DE3405333A1 - Novel allylamines, process for their preparation, and their use - Google Patents

Novel allylamines, process for their preparation, and their use

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DE3405333A1
DE3405333A1 DE19843405333 DE3405333A DE3405333A1 DE 3405333 A1 DE3405333 A1 DE 3405333A1 DE 19843405333 DE19843405333 DE 19843405333 DE 3405333 A DE3405333 A DE 3405333A DE 3405333 A1 DE3405333 A1 DE 3405333A1
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Maximilian Dr. Wien Grassberger
Anton Dr. Maria Enzersdorf Stütz
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Abstract

The invention relates to novel allylamines of the general formula <IMAGE> in which R1 represents a group of the formulae <IMAGE> in which R4 denotes hydrogen or an alkyl group, R5 and R6 are identical or different and each denote hydrogen or a lower alkyl group, R7 represents hydrogen, halogen, trifluoromethyl, a lower alkyl group or a lower alkoxy group, n denotes 2 or 3, m denotes 2 or 3 and u denotes an integer from 3 to 5, R2 represents hydrogen or a lower alkyl group and R3 represents a group of the formulae <IMAGE> in which R7 has the above meaning, R8, R9 and R10 each represent hydrogen or an alkyl group, with the proviso that at least one of the substituents R8, R9 or R10 represents an alkyl group, or either R8 forms a -(CH2)o group with R9 or R9 forms a -(CH2)o group with R10, o representing an integer from 3 to 6, and R11 denotes an alkyl group, and their acid addition salts, and to a process for the preparation of these compounds and their acid addition salts, and to their use.

Description

Neue Alkylamine, Verfahren zu ihrer Hersteilung und ihre Verwendung:New alkylamines, processes for their preparation and their uses:

Die Erfindung betrifft neue Allylamine der allgemeinen Formel worin R1 für eine Gruppe der Formeln wobei R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe pe bedeuten, R7 für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, eine niedere Alkyl- oder eine niedere Alkoxygruppe stehen, n 2 oder 3, m 2 oder 3 und u eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeuten, R2 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R3 für eine Gruppe der Formeln wobei R7 obige Bedeutung besitzt, R8, R9 und R10 je für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe stehen mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Substituenten R8, R9 oder Rlo für eine Alkylgruppe steht, oder entweder R8 mit R9 oder R9 mit R10 eine -(CH2)0-Gruppe bilden, wobei o für eine ganze Zahl von 3 bis 6 steht, und R11 eine Alkylgruppe bedeutet, stehen, und ihre Säureadditionssalze, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihrer Säureadditionssalze und deren Verwendung.The invention relates to new allylamines of the general formula wherein R1 is a group of the formulas where R4 denotes hydrogen or an alkyl group, R5 and R6 are identical or different and each denotes hydrogen or a lower alkyl group pe, R7 denotes hydrogen, halogen, trifluoromethyl, a lower alkyl or a lower alkoxy group, n 2 or 3, m 2 or 3 and u are an integer from 3 to 5, R2 for hydrogen or a lower alkyl group and R3 for a group of the formulas where R7 has the above meaning, R8, R9 and R10 each stand for hydrogen or an alkyl group, with the proviso that at least one of the substituents R8, R9 or Rlo stands for an alkyl group, or either R8 with R9 or R9 with R10 a - (CH2 ) Form 0 group, where o is an integer from 3 to 6, and R11 is an alkyl group, and their acid addition salts, as well as processes for the preparation of these compounds and their acid addition salts and their use.

Erfindungsgemäß gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin R1I für eine Gruppe der Formeln liga, llc oder lid steht und R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, eine Verbindung der Formel R1 - H IV worin RI obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und A für eine abspaltbare Gruppe steht, umsetzt oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und R11 für eine Gruppe der Formeln IIa oder lib steht, eine Verbindung der Formel R12 - A VI worin A obige Bedeutung besitzt und R12 für eine Gruppe der Formeln worin R5, R6, R7 und n obige Bedeutung besitzen, steht, mit einer Verbindung der Formel worin R2 bis R4 obige Bedeutung besitzen, umsetzt, oder c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib in eine Verbindung der Formel worin R2, R3 und R12 obige Bedeutung besitze:;, die Gruppe R4 einführt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadd iti onssalze überführt.According to the invention, the compounds of the formula I are obtained by a) preparing compounds of the formula in which R1I stands for a group of the formulas liga, llc or lid and R2 and R3 have the above meaning, a compound of the formula R1-H IV in which RI has the above meaning with a compound of the formula in which R2 and R3 have the above meanings and A stands for a group which can be split off, or b) for the preparation of compounds of the formula in which R2 and R3 have the above meaning and R11 represents a group of the formulas IIa or lib, a compound of the formula R12 - A VI in which A has the above meaning and R12 represents a group of the formulas wherein R5, R6, R7 and n have the above meaning, with a compound of the formula in which R2 to R4 are as defined above, or c) for the preparation of compounds of the formula Ib into a compound of the formula wherein R2, R3 and R12 have the above meanings:;, the group R4 introduces and the compounds of the formula I obtained are optionally converted into their acid addition salts.

Die erfindungsgemäBen Verfahrensvarianten a) und b) können beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie einem niederen Alkanol, beispielsweise Äthanol, gegebenenfalls im Gemisch mit Wasser, einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, einem cyclischen Äther wie Dioxan, oder einem Carbonsäuredialkylamid wie Dimethylformamid, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Das Verfahren wird zweckmäßigerwe ise in Gegenwart eines Säurebindemittels, beispielsweise Alkalimetallkarbonat wie Natriumkarbonat durchgeführt.The inventive method variants a) and b) can, for example in a solvent which is inert under the reaction conditions, such as a lower one Alkanol, for example ethanol, optionally mixed with water, an aromatic one Hydrocarbon such as benzene or toluene, a cyclic ether such as dioxane, or a carboxylic acid dialkylamide such as dimethylformamide. The reaction temperatures are between room temperature and the boiling point of the reaction mixture, preferably at room temperature. The procedure is expedient ise in the present an acid binder, for example alkali metal carbonate such as sodium carbonate carried out.

Das Verfahren c) kann nach an sich bekannten Alkylierungsmethoden durchgeführt werden, z. B. durch direkte Alkylierung mit einem Alkylierungsmittel, z. B. mit einem Alkylhalogenid oder Schwefelsäureester, sowie auch durch Alkylierung mit einem Aldehyd und darauffolgender Reduktion.Process c) can be carried out by alkylation methods known per se be carried out, e.g. B. by direct alkylation with an alkylating agent, z. B. with an alkyl halide or sulfuric acid ester, as well as by alkylation with an aldehyde and subsequent reduction.

Diese reduktive Alkylierung kann beispielsweise ausgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel IX in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkohol wie Methanol löst oder suspendiert, das entsprechende Aldehyd zusetzt, wobei man die Reaktion vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches ablaufen läßt, und anschließend nach an sich bekannten Methoden reduziert, beispielsweise mit einem komplexen Hydrid wie NaBH4 oder NaCNBH3, wobei das Lösungsmittel und der Temperaturbereich je nach Reduktionsart verschieden sein können. Bei einer direkten reduktiven Alkylierung dient z. B. Ameisensäure in der Reaktion gleichzeitig als Lösungsmittel und Reduktionsmittel. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.This reductive alkylation can be carried out, for example, by turning a compound of formula IX in one under the reaction conditions inert solvent, e.g. dissolved or suspended in a lower alcohol such as methanol, the corresponding aldehyde is added, the reaction preferably being carried out at increased Temperature, especially at the boiling point of the reaction mixture, and then reduced by methods known per se, for example with a complex hydride like NaBH4 or NaCNBH3, with the solvent and the temperature range can be different depending on the type of reduction. With a direct reductive alkylation serves z. B. formic acid in the reaction at the same time as solvent and reducing agent. The reaction is preferably carried out at an elevated temperature, especially at the boiling point of the reaction mixture carried out.

Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.Compounds of the formula I can be converted into their acid addition salts and vice versa.

Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I können cis-trans-Isomerengemische erhalten werden, die nach an sich bekannten Methoden aufgetrennt werden können.In the preparation of the compounds of the formula I, mixtures of cis-trans isomers can be used are obtained, which can be separated by methods known per se.

Die Verbindungen der Formel I besitzen vorteilhafte chemotherapeutische Eigenschaften, insbesondere zeigen sie bei lokaler oder oraler Anwendung eine antimykotische Wirkung. Diese Wirkung konnte durch Untersuchungen in vitro unter Verwendung verschiedener Gattungen und Arten von Myceten sowie in vivo am experimentellen Hautmykose-Modell am Meerschweinchen nachgewiesen werden. Die orale Wirksamkeit wurde in vivo am Meerschweinchen-Trichophytie-Modell in einem Dosisbereich ab ca. 50 bis 300 mg/kg Körpergewicht nachgewiesen.The compounds of the formula I have advantageous chemotherapeutic properties Properties, especially when applied locally or orally, show an antifungal Effect. This effect was confirmed by in vitro studies using various Genera and species of mycetes as well as in vivo on the experimental skin mycosis model can be detected in guinea pigs. Oral effectiveness was assessed in vivo at the Guinea pig trichophytosis model in a dose range from approx. 50 to 300 mg / kg Body weight proven.

Die Ausgangsverbindungen der Formel R12 - NH - R4 IVa worin R4 und R12 obige Bedeutung besitzen, sind teilweise neu und können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel R12 - Hal X worin R12 obige Bedeutung besitzt und Hal für Halogen steht, mit einer Verbindung der Formel R4 - NH2 XI worin R4 obige Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise umsetzt.The starting compounds of the formula R12 - NH - R4 IVa wherein R4 and R12 have the above meaning are in part new and can be obtained by a compound of the formula R12 - Hal X in which R12 has the above meaning and Hal stands for halogen, with a compound of the formula R4 - NH2 XI in which R4 has the above Has meaning, implemented in a manner known per se.

Die Ausgangsverbindungen der Formel worin R5, R7 und u obige Bedeutung besitzen, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel mit einer Verbindung der Formel und entweder anschließender Reduktion zu einer Verbindung der Formel oder anschließender Reaktion mit einer metallorganischen Verbindung zu einer Verbindung der Formel erhalten werden.The starting compounds of the formula in which R5, R7 and u have the above meanings, by reacting a compound of the formula with a compound of the formula and either subsequent reduction to a compound of the formula or subsequent reaction with an organometallic compound to give a compound of the formula can be obtained.

Die Ausgangsverbindungen der Formel worin m obige Bedeutung besitzt, können durch Umsetzung von l-Naphthaldehyd mit einer Verbindung der Formel HS - (CH2), ) m NH2 XIV worin m obige Bedeutung besitzt, erhalten werden.The starting compounds of the formula in which m has the above meaning can be obtained by reacting l-naphthaldehyde with a compound of the formula HS - (CH2),) m NH2 XIV in which m has the above meaning.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.In the following examples, which explain the invention in more detail, but are not intended to limit their scope in any way, all temperature data are given in degrees Celsius.

Beispiel 1: (E)-3-(3-Phenyl-2-propenyl)-2-(1-naphthyl)thiazolidin (Verfahren a): Zu 1 g 2-(1-Naphthyl)thiazolidin und 0.5 g Natriumkarbonat in 15 ml Dimethylformamid werden 0.91 g Cinnamylbromid, gelöst in 5 ml Dimethylformamid, zugetropft und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand zwischen gesättigter wäßriger NaHCO3 -Lösung und Essigester verteilt, die organische Phase gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel (Toluol/Essigester = 95/5) chromatographiert und die Titelsubstanz als bl erhalten.Example 1: (E) -3- (3-Phenyl-2-propenyl) -2- (1-naphthyl) thiazolidine (Method a): To 1 g of 2- (1-naphthyl) thiazolidine and 0.5 g of sodium carbonate in 15 ml of dimethylformamide are 0.91 g of cinnamyl bromide, dissolved in 5 ml of dimethylformamide, was added dropwise and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture is evaporated and the residue between saturated aqueous NaHCO3 solution and ethyl acetate distributed, the organic phase washed, dried and in vacuo constricted. The residue is chromatographed over silica gel (toluene / ethyl acetate = 95/5) and get the title substance as bl.

Analog wie in Beispiel 1 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten werden (Beispiel 2 bis.7): Bp: R1 R2 R3 . Konf bys.chem. ~ Kenndaten: S N- 2 .çs< . H -C=-C-(CH2)3-CH3 z 1 3 1I H - - E 1 - iIl I H C6H5 i 3 v H H C6HS E 1 Ii 'CH 3 2 5 t~! 1 J H -"- E Öl II 6 />. H -CC-C (CH3)3 E Fp:68-730 I I 7 -"- H C6H5 E Öl Beispiel 8: (E)-N-Cinnamyl-N-methyl-(acenaphthen-5-yl)methanamin (Verfahren b): Man verfährt analog wie in Beispiel 1 beschrieben, setzt jedoch Acenaphthen-5-methylchlorid mit (E)-N-Cinnamyl-N-methylamin um. Man erhält ein Öl.The following compounds of the formula I can also be obtained analogously to that described in Example 1 (Examples 2 to 7): Bp: R1 R2 R3. Conf bys.chem. ~ Characteristics: S N- 2 .çs <. H -C = -C- (CH2) 3-CH3 z 1 3 1I H - - E 1 - iIl IH C6H5 i 3 v HH C6HS E 1 Ii 'CH 3 2 5 t ~! 1 JH - "- E oil II 6 />. H -CC-C (CH3) 3 E m.p .: 68-730 II 7 - "- H C6H5 E oil Example 8: (E) -N-Cinnamyl-N-methyl- (acenaphthen-5-yl) methanamine (method b): The procedure is analogous to that described in Example 1, except that acenaphthen-5-methyl chloride is added with (E) -N -Cinnamyl-N-methylamine. An oil is obtained.

Analog wie in Beispiel 8 beschrieben, können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten werden (Beispiel 9 und 10): Bp: R1 R2 R3 Konf hysik.chern. aten 3 . 1!. 10 ~ H -C=C-C(CH3)3 E 1 10 - es - H - - z 1 Beispiel 11: (E)-N-Methyl-N-[4-(tetrahydro-1+2,3,4-phenanthrenyl)]-3-phenyl-2-propenyl-1-amin (Verfahren c): (E)-N-[4-(Tetrahydro-1,2,3 ,4-phenanthrenyl)]-3-phenyl-2-propenyl-1-amin, gelöst in Äther, wird mit 6 ml einer 35%gen wäßrigen Formaldehydlösung versetzt und 60 Minuten auf Rückfluß gekocht. Danach wird unter Kühlung portionsweise mit 2.8 g NaBH4 versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wird eingeengt, der Rückstand zwischen wäßriger NaHCO3 -Lösung und Äther verteilt, getrocknet und einrotiert. Das ölige Rohprodukt wird durch Chromatographie über Kieselgel (Toluol/Essigester = 9/1) gereinigt, man erhält die Titelverbindung als Öl.Analogously to that described in Example 8, the following compounds of the formula I can also be obtained (Examples 9 and 10): Bp: R1 R2 R3 Conf hysik.chern. aten 3. 1!. 10 ~ H -C = CC (CH3) 3 E 1 10 - es - H - - z 1 Example 11: (E) -N-Methyl-N- [4- (tetrahydro-1 + 2,3,4-phenanthrenyl)] - 3-phenyl-2-propenyl-1-amine (method c): (E) -N- [4- (Tetrahydro-1,2,3, 4-phenanthrenyl)] - 3-phenyl-2-propenyl-1-amine, dissolved in ether, is mixed with 6 ml of a 35% aqueous formaldehyde solution and 60 Boiled to reflux for minutes. Then 2.8 g of NaBH4 are added in portions with cooling and the mixture is stirred at room temperature overnight. It is concentrated, the residue is partitioned between aqueous NaHCO3 solution and ether, dried and concentrated using a rotary evaporator. The oily crude product is purified by chromatography over silica gel (toluene / ethyl acetate = 9/1), the title compound is obtained as an oil.

Analog wie in Beispiel 11 beschrieben, können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten werden (Beispiel 12 bis 14): Bp R1 R2 R3 Konf . physik.chem. f ,J | S | C6H5 C X ji 13 isol=s, H -C=C-C(CH3)3 E 14 ~ n ~ H ~ n NMR-SPEKTREN (CDCl3/RT): Bsp: Spektrum: 1 8.2 (m, 1H); 7.1-7.9 (m, 11 H); 6.1-6.65 (AB-Teil eines ABX2-Systems, JAB= 16 Hz, JAX= 6 Hz, 2H); 5.94 (s, 1H); 2.9-3.6 (m, 6H).Analogously to that described in Example 11, the following compounds of the formula I can also be obtained (Examples 12 to 14): Bp R1 R2 R3 conf. physik.chem. f, J | S | C6H5 CX ji 13 isol = s, H -C = CC (CH3) 3 E 14 ~ n ~ H ~ n NMR SPECTRA (CDCl3 / RT): Ex: Spectrum: 1 8.2 (m, 1H); 7.1-7.9 (m, 11H); 6.1-6.65 (AB part of an ABX2 system, JAB = 16 Hz, JAX = 6 Hz, 2H); 5.94 (s. 1H); 2.9-3.6 (m, 6H).

2 8.1-8.3 (m, 1H); 7.7-7.9(m, 2H); 7.3-7.6 (m, 4H); 5.94 (s, lH); 5.94 (dt, J = 10.5 und 2 x 6.5 Hz, 1H); 5.6 (dm, J = 10.5 Hz, lH); 3.0-3.7 (6H); 2.3 (m, 2H); 1.2-1.7 (m, 4H); 0,94 (m, 3H).2 8.1-8.3 (m, 1H); 7.7-7.9 (m, 2H); 7.3-7.6 (m, 4H); 5.94 (s, 1H); 5.94 (dt, J = 10.5 and 2 x 6.5 Hz, 1H); 5.6 (dm, J = 10.5 Hz, 1H); 3.0-3.7 (6H); 2.3 (m, 2H); 1.2-1.7 (m, 4H); 0.94 (m, 3H).

3 8.05-8.25 (m, lH); 7.7-7.9 (m, 2H); 7.3-7.6 (m, 4H); 6.12 (dt, J = 16 und 2 x 6 Hz, 1H); 5.84 (s, 1H); 5.68 (dm, J = 16 Hz, 1H); 2.8-3.6 (m, 6H); 2.3 (m, 2H); 1.2-1.7 (m, 4H); 0,9 (m, 3H).3 8.05-8.25 (m, 1H); 7.7-7.9 (m, 2H); 7.3-7.6 (m, 4H); 6.12 (Ger, J = 16 and 2 x 6 Hz, 1H); 5.84 (s. 1H); 5.68 (dm, J = 16 Hz, 1H); 2.8-3.6 (m, 6H); 2.3 (m, 2H); 1.2-1.7 (m, 4H); 0.9 (m, 3H).

4 7.9-8.3 (m, lH); 6.8-7.6 (m, 9H); 6.1-6.35 (m, 2H); 3.6-3.8 (m, 1H); 3.0-3.5 (m, 6J); 2.5-2.75 (m, 1H); 1.0-2.3 (m, 7H).4 7.9-8.3 (m, 1H); 6.8-7.6 (m, 9H); 6.1-6.35 (m, 2H); 3.6-3.8 (m, 1H); 3.0-3.5 (m, 6J); 2.5-2.75 (m, 1H); 1.0-2.3 (m, 7H).

7 8.0-8.15 (m, 1H); 7.1-7.9 (m, 10H); 6.2-6.7 (AB-Teil eines ABX2-Systems, JAB= 16 Hz, JAX = 6 Hz, 2H); 4.5 (m, lH); 3.68 (d, J = 6 Hz, 2H); 2.8-3.05 (m, 2H); 1.4-2.5 (m, 4H).7 8.0-8.15 (m, 1H); 7.1-7.9 (m, 10H); 6.2-6.7 (AB part of an ABX2 system, JAB = 16 Hz, JAX = 6 Hz, 2H); 4.5 (m, 1H); 3.68 (d, J = 6 Hz, 2H); 2.8-3.05 (m, 2H); 1.4-2.5 (m, 4H).

5,8, 12 7.94 (d, J = 8 Hz, lH); 7.0-7.6 (m, 9H); 6.58 (d, J = 15 Hz, 1H); 6.33 (dt, J1= 6 Hz, J2= 15 Hz, lH); 3.9 (s, 2H); 3.37 (s, 4H); 3.27 (d, 6Hz, 2H); 2.29 (s, 3H).5.8, 12 7.94 (d, J = 8 Hz, 1 H); 7.0-7.6 (m, 9H); 6.58 (d, J = 15 Hz, 1H); 6.33 (dt, J1 = 6 Hz, J2 = 15 Hz, 1 H); 3.9 (s. 2H); 3.37 (s, 4H); 3.27 (d, 6Hz, 2H); 2.29 (s, 3H).

11 8.4-8.55 (m, lH); 7.1-7.9 (m, 10H); 6.5 (d, J = 16 Hz, lH); 6.1 (dt, J = 16 u. 2 x 6 Hz, 1H); 4.62 (m, 1H); 3.3 (d, J = 6 Hz, 2H); 2.9 (m, 2H); 2.28 (s, 3H); 1.5-2.4 (m, 4H).11 8.4-8.55 (m, 1H); 7.1-7.9 (m, 10H); 6.5 (d, J = 16 Hz, 1 H); 6.1 (dt, J = 16 & 2 x 6 Hz, 1H); 4.62 (m, 1H); 3.3 (d, J = 6 Hz, 2H); 2.9 (m, 2H); 2.28 (s. 3H); 1.5-2.4 (m, 4H).

9,13 8.35-8.5 (m, lH); 7.1-7.85 (m, 5H); 5.5-6.1 (AB-Teil eines ABX2-Systems, JAB= 18 Hz, JAX 6 Hz, 2H); 4.54 (ps.t., 1H); 3.14 (d, J = 6 Hz); 2.85 (m, 2H); 2.20 (s, 3H); 1.6- 2.2 (m, 4H); 1.2 (s, 9H). 9.13 8.35-8.5 (m, 1H); 7.1-7.85 (m, 5H); 5.5-6.1 (AB part of an ABX2 system, JAB = 18 Hz, JAX 6 Hz, 2H); 4.54 (ps.t., 1H); 3.14 (d, J = 6 Hz); 2.85 (m, 2H); 2.20 (s, 3H); 1.6-2.2 (m, 4H); 1.2 (s, 9H).

10,14 8.35-8.5 (m, lH); 7.1-7.8 (m, 5H); 5.81 (ddd, J = 11, 7.2 und 6.3 Hz, 1H); 5.47 (dt, J = 11 und 1 Hz, 1H); 4.55 (m, 1H); 3.45 u. 3.25 (AB-Teil eines ABXY-Systems, JAB= 14.4, JAX= 7.2, JBX= 6.3, JA=y J1 1Hz, 2H); 2.75-2.95 (m, 2H); 2.2 (s, 3H); 1.6-2.3 (m, 4H); 1.24 (s, 9H).10.14 8.35-8.5 (m, 1H); 7.1-7.8 (m, 5H); 5.81 (ddd, J = 11, 7.2 and 6.3 Hz, 1H); 5.47 (dt, J = 11 and 1 Hz, 1H); 4.55 (m. 1H); 3.45 and 3.25 (AB part an ABXY system, JAB = 14.4, JAX = 7.2, JBX = 6.3, JA = y J1 1Hz, 2H); 2.75-2.95 (m, 2H); 2.2 (s, 3H); 1.6-2.3 (m, 4H); 1.24 (s, 9H).

Die benötigten Ausgangsprodukte können folgendermaßen erhalten werden: A) 2-(Acenaphthen-5-yl)piperidin (für Beispiel 4): Aus 2.6 g Magnesium und 25.8 g 5-Bromacenaphthen wird in Diäthyiäther die Grignardverbindung hergestellt, das Lösungsmittel abgedampft und durch 50 ml Benzol ersetzt. Man erhitzt zum Rückfluß, gibt eine Lösung von 10 g 6-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydropyridin in 10 ml Benzol zu und läßt 3 Stunden unter Rückfluß rühren. Nach Abkühlen wird mit wäßrigem NH4Cl versetzt und mit Diäthyläther ausgeschüttelt. Die Ätherphase wird mit 2 N HC1 extrahiert, die wäßrige Phase mit NaOH alkalisch gemacht und mit Äther ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Na2SO4 wird eingedampft und das so erhaltene rohe 2-(Acenaphthen-5-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyridin sofort in 80 ml Äthanol mit 3.9 g NaBH4 reduziert (500, 1 Stunde). Man erhält ein farbloses ÖI.The required starting products can be obtained as follows: A) 2- (Acenaphthen-5-yl) piperidine (for Example 4): From 2.6 g of magnesium and 25.8 g 5-bromoacenaphthene, the Grignard compound is produced in dietary ether, the Evaporated solvent and replaced with 50 ml of benzene. Heat to reflux, add a solution of 10 g of 6-methoxy-2,3,4,5-tetrahydropyridine in 10 ml of benzene and allowed to stir under reflux for 3 hours. After cooling, with aqueous NH4Cl added and extracted with diethyl ether. The ether phase is extracted with 2 N HC1, the aqueous phase made alkaline with NaOH and extracted with ether. To Drying over Na2SO4 is evaporated and the crude 2- (acenaphthen-5-yl) -3,4,5,6-tetrahydropyridine obtained in this way immediately reduced in 80 ml of ethanol with 3.9 g of NaBH4 (500, 1 hour). You get a colorless oil.

NMR: 7.0-7.8 (m, 5H); 4.05-4.35 (m, lH); 3.05-3.5 (m, 4H); 2.4-3.05 (m, 1H); 1.2-2.3 (m, 7H).NMR: 7.0-7.8 (m, 5H); 4.05-4.35 (m, 1H); 3.05-3.5 (m, 4H); 2.4-3.05 (m, 1H); 1.2-2.3 (m, 7H).

B) 1,2,3,4-Tetrahydrophenanthrenyl-4-amin (für Beispiel 6 und 7): 10 g Tetrahydro-1,2,3,4-phenanthron-4, 4.2 g NaCNBH3 und 38.5 g NH4OAc werden in 600 ml getrocknetem Methanol 72 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen gesättigter wäßriger NaHCO3-Lösung und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und einrotiert. Die Titelsubstanz wird über das Hydrochlorid (Fp. 265-2680/Äthanol) analysenrein erhalten.B) 1,2,3,4-Tetrahydrophenanthrenyl-4-amine (for example 6 and 7): 10 g of tetrahydro-1,2,3,4-phenanthron-4, 4.2 g of NaCNBH3 and 38.5 g of NH4OAc are in 600 ml of dried methanol refluxed for 72 hours. The solvent is removed in vacuo and the residue between saturated aqueous NaHCO3 solution and methylene chloride distributed. The organic phase is washed, dried and rotated. The title substance is via the hydrochloride (melting point 265-2680 / ethanol) received analytically pure.

C) (E)-N-[4-(Tetrahydro-1,2,3,4-phenanthrenYi)]-3-phenyl-2-propenyl-1-amin (für Beispiel 11): 3 g Tetrahydro-1,2,3,4-phenanthrenyl-4-amin und 2 g Zimtaldehyd werden in Benzol 1.5 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Es wird eingeengt und die so erhaltene Schiffbase in Methanol mit 1.15 g NaBH4 30 Minuten auf Rückfluß gekocht. Zur Isolierung wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand zwischen gesättigter wäßriger NaHCO3-Lösung und Äther verteilt und die organische Phase nach Trocknen eingeengt. Die so erhaltene Lösung kann direkt weiter verwendet werden.C) (E) -N- [4- (Tetrahydro-1,2,3,4-phenanthrene Yi)] -3-phenyl-2-propenyl-1-amine (for Example 11): 3 g of tetrahydro-1,2,3,4-phenanthrenyl-4-amine and 2 g of cinnamaldehyde are boiled in benzene for 1.5 hours on a water separator. It is narrowed and reflux the thus obtained Schiff base in methanol with 1.15 g NaBH4 for 30 minutes cooked. For isolation, it is concentrated in vacuo, the residue between saturated aqueous NaHCO3 solution and ether and the organic phase after drying constricted. The solution obtained in this way can be used further directly.

D) 2-(1-Naphthyl)thiazolidin (für Beispiel 1 bis 3): 10 g 1-Naphthaldehyd wird mit 6,13 g Cysteamin eine Stunde auf 1200 erhitzt. Das so erhaltene Rohprodukt kann für weitere Umsetzungen direkt verwendet werden. Eine analysenreine Probe kann durch Chromatographie über Kieselgel (Toluol/Essigester = 4/1) als zähes Öl erhalten werden.D) 2- (1-Naphthyl) thiazolidine (for Examples 1 to 3): 10 g of 1-naphthaldehyde is heated to 1200 for one hour with 6.13 g of cysteamine. The crude product thus obtained can be used directly for further conversions. An analytically pure sample can obtained as a viscous oil by chromatography over silica gel (toluene / ethyl acetate = 4/1) will.

NMR: 8.1-8.3 (m, 1H); 7.65-7.9 (m, 3H); 7.3-7.6 (m, 3H); 6.24 (s, 1H); 2.9-3.8 (m, 4H); 2.1 (br, NH).NMR: 8.1-8.3 (m, 1H); 7.65-7.9 (m, 3H); 7.3-7.6 (m, 3H); 6.24 (s, 1H); 2.9-3.8 (m, 4H); 2.1 (br, NH).

E) N-Methyl-6'6-dimethylhept-2-en-4-inyl-1-amin (für Beispiel 9 und 10): 0,2 Mol einer 33 %igen Lösung von Methylamin in Äthanol werden bei -50° mit 0,02 Mol 1-Brom-6,6-dimethylhept-2-en-4-in, gelöst in Äthanol, versetzt und im Autoklaven auf 600 über 4 Stunden erwärmt. Anschließend wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand zwischen CHCl3 und 1 N NaOH verteilt, die organische Phase getrocknet und einrotiert. Die Titelverbindung wird als Stereoisomerengemisch nach Chromatographie über Kieselgel (CHCl3/CH30H = 7/1) als Öl erhalten.E) N-methyl-6'6-dimethylhept-2-en-4-ynyl-1-amine (for example 9 and 10): 0.2 mol of a 33% solution of methylamine in ethanol are at -50 ° with 0.02 mol of 1-bromo-6,6-dimethylhept-2-en-4-yne, dissolved in ethanol, added and placed in the autoclave heated to 600 over 4 hours. It is then concentrated in vacuo, the residue partitioned between CHCl3 and 1N NaOH, the organic phase dried and concentrated using a rotary evaporator. The title compound is obtained as a mixture of stereoisomers after chromatography over silica gel (CHCl3 / CH30H = 7/1) obtained as an oil.

NMR: 5.3-6.25 (m, 2H); [3.4 (d, 3= 6 Hz) und 3.2 (d, J= 5 Hz), im Verhältnis 1:3, 2H]; 2.4 (s, 3H); 1.5 (s, NH); 1.2 (s, 9H).NMR: 5.3-6.25 (m, 2H); [3.4 (d, 3 = 6 Hz) and 3.2 (d, J = 5 Hz), im Ratio 1: 3, 2H]; 2.4 (s, 3H); 1.5 (s, NH); 1.2 (s, 9H).

Claims (1)

Patentanspruch: Neue Allylamine der allgemeinen Formel worin R1 für eine Gruppe der Formeln wobei R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, R7 für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, eine niedere Alkyl- oder eine niedere Alkoxygruppe stehen, n 2 oder 3, m 2 oder 3 und u eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeuten, R2 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R3 für eine Gruppe der Formeln wobei R7 obige Bedeutung besitzt, R8, R9 und R10 je für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe stehen mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Substituenten R8, R9 oder R10 für eine Alkylgruppe steht, oder entweder R8 mit R9 oder R9 mit R10 eine -(CH2)0-Gruppe bilden, wobei o für eine ganze Zahl von 3 bis 6 steht, und R11 eine Alkylgruppe bedeutet, stehen, und ihre Säureadditionssalze, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Allylamine der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin R2 für eine Gruppe der Formeln IIa, IIc oder IId steht und R3 worin R1I für eine Gruppe der Formeln IIa, Ile oder lid steht und obige Bedeutung besitzen, eine Verbindung der Formel R1 -H IV worin RI1obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und A für eine abspaltbare Gruppe steht, umsetzt oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und R1II für eine Gruppe der Forrneln IIa oder lib steht, eine Verbindung der Formel R12 - A VI worin A obige Bedeutung besitzt und R12 für eine Gruppe der Formeln worin R5, R6, R7 und n obige Bedeutung besitzen, steht, mit einer Verbindung der Formel worin R2 bis R4 obige Bedeutung besitzen, umsetzt, oder c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib in eine Verbindung der Formel worin R2, R3 und R12 obige Bedeutung besitzen, die Gruppe R4 einführt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.Claim: New allylamines of the general formula wherein R1 is a group of the formulas where R4 denotes hydrogen or an alkyl group, R5 and R6 are identical or different and each denotes hydrogen or a lower alkyl group, R7 denotes hydrogen, halogen, trifluoromethyl, a lower alkyl or a lower alkoxy group, n 2 or 3, m 2 or 3 and u are an integer from 3 to 5, R2 for hydrogen or a lower alkyl group and R3 for a group of the formulas where R7 has the above meaning, R8, R9 and R10 each stand for hydrogen or an alkyl group, with the proviso that at least one of the substituents R8, R9 or R10 stands for an alkyl group, or either R8 with R9 or R9 with R10 a - (CH2 ) Form 0 group, where o is an integer from 3 to 6, and R11 is an alkyl group, and their acid addition salts, as well as a process for the preparation of these allylamines of the general formula I and their acid addition salts, characterized in that a ) for the preparation of compounds of the formula in which R2 stands for a group of the formulas IIa, IIc or IId and R3 in which R1I stands for a group of the formulas IIa, Ile or lid and have the above meaning, a compound of the formula R1 -H IV in which RI1 has the above meaning with a compound of formula in which R2 and R3 have the above meanings and A stands for a group which can be split off, or b) for the preparation of compounds of the formula in which R2 and R3 have the above meaning and R1II is a group of the formulas IIa or lib, a compound of the formula R12-A VI in which A has the above meaning and R12 is a group of the formulas wherein R5, R6, R7 and n have the above meaning, with a compound of the formula in which R2 to R4 are as defined above, or c) for the preparation of compounds of the formula Ib into a compound of the formula in which R2, R3 and R12 have the above meanings, introduces the group R4 and, if appropriate, converts the compounds of the formula I obtained into their acid addition salts.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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RU2195446C2 (en) * 1994-12-08 2002-12-27 Эн-Пи-Эс Фармасьютикалз, Инк. Compounds showing activity with respect to calcium receptors (versions), pharmaceutical composition and methods of treatment (versions)

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RU2195446C2 (en) * 1994-12-08 2002-12-27 Эн-Пи-Эс Фармасьютикалз, Инк. Compounds showing activity with respect to calcium receptors (versions), pharmaceutical composition and methods of treatment (versions)

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