DE3339861A1 - Medicinal formulation containing dihydropyridines - Google Patents

Medicinal formulation containing dihydropyridines

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Klaus Dipl.-Chem. Dr. 5600 Wuppertal Schloßmann
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Abstract

Medicinal formulation which can be administered parenterally and which contains liposomes with an average diameter of 20-1000 nm, where the liposome membrane has the following constituents: a) 1 part by weight of a dihydropyridine b) 5-500 parts by weight of lipids where the liposomes are dispersed in an aqueous medium which has a pH of 6.5-8.0, and a process for the production thereof, which is characterised in that 1 part by weight of the dihydropyridine and 5-500 parts by weight of lipid are dissolved in organic solvents, subsequently the solvent is removed, and the residue is, after addition of an aqueous medium with a pH of 6.5-8, dispersed at temperatures between 20 and 80 DEG C.

Description

Arzneizubereitung enthaltend DihydropyridineMedicinal preparation containing dihydropyridines

Die Erfindung betrifft eine Arzneizubereitung enthaltend Dihydropyridine in der Membran von Liposomen sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.The invention relates to a pharmaceutical preparation containing dihydropyridines in the membrane of liposomes and a process for their preparation.

Es ist bekannt, daß Dihydropyridine sehr starke kreislaufbeeinflussende Wirkungen besitzen und sich somit beispielsweise zur Bekämpfung des Bluthochdruckes, von Herzerkrankungen und ischämischen Gehirnerkrankungen eignen (vgl. britisches Patent 1 173 862).It is known that dihydropyridines have very strong circulatory effects Have effects and thus, for example, to combat high blood pressure, of heart diseases and ischemic brain diseases (cf. Patent 1,173,862).

Aufgrund ihrer Lichtempfindlichkeit und ihrer schweren Löslichkeit treten bei der galenischen Zubereitung von Arzneizubereitungen auf Basis der Dihydropyridine eine Reihe von Schwierigkeiten auf.Because of their sensitivity to light and their poor solubility occur in the galenic preparation of medicinal preparations based on dihydropyridines raised a number of difficulties.

Alle bisherigen Versuche, die schlechte Löslichkeit z.B.All previous attempts to reduce the poor solubility e.g.

von Nifedipin durch bestimmte Maßnahmen zu kompensieren und gleichzeitig eine gute Bioverfügbarkeit zu gewsthrleisten, besitzen eine Reihe von Nschteilen. Der Einsatz von oberflächenaktiven Substanzen, Lösun.vermittlern und bestimmten Träge stoffen, die eine besondere Ober- fläche haben, führt häufig zu Verabreichungsformen bei denen die Präparate unerwünscht groß sind. Zur Erleichterung des Schluckens werden solche Tabletten oder Kapseln haufig in spezifische Formen wie z.B. Elypsoide oder Längs formen überführt, was jedoch bei Präparaten mit einem Gewicht über 400 mg auch nicht mehr zu befriedigenden Ergebnissen führt. Auch das häufigere Einnehmen von kleineren Präparaten stellt keine befriedigende Lösung dar.To compensate for nifedipine through certain measures and at the same time To ensure good bioavailability, have a number of components. The use of surface-active substances, solubilizers and certain Inert fabrics that have a special upper having space often leads to forms of administration in which the preparations are undesirably large. To make things easier When swallowed, such tablets or capsules often come in specific forms such as Elypsoide or longitudinal forms, but this is the case with preparations with a Weight over 400 mg also no longer leads to satisfactory results. That too Frequent consumption of smaller preparations is not a satisfactory solution.

Zur Bekämpfung einiger Krankheiten z.B. der ischämischen Gehirnerkrankungen ist es wünschenswert, die Dihydropyridine in einer Lösung parenteral (intravenös oder intraarteriell) zu applizieren.To combat some diseases e.g. ischemic brain diseases it is desirable to parenterally (intravenously) the dihydropyridines in a solution or intraarterially).

Da, wie geschildert, die Dihydropyridine in Wasser schwer löslich sind, mußte bisher für die parenterale Applikation mit Hilfe von organischen Lösungsmitteln eine injizierbare Zubereitung formuliert werden.Since, as described, the dihydropyridines are sparingly soluble in water have previously had to be used for parenteral administration with the aid of organic solvents an injectable preparation can be formulated.

Wie bekannt, ist die Verwendung von organischen Lösungsmitteln vom klinisch-therapeutischen Standpunkt gesehen nicht unbedenklich. So können beispielsweise Gewebeschäden und lokale Reizeffekte an den Gefäßen auftreten.As is known, the use of organic solvents is dated From a clinical-therapeutic point of view, this is not entirely unobjectionable. For example Tissue damage and local irritation effects on the vessels occur.

Derartige Nebeneffekte bei der parenteralen Applikation von Dihydropyridinen schränken die Verwendung organischer Lösungsmittel ein.Such side effects with the parenteral application of dihydropyridines limit the use of organic solvents.

Es wurde nunmehr gefunden, daß die Dihydropyridinverbindungen sich ohne Zusatz von organischen Lösungsmitteln applizieren lassen, falls sie in der Membran von Liposomen eingebaut sind.It has now been found that the dihydropyridine compounds can be applied without the addition of organic solvents, if they are in the Membrane of liposomes are incorporated.

Die Erfindung betrifft somit eine parenteral applizierbare Arzneizubereitung, welche Liposomen mit einem mittleren Durchmesser von 20-1000 nm, bevorzugt 50-200 nm, enthält, wobei die Liposomenmembran folgende Bestandteile aufweist: a) 1 Gewichtsteil eines Dihydropyridins; b) 5-500 Gewichtsteile, bevorzugt 40-200 Gew.-Teile, Lipide und wobei diese Liposomen in einem wäßrigen Medium verteilt sind, welches einen pH-Wert von 6,0 bis 8,5 aufweist.The invention thus relates to a pharmaceutical preparation that can be administered parenterally, which liposomes with a mean diameter of 20-1000 nm, preferably 50-200 nm, the liposome membrane having the following components: a) 1 part by weight a dihydropyridine; b) 5-500 parts by weight, preferably 40-200 parts by weight, lipids and wherein these liposomes are distributed in an aqueous medium which has a Has a pH of 6.0 to 8.5.

Die Dihydropyridine sind in der Membran der Liposomen verteilt.The dihydropyridines are distributed in the membrane of the liposomes.

Unter Liposomen versteht man artifiziell hergestellte Vesikel, deren Membranmaterial hauptsächlich aus natürlichen Membrankomponenten wie Phospholipiden besteht.Liposomes are artificially produced vesicles, their Membrane material mainly made from natural membrane components such as phospholipids consists.

Ist eine Verbindung lipidlösich w'e die Dihydropyridinderivate, läßt sie sich in die Lipidmembran einbauen im Gegensatz zu wasserlöslichen Stoffen, die bei der Präparat in der Liposomen im wäßrigen Innenvolumen der Vesikel eingeschlossen werden.If a compound is lipid-soluble such as the dihydropyridine derivatives, it leaves they build into the lipid membrane in contrast to water-soluble substances that in the case of the preparation in the liposomes enclosed in the aqueous interior volume of the vesicles will.

Als Dihydropyridine seien bevorzugt aufgeführt Verbindungen der Formel I in der Y die Gruppe NO2 oder -CO2R1, R1 C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch C1-C3-Alkoxy, Z die Gruppe CO-NH-Cyclopropyl oder -COOR2, R2 C1-C10-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch C1-C3-Alkoxy, Trifluormethyl, N-Methyl-N-benzylamino, Benzyl, R3 C1 -C4-Alkyl, Cyano, Hydroxymethyl und X 2- bzw. 3-Nitro, 2,3-Dichlor, 2,3-Ringglied bestehend aus =N-O-N=, 2-Cycloalkylmethylthio, 2-(4-Methylbenzyloxy), Trifluormethyl bedeuten, Besonders bevorzugt seien die Verbindungen der folgenden Tabelle genannt: Tabelle Nr. X R¹ R² R³ Generic 1 2-NO2 CH3 CH3 CH3 Nifedipin 2 3-NO2 nPrOCH2CH2 nPrOCH2CH2 CH3 Niludipin 3 3-NO2 C2H5 CH3 CH3 Nitrendipin 4 2-NO2 CH3 (CH3)2CHCH2 CH3 Nisoldipin 5 3-NO2 CH(CH3)2 (CH2)2-O-CH3 CH3 Nimodipin 6 3-NO2 C2H5 C10H21(n) CH3 7 2-Cl CH3 CH2-CF3 CH3 8 2-Cl C2H5 CH2-CF3 CH3 9 3-NO2 CH(CH3)2 n-PrO-CH2CH2 CH3 10 3-NO2 CH3 C6H5CH2N(CH3)CH2CH2 CH3 Nicardipin 11 2,3-Cl2 C2H5 CH3 CH3 Felodipin 12 2,3=N-O-N= C2H5 C2H5 CH3 13 2,3=N-O-N= CH3 CH(CH3)2 CH3 14 3-NO2 C2H5 C2H5 CH2OH 15 3-NO2 CH3 CH3 CN n-Pr = n-propyl Insbesondere seien genannt: Nifedipin, Nimodipin, Nitrendipin und Nisoldipin.Preferred dihydropyridines are compounds of the formula I in which Y the group NO2 or -CO2R1, R1 C1-C4-alkyl, optionally substituted by C1-C3-alkoxy, Z the group CO-NH-cyclopropyl or -COOR2, R2 C1-C10-alkyl, optionally substituted by C1- C3-alkoxy, trifluoromethyl, N-methyl-N-benzylamino, benzyl, R3 C1 -C4-alkyl, cyano, hydroxymethyl and X 2- or 3-nitro, 2,3-dichloro, 2,3-ring member consisting of = NON =, 2-cycloalkylmethylthio, 2- (4-methylbenzyloxy), trifluoromethyl. The compounds in the following table are particularly preferred: Table No. X R¹ R² R³ Generic 1 2-NO2 CH3 CH3 CH3 Nifedipine 2 3-NO2 nPrOCH2CH2 nPrOCH2CH2 CH3 Niludipine 3 3-NO2 C2H5 CH3 CH3 Nitrendipine 4 2-NO2 CH3 (CH3) 2CHCH2 CH3 Nisoldipine CH (CH3) 3-NO2) 2 (CH2) 2-O-CH3 CH3 Nimodipine 6 3-NO2 C2H5 C10H21 (n) CH3 7 2-Cl CH3 CH2-CF3 CH3 8 2-Cl C2H5 CH2-CF3 CH3 9 3-NO2 CH (CH3) 2 n- PrO-CH2CH2 CH3 10 3-NO2 CH3 C6H5CH2N (CH3) CH2CH2 CH3 Nicardipine 11 2,3-Cl2 C2H5 CH3 CH3 Felodipine 12 2,3 = NON = C2H5 C2H5 CH3 13 2,3 = NON = CH3 CH (CH3) 2 CH3 14 3-NO2 C2H5 C2H5 CH2OH 15 3-NO2 CH3 CH3 CN n-Pr = n-propyl The following may be mentioned in particular: nifedipine, nimodipine, nitrendipine and nisoldipine.

Als Lipide der Liposomenmembran kommen in Betracht: Phosphatidylcholin (Lecithin), Phosphatidylserin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylglycerol, Phosphatidylinositol, Sphingomyelin, Cholesterin.Possible lipids of the liposome membrane are: phosphatidylcholine (Lecithin), phosphatidylserine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylglycerol, phosphatidylinositol, Sphingomyelin, cholesterol.

Das wäßrige Medium weist bevorzugt einen pH-Wert von 7,0 bis 7,5 auf. Es kann übliche Hilfs- und Zuschlagstoff wie beispielsweise physiologische Kochsalzlösung oder andere isotone Salzlösungen enthalten.The aqueous medium preferably has a pH of 7.0 to 7.5. Usual auxiliary substances and additives such as physiological saline solution can be used or other isotonic saline solutions.

Darüber hinaus kann die Lösung zum Zwecke der pH-Einstellung übliche pharmazeutisch unbedenkliche Puffer wie Phosphatpuffer enthalten.In addition, the solution can be used for the purpose of pH adjustment Contain pharmaceutically acceptable buffers such as phosphate buffers.

Das Gewichtsverhältnis von Lipiden (welche in Wasser die Liposomen bilden) zu Wasser beträgt bervorzugt 20 bis 100 Gewichtsteile Wasser pro ein Gewichtsteil Lipid.The weight ratio of lipids (which in water make the liposomes form) to water is preferably 20 to 100 parts by weight of water per part by weight Lipid.

Bei längerer Lagerung der erfindungsgemäßen Arzneizubereitung sowie bei tiefer Temperaturen können unter Umständen die Dihydropyridine in der Liposomenmembran kristallisieren.When the medicinal preparation according to the invention is stored for a longer period of time, as well as at lower temperatures, the dihydropyridines in the liposome membrane can under certain circumstances crystallize.

Um die Erscheinung weitgehend zu verhindern, kann, bezogen auf die wäßrige Lösung, bis zu 20 Gew.-%, bevorzugt bis zu 10 Gew.-% eines Polyalkohols zugesetzt werden. Als Polyalkohol seien bevorzugt solche genannt, die 2-6 C-Atome und 2-6 Hydroxylgruppen aufweisen, sowie Mono-, Oligo- und Polysaccharide.In order to prevent the phenomenon as much as possible, based on the aqueous solution, up to 20 wt .-%, preferably up to 10 wt .-% of a polyalcohol can be added. Preferred polyalcohols are those which have 2-6 carbon atoms and 2-6 hydroxyl groups, as well as mono-, oligo- and polysaccharides.

Besonders bevorzugt seien genannt: Dihydroxypropan, Glycerin, Mannit, Glucose, Sucrose und Dextran.Particularly preferred are: dihydroxypropane, glycerine, mannitol, Glucose, sucrose and dextran.

Die erfindungsgemäße Arzneizubereitung kann somit unbedenklich eingefroren werden.The pharmaceutical preparation according to the invention can thus be frozen safely will.

Auf diese Weise erhöht sich die Lagerfähigkeit beträchtlich.This increases the shelf life considerably.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Arzneizubereitungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 1 Gewichtsteil des Dihydropyridins und 5-500 Gewichtsteile Lipid in organischen Lösungsmitteln löst, anschließend das Lösungsmittel entfernt und den Rückstand nach Zugabe eines wäbrigen Mediums mit einem pH-Wert von 6,5 bis 8 bei Temperaturen zwischen 20 und 800C dispergiert.Another object of the invention is a method for production the medicinal preparations, which is characterized in that 1 part by weight of dihydropyridine and 5-500 parts by weight of lipid in organic solvents dissolves, then the solvent is removed and the residue after adding a aqueous medium with a pH value of 6.5 to 8 at temperatures between 20 and 800C dispersed.

Als organische Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht; Methanol, Ethanol, Aceton oder leicht flüchtige Halogenkohlenwasserstoffe.Examples of suitable organic solvents are; Methanol, Ethanol, acetone or volatile halogenated hydrocarbons.

Die Dispersion wird unter Anwendung bekannter Methoden, bevorzugt mittels Ultraschall oder eines Schnellrührers hergestellt.Dispersion is preferred using known methods produced by means of ultrasound or a high-speed stirrer.

Die Erfindung sei anhand folgender Beispiele verdeutlicht: Beispiel 1 Nimodipin-Liposomen werden mit der Beladungskonzentration 0.3 mg/ml und 1 mg/ml durch Ultrabeschallung hergestellt.The invention is illustrated by the following examples: example 1 nimodipine liposomes with the loading concentration 0.3 mg / ml and 1 mg / ml produced by ultrasound.

Für 10 ml-Ansätze werden 3 bzw. 10 mg Nimodipin und 200 mg Sojabohnen-Lecithin in ca. 0,2 ml Methanol/2 ml Chloroform gelöst. Das Lösungsmittel wird abgedampft, bis ein fester, trockener Film zurückbleibt. Nach Zugabe von 10 ml 0,02 M Na-Phosphatpuffer (pH 7.3) wird mit einem Eintauch-Ultraschallgerät (Branson B 12 mit Standard 1/2 Zoll-Finger) 8 min lang bei etwa 550C unter Argon-Schutzgas dispergiert.For 10 ml batches, 3 or 10 mg nimodipine and 200 mg soybean lecithin are required dissolved in approx. 0.2 ml of methanol / 2 ml of chloroform. The solvent is evaporated, until a firm, dry film remains. After adding 10 ml of 0.02 M Na phosphate buffer (pH 7.3) is measured with an immersion ultrasound device (Branson B 12 with standard 1/2 Inch fingers) for 8 min at about 550C under an argon protective gas.

Anschließend wird die Dispersion bei 1200 g 10 Min lang zur Abtrennung des Titanpartikelabriebs vom Ultraschallfinger zentrifugiert. Alle Präparationen werden wegen der Lichtempfindlichkeit von Nimodipin bei Na-Licht ausgeführt. Zur Bestimmung der mittleren Teilchengröße der Liposomen ist die Methode der dynamischen Lichtstreuung geeignet. Die Nimodipin-Liposomen weisen eine mittleren Durchmesser im Bereich zwischen 50 und 100 nm auf.The dispersion is then separated at 1200 g for 10 minutes of the titanium particle abrasion centrifuged by the ultrasonic finger. All preparations are carried out in Na light because of the sensitivity of nimodipine to light. To the Determination of the mean particle size of liposomes is the method of dynamic Suitable for light scattering. The nimodipine liposomes have a mean diameter in the range between 50 and 100 nm.

Beispiel 2 Jeweils 3 bzw. 10 mg Nimodipin und 200 mg Sojabohnen-Lecithin werden in 0,2 ml Methanol/2 ml Chloroform gelöst. Das Lösungsmittel wird abgedampft, bis ein fester, trockener Film zurückbleibt. Dem für die Herstellung der Liposomen erforderlichen wäßrigen Medium wird vor der Dispergierung 10 Gew.-% Mannit zur Stabilisierung der Nimodipin-Beladung der Liposomen zugesetzt. Die weitere Herstellung, Aufarbeitung und analytische Größenbestimmung der Liposomen erfolgt wie in Beispiel 1.Example 2 In each case 3 or 10 mg nimodipine and 200 mg soybean lecithin are dissolved in 0.2 ml of methanol / 2 ml of chloroform. The solvent is evaporated, until a firm, dry film remains. That for the production of the liposomes The required aqueous medium is 10% by weight of mannitol for stabilization before the dispersion added to the nimodipine loading of the liposomes. The further production, processing and analytical determination of the size of the liposomes is carried out as in Example 1.

Beispiel 3 Wie Beispiel 2. Dem wäßrigen Medium wird jedoch vor der Dispergierung 5.2 Gew.-% Glycerin zur Stabilisierung der Nimodipin-Beladung der Liposomen zugesetzt. Die mit Glycerin-Zusatz hergestellten Liposomen werden im Gefrierschrank bei -20QC langsam eingefroren. Nach dem Auftauen der Dispersionen sehen die Liposomenpräparationen gleich aus wie vor dem Einfrieren. Die Messungen mit Hilfe der dynamischen Lichtstreuung ergaben die gleichen mittleren Liposomen-Teilchengrößen wie vor dem Einfrieren. Example 3 As Example 2. The aqueous medium is, however, before the Dispersion 5.2% by weight glycerine to stabilize the nimodipine loading Liposomes added. The liposomes made with added glycerine are stored in the freezer frozen slowly at -20QC. After thawing the dispersions, the liposome preparations can be seen same as before freezing. The measurements with the help of dynamic light scattering gave the same mean liposome particle sizes as before freezing.

Beispiel 4 20 mg Nimodipin und 2 g Sojabohnenlecithin werden in 2 ml Methanol/20 ml Chloroform gelöst. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Feststoffrckstand wird als Pulver einem Volumen von 100 ml von wäßrigem Na-Phosphatpuffer (20 mM), enthaltend 4 % Propandiol, zugegeben. Der Feststoff wird mit einem Schnellrührer ca. 60 Minuten lang dispergiert. Example 4 20 mg of nimodipine and 2 g of soybean lecithin are used in FIG ml of methanol / 20 ml of chloroform dissolved. The solvent is evaporated. The solid residue is added as a powder to a volume of 100 ml of aqueous Na phosphate buffer (20 mM), containing 4% propanediol, added. The solid becomes with a high speed stirrer dispersed for about 60 minutes.

Es entsteht eine Nimodipin-haltige Liposomen-Suspension. A nimodipine-containing liposome suspension is formed.

Beispiel 5 Dem Phosphatidylcholin (Lecithin) (200 mg) wird Phosphatidylserin (2 mg) als negativer Ladungsträger zugegeben. Der weitere Präparationsgang erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben. Example 5 Phosphatidylcholine (lecithin) (200 mg) becomes phosphatidylserine (2 mg) added as a negative charge carrier. The further preparation process takes place as described in Example 1.

Beispiel 6 Als Phospholipid wird statt 200 ml Sojabohnenlecithin die Mischung von 200 mg Sphingomyelin plus 2 mg Phosphatidylserin verwendet. Die weitere Präparation erfolgt wie in Beispiel 1. Der gemessene mittlere Durchmesser der Liposomen beträgt 58 nm.Example 6 Instead of 200 ml of soybean lecithin, the phospholipid used is Mixture of 200 mg sphingomyelin plus 2 mg phosphatidylserine used. The other Preparation takes place as in Example 1. The measured mean diameter of the liposomes is 58 nm.

Beispiel 7 Als Phospholipide wurden Dipalmitoylphosphatidylcholin (200 mg) und Phosphatidylserin (2 mg) verwendet. Die weitere Aufarbeitung erfolgte wie in Beispiel 1. Der mittlere Durchmesser der Liposomen betrug 51 nm.Example 7 Dipalmitoylphosphatidylcholine was used as the phospholipids (200 mg) and phosphatidylserine (2 mg) used. Further work-up took place as in Example 1. The mean diameter of the liposomes was 51 nm.

Beispiel 8 200 mg Eilecithin, 50 mg Dicetylphosphat und 20 mg 2,6-Dimethyl-4-(2-cyclohexylmethylthio)-phenyl-3-nitro-1,4-dihydropyridin-5-benzylester wurden in Chloroform gelöst.Example 8 200 mg egg lecithin, 50 mg dicetyl phosphate and 20 mg 2,6-dimethyl-4- (2-cyclohexylmethylthio) -phenyl-3-nitro-1,4-dihydropyridine-5-benzyl ester were dissolved in chloroform.

Das Lösungsmittel wurde im Rotationsverdampfer unter Argonbegasung zur Trocknung abgedampft. Danach wurden 10 ml 0.02 M Na-Phosphatpuffer, pH 7.3, zugegeben. Beschallungszeit mit dem Ultraschallgerät 10 min bei 45 -50°C. Nach 10-minütigem Zentrifugieren bei 3000 Umdrehungen/min zeigte die erhaltene Liposomenpräparation in der Laserstreulichtspektroskopie einen mittleren Teilchendurchmesser von 80 nm.The solvent was in a rotary evaporator under argon gas evaporated to dryness. Then 10 ml of 0.02 M Na phosphate buffer, pH 7.3, admitted. Sonication time with the ultrasound device 10 min at 45 -50 ° C. After 10 minutes Centrifugation at 3000 revolutions / min showed the liposome preparation obtained in laser scattered light spectroscopy an average particle diameter of 80 nm.

Beispiel 9 200 mg Eilecithin, 15 mg Dicethylphosphat und 30 mg 2, 6-Dimethyl-4- (paramethylbenzyloxy) -phenyl-3-nitro-1 , 4-dihydropyridin-5-cyclopropylamid wurden in Chloroform gelöst. Das Lösungsmittel wurde unter Argon-Begasung abgedampft. Nach Zugabe von 10 ml 0.02 M Na-Phosphat-Puffer pH 7.3, wurde 14 min bei 530C beschallt.Example 9 200 mg egg lecithin, 15 mg dicethyl phosphate and 30 mg 2, 6-Dimethyl-4- (paramethylbenzyloxy) -phenyl-3-nitro-1,4-dihydropyridine-5-cyclopropylamide were dissolved in chloroform. The solvent was evaporated off while gassing with argon. After adding 10 ml of 0.02 M Na phosphate buffer pH 7.3, sonication was carried out for 14 min at 530C.

Zur Konzentrierung der Liposomenpräparation für eine sublinguale Verabreichung am Hund wurden die 10 ml im Ultrafiltrationsgerät Aminco, Modell 52, Filter XM 50 bei 2 bar unter der Argonbegasung und Na-Licht eingeengt.For concentrating the liposome preparation for sublingual administration on the dog, the 10 ml in the ultrafiltration device Aminco, model 52, filter XM 50 concentrated at 2 bar under the argon gas and sodium light.

Beispiel 10 Die Chloroformlösung von 100 mg Eilecithin, 6 mg Dicethylphosphat und 5 mg Nifedipin wurde unter Argonbegasung abgedampft. Nach Zusatz von 10 ml 0,1 m Na-Phosphatpuffer pH 7.3 wurde 10 min beschallt bei 40 - 450C und Na-Licht.Example 10 The chloroform solution of 100 mg egg lecithin, 6 mg dicethyl phosphate and 5 mg of nifedipine was evaporated under argon gas. After adding 10 ml of 0.1 In Na phosphate buffer pH 7.3 was sonicated for 10 min at 40-450C and Na-light.

Beispiel 11 3 mg der Dihydropyridinverbindung (s. Tabelle 1) und 200 mg Sojabohnenlecithin werden in 0,2 ml Methanol/2ml Chloroform gelöst. Das Lösungsmittel wird unter Argon-Begasung abgedampft. Nach Zugabe von 0,02 M Phosphatpuffer pH 7,3, der 5,2 % Glycerin enthält, wird mit Ultraschall bei 550C unter Argon dispergiert. Die Dispersionen werden bei 1200 g 10 min zentrifugiert. Alle Präparationen werden wegen der Lichtempfindlichkeit der Dihydropyridin-Derivate bei Natrium-Licht ausgeführt. Die mittlere Teilchengröße der Liposomen wird mit der Methode der dynamischen Lichtstreuung bestimmt. Der gemessene mittlere Durchmesser der Liposomen, die mit den als Beispiel in Tabelle 1 aufgeführten Dihydropyridin-Derivaten beladen sind, ist in der Tabelle angegeben.Example 11 3 mg of the dihydropyridine compound (see Table 1) and 200 mg of soybean lecithin are dissolved in 0.2 ml of methanol / 2 ml of chloroform. The solvent is evaporated under argon gassing. After adding 0.02 M phosphate buffer pH 7.3, which contains 5.2% glycerine, is dispersed with ultrasound at 550C under argon. The dispersions are centrifuged at 1200 g for 10 min. All preparations will because of the photosensitivity of the dihydropyridine derivatives to sodium light. The mean particle size of the liposomes is determined using the method of dynamic light scattering certainly. The measured mean diameter of the liposomes using the as an example Dihydropyridine derivatives listed in Table 1 are loaded in the table specified.

Tabelle 1 Mittlere Teilchengröße und Durchmesserverteilungsbreite der DHP-beladenen Liposomen Beispiel Formel d /ñm7 K2 (N02 11 H3COOC t -COOCH3 0,28 COOCH3 H 30-- N CH3 H 12 X 74 0 74 0,45 ,H H5C2OO COOCH3 H3C N H3 H 13 CH3 X NO 81 0,42 k H CH-CH OO 2/INICCOHßCH3 CH3 H3C H 14 0 14 v CF3 61 0,30 H3COOC X < NO2 N02 N H3 H3C H Tabelle (Fortsetzung) Beispiel Formel d /nm7 K2 0 15 0 69 0,38 5 H5C200C eo 3 H HC 3 H DHP = Dihydropyridin-Derivat d = mittlere Teilchengröße der Liposomen K2 = Durchmesserverteilungsbreite Beispiel 16 Pharmakologische Wirkung von Nimodipin-Liposomen Die therapeutische Anwendung der parenteralen Applikationsform von Nimodipin beruht auf seiner erweiternden Wirkung auf die Gehirngefäße. Seine derartige Wirkung - eine Erhöhung der Blutversorgung des Gehirns - läßt sich im Tierexperiment mit Hilfe der 133Xenon-Clearance im Gehirn nachweisen.Table 1 Mean particle size and diameter distribution width of the DHP-loaded liposomes Example formula d / ñm7 K2 (N02 11 H3COOC t -COOCH3 0.28 COOCH3 H 30 - N CH3 H 12 X 74 0 74 0.45 ,H H5C2OO COOCH3 H3C N H3 H 13 CH3 X NO 81 0.42 k H CH-CH OO 2 / INICCOHßCH3 CH3 H3C H 14 0 14 v CF3 61 0.30 H3COOC X <NO2 N02 N H3 H3C H Table (continued) Example formula d / nm7 K2 0 15 0 69 0.38 5 H5C200C eo 3 H. HC 3 H. DHP = dihydropyridine derivative d = mean particle size of the liposomes K2 = diameter distribution width Example 16 Pharmacological action of nimodipine liposomes The therapeutic use of the parenteral application form of nimodipine is based on its expanding effect on the cerebral vessels. Its effect of this kind - an increase in the blood supply to the brain - can be demonstrated in animal experiments with the help of the 133Xenon clearance in the brain.

An Katzen, die mit Ketamin (R) narkotisiert sind, wird das Auswaschen (clearance) von dem intraarteriell injizierten 133Xenon als Maß für die Gehirndurchblutung verwendet. Das radioaktiv markierte 133Xenon wird in die ins Gehirn führende Arterie injiziert und die radioaktive Emission über dem Schädeldach (über dem temporooccipitalen Cortex) mit Hilfe von @-sensitiven Aufnehmern registriert. Aus der so gewonnenen Auswaschkurve wird dann die Größe der Durchblutung der grauen Gehirnsubstanz nach der Formel 1n2 f = - x :L ermittelt.Cats anesthetized with ketamine (R) will wash out (clearance) of the intra-arterially injected 133 xenon as a measure of the cerebral blood flow used. The radioactively labeled 133Xenon is in those in the brain leading artery is injected and the radioactive emission above the roof of the skull (via the temporo-occipital cortex) with the help of @ -sensitive sensors. From the washout curve obtained in this way, the size of the blood flow to the gray ones is then determined Brain substance determined according to the formula 1n2 f = - x: L.

T1/2 Gleichzeitig wird der arterielle Mitteldruck in der Aorta femoralis mittels eines Druckaufnehmers Statham registriert. T1 / 2 At the same time, the mean arterial pressure in the aorta femoralis registered by means of a Statham pressure transducer.

Nimodipin in der Liposomenformulierung wurde in steigenden Dosen intraarteriell in die ins Gehirn führende Arterie appliziert. In dieser Form steigert Nimodipin die Gehirndurchblutung in einem Dosenbereich von 0.0001 - 0.00315 dosenabhängig (Tab. 2).Nimodipine in the liposome formulation was administered intra-arterially in increasing doses applied into the artery leading into the brain. In this form, nimodipine increases cerebral blood flow in a dose range of 0.0001 - 0.00315 depending on the dose (Tab. 2).

Tabelle 2 Erhöhung der Gehirndurchblutung an Katzen mit Nimodipin in Liposomen Nimodipin mg/kg 0.0001 0.0003 0.001 0,003 intraarteriell Erhöhung der 18+5.1 34+8.1 37+7.5 57+16,0 Gehirndurchblutung in % Die maximale Erhöhung der Gehirndurchblutung nach Nimodipin in der Liposomen-Formulierung wurde in der Dosis von 0.003 mg/kg erreicht. Sie betrug 57 + 16 % gegenüber dem Ausgangswert.Table 2 Increase in cerebral blood flow in cats with nimodipine in liposomes nimodipine mg / kg 0.0001 0.0003 0.001 0.003 intra-arterial increase in 18 + 5.1 34 + 8.1 37 + 7.5 57 + 16.0 cerebral blood flow in% The maximal Increase in cerebral blood flow after nimodipine in the liposome formulation was made reached in the dose of 0.003 mg / kg. It was 57 + 16% compared to the initial value.

Claims (11)

Patentansprüche 1. Parenteral applizierbare Arzneizubereitung, welche Liposomen mit einem mittleren Durchmesser von 20-1000 nm enthält, wobei die Liposomenmembran folgende Bestandteile aufweist: a) 1 Gewichtsteile eines Dihydropyridins b) 5-500 Gewichtsteile Lipide und wobei die Liposomen in einem wäßrigen Medium verteilt sind, welches einen pH-Wert von 6,0-8,5 aufweist.Claims 1. Parenterally administrable medicinal preparation which Contains liposomes with a mean diameter of 20-1000 nm, the liposome membrane comprises the following components: a) 1 part by weight of a dihydropyridine b) 5-500 Parts by weight of lipids and wherein the liposomes are distributed in an aqueous medium, which has a pH of 6.0-8.5. 2. Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 1 enthaltend Liposomen mit einem mittleren Durchmesser von 50-200 nm.2. Medicament preparation according to claim 1 containing liposomes with a mean diameter of 50-200 nm. 3. Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 1 enthaltend Liposomen, deren Membran 40-200 Gewichtsteile Lipid enthält.3. Pharmaceutical preparation according to claim 1 containing liposomes, whose membrane contains 40-200 parts by weight of lipid. 4. Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 1, dessen wäßrige Lösung einen pH-Wert von 7 bis 7,5 aufweist.4. Medicament preparation according to claim 1, its aqueous solution has a pH of 7 to 7.5. 5. Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 1 enthaltend zusätzlich bis 20 Gew.-% eines Polyalkohols.5. A pharmaceutical preparation according to claim 1 additionally containing up to 20% by weight of a polyalcohol. 6. Arzneimittelzubereitung gemäß Ansprüche 1 und 5 enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Puffer.6. Medicament preparation according to claims 1 and 5 containing one pharmaceutically acceptable buffer. 7. Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 1 enthaltend als Dihydropyridin eine Verbindung der Formel I in der die Gruppe NO2 oder -CO2R1, R1 C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch C1-C3-Alkoxy, Z die Gruppen CO-NH-Cyclopropyl oder -COOR2, R2 C1-C10-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch C1-C3-Alkoxy, Trifluormethyl, N-Methyl-N-benzylamino, Benzyl, R3 C1-C4-Alkyl, Cyano, Hydroxymethyl und X 2- bzw. 3-Nitro, 2,3-Dichlor, 2,3-Ringglied bestehend aus =N-O-N=, 2-Cycloalkylmethylthio, 2-(4-Methylbenzyloxy), Trifluormethyl bedeuten.7. A pharmaceutical preparation according to claim 1 containing a compound of the formula I as dihydropyridine in which the group NO2 or -CO2R1, R1 C1-C4-alkyl, optionally substituted by C1-C3-alkoxy, Z the groups CO-NH-cyclopropyl or -COOR2, R2 C1-C10-alkyl, optionally substituted by C1-C3 -Alkoxy, trifluoromethyl, N-methyl-N-benzylamino, benzyl, R3 C1-C4-alkyl, cyano, hydroxymethyl and X 2- or 3-nitro, 2,3-dichloro, 2,3-ring member consisting of = NON =, 2-cycloalkylmethylthio, 2- (4-methylbenzyloxy), trifluoromethyl mean. 8. Verfahren zur Herstellung von Arzneizubereitungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Gewichtsteil des Dihydropyridins und 5-500 Gewichtsteile Lipid in organischen Lösungsmitteln löst, anschließend das Lösungsmittel entfernt und den Rückstand nach Zugabe eines wäßrigen Mediums mit einem pH-Wert von 6,5 bis 8 bei Temperaturen zwischen 20 und 80"C dispergiert.8. A process for the production of pharmaceutical preparations according to claim 1, characterized in that 1 part by weight of the dihydropyridine and 5-500 Parts by weight of lipid dissolves in organic solvents, then the solvent removed and the residue after adding an aqueous medium with a pH value dispersed from 6.5 to 8 at temperatures between 20 and 80 "C. 9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Lösungsmittel Methanol, Ethanol, Aceton oder leicht flüssige Halogenkohlenwasserstoffe verwendet.9. The method according to claim 8, characterized in that as organic solvents methanol, ethanol, acetone or slightly liquid halogenated hydrocarbons used. 10. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Rückstand nach Entfernung des organischen Lösungsmittels durch Ultraschall dispergiert wird.10. The method according to claim 8, characterized in that the residue is dispersed after removal of the organic solvent by ultrasound. 11. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Rückstand nach Entfernung des organischen Lösungsmittels mit Hilfe eines Schnellrührers dispergiert wird.11. The method according to claim 8, characterized in that the residue dispersed after removal of the organic solvent with the aid of a high-speed stirrer will.
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