DE3340629A1 - Base-substituted 2,6-dimethoxybenzamides, their acid addition salts, medicaments containing these and process for their preparation - Google Patents
Base-substituted 2,6-dimethoxybenzamides, their acid addition salts, medicaments containing these and process for their preparationInfo
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Abstract
Description
Basisch substituierte 2,6-Dimethoxibenzamide, deren Säure-Basic substituted 2,6-dimethoxibenzamides, whose acid
additionssalze, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung Aus J. Med. Chem. 25, 1280-1286 (1982) und EU-PS Nr. 4 831 sind 2,6-Dimethoxibenzamid-Derivate der Sturktur bekannt, worin R1 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R2 und R3 Wasserstoff, Chlor oder Brom bedeuten.addition salts, medicaments containing them and processes for their preparation From J. Med. Chem. 25, 1280-1286 (1982) and EU-PS No. 4,831 are 2,6-dimethoxibenzamide derivatives of the structure known, in which R1 is an alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms and R2 and R3 are hydrogen, chlorine or bromine.
Diesen Verbindungen wird eine Dopamin-Rezeptorblockierende Wirkung zugeschrieben. Eine dieser Verbindungen,nämlich das S-(-)-Enantiomere der Formel befindet sich in klinischer Untersuchung auf antipsychotische Wirkung.A dopamine receptor blocking effect is attributed to these compounds. One of these compounds, namely the S - (-) - enantiomer of the formula is in clinical investigation for antipsychotic effects.
Es wurde nun gefunden, daß strukturw-enrandte basisch substituierte 2, 6-Dimethoxibenzamide interessante therapeutische Eigenschaften aufweisen. Gegenstand der Erfindung sind neue basisch substituierte 2,6-Dimethoxibenzamide, die sich von den bekannten Verbindungen durch einen anderen basischen Nolekülteil unterscheiden,der allgemeinen Formel (I) sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, worin R ein Wasserstoffatom oder Bromatom bedeutet.It has now been found that structurally opposite, basic substituted 2,6-dimethoxibenzamides have interesting therapeutic properties. The invention relates to new basic substituted 2,6-dimethoxibenzamides, which differ from the known compounds by a different basic molecule part, of the general formula (I) and their physiologically acceptable acid addition salts, in which R is a hydrogen atom or a bromine atom.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die Herstellung der neuen Verbindungen. Das Herstellungsverfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2,6-Dimethoxibenzoesäure-Derivat der allgemeinen Formel (II) worin R die oben genannte Bedeutung besitzt und Y ein Chlor-oder Bromatom oder eine Ethoxicarbonyloxi oder l-Imidazolylgruppe bedeutet, mit 3-Amino-8-benzyl-nortropan umsetzt und das erhaltene Endprodukt gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.The invention also relates to the preparation of the new compounds. The manufacturing process is characterized in that a 2,6-dimethoxibenzoic acid derivative of the general formula (II) in which R has the abovementioned meaning and Y is a chlorine or bromine atom or an ethoxicarbonyloxi or l-imidazolyl group, is reacted with 3-amino-8-benzylnortropane and the end product obtained is optionally converted into an acid addition salt.
Bei Verwendung von Dimethoxibenzoyl-halogeniden der allgemeinen Formel II verwendet man die berechnete Menge des Acylierungsmittels oder einen Uberschuß davon und arbeitet zweckmäßig in Gegenwart eines säurebindenden Stoffes wie z.B.When using dimethoxibenzoyl halides of the general formula II, the calculated amount of acylating agent or an excess is used of it and expediently works in the presence of an acid-binding substance such as e.g.
Dicycloherylethylamin, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumoxid oder vorzugsweise Triethylamin. Obwohl auf Lösungsmittel verzichtet werden kann, ist die Durchführung in inerten Lösungsmitteln wie Chloroform, Toluol, Nitromethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder vorzugsweise Methylenchlorid vorteilhaft. Die Reaktionstemperatur ist in weiten Grenzen variabel. Zweckmäßig sind Temperaturen um 200C oder darunter.Dicycloherylethylamine, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium oxide or preferably triethylamine. Although solvents can be dispensed with, is to be carried out in inert solvents such as chloroform, toluene, nitromethane, Tetrahydrofuran, dimethylformamide or preferably methylene chloride are advantageous. The reaction temperature can be varied within wide limits. Temperatures are appropriate around 200C or below.
Die Acylierung des 3-Äinino-8-benzyl-nortropans mittels eines Carbonsäure-imidazolids erfolgt in der Weise, daß die entsprechende 2,6-Dimethoxibenzoesäure zunächst mit Carbonyldiimidazol und daran anschließend mit dem Amin umgesetzt wird. Man verwendet die berechnete Menge der Carbonsäure und äquivalente Mengen Carbonyldiimidazol. Die Reaktion erfolgt in inerten Lösungsmitteln. Als besonders günstig hat sich Tetrahydrofuran erwiesen. Die Reaktionstemperatur ist in Grenzen variabel. Die Reaktion wird am besten bei 0 bis 10C durchgeführt.The acylation of 3-ainino-8-benzylnortropane using a carboxylic acid imidazolide takes place in such a way that the corresponding 2,6-dimethoxibenzoic acid initially with Carbonyldiimidazole and then reacted with the amine. One uses the calculated amount of the carboxylic acid and equivalent amounts of carbonyldiimidazole. The reaction takes place in inert solvents. Tetrahydrofuran has proven to be particularly favorable proven. The reaction temperature is variable within limits. The response will be on best done at 0 to 10C.
Die Acylierung des 3-Amino-8-benzyl-nortropans mittels eines gemischten Anhydrids kann gleichfalls in einem Eintopf-Verfahren erfolgen. Dazu wird die 2,6-Dimethoxibenzoesäure zunächst mit Chlorkohlensä.ureester bei niederen Temperaturen umgesetzt. Die Reaktion mit dem Amin erfolgt anschließend im gleichen Reaktionsmedium. Die ReaktionsUemperatur ist kritisch. Als besonders günstig haben sich Temperaturen um OOC erwiesen. Die Wahl der Lösungsmittel ist nicht kritisch. Gut bewährt haben sich Aceton oder Methylenchlorid.The acylation of 3-amino-8-benzyl-nortropane using a mixed Anhydride can also be done in a one-pot process. This is done using 2,6-dimethoxibenzoic acid initially reacted with chlorocarbonic acid ester at low temperatures. The reaction with the amine then takes place in the same reaction medium. The reaction temperature is critical. Temperatures around OOC have proven to be particularly favorable. the Choice of solvents is not critical. Acetone or methylene chloride have proven effective.
Die nach dem Verfahren erhaltenen Reaktionsprodukte werden aus den Re aktions ansätzen mit Hilfe bekannter Methoden isoliert. Gegebenenfalls können die erhaltenen Rohprodukte noch unter Anwendung besonderer Verfahren z.B. durch Säulenchromatographie gereinigt werden, ehe man sie in Form der Basen oder geeigneter Säureadditionsverbindungen kristallisiert.The reaction products obtained by the process are from the Reaction approaches isolated using known methods. If necessary, can the raw products obtained using special processes, e.g. through Column chromatography be cleaned before they are in the form of the Bases or suitable acid addition compounds crystallized.
Das für das Verfahren benötigte 3-Amino-8-benzyl-nortropan kann nach den Angaben von N.J. Harper et al,, J. Med. Chem.The 3-amino-8-benzyl-nortropane required for the process can according to according to the information provided by N.J. Harper et al, J. Med. Chem.
7, 729-732 (1964) hergestellt werden.7, 729-732 (1964).
Die erfindungsgemäßen 2,6-Dimethoxibenzamide der allgemeinen Formel I können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Valeriansäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, 8-Chlortheophyllin.The 2,6-dimethoxibenzamides according to the invention of the general formula I can in the usual way in their physiologically acceptable acid addition salts be convicted. Acids suitable for salt formation are, for example, hydrochloric acid, Hydrobromic acid, hydriodic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, Phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, caproic acid, Valeric acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, lactic acid, Tartaric acid, citric acid, malic acid, benzoic acid, p-hydroxybenzoic acid, p-aminobenzoic acid, Phthalic acid, cinnamic acid, salicylic acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid, 8-chlorotheophylline.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen das typische Wirkungsbild der Neuroleptika und sollen daher als ZNS-dämpfende IJIittel eingesetzt werden.The new compounds of general formula I show the typical Effects of neuroleptics and should therefore be used as CNS depressants will.
Die Verbindungen wurden im Apomorphin-Klettertest an der Maus (B. Costall et al., Europa J. Pharmacol. 50, 39 ff (1978), modifiziert) untersucht. Sie zeigen starke apomorphinantagonistische Wirkungen, die die der oben genannten Vergleichsverbindungen teilweise beträchtlich übertreffen.The compounds were tested in the apomorphine climbing test on mice (B. Costall et al., Europa J. Pharmacol. 50, 39 ff (1978), modified). They show strong apomorphine antagonistic effects similar to those mentioned above In some cases, considerably outperform comparison compounds.
Diese Eigenschaften lassen nach dem Stand der Technik neuroleptische Wirkungen am Menschen erwarten. Die Eigenschaften waren aufgrund der engen Strukturverwandtschaft mit den aus der EU-PS Nr. 4 831 bekannten Verbindungen überraschend und nicht vorhersehbar. Aussagen über Nebenwirkungen wie Sedation oder Störung der Motokoordination konnten mit Hilfe folgender Testanordnungen gemacht werden: Die Motilitätsmessung an Mäusen nach T.H. SVENSSON und G. WIIEME, Psychopharmacol.These properties leave the prior art neuroleptic Expect effects on humans. The properties were due to the close structural relationship with the compounds known from EU-PS No. 4,831 surprising and not foreseeable. Statements about side effects such as sedation or motor coordination disorder could be done with the help of the following test arrangements: The motility measurement on mice according to T.H. SVENSSON and G. WIIEME, Psychopharmacol.
(Berlin) 14, 157 ff (1969), modifiziert, gibt Hinweise auf Sedation. Der Ataxietest am rotierenden Stab (Rotarod) bei Mäusen nach N.W. DWiUSI und T.S. MIYA, J. Amer. Pharm. Assoc.(Berlin) 14, 157 ff (1969), modified, gives indications of sedation. The ataxia test on the rotating rod (Rotarod) in mice according to N.W. DWiUSI and T.S. MIYA, J. Amer. Pharm. Assoc.
Sci. Ed. 46, 208 ff (1957), modifiziert, erlaubt Aussagen über Störungen der MotokoordinationO Die dyskinetischen Effekte gehören zu den störendsten Nebenwirkungen der Neuroleptika. Dazu zahlen parkinsonähnliche Erscheinungen wie Tremor, Rigor und Akinese, aber auch Dyskinesien im Mund-Zungen-Schlund-Bereich.Sci. Ed. 46, 208 ff (1957), modified, allows statements to be made about disturbances of motor coordinationO The dyskinetic effects are among the most bothersome side effects of neuroleptics. Parkinson's-like phenomena such as tremor and rigor are also included and akinesia, but also dyskinesia in the mouth, tongue and throat area.
Die Untersuchung derartiger Symptome im Tiermodell ist an mit Haloperidol sensibilisierten Rhesus-Affen möglich, Derartige Tiere zeigen nach Gabe von Neuroleptika, die am Menschen extrapyramidal motorische Wirkungen besitzen, typische Dyskinesien im Mund- und Zungenbereich (nach J.Investigation of such symptoms in animal models is on with haloperidol sensitized rhesus monkeys possible, such animals show after administration of neuroleptics, which have extrapyramidal motor effects in humans, typical dyskinesias in the mouth and tongue area (according to J.
Liebmann und R. Neale, Psychopharmacology 68, 25-29 (1980), modifiziert).Liebmann and R. Neale, Psychopharmacology 68: 25-29 (1980), modified).
Bezüglich der Nebenwirkungen verhalten sich die zu schützenden Verbindungen günstiger als die Vergleichs substanzen. Zur biochemischen Charakterisierung der oben genannten Verbindungen dienten Bindungsstudien an Ratten. So wurden die Substanzen im 3H-Spiroperidol-Bindungstest an Synaptosomen-Präparationen aus Rattenhirn 5Striatum) nach J. Creese, D.R.The compounds to be protected behave with regard to the side effects cheaper than the comparison substances. For the biochemical characterization of the The above compounds were used for binding studies in rats. This is how the substances became in the 3H spiroperidol binding test on synaptosome preparations from rat brain 5Striatum) after J. Creese, D.R.
Burt und S.H. Snyder, Science 188, 1217 (1975) untersucht.Burt and S.H. Snyder, Science 188, 1217 (1975).
Sie zeigen ein den Verbindungen des Standes der Technik vergleichbares oder besseres Bindungsverhalten und sind somit als wirksame Neuroleptika charakterisiert. Außerdem erfolgten Untersuchungen über a-adrenerge und a-adrenolytische Eigenschaften mit Hilfe von tritiummarkiertem 2-[2-(2',6'-Dimethoxi-phenoxi)-ethyl-aminomethyl]-benzodioxan-hydrochlorid, einem a-adrenergen Antagonisten. In diesem Bindungstest zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den vorbekannten 2, 6-Dimethoxi-benzamiden überlegene Eigenschaften (D.C. U'Prichard, D.A. Greenberg und S.H. Snyder, Mol. Pharmacol. 13, 454 ff (1977)). Untersuchungen auf muscarinisch anticholinerge Bindungseigenschaften wurden in Bindungstesten mit tritiuinmarkierten D-Quinuclidinyl-benzilat nach Yamamura und S.H. Snyder, Proceed. Nat. Acad. Sci. USA, 71, 1725 -1729 (1974) durchgeführt. Hier zeigen die erfindungsgemäßen Substanzen stärkere anticholinerge Bindungseigenschaften als die Derivate der EU-PS Nr. 4 831.They show something comparable to the compounds of the prior art or better attachment behavior and are thus characterized as effective neuroleptics. In addition, studies were carried out on α-adrenergic and α-adrenolytic properties with the help of tritiated 2- [2- (2 ', 6'-dimethoxy-phenoxy) -ethyl-aminomethyl] -benzodioxane hydrochloride, an a-adrenergic antagonist. In this binding test show the invention Compounds compared to the previously known 2,6-Dimethoxy-benzamides superior properties (D.C. U'Prichard, D.A. Greenberg and S.H. Snyder, Mol. Pharmacol. 13, 454 ff (1977)). Investigations on muscarinic anticholinergic binding properties were tested in binding tests with tritiuin-labeled D-quinuclidinyl benzilate according to Yamamura and S.H. Snyder, Proceed. Nat. Acad. Sci. USA, 71, 1725-1729 (1974). Here the substances according to the invention show stronger anticholinergic binding properties than the derivatives of EU PS No. 4 831.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzuoker, Sprengmitteln wie Maisstärke, Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln wie Magnesiumstearat oder Talkum und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxipolymethylen, Carboximethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden.The compounds of the general formula I according to the invention can be used alone or in combination with other active ingredients. Suitable Application forms are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, juices, Emulsions or dispersible powders. Corresponding tablets can, for example by mixing the active ingredient (s) with known auxiliaries, for example inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or milk sugar, Disintegrants such as corn starch, alginic acid, binders such as starch or gelatin, Lubricants such as magnesium stearate or talc and / or means for achieving one Depot effect such as carboxy polymethylene, carboxy methyl cellulose, cellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können enteral oder parenteral angewandt werden. Bei oraler Verabreichung haben sich Einzeldosierungen von 0,5 - 10 mg, vorzugsweise 1 - 5 mg als zweckmäßig erwiesen.The new compounds of general formula I can enteral or can be used parenterally. When administered orally, single doses have become of 0.5-10 mg, preferably 1-5 mg, have been found to be expedient.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung in nicht beschrankender Weise.The following examples illustrate the invention in a non-limiting manner Way.
Beispiel 1 N- (8-Benzvl-3-nortropanvl )-2. 6-dimethoxibenzamid 1,8 g 2,6-Dimethoxibenzoesäure (10 m Mol) werden mit 1,75 ml Oxalylchlorid in 30 ml Methylenchlorid bei OOC innerhalb von 3,5 Stunden in das entsprechende Säurechlorid übergeführt.Example 1 N- (8-Benzvl-3-nortropanvl) -2. 6-dimethoxibenzamide 1.8 g of 2,6-dimethoxibenzoic acid (10 mol) are mixed with 1.75 ml of oxalyl chloride in 30 ml Methylene chloride at OOC within 3.5 hours into the corresponding acid chloride convicted.
Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Den Rückstand löst man in 20 ml absolutem Methylenchlorid und tropft ihn zu einer Lösung aus 2,2 g (10 m Mol) 3-Amino-8-benzylnortropan, 4,1 ml Triethylamin und 30 ml absolutem Methylenchlorid unter Eiskühlung. Man läßt 2 Stunden nachreagieren und arbeitet auf.The solvent is distilled off. The residue is dissolved in 20 ml of absolute methylene chloride and added dropwise to a solution of 2.2 g (10 m mol) 3-Amino-8-benzylnortropane, 4.1 ml of triethylamine and 30 ml of absolute methylene chloride under ice cooling. The reaction is allowed to continue for 2 hours and is worked up.
Dazu wird die Lösung mit 50 ml Methylenchlorid versetzt und dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen0 Die organische Phase wird abgetrennt, über Sieb04 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand, gelöst in 100 ml Essigester/ Methanol (8:2), wird über 400 g Kieselgel gereinigt. Die saubere Base wird anschließend aus Ether umkristallisiert.For this purpose, the solution is mixed with 50 ml of methylene chloride and three times washed with 50 ml of water each time. The organic phase is separated off over sieve04 dried and concentrated. The residue, dissolved in 100 ml of ethyl acetate / methanol (8: 2), is purified over 400 g of silica gel. The clean base is then made from ether recrystallized.
Man erhält so 2,2 g weiße Kistalle mit einem Schmelzpunkt von 157°C in einer Ausbeute von 57,9 der Theorie.2.2 g of white crystals with a melting point of 157 ° C. are obtained in this way in a yield of 57.9 of theory.
C23H28N203 ber. C 72,60 H 7,42 N 7,36 (380,47) gef. C 72,46 H 7,48 N 7,30 Beispiel 2 N- (8-Benzyl- 3-nortropanyl ) -2. 6-dimethoxi - 3-brombenzamid 2,6 g 2,6-Dimethoxi-5-brombenzoesäure (10 m Mol) werden mit 1,75 ml Oxalylchlorid in 30 ml Methylenchlorid bei OOC innerhalb von 3,5 Stunden in das entsprechende Säurechlorid überführt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, den Rückstand löst man in 20 ml absolutem Methylenchlorid und tropft ihn bei Raumtemperatur zu einer Lösung aus 2,2 g (10 m Mol) 3-Amino-8-benzylnortropan , 3,6 ml Triethylamin und 30 ml Methylenchlorid. Man läßt 2 Stunden nachreagieren und arbeitet dann auf. Die Lösung wird dazu mit 100 ml Methylenchlorid versetzt, dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen, Die organische Phase wird abgetrennt, über MgS04 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand, gelöst in Essigester/Methanol (80/20), wird über 150 g Kieselgel filtriert. Die saubere Base wird nach dem Einengen aus Ether/Diisopropylether mehrmals kristallisiert, Man erhält 2,6 g in einer Ausbeute von 62,9 r mit einem Schmelzpunkt von 167-168°C.C23H28N203 calcd. C 72.60 H 7.42 N 7.36 (380.47) found. C 72.46 H 7.48 N 7.30 Example 2 N- (8-Benzyl-3-nortropanyl) -2. 6-dimethoxy - 3-bromobenzamide 2.6 g of 2,6-dimethoxy-5-bromobenzoic acid (10 mol) are mixed with 1.75 ml of oxalyl chloride in 30 ml of methylene chloride at OOC within 3.5 hours in the corresponding Acid chloride transferred. The solvent is distilled off and the residue is dissolved one in 20 ml of absolute methylene chloride and dripped it at room temperature to a Solution of 2.2 g (10 mol) of 3-amino-8-benzylnortropane, 3.6 ml of triethylamine and 30 ml of methylene chloride. The reaction is allowed to continue for 2 hours and then worked up. the To this end, the solution is mixed with 100 ml of methylene chloride, three times with 100 ml of water washed, the organic phase is separated off, dried over MgS04 and constricted. The residue, dissolved in ethyl acetate / methanol (80/20), is poured over 150 g of silica gel filtered. The clean base is after concentration from ether / diisopropyl ether several times crystallized, 2.6 g are obtained in a yield of 62.9 r with a melting point from 167-168 ° C.
C23H27BrN203 ber.C 60,13 H 5,92 N 6,20 Br 17,40 ( 459,38) gef.C 60,31 H 5,90 N 6,21 Br 17,19 Pharmazeutische Formulieru~ngsbeispiele a) Dragees 1 Dragéekern enthält: Wirkstoff gemäß vorliegender Erfindung 2,0 mg Milchzucker 28,5 mg Maisstärke 17,0 mg Gelatine 2,0 mg Magnesiums te arat 50,0 mg Herstellung: Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Mais stärke wird mit einer 10%igen wässrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb getrieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt.C23H27BrN203 calcd. C 60.13 H 5.92 N 6.20 Br 17.40 (459.38) found C 60.31 H 5.90 N 6.21 Br 17.19 Pharmaceutical Formulation Examples a) Dragees 1 tablet core contains: active ingredient according to the present invention 2.0 mg lactose 28.5 mg corn starch 17.0 mg gelatin 2.0 mg magnesium te arate 50.0 mg Preparation: The mixture of Active ingredient with lactose and corn starch is made with a 10% aqueous gelatin solution Granulated through a sieve with 1 mm mesh size, dried at 40 ° C and again driven through a sieve. The granules obtained in this way are mixed with magnesium stearate and pressed.
Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässrigen Suspension von Zucker, Titandioxid, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert. Dragée-Endgewicht: 100 mg.The cores obtained in this way are covered in the usual way with a shell, made with the help of an aqueous suspension of sugar, titanium dioxide, talc and gum arabic is applied. The finished coated tablets are polished with beeswax. Final dragée weight: 100 mg.
b) Tabletten Wirkstoff gemäß vorliegender Erfindung 2,0 mg Milchzucker 55,0 mg Maisstärke lösliche Stärke Magnesiumstearat 38,0 mg 4,0 mg 1,0 mg 100,0 mg Herstellung: Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wässrigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit PIIilchzucker und Maisstärke vermischt.b) tablets active ingredient according to the present invention 2.0 mg lactose 55.0 mg Corn starch soluble starch magnesium stearate 38.0 mg 4.0 mg 1.0 mg 100.0 mg Manufacture: Active ingredient and magnesium stearate are combined with a aqueous solution of the soluble starch granulated, the granules dried and intimately mixed with milk sugar and corn starch.
Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 100 mg Gewicht verpreßt, die 2 mg Wirkstoff enthalten.The mixture is then compressed into tablets weighing 100 mg, which contain 2 mg of active ingredient.
c) Suppositorien 1 Zäpfchen enthält: Wirkstoff gemäß vorliegender Erfindung 1,0 mg Zäpfchenmas s e 1699,0 mg Herstellung: Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch-Homogenisators in die geschmolzene und auf 400C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 350C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.c) Suppositories 1 suppository contains: active ingredient according to the present Invention 1.0 mg suppository masses 1699.0 mg Production: The finely powdered substance is melted and cooled to 400C with the help of an immersion homogenizer Stir in suppository mass. The mass is poured into slightly pre-cooled molds at 350C.
d) Ampullen Wirkstoff gemäß vorliegender Erfindung 2,0 mg Natriumchlorid 18,0 mg destilliertes Wasser ad 2,0 ml Herstellung: Wirkstoff und Natriumchlorid werden in Wasser gelöst, die Lösung frei von suspendierten Partikeln filtriert und in 2 ccm-Ampullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen.d) Ampoules of active ingredient according to the present invention 2.0 mg of sodium chloride 18.0 mg distilled water ad 2.0 ml Preparation: active ingredient and sodium chloride are dissolved in water, the solution is filtered free of suspended particles and Filled in 2 cc ampoules under aseptic conditions. Last are the ampoules sterilized and sealed.
Jede Ampulle enthält 2 mg Wirkstoff.Each ampoule contains 2 mg of active ingredient.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0258800A2 (en) * | 1986-08-30 | 1988-03-09 | Boehringer Ingelheim Kg | 3-Bromo-2,6-dimethoxybenzamides, their preparation and use |
| EP0416521A1 (en) * | 1989-09-05 | 1991-03-13 | G.D. Searle & Co. | N-Benzyltropaneamides |
-
1983
- 1983-11-10 DE DE19833340629 patent/DE3340629A1/en not_active Withdrawn
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0258800A2 (en) * | 1986-08-30 | 1988-03-09 | Boehringer Ingelheim Kg | 3-Bromo-2,6-dimethoxybenzamides, their preparation and use |
| EP0258800A3 (en) * | 1986-08-30 | 1989-08-16 | Boehringer Ingelheim Kg | 3-bromo-2,6-dimethoxybenzamides, their preparation and use |
| US5006533A (en) * | 1986-08-30 | 1991-04-09 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Certain 3-bromo-2,6-dimethoxybenzamides and pharmaceutical use thereof |
| EP0416521A1 (en) * | 1989-09-05 | 1991-03-13 | G.D. Searle & Co. | N-Benzyltropaneamides |
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