DE3326167C2

DE3326167C2 -

Info

Publication number: DE3326167C2
Application number: DE19833326167
Authority: DE
Inventors: Reinhard Dr. Herrmann; Wolfgang 7958 Laupheim De Lahr
Original assignee: Dr Rentschler Arzneimittel & Co 7958 Laupheim De GmbH
Current assignee: Dr Rentschler Arzneimittel & Co 7958 Laupheim De GmbH
Priority date: 1983-07-20
Filing date: 1983-07-20
Publication date: 1992-09-17
Also published as: DE3326167A1

Description

Die Erfindung betrifft feste Arzneiformen, die als Wirkkomponente N-4-[2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-ethyl]-phenyl- sulfonyl-N′-cyclohexylharnstoff enthalten, wobei die Wirkstoffkomponente verbesserte Resorptionseigenschaften im menschlichen Verdauungstrakt aufweist.The invention relates solid dosage forms that act as an active component N-4- [2- (5-chloro-2-methoxybenzamido) ethyl] phenyl- contain sulfonyl-N'-cyclohexylurea, the Active ingredient component improved absorption properties in the human digestive tract.

N-4-[2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-ethyl]-phenyl- sulfonyl-N′-cyclohexylharnstoff, bekannt unter dem Freinamen "Glibenclamid", wird seit langem bei der Behandlung des Erwachsenen-Diabetes verwendet.N-4- [2- (5-chloro-2-methoxybenzamido) ethyl] phenyl- sulfonyl-N'-cyclohexylurea, known under the The free name "Glibenclamid" has been used for a long time Used to treat adult diabetes.

Bekanntlich ist Glibencamid im wäßrigen Medium praktisch unlöslich (Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 28. Ausgabe 1982). Die Löslichkeit bzw. Lösungsgeschwindigkeit eines Wirkstoffes im Verdauungstrakt ist jedoch von hervorragender Bedeutung für die Wirksamkeit bzw. Wirkungsgeschwindigkeit. Insbesondere beim Therapieprinzip für Glibenclamid muß gewährleistet sein, daß möglichst rasch nach Einnahme des Medikaments therapeutisch wirksame Mengen aus der Darreichungsform freigesetzt und resorbiert werden. Bei verspäteter Resorption, d. h. maximalen Blutspiegelkonzentrationen nach mehreren Stunden, kann es zu Hypoglykämien kommen. S. K. Bhatia et al., Br. med. J. 1970, 2, 570 berichten z. B. von maximalen Blutserumskonzentrationen erst nach 4 Stunden nach Einnahme von 5 mg Glibenclamid. L. M. Fucella et al., J. clin. Pharmac., 1973, 13, 68 berichten von maximalen Blutserum konzentrationen nach 2 Stunden bei einer Verzögerungszeit von 30-60 Minuten.As is known, glibencamide is practical in an aqueous medium insoluble (Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 28th edition 1982). The solubility or dissolution rate of an active ingredient in the digestive tract however, is of paramount importance for effectiveness or speed of action. Especially when Therapy principle for glibenclamide must be guaranteed that therapeutic as soon as possible after taking the drug effective amounts released from the dosage form and be absorbed. In case of late absorption, d. H. maximum blood levels after several Hours, hypoglycaemia can occur. S.K. Bhatia et al., Br. med. J. 1970, 2, 570 report e.g. B. of maximum Blood serum concentrations only after 4 hours after ingestion of 5 mg glibenclamide. L.M. Fucella et al., J. clin. Pharmac., 1973, 13, 68 report maximum blood serum concentrations after 2 hours with a delay time from 30-60 minutes.

Es hat nicht an Versuchen gefehlt, diese Problemsubstanz derart zu behandeln, daß die Lösungs- und damit auch die Resorptionsgeschwindigkeit verbessert wird.There has been no shortage of attempts to solve this problem to be treated in such a way that the solution and thus also the Absorption rate is improved.

In der DE-OS 23 55 743 wird Glibenclamid in geschmolzenen, wasserlöslichen Trägermaterialien, vorzugsweise Polyglykolen, zusammen mit oberflächenaktiven Substanzen verarbeitet. Die Angaben zur Stabilität zeigen jedoch, daß bereits nach einstündiger Temperaturbelastung deutliche Zersetzungserscheinungen an der Wirksubstanz festzustellen sind. Beispiele zur Resorptionsverbesserung oder Beschleunigung der Resorptionsgeschwindigkeit werden nicht genannt.In DE-OS 23 55 743 is glibenclamide in molten, water-soluble carrier materials, preferably Polyglycols, along with surfactants Processed substances. Show the stability information however, that after just one hour of exposure to temperature clear signs of decomposition on the active substance can be determined. Examples for improving absorption or acceleration of the rate of absorption not known.

Die DE-OS 23 48 334 lehrt, daß die Resorption von Glibenclamid verbessert werden kann, wenn die kristalline Substanz auf eine Teilchenoberfläche von mindestens 3 m²/g gebracht und zusammen mit einem Netzmittel zu Tabletten verpreßt wird. Vorzugsweise wird hiernach das Feinkristallisat durch Ausfällen des Wirkstoffes aus einem Lösungsmittel erhalten, wobei Dimethylformamid oder niedere Alkohole eingesetzt werden. Diese Wege sind insoweit nicht praktikabel, als Alkohole, insbesondere niedere Alkohole wie Ethanol oder Methanol, zu rasche Zersetzung des Glibenclamids zu Alkylcarbamaten führen (M. A. Poirier et. al., Can. J. of Pharm. Scs., Vol. 15, No. 1, 1980, S. 8). Dimethylformamid ist ein gutes Lösungsmittel für Glibenclamid und ermöglicht eine hohe spezifische Oberfläche des Kristallisats. Wie nachstehend vergleichend zu sehen sein wird, recht jedoch die große Oberfläche der Substanz nicht aus, eine ausreichend rasche Resorptionsgeschwindigkeit im Verdauungstrakt zu erzielen. DE-OS 23 48 334 teaches that the absorption of glibenclamide can be improved if the crystalline substance on a particle surface of at least 3 m² / g brought and together with a wetting agent to tablets is pressed. The fine crystals are then preferred by precipitation of the active ingredient from a solvent obtained, wherein dimethylformamide or lower alcohols be used. In this respect, these paths are not practicable as alcohols, especially lower alcohols such as ethanol or methanol, the decomposition of the Glibenclamids lead to alkyl carbamates (M. A. Poirier et. al., Can. J. of Pharm. Scs., Vol. 15, No. 1, 1980, p. 8). Dimethylformamide is a good solvent for glibenclamide and enables a high specific surface of the crystals. As can be seen comparative below will be right, however, the large surface of the substance not sufficient, a sufficiently rapid absorption rate to achieve in the digestive tract.

Die zu den nassen Verfahren alternativ beschriebene Möglichkeit der Vermahlung von Glibenclamid auf eine definierte spezifische Oberfläche ist mit dem Nachteil der schwierigen Reproduzierbarkeit, Staubentwicklung und Mahlverlusten behaftet.The option described as an alternative to the wet method the grinding of glibenclamide to a defined specific surface is with the disadvantage of difficult reproducibility, dust generation and Grinding losses afflicted.

Diese beschriebenen Möglichkeiten zur Vergrößerung der spezifischen Oberfläche zur Resorptionsverbesserung von Glibenclamid im Verdauungstrakt sind mit dem weiteren Nachteil behaftet, daß die Oberflächenvergrößerung den erwünschten Effekt alleine nicht bewirkt, sondern daß als unverzichtbarer Bestandteil einer Darreichungsform die zusätzliche Verwendung von Netzmitteln, die in der Regel auch gute Lösungsvermittler sind, erforderlich ist. Daraus muß der Schluß gezogen werden, daß erst die Zugabe von lösungsvermittelnden Netzmitteln, unter Ausnutzung deren bekannter Eigenschaften, zu einem gewissen Erfolg führt.These described ways to enlarge the specific surface to improve the absorption of Glibenclamide in the digestive tract have another disadvantage afflicted that the surface enlargement the desired Effect alone does not cause, but that as indispensable part of a pharmaceutical form additional use of wetting agents, as a rule good solubilizers are also required. From this it must be concluded that only the encore of solubilizing wetting agents, using their known properties, to some extent leads.

Es wurde nun überraschend festgestellt, daß es möglich ist, eine glibenclamidhaltige feste Arzneiform zu formulieren, die nicht die oben erwähnten Nachteile besitzt, jedoch sehr rasch im menschlichen Verdauungstrakt den Wirkstoff zur Resorption freigibt, wenn Glibenclamid in nicht kristalliner, sondern amorpher Form auf einen unlöslichen Träger aufgebracht wird und dieses Adsorbat mit weiteren üblichen Hilfsstoffen zu festen Arzneiformen verarbeitet wird. Wesentlich ist, daß dieser Träger in bekannten Lösungsmitteln unlöslich ist und damit auch keinen lösungsvermittelnden Einfluß auf den auf ihm aufgetragenen Wirkstoff ausüben kann. Überraschend ist weiter, daß die Lösungsgeschwindigkeit des amorphen Glibenclamids in vitro nicht verbessert, jedoch die Resorptionsgeschwindigkeit im Gastrointestinaltrakt erheblich beschleunigt wird.It has now surprisingly been found that it is possible to formulate a solid pharmaceutical form containing glibenclamide, which does not have the disadvantages mentioned above, however the active ingredient very quickly in the human digestive tract releases for absorption if glibenclamide in non-crystalline, but amorphous form on an insoluble one Carrier is applied and this adsorbate with others usual excipients processed into solid pharmaceutical forms becomes. It is essential that this carrier in known solvents is insoluble and therefore not a solubilizer Influence on the active ingredient applied to it can exercise. It is also surprising that the rate of solution of the amorphous glibenclamide in vitro not improved, but the rate of absorption is accelerated considerably in the gastrointestinal tract.

Im Gegensatz zu dem Stand der Technik liegt Glibenclamid in der erfindungsgemäßen Form röntgenamorph auf dem Träger vor, d. h., es sind keine endlich meßbaren Partikelgrößen von Glibenclamid bestimmbar. Damit ist auch keine Oberfläche des Wirkstoffes im Sinne einer Oberflächenbestimmung definierbar.In contrast to the prior art, glibenclamide lies X-ray amorphous on the carrier in the form according to the invention before, d. that is, they are not finite measurable particle sizes determinable by glibenclamide. That’s not one either Surface of the active substance in the sense of a surface determination definable.

Das Verhältnis Wirkstoff zu Träger ist frei wählbar und richtet sich nach der gewünschten Konzentration des Wirk stoff/Träger-Gemisches, wobei ein Verhältnis 1 : 1 bis 1 : 100 machbar ist. Aus Kostengründen und Gründen der Abmessungen der Arzneiformen wird ein Verhältnis 1 : 10 bis 1 : 20, insbesonders bei kleinen Arzneiformen ein Verhältnis 1 : 3 bis 1 : 10 bevorzugt.The ratio of active ingredient to carrier is freely selectable and depends on the desired concentration of the effect substance / carrier mixture, a ratio of 1: 1 to 1: 100 is feasible. For reasons of cost and dimensions the ratio of the dosage forms is 1:10 to 1:20, especially in the case of small dosage forms 1: 3 to 1:10 preferred.

Amorphe Substanzen sind in ihrer Modifikation häufig sehr instabil und neigen zur Rekristallisation. Umso überraschender ist es, daß Glibenclamid in der erfindungsgemäßen Form keinerlei Anzeichen zur Rekristallisation zeigt.Amorphous substances are often very modified unstable and tend to recrystallize. All the more surprising is that glibenclamide in the invention Form shows no signs of recrystallization.

Zu der erfindungsgemäßen Form gelangt man, wenn Glibenclamid in einem Lösungsmittel, das frei von Alkoholen, insbesondere frei von niederen Alkoholen ist, gelöst wird, man in dieser Lösung eine nichtlösliche, inerte Trägersubstanz suspendiert und dann das Lösungsmittel unter Vakuum abdampft. Die Menge des verwendeten Lösungsmittels ist nach unten durch die Sättigung, nach oben praktisch unbegrenzt. Aus praktikablen Gründen wird ein Verhältnis Wirkstoff zu Lösungsmittel von 1 : 1 bis 1 : 100, insbesondere 1 : 10 bis 1 : 50 bevorzugt.The form according to the invention is obtained when glibenclamide in a solvent that is free of alcohols, in particular is free of lower alcohols, one is dissolved in this Solution suspended a non-soluble, inert carrier and then evaporating the solvent under vacuum. The amount of the solvent used is down through the Saturation, practically unlimited upwards. From workable The reason is a ratio of active ingredient to solvent from 1: 1 to 1: 100, in particular 1:10 to 1:50, are preferred.

Als verwendete Lösungsmittel gelten Chlorkohlenwasser stoffe oder Ketone, wobei Chloroform als besonders gutes Lösungsmittel für Glibenclamid bevorzugt Anwendung findet.Chlorinated hydrocarbon is the solvent used substances or ketones, with chloroform being particularly good Solvent for glibenclamide is preferably used.

Handelsübliches Chloroform enthält jedoch als Stabilisator einen gewissen Prozentsatz an niederen Alkoholen, insbesondere Ethylalkohol. Dieser Alkohol muß aus Gründen der Reaktionsfähigkeit mit Glibenclamid mit an sich bekannten Verfahren entfernt werden.Commercial chloroform, however, contains as a stabilizer a certain percentage of lower alcohols, especially Ethyl alcohol. This alcohol must for the sake of Reactivity with glibenclamide with known Procedures are removed.

Als nichtlösliche Trägersubstanz sind prinzipiell alle in dem verwendeten Lösungsmittel schwer- bzw. nichtlöslichen und mit Glibenclamid nicht reagierenden Substanzen verwendbar, wie beispielsweise kolloidale Kieselsäure, Cellulosen, Cellulosederivate und Polymerisate. Besonders geeignet ist ein Polymerisat aus Vinylpyrrolidon, beispielsweise die quervernetzte Form, welche in Lösungsmitteln zwar quellbar, aber nicht löslich ist.As a non-soluble carrier, all are in principle the solvent used sparingly or insoluble and can be used with substances that do not react with glibenclamide, such as colloidal silica, celluloses, Cellulose derivatives and polymers. Is particularly suitable a polymer of vinyl pyrrolidone, for example the cross-linked form, which is swellable in solvents, but is not soluble.

Die Beladung von quervernetztem Polyvinylpyrrolidon mit pharmazeutischen Wirkstoffen wurde in der DE-OS 26 34 004 vorbeschrieben, wo u. a. für die schwerlöslichen Substanzen Griseofulvin, Diphenylhydantoin u. a. in vitro hohe Be schleunigungsfaktoren in der Lösungsgeschwindigkeit gemessen wurden.The loading of cross-linked polyvinylpyrrolidone with active pharmaceutical ingredients was described in DE-OS 26 34 004 prescribed where u. a. for the poorly soluble substances Griseofulvin, diphenylhydantoin and the like. a. in vitro high loading acceleration factors measured in solution speed were.

Dies gilt nicht für die erfindungsgemäße Zusammensetzung. Es war im Gegenteil überraschend festzustellen, daß die zu erwartende Verbesserung der Löslichkeit von Glibenclamid aus dieser Präparation nicht eintrat, wie an Hand von Beispielen vergleichsweise nachstehend aufgezeigt wird. Trotzdem wurde in einer Studie zur Pharmakokinetik gezeigt, daß die erfindungsgemäß hergestellte Arzneiform eine hohe Resorptionsgeschwindigkeit zuläßt.This does not apply to the composition according to the invention. On the contrary, it was surprising to find that the expected improvement in the solubility of glibenclamide did not occur from this preparation, as by hand of examples shown comparatively below becomes. Nevertheless, a pharmacokinetic study shown that the pharmaceutical form prepared according to the invention allows a high absorption rate.

Weiter ist in der DE-OS 26 34 004 vorbeschrieben, daß schwerlösliche Arzneisubstanzen, gelöst in z. B. Chloroform, zusammen mit quellbarem quervernetztem Polyvinylpyrrolidon nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter Standard-Trocknungsbedingungen trockene Präparate bilden. Diese Präparate sollen zur peroralen Verabreichung geeignet sein.Furthermore, it is described in DE-OS 26 34 004 that poorly soluble medicinal substances, dissolved in e.g. B. chloroform, together with swellable cross-linked polyvinylpyrrolidone after evaporation of the solvent under Standard drying conditions form dry preparations. These preparations are said to be suitable for oral administration be.

Es wurde nun weiterhin gefunden, daß quervernetztes Polyvinyl pyrrolidon eine hohe Affinität, insbesondere zu Chlo roform besitzt und es mit herkömmlichen Methoden nicht möglich ist, Restchloroform aus derartigen Präparationen zu entfernen. Unter herkömmlichen Methoden werden Trocknungsmethoden unter Normal- oder vermindertem Druck, unter Einwirkung von höheren Temperaturen, verstanden. Unter diesen Bedingungen war es nicht möglich, die erfindungsgemäße Zubereitung aus Glibenclamid und quervernetztem Polyvinylpyrrolidon frei von Chloroform zu erhalten. Die Trocknungsbedingungen 70°C, 20 Torr über 96 Stunden waren nicht ausreichend, den Restchloroformgehalt unter 4 Gewichtsprozent zu drücken. Trocknungsversuche im Wirbelbett, unter dauernder Zufuhr von Warmluft, waren gleichfalls erfolglos. Damit sind die dort beschriebenen Präparationen wegen der in diesen Konzentrationen toxischen Wirkung des Chloroforms nicht zur Anwendung an Menschen geeignet.It has now also been found that cross-linked polyvinyl pyrrolidone has a high affinity, especially for Chlo roform owns and does not with conventional methods is possible, residual chloroform from such preparations to remove. Drying methods are among conventional methods under normal or reduced pressure, under Exposure to higher temperatures, understood. Under under these conditions it was not possible to use the invention Preparation from glibenclamide and cross-linked Get polyvinyl pyrrolidone free of chloroform. The drying conditions 70 ° C, 20 torr over 96 hours were insufficient to reduce the residual chloroform content 4 percent by weight to press. Drying tests in a fluidized bed, with constant supply of warm air, were also unsuccessful. The preparations described there are now because of the toxic in these concentrations Effect of chloroform not for human use suitable.

Dem gegenüber konnte überraschenderweise gezeigt werden, daß das erfindungsgemäß hergestellte Adsorbat aus Gliben clamid und Polyvinylpyrrolidon praktisch frei von Lösungsmittel, speziell Chloroform, herzustellen ist, wenn man das Adsorbat mindestens einmal mit Wasser von Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur oder erniedrigter Tempe ratur nahe dem Gefrierpunkt von Wasser, wäscht. Das derart gewaschene Adsorbat kann anschließend konventionell getrocknet werden. Der Restchloroformgehalt ist in dieser erfindungsgemäßen Präparation bereits nach einmaligem Waschen weit unter 1 Gewichtsprozent abgesunken.In contrast, it could surprisingly be shown that the adsorbate produced according to the invention from Gliben clamide and polyvinylpyrrolidone practically free of solvents, especially chloroform, if you can the adsorbate at least once with water at room temperature or increased temperature or reduced temperature rature near the freezing point of water, washes. That way washed adsorbate can then be conventional be dried. The residual chloroform content is in this Preparation according to the invention after a single Wash dropped far below 1 percent by weight.

Es wurde weiterhin überraschend gefunden, daß sich das Restlösemittel aus der erfindungsgemäßen Zusammensetzung schonend entfernen läßt, wenn man das restlösungs mittelhaltige Adsorbat in einem Druckbehälter mehrmals mit einem inerten Gas, wie beispielsweise Kohlendioxid oder Stickstoff, mit Drücken über dem Normaldruck beaufschlägt und wieder entspannt. Bevorzugtes Gas ist erfindungsgemäß reines Kohlendioxid. Die angewandten Drücke liegen vorzugsweise zwischen 10 und 100 bar, wobei in der Regel ein Druck unter dem kritischen Druck von Kohlendioxid ausreichend ist. Selbstverständlich sind auch Drücke oberhalb des kritischen Druckes anwendbar.It was also surprisingly found that the Residual solvent from the composition according to the invention can be gently removed if the residual solution medium-containing adsorbate in a pressure vessel several times an inert gas, such as carbon dioxide or Nitrogen, pressurized above normal pressure and relaxed again. The preferred gas is according to the invention pure carbon dioxide. The pressures used are preferably between 10 and 100 bar, usually one Pressure below the critical pressure of carbon dioxide is sufficient is. Of course, there are also pressures above of critical pressure applicable.

Derart hergestelltes glibenclamidhaltiges Adsorbat, das vom Restlösungsmittel befreit ist, kann zu festen Arzneiformen weiterverarbeitet werden. Bevorzugte Arzneiformen sind Kapseln, in denen die erfindungsgemäße Zusammensetzung allein oder mit anderen Hilfsstoffen vorliegt, oder Tabletten. In den Kapseln beträgt der Wirkstoffgehalt vorzugsweise 0,5 bis 10 mg. Zur Herstellung von Tabletten werden weitere übliche Hilfsstoffe mit dem erfindungsgemäß hergestellten Adsorbat gemischt und die Mischung zu Formlingen verpreßt. Es ist kennzeichnend für die Erfindung, daß je nach Konzentration des Wirkstoffes im Adsorbat, besonders kleine Tabletten mit Gewichten zwischen 50 und 350 mg, vorzugsweise 100 bis 200 mg, herstellbar sind, was die Einnahmen dieser Tabletten dem Patienten wesentlich erleichtert. In einer bevorzugten Ausrüstungsform enthalten die Arzneiformen zusätzlich keine besonders benetzenden oder lösungsvermittelnden Stoffe.Thus produced adsorbate containing glibenclamide, the is freed from the residual solvent, can form solid pharmaceutical forms be processed further. Preferred dosage forms are capsules in which the composition according to the invention alone or with other excipients, or tablets. In the capsule content is preferably 0.5 to 10 mg. For the production of tablets there are other common auxiliary substances mixed with the adsorbate produced according to the invention and the mixture is pressed into moldings. It is characteristic of the invention that, depending on the concentration of the active ingredient in the adsorbate, especially small tablets with weights between 50 and 350 mg, preferably 100 to 200 mg, can be produced, which is the Intake of these tablets greatly facilitates the patient. In a preferred form of equipment, the dosage forms contain additionally no particularly wetting or solubilizing Fabrics.

Nachfolgende Beispiele sollen die Erfindung offenbaren, ohne diese einzuschränken:The following examples are intended to disclose the invention, without restricting it:

example 1

25 g Glibenclamid werden in 0,5 kg Chloroform, welches frei von Ethanol ist, gelöst. In die Lösung werden 50 g quervernetztes Polyvinylpyrrolidon eingerührt. Nach zwei Stunden Quellzeit wird das Chloroform unter Vakuum zur Trockene abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird 24 Stunden bei 20 Torr und 50°C nachgetrocknet. Man er hält ein freifließendes Pulver, in dem der aufgezogene Wirkstoff röntgenamorph vorliegt. Der Lösungsmittelgehalt beträgt 7,2 Gewichtsprozent.25 g of glibenclamide are in 0.5 kg of chloroform, which is free of ethanol. 50 g are added to the solution cross-linked polyvinylpyrrolidone stirred. To The chloroform is swollen for two hours under vacuum distilled to dryness. The residue obtained is Dried for 24 hours at 20 torr and 50 ° C. Man he holds a free flowing powder in which the drawn up X-ray amorphous agent is present. The solvent content is 7.2 percent by weight.

Example 2

Es wird ein Präparat gemäß Beispiel 1 hergestellt und für 48, 72 und 96 Stunden bei 20 Torr und 50°C nachgetrocknet. Die Lösungsmittelrestgehalte betragen nachA preparation according to Example 1 is produced and dried for 48, 72 and 96 hours at 20 Torr and 50 ° C. The residual solvent contents are:

48 Stunden = 6,70 Gewichtsprozent
72 Stunden = 5,52 Gewichtsprozent
96 Stunden = 4,20 Gewichtsprozent.48 hours = 6.70 percent by weight
72 hours = 5.52 percent by weight
96 hours = 4.20 percent by weight.

Aus diesen Beispielen geht hervor, daß das Lösungsmittel mit traditionellen Trocknungsmethoden nicht restlos zu entfernen ist und damit wegen pharmakologischer Bedenken auch nicht für Verarbreichung am Menschen geeignet wäre.From these examples it can be seen that the solvent not completely with traditional drying methods is removed and therefore due to pharmacological concerns would also not be suitable for human administration.

Example 3

30,0 g eines gemäß Beispiel 1 hergestellten Präparates werden mit 20 ml Wasser von Raumtemperatur angeteigt. Das Wasser wird abgesaugt, der Rückstand bei 50°C für 24 Stunden getrocknet. Das trockene Pulver hat einen Restlösungsmittelgehalt von 0,31 Gewichtsprozent. 30.0 g of a preparation prepared according to Example 1 are pasted with 20 ml of water at room temperature. The water is suctioned off, the residue at 50 ° C for Dried for 24 hours. The dry powder has one Residual solvent content of 0.31 percent by weight.

Example 4

Gemäß Beispiel 1 wird statt mit Wasser von Raumtemperatur einmal mit der gleichen Menge Wasser von +2°C gewaschen. Das getrocknete Präparat hat einen Restlösungsmittelgehalt von 0,26 Gewichtsprozent.According to Example 1 instead of water at room temperature washed once with the same amount of water at + 2 ° C. The dried preparation has a residual solvent content of 0.26 percent by weight.

Example 5

Gemäß Beispiel 3 wird statt mit Wasser gewaschen, durch das hergestellte Präparat einmal Wasserdampf mit 0,7 bar Überdruck über eine Zeit von 2 Minuten geblasen. Das nachgetrocknete Adsorbat hat einen Restlösungsmittelgehalt von 0,08 Gewichtsprozent.According to Example 3, washing is carried out instead of with water the prepared product once steam at 0.7 bar Blown overpressure over a period of 2 minutes. The post-dried adsorbate has a residual solvent content of 0.08 percent by weight.

Example 6

Gemäß Beispiel 1 wird ein Adsorbat hergestellt. Das Adsorbat wird in einem Druckbehälter mehrmals mit Kohlendioxid bei einem Druck von 30 bis 50 bar beladen und entspannt. Der Restlösungsmittelgehalt beträgt 0,7 Gewichtsprozent.According to Example 1, an adsorbate is produced. The adsorbate is in a pressure vessel several times with carbon dioxide loaded and relaxed at a pressure of 30 to 50 bar. The residual solvent content is 0.7 percent by weight.

Aus diesen Beispielen wird ersichtlich, daß es überraschenderweise gelingt, an sich schlecht entfernbares Lö sungsmittel aus einem Glibenclamid-Adsorbat zu entfernen, wenn eines der vorgenannten Verfahren angwendet wird, wobei der Effekt der Lösungsmittelentfernung nicht vorher sehbar war.From these examples it can be seen that, surprisingly succeeds, in itself badly removable Lö remove solvent from a glibenclamide adsorbate, if one of the above procedures is used, the effect of solvent removal not beforehand was visible.

An nachstehendem Beispiel 7 soll die bedeutend verbesserte Bioverfügbarkeit des erfindungsgemäß hergestellten Präparates gegenüber dem Stand der Technik offenbart werden:In the following example 7, the significantly improved Bioavailability of the preparation produced according to the invention in relation to the prior art:

Example 7

250 g Glibenclamid werden in 5 kg Chloroform, welches frei von Ethanol ist, gelöst. In die Lösung werden 500 g quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, z. B Kollidon Cl® (Warenzeichen der BASF, Ludwigshafen), eingerührt. Nach zweistündiger Quellzeit wird das Chloroform unter Vakuum abdestilliert und 24 Stunden bei 20 Torr und 50°C nachgetrocknet. Das Pulver wird nach einem der Verfahren aus Beispiel 3-6 vom Restlösungsmittel befreit, so daß dessen Gehalt im Adsorbat und insbesondere in der Arzneiform pharmakologisch unbedenklich ist.250 g of glibenclamide are released in 5 kg of chloroform of ethanol. 500 g of cross-linked are in the solution Polyvinyl pyrrolidone, e.g. B Kollidon Cl® (trademark BASF, Ludwigshafen). After two hours The chloroform is distilled off in vacuo and dried for 24 hours at 20 torr and 50 ° C. The powder is made by one of the methods Example 3-6 freed from the residual solvent so that its Content in the adsorbate and in particular in the pharmaceutical form pharmacologically is harmless.

Das derart erhaltene Adsorbat wird unter Verwendung für die Tablettierung üblicher Hilfsstoffe, wie z. B. Milchzucker, Stärken und Gleit- und Schmiermittel wie Talkum, Magnesiumstearat usw., zu Tabletten mit einem Durchschnittsgewicht von 150 mg und einem Gehalt an Glibenclamid von 3,5 mg verpreßt.The adsorbate thus obtained is used for the tableting of conventional excipients, such as. B. milk sugar, Starches and lubricants and lubricants such as talc, Magnesium stearate, etc., to tablets of average weight of 150 mg and containing glibenclamide of 3.5 mg pressed.

Zum Nachweis der verbesserten Bioverfügbarkeit, hinsichtlich der Resorptionsgeschwindigkeit, wurde als Vergleich mikrofeines Glibenclamid, das durch Fällung gewonnen wurde, zu Tabletten mit gleichem Gewicht und gleichem Gehalt verpreßt. Die Herstellung des mikrofeinen Gibenclamids wird nachstehend beschrieben und entspricht dem Beispiel 1 der DE-OS 23 48 334:To demonstrate the improved bioavailability with regard to the rate of absorption was used as a comparison microfine glibenclamide obtained by precipitation, to tablets of the same weight and content pressed. The production of the microfine Gibenclamide is described below and corresponds to Example 1 DE-OS 23 48 334:

Example 8

250 g Glibenclamid werden unter Erwärmung auf 45-50°C und Rühren in 500 mg Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird unter starkem Rühren in 5 l Eiswasser gegossen, das gefällte Produkt abfiltriert und dreimal mit je 1500 ml Eiswasser gewaschen. Anschließend wird der Filterkuchen bei 70°C und 20 Torr über 4 Stunden getrocknet. Die Teilchen größe des gefällten Produktes liegt unter 1 µm.250 g of glibenclamide are heated to 45-50 ° C and Stir dissolved in 500 mg of dimethylformamide. The solution will be poured into 5 l of ice water with vigorous stirring, the precipitated Product filtered off and three times with 1500 ml each Washed ice water. Then the filter cake dried at 70 ° C and 20 Torr for 4 hours. The particles The size of the precipitated product is less than 1 µm.

Vergleichend wurde mit beiden Darreichungsformen die invitro- Freisetzung durchgeführt. Das Freisetzungsmodell entspricht der amerikanischen Pharmakopöe für das Paddle- Modell. Die aus der Tablette freigesetzen Mengen Wirkstoff wurden nach 0,5 und 1,0 Stunde bestimmt. Die Mengen sind Durchschnittswerte aus jeweils 6 Tabletten, ausge drückt in Prozent, bezogen auf 3,5 mg Glibenclamid pro Tablette.In comparison, the two forms of administration Release carried out. The release model corresponds to the American pharmacopoeia for paddle- Model. The amounts of active ingredient released from the tablet were determined after 0.5 and 1.0 hour. The amounts are average values of 6 tablets each presses in percent, based on 3.5 mg glibenclamide per Tablet.

Diesen Zahlenwerten ist zu entnehmen, daß die erfindungsgemäße Darreichungsform aus Beispiel 7 den Wirkstoff entgegen der Lehrmeinung nicht schneller, insgesamt sogar etwas langsamer freisetzt, als der Vergleich. Ein Beschleunigungsfaktor, aus dem eine verbesserte Resorptions geschwindigkeit abzuleiten wäre, ist demnach nicht gegeben.It can be seen from these numerical values that the invention Dosage form from Example 7 counteracts the active ingredient the doctrine not faster, in total even releases a little more slowly than the comparison. An acceleration factor, from which an improved absorption speed would not be deduced.

Beide Tablettenarten wurden in einer Bioverfügbarkeitsstudie an jeweils 10 gesunden Probanden im "cross-overdesign" gegeneinander geprüft.Both types of tablets were in a bioavailability study on 10 healthy subjects in a "cross-over design" checked against each other.

Aus den Zahlenwerten ist eindrucksvoll ersichtlich, daß die erfindungsgemäße Form aus Beispiel 7 bereits nach 1 Stunde zu maximalen Plasmakonzentrationen führt, während die nach dem Stand der Technik zu vergleichende Form vergleichbare Plasmaspiegel erst nach 2-2,5 Stunden erreicht.The numerical values clearly show that the shape according to the invention from Example 7 already after 1 hour leads to maximum plasma concentrations during the comparable form to be compared according to the prior art Plasma levels only reached after 2-2.5 hours.

Nach dem bestehenden Therapieprinzip wird Glibenclamid gleichzeitig oder kurz vor einer Mahlzeit eingenommen, so daß der Wirkstoff bei Zufuhr von Kohlehydraten zur Verfügung stehen muß. Dies wird von der erfindungsgemäßen Form hervorragend erfüllt, während die nach dem Stand der Technik gegebene Form den Wirkstoff erst 1 bis 1,5 Stunden später in erforderlichem Maße freisetzt, womit die Gefahr von hy poglykämischen Nebenwirkungen gegeben ist.According to the existing therapy principle, glibenclamide taken at the same time or shortly before a meal that the active ingredient is available when carbohydrates are added must stand. This is excellent from the shape according to the invention met while according to the state of the art given form the active ingredient only 1 to 1.5 hours later releases to the extent necessary, which increases the risk of hy poglycemic side effects.

Claims

1. Solid dosage forms which contain N-4- [2- (5-chloro-2-methoxybenzamido) ethyl] phenylsulfonyl-N'-cyclohexylurea as active component, characterized in that the active component in non-crystalline form on an inert, little or insoluble carrier is applied such that the ratio of active ingredient to carrier is 1: 1 to 1: 100, in particular 1: 3 to 1:10, the adsorbate consisting of active ingredient and carrier has a residual solvent content of less than 1% by weight and, if appropriate filled with capsules or pressed into tablets with usual auxiliary substances.

2. A process for the preparation of pharmaceutical forms according to claim 1, characterized in that the active component in an organic Solvent that is free from alcohol, especially free of lower alcohols, in a ratio of 1: 1 to 1: 100, in particular 1:10 to 1:50, is dissolved and together with an inert, insoluble carrier is freed from the solvent.

3. The method according to claim 2, characterized in that as organic Chlorinated hydrocarbons or ketones, especially chloroform, can be used.

4. The method according to claim 2 and 3, characterized in that colloidal silica as little or insoluble, inert carrier, Cellulose, cellulose derivatives or cross-linked polyvinyl pyrrolidone be used.