometry) IR spectrum (KBr):? (OH) 3600 to 2400 cm 1 1H - spectrum (d6-acetone): 0.7 t CH3 [J = 7.8] 0.87 t CH3 [J = 7.6] 1.43 m CH2 2.23 s N (CH3) 2 2.30 s N (CH3) 2 2) 37 to 2.87 m NCH2, 3.47 to 4.40 m OCH2, CH 6.20 to 7.73 m Aromatic-E g) Production according to the invention of: (E) -1- [4 '- (2-Dimethylaminoethoxy) phenyl] -1-ç3'-hydropyphenyl) -2-phenyl-but-1-ene hydrochloride 40.5 g (0.1 mol) of the diastereomer mixture of 1- [4 '- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl] -1- (3'-hydroxyphenyl) -2-phenyl-n-butan-1-ol in 500 ml of ethanol are concentrated with 25 ml. Hydrochloric acid is added and the mixture is refluxed for 2 hours heated. The solvent is then i. Vac. removed and the residue crystallized from methanol / ether (1/1). Colorless crystals from m.p.
22100 (Zers.); Rf 0.25 [CHCl3/CH3OH (7/3)]; Ausbeute: 20.3 g (48%). 22100 (dec.); Rf 0.25 [CHCl3 / CH3OH (7/3)]; Yield: 20.3 g (48%).
C26H30ClNO2 (423.9) + IR-Spektrum (KBr) : #(O-H, NH) 3650 bis 2600 cm-1 ¹H-NMR-Spektrum (d4-Methanol) : 0.9 t (3) OR3 [J=6.0] -2.5 q (2) CH2 [J=6.0] 2.97 s (6) N(CH3)2 3.5 t (2) NCH2 CJ=5.0] 4.27 t (2) OCH2 [J=5.0] 6.53 bis 7.30 m (13) Aromaten-E h) Erfindungsgemäße Herstellung von (E)-1-[4'-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]-1-(3'-hydroxyphenyl)-2-phenyl-but-1-en 42.4 g (0.1 Mol) (E)-1-[4'-(2-Dimethylaminoethoxy) phenylu-1-(3'-hydroXyphenyl)-2-phenyl-but-1-en-hydrochlorid werden in 200 ml verdünnter Ammoniaklösung suspendiert und zweimal, mit je 250 ml Ethylacetat ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen und nach dem Trocknen über Natriumsulfat das Lösungsmittel i. Vak. entfernt. Der Rückstand wird aus Ether kristallisiert. Farblose Kristalle vom Schmp. 162 bis 163°C; Rf 0.40 [CHCl3/CH3Oh (7/3)]; Ausbeute: 37.2 g (96%). C26H30ClNO2 (423.9) + IR spectrum (KBr): # (O-H, NH) 3650 to 2600 cm-1 1 H-NMR spectrum (d4-methanol): 0.9 t (3) OR3 [J = 6.0] -2.5 q (2) CH2 [J = 6.0] 2.97 s (6) N (CH3) 2 3.5 t (2) NCH2 CJ = 5.0] 4.27 t (2) OCH2 [J = 5.0] 6.53 to 7.30 m (13) aromatic E. h) Preparation according to the invention of (E) -1- [4 '- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl] -1- (3'-hydroxyphenyl) -2-phenyl-but-1-ene 42.4 g (0.1 mol) of (E) -1- [4 '- (2-dimethylaminoethoxy) phenylu-1- (3'-hydroxyphenyl) -2-phenyl-but-1-ene hydrochloride are suspended in 200 ml of dilute ammonia solution and twice, each with 250 ml Shaken out ethyl acetate. The organic phase is washed neutral with water and after drying over sodium sulfate, the solvent i. Vac. removed. Of the The residue is crystallized from ether. Colorless crystals with a melting point of 162 to 163 ° C .; Rf 0.40 [CHCl3 / CH3Oh (7/3)]; Yield: 37.2 g (96%).
C26H29NO2 (387.5) Ber. C 80.59 H 7.54 N 3.61 Gef. C 80.50 H 7.60 N 3.55 Mol.-Gew. 387 (massenspektrometrisch bestimmt) IR-Spektrum (KBr) : # (O-H) 3650 bis 3100 cm 1 ¹H-NMR-Spektrum (d6-DMSO) : 0.83 t (3) CH3 [J-6.0) 2.17 s (6) N(CH3)2 2.27 bis 2.73 m (4) CE2N, CH2CE3 3.88 t (2) OCH2 [J=5.8] 6.40 bis 7.37 m (13) Aromaten-H 9.37 s (1) OH raustauschbar mit D20] Bespiel 2 (E)-1-[4'-(2-Aminoethoxy)phenyl]-1-(3'-hydroxyphenyl)-2-phenyl-but-1-en 64.1 g (0.1 Mol) des Diastereomerengemisches von aminoethoxy)phenyl]-2-phenyl-1-[3'-(2-tetrahydropyranyloxy)phenyl]-butan-1-ol in 1.8 L Ethanol werden mit 6.5 g Palladiumkohle (10% Pd) bei 35° C unter Normaldruck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Anschliepend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit 60 mL konz. Salzsäure 2 Std, unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird i.Vak. entfernt,der Rückstand mit 200 mL verd. Ammoniaklösung versetzt und zweimal mit je 250 mL Ethylacetat ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen und nach dem Trocknen über Natriu:nsulfat das Lösungsmittel i.Vak. entfernt. Der ölige Rückstand wird mit Chloroform/Methanol (9/1 bis 7/3) an Kieselgel chromatographisch gereinigt und anschlieend aus Ether/Petrolether (40-6C C) kristallisiert. Farblose Kristalle vom Schmp. 137°C; Rf 0.1 [CHCl3/CH3OH (7/3)]; Ausbeute 1.8 g (5 %).C26H29NO2 (387.5) calc. C 80.59 H 7.54 N 3.61 found C 80.50 H 7.60 N 3.55 mol wt. 387 (determined by mass spectrometry) IR spectrum (KBr): # (OH) 3650 to 3100 cm 1 1 H-NMR spectrum (d6-DMSO): 0.83 t (3) CH3 [J-6.0) 2.17 s (6) N ( CH3) 2 2.27 to 2.73 m (4) CE2N, CH2CE3 3.88 t (2) OCH2 [J = 5.8] 6.40 to 7.37 m (13) Aromatic H 9.37 s (1) OH exchangeable with D20] Example 2 (E) -1- [4 '- (2-Aminoethoxy) phenyl] -1- (3'-hydroxyphenyl) -2-phenyl-but-1-ene 64.1 g (0.1 mol) of the diastereomer mixture of aminoethoxy) phenyl ] -2-phenyl-1- [3 '- (2-tetrahydropyranyloxy) phenyl] butan-1-ol in 1.8 L of ethanol are mixed with 6.5 g of palladium carbon (10% Pd) at 35 ° C. under normal pressure until the uptake of hydrogen has ceased hydrogenated. The catalyst is then filtered off and the filtrate with 60 mL conc. Hydrochloric acid, heated under reflux for 2 hours. The solvent is in vacuo. removed, the residue is mixed with 200 mL dilute ammonia solution and extracted twice with 250 mL ethyl acetate each time. The organic phase is washed neutral with water and, after drying over sodium sulfate, the solvent is eliminated in vacuo. removed. The oily residue is purified by chromatography on silica gel with chloroform / methanol (9/1 to 7/3) and then crystallized from ether / petroleum ether (40-6C C). Colorless crystals with a melting point of 137 ° C .; Rf 0.1 [CHCl3 / CH3OH (7/3)]; Yield 1.8 g (5%).
C24H25NO2 (359.45) Mol.-Masse 359 (massenspektrometrisch bestimmt) IR-Spektrum (KBr) : 9(0H) 3650 bis 2300 cm-1 #(NH2) 3250 und 2950 cm-1 ¹H-NMR-Spektrum (CDCl3 + d6-DMSO) : 0.90 t (3) CH3 [J = 7.5] 2.50 q (2) CH3 3.00 t (2) CH2N [J = 5.0 3.57 breit s (3) CH, NH2 [austauschbar mit D20 3.87 t (2) CH2O 6.37 - 7.43 m (13) Aromaten-H Beispiel 3 (E)-1-(3'-Hydroxyphenyl)-1-[4'-(2-methylaminoethoxy) phenyl]-2-phenyl-but-1-en Farblose Kristalle vom Schmp. 125 bis 127°C (Ethanol); Rf 0.15 [CHCl3/CH3OH(7/3)] C25H27NO2 (373.5) Ber. C 80.40 H 7.29 N 3.45 Gef. C 80.55 H 7.32 N 3.61 Mol.-Gew. 373 (massenspektrometrisch bestimmt) IR-Spektrum (KBr) : #(O-H; N-H) 3600 bis 2300 cm-1; ¹H-NMR-Spektrum (d6-DMSO) : 0.83 t (3) CH3 [J=7.0] 2.13 bis 2.70 m (2) CH2 2.30 8 (3) NCH3 2.73 t (2) NCH2 tJ=5.6] 3.83 t (2) OCH2 [J=5.6] 6.40 bis 7.43 m (13) Aromaten-H Beispiel 4 (E)- 4'-(2-Ethylaminoethoxy)phenyl]-1-(3'-hydroxyphenyl)-2-phenyl-but-1-en Farblose Kristalle vom Schmp. 174 bis 17500 (Aceton); Rf 0.15 [CHCl3/CH3OH (7/3)] C26E29N°2 (387.5) Ber.: C 80.59 H 7.54 N 3.61 Gef.: C 80.55. H 7.58 N 3.67 Mol.-Gew. 387 (massenspektrometrisch bestimmt) IR-Spektrum (KBr) : #(O-H) 3600 bis 3100 m-1; #(N-H) 3300 cm-1; ¹H-NMR-Spektrum : 0.85 t (3) CH3 [J=7.0] (d6DMSO) 0.98 t (3) CH3 [J=7.2] 2.13 bis 2.73 m (4) NCH2CH3 ,GH2CH3 2.80 t (2) NCH2 [J=5.6] 3.90 t (2) OCH2 [J=5.6] 6.43 bis 7.43 m (13) Aromaten-H Beispiel 5 (E)-1-[4'-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]-1-(3'-hydroxyphenyl)-2-(4'-methoxyphenyl )-but-l-en 51.9 g (0.1 Mol) des Diastereomeren-Gemisches von 1-[4'-(2-Dimethyaminoethoxy)phenyl]-2-(4'-methoxyphenyl)-1-[3'-(2-tetrahydropyranyloxy)phenyl]-butan-1-ol in 1.5 L Ethanol werden mit 60 mL konz. Salzsäure versetzt und 2 Stdn. unter Rückflu erhitzt. Anschließendfd wird das Lösungsmittel i.Vak. entfernt, der Rückstand in 200 mL verd. C24H25NO2 (359.45) molar mass 359 (determined by mass spectrometry) IR spectrum (KBr): 9 (0H) 3650 to 2300 cm-1 # (NH2) 3250 and 2950 cm-1 1 H-NMR spectrum (CDCl3 + d6-DMSO): 0.90 t (3) CH3 [J = 7.5] 2.50 q (2) CH3 3.00 t (2) CH2N [J = 5.0 3.57 wide s (3) CH, NH2 [interchangeable with D20 3.87 t (2) CH2O 6.37 - 7.43 m (13) Aromatic H. Example 3 (E) -1- (3'-Hydroxyphenyl) -1- [4 '- (2-methylaminoethoxy) phenyl] -2-phenyl-but-1-ene Colorless crystals with a melting point of 125 to 127 ° C (ethanol); Rf 0.15 [CHCl3 / CH3OH (7/3)] C25H27NO2 (373.5) calc. C 80.40 H 7.29 N 3.45 found C 80.55 H 7.32 N 3.61 mol wt. 373 (determined by mass spectrometry) IR spectrum (KBr): # (O-H; N-H) 3600 to 2300 cm-1; 1 H-NMR spectrum (d6-DMSO): 0.83 t (3) CH3 [J = 7.0] 2.13 to 2.70 m (2) CH2 2.30 8 (3) NCH3 2.73 t (2) NCH2 tJ = 5.6] 3.83 t (2) OCH2 [J = 5.6] 6.40 to 7.43 m (13) Aromatic H Example 4 (E) - 4 '- (2-Ethylaminoethoxy) phenyl] -1- (3'-hydroxyphenyl) -2-phenyl-but-1-ene Colorless crystals from m.p. 174 to 17500 (acetone); Rf 0.15 [CHCl3 / CH3OH (7/3)] C26E29N ° 2 (387.5) Calc .: C 80.59 H 7.54 N 3.61 Found: C 80.55. H 7.58 N 3.67 mol wt. 387 (determined by mass spectrometry) IR spectrum (KBr): # (O-H) 3600 to 3100 m-1; # (N-H) 3300 cm-1; 1 H-NMR Spectrum: 0.85 t (3) CH3 [J = 7.0] (d6DMSO) 0.98 t (3) CH3 [J = 7.2] 2.13 to 2.73 m (4) NCH2CH3, GH2CH3 2.80 t (2) NCH2 [J = 5.6] 3.90 t (2) OCH2 [J = 5.6] 6.43 to 7.43 m (13) Aromatic H Example 5 (E) -1- [4 '- (2-Dimethylaminoethoxy) phenyl] -1- (3'-hydroxyphenyl) -2- (4'-methoxyphenyl ) -but-l-en 51.9 g (0.1 mol) of the diastereomer mixture of 1- [4 '- (2-dimethyaminoethoxy) phenyl] -2- (4'-methoxyphenyl) -1- [3' - (2- tetrahydropyranyloxy) phenyl] butan-1-ol in 1.5 L ethanol are mixed with 60 mL conc. Hydrochloric acid is added and the mixture is refluxed for 2 hours heated. Then the solvent is in vacuo. removed, the residue in 200 mL dil.
Ammoniaklösung suspendiert und zweimal mit je 250 mL Ethylacetat ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen und nach dem Trocknen über Natriumsulfat das LösuLgsmittel i.Vak. entfernt.Der Rückstand wird aus Aceton kristallisiert.Farblose Kristalle vom Schmp. 133 bis 1340 C; R 0.35 [CHCl3/CH3CH (7/3)]; Ausbeute 8.34 g (20%) C27H31NO3 (417.5) Ber. C 77.66 H 7.46 N 3.36 Gef. C 7?.45 H 7.52 N 3.3l Mol.-Masse 417 (massenspektrometrisch bestimmt) IR-Spektrum (KBr) : γ(O-H) 3650 bis 2600 cm-1 ¹H-NMR-Spektrum (CDCl3) : 0.90 t (3) CH3 [J=7.0] 2.33 s (6) (CH3)2N 2.43 bis 2.87 m (4) CH2 und CH2N 3.63 bis 4.10 t (5) CH2O und CH3O und 3.80 s 5.23 breit s (1) CH [austauschbar mit 6.33 bis 7.47 m (12) Aromaten-H Beispiel 6 (E)-1-[4'-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]-1,2-bis-(3'-hydroxyphenyl)-but-1-en 58.9 g (0.1 Mol) des Diastereomeren-Gemisches von 1-[4'-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]-1,2-bis-[3'-(2-tetrahydropyranyloxy) phenyl]-butan-l-ol in 1 L 95-proz. Ethanol werden mit 30 mL konz. Salzsäure versetzt,dann 2 Stdn. unter Rückfluß erhitzt und wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Farblose,lichtempfindliche Kristalle vom Schmp. 186° C [Ether/Petrolether (1/1)]; Rf 0.20 [CHCl3/CH3OH (7/3)]; Ausbeute 24.2 g (60%). Suspended ammonia solution and twice with 250 mL ethyl acetate each time shaken out. The organic phase is washed neutral with water and after the solvent in vacuo before drying over sodium sulfate. removed. The residue is crystallized from acetone. Colorless crystals with a melting point of 133 to 1340 C .; R 0.35 [CHCl3 / CH3CH (7/3)]; Yield 8.34 g (20%) C27H31NO3 (417.5) calc. C 77.66 H 7.46 N 3.36 Gef. C 7? .45 H 7.52 N 3.3l Mol. Mass 417 (determined by mass spectrometry) IR spectrum (KBr): γ (O-H) 3650 to 2600 cm-1 1 H-NMR spectrum (CDCl3): 0.90 t (3) CH3 [J = 7.0] 2.33 s (6) (CH3) 2N 2.43 to 2.87 m (4) CH2 and CH2N 3.63 to 4.10 t (5) CH2O and CH3O and 3.80 s 5.23 broad s (1) CH [interchangeable with 6.33 to 7.47 m (12) Aromatic H Example 6 (E) -1- [4 '- (2-Dimethylaminoethoxy) phenyl] -1,2-bis- (3'-hydroxyphenyl) -but-1-ene 58.9 g (0.1 mol) of the diastereomer mixture of 1- [4 '- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl] -1,2-bis- [3' - (2-tetrahydropyranyloxy) phenyl] butan-l-ol in 1 L 95 percent. Ethanol are mixed with 30 mL conc. Hydrochloric acid added, then Heated under reflux for 2 hours and worked up as described in Example 1. Colorless, light-sensitive crystals with a melting point of 186 ° C. [ether / petroleum ether (1/1)]; Rf 0.20 [CHCl3 / CH3OH (7/3)]; Yield 24.2g (60%).
C26H29NO3 3 (403.5) Ber. C ??.39 H 7.24 N 3.47 Gef. C 7?.53 H 7.59 N 3.44 Mol.-Masse 4C3 (massenspektrometrisch bestimmt) IR-Spektrum (KBr) : #(OH) 3600 bis 2300 cm-1 ¹H-NMR-Spektrum (d6-DMSO) : 0.83 t (3) CH3 [J=7.0] 2.17 s (ó) (CH3)2N 2.33 bis 2.73 m (4) CH2 und CH2N 3.90 t (2) CH2O [J=6.0] 6.40 bis 7.43 m (12) Aromaten-H 9.33 breit s (2) OH [austauschbar mit D2O] Beispiel 7 (E)-2-(4'-Bromphenyl)-1-[4'-(2-dimethylaminoethoxy)phenyl]-1-(3'-hydroxyphenyl)-but-1-en 56.8 g (0.1 Mol) des Diastereomeren-Gemisches von 2-(4'-Bromphenyl)-1-[4'-(2-dimethylaminoethoxy)phenyl]-1-[3'-(2-tetrahydropyranyloxy)-phenylj-butan-l-ol in 500 mL Ethanol werden mit 25 nL konz. Salzsäure versetzt, dann 2 Stdn. unter Rückfluß erhitzt und wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Farblose Kristalle vom Schmp. 169 bis 170° C [Aceton]; Rf 0.30 (CHCl3/CH3OH (7/3)]; Ausbeute 30.3 g (65%).C26H29NO3 3 (403.5) calc. C ??. 39 H 7.24 N 3.47 found C 7? .53 H 7.59 N 3.44 molar mass 4C3 (determined by mass spectrometry) IR spectrum (KBr): # (OH) 3600 to 2300 cm-1 ¹H-NMR spectrum (d6-DMSO): 0.83 t (3) CH3 [J = 7.0] 2.17 s (ó) (CH3) 2N 2.33 to 2.73 m (4) CH2 and CH2N 3.90 t (2) CH2O [J = 6.0] 6.40 to 7.43 m (12) Aromatic H 9.33 broad s (2) OH [exchangeable with D2O] example 7 (E) -2- (4'-Bromophenyl) -1- [4 '- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl] -1- (3'-hydroxyphenyl) -but-1-ene 56.8 g (0.1 mol) of the diastereomer mixture of 2- (4'-bromophenyl) -1- [4 '- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl] -1- [3' - (2-tetrahydropyranyloxy) -phenylj-butane l-ol in 500 mL ethanol are concentrated with 25 nL. Hydrochloric acid is added, then under Heated to reflux and worked up as described in Example 1. Colorless crystals from m.p. 169 to 170 ° C [acetone]; Rf 0.30 (CHCl3 / CH3OH (7/3)]; Yield 30.3g (65%).
C26H28BrNO2 (466.4) Ber. C 66.95 H 6.05 N 3.00 Gef. C 66.71 H 5.88 N 3.02 Mol.-Nasse 465x) (massenspektrometrisch bestimmt) IR-Spektrum (KBr) : #(C-H) 3600 bis 2400 cm-1 ¹H-NMR-Spektrum (d6-DMSO) : 0.83 t (3) CH3 [J=7.0] 2.23 s (6) CH3)2N 2.30 bis 2.73 m (4) CH2 und CH2N 3.93 t (2) CH2O [J=6.0] 6.50 bis 7.60 m (12) Aromaten-H 9.43 s (1) OH [austaschbar mit D2O] x)Mol.-Masse mit dem Eromisotop 79 Beispiel 8 (E)-1-[4'-(2-Benzylmethylaminoethoxy)phenyl]-1-(3'-hydroxyphenyl)-2-phenyl-but-1-en 56.6 g (0.1 Mol) des Diastereomerengemisches vcn Benzylmethylaminoethoxy)phenyl]-2-phenyl-1-[3'-(2-tetrahydro pyranyloxy)phenyl]-butan-l-ol in 1.5 L Ethanol werden mit 60 mL konz. Salzsäure versetzt und 2 Std. unter Rückfluß erhitzt.Anschliepend wird das Lösungsmittel i.Vak. entfernt, der Rückstand mit 200 mL verd. Ammoniaklösung versetzt und zweimal mit je 250 mL Etnylacetat ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen und nach dem Trocknen über Natriumsulfat das Lösungsmittel i.Vak.C26H28BrNO2 (466.4) calc. C 66.95 H 6.05 N 3.00 found C 66.71 H 5.88 N 3.02 Mol.-Nasse 465x) (determined by mass spectrometry) IR spectrum (KBr): # (C-H) 3600 to 2400 cm-1 1 H-NMR spectrum (d6-DMSO): 0.83 t (3) CH3 [J = 7.0] 2.23 s (6) CH3) 2N 2.30 to 2.73 m (4) CH2 and CH2N 3.93 t (2) CH2O [J = 6.0] 6.50 to 7.60 m (12) Aromatic H 9.43 s (1) OH [exchangeable with D2O] x) Molar mass with the eromisotope 79 Example 8 (E) -1- [4 '- (2-Benzylmethylaminoethoxy) phenyl] -1- (3'-hydroxyphenyl) -2-phenyl-but-1-ene 56.6 g (0.1 mol) of the diastereomer mixture of benzylmethylaminoethoxy) phenyl] -2-phenyl-1- [3 '- (2-tetrahydro pyranyloxy) phenyl] -butan-l-ol in 1.5 L ethanol are mixed with 60 mL conc. hydrochloric acid added and heated under reflux for 2 hours. Subsequently, the solvent is in vacuo. removed, the residue mixed with 200 mL dil. ammonia solution and twice with 250 mL of ethyl acetate are shaken out each time. The organic phase becomes neutral with water washed and, after drying over sodium sulfate, the solvent in vacuo.
entfernt. Der Rückstand wird aus Petrolether (40-60°C) krlstallisiert.Farblose Kristalle vom Schmp. 133-134°C; Rf 0.7 [CHCl3/CH3OH (7/3)]; Ausbeute 48 %.removed. The residue is crystallized from petroleum ether (40-60 ° C.). Colorless Crystals of mp 133-134 ° C; Rf 0.7 [CHCl3 / CH3OH (7/3)]; Yield 48%.
C32H33NO2 (463.6) Ber. C 82.91 H 7.17 N 3.02 Gef. 82.72 ?.10 2.93
Mol.-Masse 463 (massenspektrometrisch bestimmt) IR-Spektrum (KBr) : # (OH) 3650
bis 2400 cm-1
Beispiel 10 (E)-1-[4'-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]-1-(3'-hydroxyphenyl) 2-(4'-methoxyDhenyl)-but-l-en enthaltendes Arzneimittel 20.0 g feingepulvertes (E)-1-[4'-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]-1-(3'-hydroxyphenyl)-2-(4'-methoxyphenyl)-but-1-en werden nach dem Vermischen mit 111 g Mannit, 15 g Maisstärke und 6 g Alginsäure granuliert und das getrocknete Granulat nach sorgfältigem Vermischen mit C.75 g ethylcellulose und 1.5 g Magnesiumstearat zu eintausend Tabletten verprert, sodaß jede Tablette 20 mg Wi-kstoff enthält.Example 10 (E) -1- [4 '- (2-Dimethylaminoethoxy) phenyl] -1- (3'-hydroxyphenyl) 2- (4'-methoxy-phenyl) -but-1-ene containing drug 20.0 g finely powdered (E) -1- [4 '- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl] -1- (3'-hydroxyphenyl) -2- (4 '-methoxyphenyl) -but-1-en after mixing with 111 g of mannitol, 15 g of corn starch and 6 g of alginic acid granulated and the dried granules after careful mixing with C. 75 g ethyl cellulose and 1.5 g magnesium stearate into one thousand tablets, so that each tablet contains 20 mg of active substance.
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Applications Claiming Priority (1)
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8141 | Disposal/no request for examination |