DE3324289A1 - Verfahren zur herstellung von sterilisierten humanen blutplasmaproteinen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von sterilisierten humanen blutplasmaproteinenInfo
- Publication number
- DE3324289A1 DE3324289A1 DE19833324289 DE3324289A DE3324289A1 DE 3324289 A1 DE3324289 A1 DE 3324289A1 DE 19833324289 DE19833324289 DE 19833324289 DE 3324289 A DE3324289 A DE 3324289A DE 3324289 A1 DE3324289 A1 DE 3324289A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- plasma
- fibrinogen
- blood plasma
- propiolactone
- cryoprecipitate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 title claims abstract description 107
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 title claims abstract description 18
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N beta-propiolactone Chemical compound O=C1CCO1 VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 229960000380 propiolactone Drugs 0.000 claims abstract description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 18
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 claims description 44
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 claims description 44
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 claims description 43
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 28
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 27
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 claims description 24
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 claims description 24
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 claims description 21
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 claims description 15
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 claims description 15
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 claims description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 claims description 7
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 6
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 6
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 5
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 5
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 claims description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 4
- 238000010257 thawing Methods 0.000 claims description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000012869 ethanol precipitation Methods 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 claims 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 claims 1
- 108010012557 prothrombin complex concentrates Proteins 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 8
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 6
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 6
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 6
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 5
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 3
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 3
- 230000000603 anti-haemophilic effect Effects 0.000 description 3
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 2
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 2
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 2
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 2
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 2
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 2
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 2
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 2
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 2
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 2
- 229940105778 coagulation factor viii Drugs 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- 102100029117 Coagulation factor X Human genes 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102100038124 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106780 human fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000009928 pasteurization Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003805 procoagulant Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
- C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
- C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
- C12N9/6424—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12N9/647—Blood coagulation factors not provided for in a preceding group or according to more than one of the proceeding groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
- A61L2/0082—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using chemical substances
- A61L2/0094—Gaseous substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/02—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor using physical phenomena
- A61L2/08—Radiation
- A61L2/10—Ultraviolet radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/16—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor using chemical substances
- A61L2/20—Gaseous substances, e.g. vapours
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/76—Albumins
- C07K14/765—Serum albumin, e.g. HSA
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/06—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies from serum
- C07K16/065—Purification, fragmentation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
-
- Verfahren zur Herstellung von sterilisierten
- humanen Blutplasmaproteinen Die Erfindung betrifft das in den Patentansprüchen beschriebene Verfahren zur Herstellung von sterilisierten humanen Blutplasmaproteinen.
- Eine der wichtigsten Fragen bei der Herstellung gerinnungsaktiver und anderer Blutplasmafraktionen betrifft das Problem der Entfernung bzw. Inaktivierung infektiöser Viren aus diesen Fraktionen. Zu den Blutplasmafraktionen mit einem besonders hohen Risiko, Hepatitis-und andere Viren übertragen zu können, gehören die Cohn-I-Fraktion (Fibrinogen), antihämophiles Globulin (AHG; Faktor VIII) und die Faktoren des Prothrombinkomplexes, d>h. die Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X (PPSB-Faktoren gemäß folgender Bedeutung: P = Prothrombin (Faktor II), P = Proconvertin (Faktor VII), S = Stuart-Prower-Faktor (Faktor X), B = antihämophiles Globulin B (Faktor IX)) gJ.H.Hoofnagel, R.J.Gerety, J.Thiel und L.F.Barker: The Prevalence of Hepatitis B Surface Antigen in Commercially Prepared Plasma Products. J. Lab. Clin. Med. 88, 102 (1976)J. Das Problem der Hepatitisübertragung durch diese Produkte wird besonders eindrucksvoll, wenn man berücksichtigt, daß in den Vereinigten Staaten (USA) die Verwendung der Cohn-I-Fraktion als Fibrinogenpräparat wegen des hohen Hepatitisrisikos für therapeutische Zwecke nicht zugelassen ist und die Zahlen der Patienten, die mit nicht sterilisiertem AHG und PPSB-Präparaten behandelt wurden, in bezug auf die Durchseuchung mit Hepatitis B und Hepatitis non-A, non-B (NANB) betrachtet Cvgl, z.B. W. Schramm, G.G.
- Frösner, R. Scheid und R. Marx: Hepatitis B und (Hepatitis) Nicht-A-nicht-B bei Hämophilen, Blut 38, -72 (1979)?.
- Zur Sterilisation von Blut und Blutfraktionen sind heute im wesentlichen zwei Verfahren bekannt. Die Pasteurisierung beruht auf einer Erwärmung der zu sterilisierenden Proteinlösungen für 10 Stunden auf 600C und ist bis vor kurzem nur für Humanalbumin verwendet worden. Eine Reihe neuerer Patentanmeldungen (EP-Aen 0 035 204, 0 037 078, 0 018 561 und 0 053 338 und DE-OS 29 16 711) versucht das Problem der Proteindenaturierung durch Erwärmung dadurch zu vermeiden, daß die Proteine in Gegenwart von Schutzkolloiden pasteurisiert werden. Die bisher vorliegenden Ergebnisse lassen eine endgültige Beurteilung dieser Verfahren noch nicht zu. Die Hauptschwierigkeiten bei diesen Verfahren betreffen aber die bisher bekannten Probleme, nämlich eine ausreichende Ausbeute an nativem Protein bei einer ausreichenden Inaktivierungsrate der Viren.
- Das zweite heute bekannte Sterilisationsverfahren für Blutplasma betrifft das von LoGrippo 1956 publizierte Verfahren der Kaltsterilisation von Plasma mit ß-Propiolacton und Uv-Bestrahlung (vgl. G.A. LoGrippo u.a. "Chemical Sterilization of Whole Blood and Plasma with Beta-Propiolactone", Hepatitis Frontiers, Henry Ford Hospital, Int. Symposium 1956, Little, Brown and Comp., Bost. Mass. (1957), S. 371 bis 385 und G.A. LoGrippo u.a. "Chemical and Combined Methods for Plasma Sterilization". Bibl. Haematol. Bd. 7 (1958), s. 225 - 230)).
- Aus der EP-PS 0 014 333 ist ein Verfahren zur Herstellung hepatitissicherer, gerinnungsaktiver, therapeutisch anwendbarer Eiweißpräparate bekannt, bei dem aus einem mit B-Propiolacton und UV-Licht behandelten Plasma die Produkte Fibrinogen, PPSB, Antithrombin III und eine Lösung lagerstabiler Serumproteine erhalten wurden.
- Eine direkte Sterilisation von bereits isolierten Gerinnungsfaktoren, insbesondere Faktor VIII und Fibrinogen enthaltenden Plasmafraktionen, durch eine Behandlung mit ß-Propiolacton und UV-Bestrahlung war nach den bisherigen Erfahrungen nicht möglich, da hierbei hohe Aktivitätsverluste auftraten (vgl. J.T. Sgouris u.a. "Stability of Factor I (Fibrinogen) and Factor VIII (Antihemophilic Globulin) to Beta-Propiolactone", Vox. Sand., Bd. 8 (1963), 5. 105 bis 108 sowie W. Doleschel u.a. "The Influence of Beta-Propiolactone on the Coaguability of Human Fibrinogen, Pharmacology, Bd. 2 (1969), S. 1 bis 8). Auch eine Sterilisation von bereits isoliertem Prothrombinkomplex mit ß-Propiolacton und UV-Licht ist mit hohen Aktivitätsverlusten verbunden. Wenn man jedoch versucht, die Konzentration des ß-Propiolactons bei dieser Behandlung herabzusetzen, so tritt zwar eine geringere Inaktivierung der Gerinnungsfaktoren ein, jedoch ist dann die virusinaktivierende Wirkung nicht mehr ausreichend.
- In der EP-A 0 047 462 wurde auf die Problematik der Anwendung der von LoGrippo beschriebenen Sterilisationsbedingungen besonders im Hinblick auf den Blutgerinnungsfaktor VIII eingegangen und gezeigt, daß die Anwendung dieser Bedingungen auf mit Citrat stabilisierte Plasmen dazu führt, daß sich Kryopräzipitat nur noch in unzureichenden Ausbeuten gewinnen läßt.
- In dieser EP-A 0 047 462 wurde dann durch umständliche Kombination mit zusätzlichen Sterilisationsstufen versucht, die von LoGrippo angegebenen Sterilisationsbedingungen zu verlassen, d.h. vor allem die ß-Propiolactonkonzentration bei der Behandlung des Plasmas zu reduzieren, da besonders diese B-Propiolactonbehandlung des mit Citrat stabilisierten Plasmas die Herstellung eines zufriedenstellenden Kryopräzipitats verhindert.
- Wie wünschenswert es jedoch wäre, bei den ursprünglich von LoGrippo angegebenen Bedingungen der Kaltsterilisation von Plasma bleiben und auch den empfindlichen Gerinnungsfaktor VIII daraus isolieren zu können, zeigt die Arbeit von Prince, Stephan und Brotman, in der die Virus inaktivierende Wirkung dieser Bedingungen eindrucksvoll nachgewiesen wird. (A.M.Prince, W. Stephan und B. Brotman, "Propiolactone/Ultraviolet Irradiation: A review of its effectiveness for Inactivation of Viruses in Blood Derivations" Rev.
- Infect.Diseases 5 (1983) 92-107). Demnach ist die virusinaktivierende Wirkung der Kaltsterilisation etwa 100 bis 1000 mal größer als die der Peusteurisierung.
- Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, sterilisierte humane Blutplasmaproteine in erhöhter Ausbeute und unter möglichst geringer Inaktivierung der Plasmaproteine, jedoch unter vollständiger Inaktivierung der Viren durch Behandlung von stabilisiertem Blutplasma mit ß-Propiolacton und Bestrahlung mit UV-Licht und Aufarbeitung des sterilisierten Gemisches herzustellen.
- Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man das mit Citrat stabilisierte Blutplasma vor der Behandlung mit ß-Propiolacton mit mindestens einer sterilisierten nicht / Plasmafraktion in einer Menge von 1 bis 15 g/100 ml anreichert.
- Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens kann beispielsweise durch Zugabe von isolierten, nicht sterilisierten Plasmafraktionen, die die PPSB-Faktoren angereichert enthalten, zu einem Citratplasmapool die Konzentration dieser Faktoren in dem Citratplasmapool erhöht und pro 1 eingesetztes Plasma die Ausbeute an PPSB verdoppelt werden, wenn die Ausgangskonzentration dieser Faktoren verdoppelt wird. Gegenüber dem aus der EP-PS 0 014 333 bekannten Verfahren wird im erfindungsgemäßen Verfahren einerseits die Ausbeute an PPSB pro verarbciteten 1 Plasma bei gleicher Volumenkapazität erhöht und andererseits bereits isoliertes PPSB aus anderen Verfahren ohne Sterilisation nachträglich sterilisiert.
- Darüberhinaus ist es mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens entgegen den bisherigen Befunden überraschenderweise möglich, steril7siertes Kryopräzipitat mit zufriedenstellenden Ausbeuten aus Plasma zu isolieren, das gemäß den von LoGrippo vor nahezu 20 Jahren angegebenen Bedingungen sterilsiert wird. Die Herstellung von Kryopräzipitat mit zufriedenstellenden Ausbeuten an Faktor VIII aus einem Plasma, das mit 0,25 g ß-Propiolacton pro 100 ml versetzt und anschließend bei 254nm mit UV-Licht einer Intensität von 2 mWatt/cm2 x Min. bestrahlt wird, gelingt dann, wenn dem Plasma vor der ß-Propiolacton-Behandlung und UV-Bestrahlung Kryopräzipitat oder eine den Faktor VIII und Fibrinogen enthaltende Fraktion, z.B. eine Cohn-Fraktion (vgl. E.J.Cohn u.a. "Preparation and properties of serum and plasma proteins. J.Am.Chem.Soc.
- 68 (1946) S. 459-475) in einer solchen Menge zugesetzt wird, durch die die Faktor VIII- und Fibrinogen-Konzentration in dem Plasma auf ein Mehrfaches der Ausgangskonzentration gebracht wird. Durch die Sterilisation dieses mit Faktor VIII und Fibrinogen angereicherten Plasmas kommt es, wie der nachstehenden Tabelle I zu entnehmen ist, zwar zu einem Verlust der Aktivität des Faktors VIII, so wie dies auch für die übrigen Gerinnungsfaktoren bekannt ist (R.Kotitschke und W. Stephan:Struktur und Funktion des Fibrinogens, Schattauer Verlag, Stuttgart-New York, 1976, S. 222-228), doch läßt sich aus diesem mit ß-Propiolacton und UV-Licht behandelten Plasma anschließend Kryopräzipitat isolieren. Ohne den Zusatz einer Faktor VIII und Fibrinogen enthaltenden Fraktion läßt sich aus einem normalen Plasma, das der Sterilisation mit ß-Propiolacton und UV-Licht unterworfen wird, kein befriedigendes Kryopräzipitat herstellen.
- Tabelle I Einfluß der Bedingungen der Sterilisation mit ß-Propiolacton/UV-Licht auf die Faktor VIII-Aktivität und das Fibrinogen in einem mit Kryopräzipitat angereicherten Plasma Protein Fibrinogen Faktor VIII g/100 ml mg/100 ml in % d.N.
- Citratplasma 5,5 400 100 Citratplasma + Kryopräzipitat (4 g/100 ml) 6,0 930 320 Nach ß -Propiolacton-Behandlung 6,0 900 200 Nach Behandlung mit ß-Propiolacton und UV-Licht 6,0 900 120 Plasma nach Kryopräzipitat-Abtrennung 5,4 600 40 Der Tabelle I ist weiterhin zu entnehmen, daß durch die Anreicherung von Citratplasma mit Kryopräzipitat auch die Fibrinogenkonzentration im Plasma deutlich erhöht wird. Durch Zugabe von 4 g Kryopräzipitat zu 100 ml Citratplasma wird die Fibrinogenkonzentration in diesem Plasma mehr als verdoppelt. Wird dieses mit Kryopräzipitat angereicherte Plasma durch ß-Propiolactonbehandlung und UV-Bestrahlung sterilisiert und anschließend daraus Kryopräzipitat isoliert, so ist die Fibrinogenkonzentration in diesem Plasma immer noch höher als die des Ausgangsplasmas. Das in diesem Plasma als sterilisiertes Fibrinogen vorliegende Fibrinogen läßt sich durch Fällung mit Ethanol aus dem Plasma abtrennen und ist nach dem Auflösen mit einem Lösungspuffer, wie z.B. mit Citrat gepufferter physiologischer Kochsalzlösung, mit Thrombin gerinnbar.
- Die Bestimmung des gerinnbaren Fibrinogens durch Ausfällung mit Thrombin gibt einen Wert für das biologisch intakte Fibrinogen; die Bestimmung des immunologisch nachweisbaren Fibrinogens gibt einen Wert für das als Antigen vorliegende Protein. Der Quotient aus diesen beiden Werten, als Ratio bezeichnet, sagt etwas über die Nativität eines biologischen aktiven Proteins aus (H.C. Yang u.a.: "Factor VIII procoagulant and antigen content of antihemophilic factor (AHF) concentrates." Transfusion 18 (19i8) Nr. 6, S. 747 - 749).
- Dieser Wert wird für das aus mit Kryopräzipitat angereichertem, kaltsterilisiertem Plasma hergestellte Fibrinogen in Tabelle II mit dem Wert für Fibrinogen, das aus nicht sterilisiertem Plasma hergestellt wurde, verglichen.
- Tabelle II Vergleich der Ratio von Fibrinogen-Antigen zu Aktivität nach der Isolierung von Fibrinogen aus (a) mit Kryopräzipitat angereichertem, kaltsterilisiertem Plasma oder (b) nicht sterilisiertem Plasma.
- (a) kalt sterilisertes (b) nicht sterili-Plasma siertes Plasma Fibrinogen im Plasma 1,0 1,00 isoliertes Fibrinogen 1,1 1,05 Dieser Vergleich zeigt, daß kein Unterschied der Ratio aus Antigen zu Aktivität zwischen dem Fibrinogen, das aus nicht sterilisiertem Plasma und dem aus einem mit Fibrinogen angereicherten, sterilisierten Plasma isolierten Fibrinogen besteht. Mit diesem Ergebnis ist belegt, daß die Sterilisation von gerinnungsaktiven Plasmafraktionen unter Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens unter Erhalt von deren Nativität möglich ist.
- Im erfindungsgemäßen Verfahren können Fibrinogen, Faktor VIII und/oder andere Gerinnungsfaktoren enthaltende Plasmaproteinfraktionen unter Erhalt ihrer Aktivität dann mit ß-Propiolacton und UV-Bestrahlung sterilisiert werden, wenn diese Fraktionen Plasma zugesetzt und im Verband der Plasmaproteine sterilisiert werden.
- Die Abb. I, II und III stellen Fließschemata dar, die drei bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens verdeutlichen.
- Abb. I zeigt eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens, bei der das mit Citrat stabilisierte Plasma mit einer nicht sterilen Plasmafraktion, die den Prothrombinkomplex (d.h. die Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X) enthält, angereichert wird. Zu dieser klreicherung werden 1 bis 15 g der nicht sterilen Plasmafraktion pro 100 ml Blutplasma verwendet, so daß die Konzentration dieser Gerinnungsfaktoren auf das doppelte bis dreifache der normalen Plasmakonzentration erhöht wird. Dieses angereicherte Blutplasma wird dann durch Behandlung mit ß-Propiolacton in einer Konzentration von 0,2 bis 0,4 g/100 ml und Bestrahlung mit UV-Licht sterilisiert. Vorzugsweise wird die Sterilisation durch einstündige Behandlung mit frisch destilliertem ß-Propiolacton bei Raumtemperatur unter Konstanthaltung des pH-Wertes bei 7,2 durch Zugabe von Natronlauge und anschließende UV-Bestrahlung mit Hilfe eines UV-Durchfluß-Bestrahlungsgerätes bei 254 nm mit einer Intensität von 2 mWatt/cm2 x Min. bewirkt. Das ß-Propiolacton wird vorzugsweise in einer Konzentration von 0,2 bis 0,25 g pro 100 ml angereichertes Blutplasma eingesetzt. Nach der Sterilisation werden die Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X aus dem Gemisch durch Adsorption an Proteine adsorbierenden Anionenaustauschern, insbesondere Diethylaminogruppen tragenden, quervernetzten Dextranen oder Cellulose, und anschließende Elution gewonnen.
- Im Über stand -der Anionenaustauscherbehandlung verbleibt eine Lösung von Serumproteinen, aus der sterile und i.v.-verträgliche Immunglobuline und Albumin gewonnen werden können.
- Abb. II zeigt eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens, bei der das mit Citrat stabilisierte Plasma mit Kryopräzipitat angereichert wird.
- Vorzugsweise werden zur Anreicherung 1 bis 8 g Kryopräzipitat pro 100 ml Plasma verwendet. Anstelle von Kryopräzipitat kann auch eine Cohn-I-Fraktion verwendet werden. Diese zur Anreicherung verwendeten Plasmafraktionen enthalten vorzugsweise neben Fibrinogen etwa 35 Einheiten Faktor VIII pro g. Die Sterilisation wird wie vorstehend zu Abb. I beschrieben durchgeführt.
- Nach der Sterilisation wird das Gemisch eingefroren.
- Aus dem gefrorenen Gemisch wird durch Auftauen auf eine Temperatur bis +40C und Zentrifugieren ein Faktor VIII enthaltendes Kryopräzipitat gewonnen, und aus dem Restplasma wird durch Fällung mit Ethanol Fibrinogen isoliert. Im Überstand verbleibt ebenfalls eine Lösung von Serumproteinen, aus der Immunglobuline und Albumin gewonnen werden können.
- Aus dem bei der Sterilisation erhaltenen Gemisch kann auch direkt, d.h. ohne Einfrieren, durch Fällung mit Ethanol Fibrinogen gewonnen werden.
- Abb. III zeigt eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens, bei der das mit Citrat stabilisierte Plasma sowohl mit Kryopräzipitat (oder Cohn-I-Fraktion) als auch mit einer den Prothrombinkomplex enthaltenden Plasmafraktion angereichert wird. Die Sterilisation wird wie vorstehend zu Abb. I beschrieben durchgeführt.
- Nach der Sterilisation wird das Gemisch eingefroren.
- Aus dem gefrorenen Gemisch wird durch Auftauen auf bis +4"C und Zentrifugieren ein Faktor VIII enthaltendes Kryopräzipitat gewonnen. Aus dem Restplasma werden die Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X an Proteine adsorbierenden Anionenaustauschern adsorbiert, und aus der verbleibenden Plasmaflüssigkeit wird durch Ethanolfällung Fibrinogen isoliert. Die im Über stand verbleibende Lösung von Serumproteinen kann zur Gewinnung von Immunglobulinen (IgG und IgM) und von Albumin verwendet werden. Auf diese Weise können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in der Ausführungsform gemäß Abb. III drei gerinnungsaktive, hepatitissichere und therapeutisch anwendbare Eiweißpräparate, nämlich Kryopräzipitat (enthaltend Faktor VIII), Fibrinogen und der Prothrombinkomplex, sowie IgG, IgM und Albumin erhalten werden.
- Als weitere nicht sterile Plasmafraktionen, die im erfindungsgemäßen Verfahren zur Anreicherung des stabilisierten Plasmas eingesetzt werden können, kommen z.B. Plasminogen oder auch Antithrombin III infrage.
- Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert: Beispiel 1 A. Herstellung von mit ß-Propiolacton und UV-Licht sterilisiertem Kryopräzipitat Neun Teile Spender-Venenblut wurden zu einem Teil einer 3,8%gen Natriumcitrat-Stabilisatorlösung gegeben.
- Das Blut wurde möglichst bald nach der Blutentnahme zentrifugiert und die in physiologischer Kochsalzlösung aufgeschlemmten Erythrozyten dem Spender reinfundiert.
- Das Plasma von mehreren Spendern wurde zu einem Plasmapool vereint. Die Poolgröße betrug 87,5 l. Dazu wurden 3,5 kg Kryopräzipitat (4 g/100 ml) gegeben und bei +37"C gelöst. Nach Abkühlen des Pools auf Zimmertemperatur wurden 227 ml ß-Propiolacton (0,25 g/100 ml) bei pH 7,2 dazugegeben und der pH für 1 Stunde durch tropfenweise Zugabe von insgesamt 3,0 1 1N NaOH konstant auf pH 7,2 gehalten.
- Die UV-Bestrahlung des gesamten, mit ß-Propiolacton behandelten Pools erfolgte mit Hilfe eines UV-Durchfluß-Bestrahlungsgerätes bei 254nm mit 2 mWatt/cm2 x Min. Das ß-Propioiacton und UV-bicht behandelte Plasma wurde in 2 l-Beutel abgefüllt und diese bei -400C eingefroren. Die Beutel blieben 1 Woche eingefroren und wurden dann über Nacht von -400C auf -40C erwärmt. Die Beutel wurden aufgeschnitten und das gefrorene Plasma aus den Beuteln in einen Doppelmantelkessel gegeben, in dem das Plasma bei + OOC aufgetaut wurde.
- Die Zentrifugation zur Abtrennung des sterilisierten Kryopräzipitats erfolgte mit einer Durchfluß zentrifuge.
- Der Plasma-Uberstand diente als Ausgangsmaterial zur Isolierung von sterilisiertem Fibrinogen im Beispiel 2.
- Beispiel 2 Zu 4,6 1 des Kryopräzipitat-Restplasmas des Beispiels 1 wurden bei pH 7,2 im Verlauf einer Stunde bei -3°C 419 ml absolutes Ethanol gegeben. Das ausgefällte Fibrinogen wurde durch Zentrifugation vom Restplasma getrennt. Die Fibrinogen-Fällung wurde in mit Citrat gepufferter physiologischer Kochsalzlösung gelöst, so daß die Fibrinogenkonzentration 1 g pro 100 ml Pufferlösung betrug, anschließend sterilfiltiert und gefriergetrocknet.
- Beispiel 3 Zu 2,5 1 Citratplasma wurden 132 ml einer PPSB-Lösung mit einer Faktor IX-Aktivität von 2000% gegeben, und der pH-Wert dieses Gemisches wurde durch Zugabe von 7 ml 1N HCl von pH 7,56 auf pH 7,20 gebracht. Zu dem Plasma-PPSB-Gemisch wurden tropfenweise unter Rühren 6 ml ß-Propiolacton (0,25 g/100 ml) gegeben.
- Der pH-Wert wurde für 1 Stunde durch Zugabe von 1N NaOH konstant auf pH 7,2 gehalten. Nach der UV-Bestrahlung mit einem UV-Bestrahlungsgerät wurden 8,2 g DEAE-Sephadex A 50 (3 g/1 1) zu der sterilisierten Plasma/PPSB-Mischung gegeben und 1 h gerührt. Nach der Adsorption am DEAE-Sephadex A 50 wurde das Plasma vom Sephadex abgesaugt. Das Sephadex A 50 wurde zweimal mit einer physiologischen Kochsalzlösung gewaschen.
- Anschließend wurden die PPSB-Faktoren vom DEAE-Sephadex A 50 eluiert. Die Elution erfolgte durch Rühren mit 0,01M Citratpuffer vom pH 7,0, der 2M an NaCl war.
- Die Elution wurde wiederholt. Die vereinigten Eluate wurden mit einem Ultrafiltrationsgerät (Fa. Amicon) ankonzentriert. Die ankonzentrierte PPSB-Lösung wurde sterilfiltriert, à 20 ml abgefüllt und gefriergetrocknet.
- Beispiel 4 Die Arbeitsweise des Beispiels 1 und Beispiels 3 wurde wiederholt mit der Abweichung, daß nach Zugabe von Kryopräzipitat zu Plasma auch noch PPSB-Konzentrat zu diesem Gemisch gegeben wurde. Zunächst wurde dieses Gemisch gemäß dem Beispiel 1 zur Isolierung von sterilisiertem Kryopräzipitat weiterverarbeitet, dann wurde gemäß dem Beispiel 3 weitergearbeitet zur Isolierung der PPSB-Faktoren; das dann verbleibende Restplasma wurde gemäß dem Beispiel 2 zur Isolierung von Fibrinogen verwendet.
- Beispiel 5 Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde wiederholt mit der Abweichung, daß zur Anreicherung von Faktor VIII und Fibrinogen nicht Kryopräzipitat zum Citratplasma gegeben wurde, sondern Cohn-I-Fraktion. Nachdem die gerinnungsaktiven Proteinfraktionen gemäß den vorhergehenden Beispielen entsprechend isoliert waren, wurden aus der verbleibenden Lösung von Serumproteinen Albumin und Immunglobuline nach der von Cohn beschriebenden Methode hergestellt.
- - Leerseite -
Claims (10)
- P a t e n t a n 5 p r ü c h e 1. Verfahren zur Herstellung von sterilisierten humanen Blutplasmaproteinen durch Behandlung von mit Citrat stabilisiertem Blutplasma mit ß-Propiolacton in einer Konzentration von 0,2 bis 0,4 g/100 ml und Bestrahlung mit W-Licht und Aufarbeitung des sterilisierten Gemisches unter Gewinnung verschiedener Plasmaproteine, dadurch gekennzeichnet, daß man das mit Citrat stabilisierte Blutplasma vor der Behandlung mit ß-Propiolacton mit mindestens einer nicht sterilisierten Plasmafraktion in einer Menge von 1 bis 15 g/160 ml anreichert.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Anreicherung des mit Citrat stabilisierten Blutplasmas eine den Faktor VIII und/oder Fibrinogen enthaltende und/oder eine die Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X enthaltende Plasmafraktion verwendet.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das mit mindestens einer Plasmafraktion angereicherte Blutplasma durch einstündige Behandlung mit frisch destilliertem ß-Propiolacton bei Raumtemperatur unter Konstanthaltung des pH-Wertes bei 7,2 durch Zugabe von Natronlauge und anschließende UV-Bestrahlung mit Hilfe eines UV-Durchfluß-Bestrahlungsgerätes bei 254 nm mit einer Intensität von 2 mWatt/cm2 x Min. sterilisiert.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, -daß man das ß-Propiolacton in einer Konzentration von 0,2 bis 0,3 g pro 100 ml angereichertes Blutplasma verwendet.
- 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Anreicherung des Blutplasmas 1 bis 8 g pro 100 ml eines Kryopräzipitates oder einer Cohn-I-Fraktion verwendet, das/die neben Fibrinogen etwa 35 Einheiten Faktor VIII pro g enthält, und nach der Sterilisation das Gemisch einfriert, daraus durch Auftauen auf eine Temperatur bis +40C und Zentrifugieren ein Faktor VIII enthaltendes Kryopräzipitat gewinnt und aus dem Restplasma durch Fällung mit Ethanol Fibrinogen isoliert.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man aus dem bei der Sterilisation erhaltenen Gemisch direkt durch Fällung mit Ethanol Fibrinogen isoliert.
- 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Anreicherung des Blutplasmas eine die Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X enthaltende Plasmafraktion in einer die Konzentration dieser Faktoren im angereicherten Plasma auf das doppelte bis dreifache der normalen Plasmakonzentration erhöhenden Menge verwendet und nach der Sterilisation aus dem Gemisch die Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X durch Adsorption an Proteine adsorbierenden Anionenaustauschern und anschließende Elution gewinnt.
- 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Adsorption der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X als Proteine adsorbierende Anionenaustauscher Diethylaminogruppen tragende, quervernetzte Dextrane oder Cellulose verwendet.
- 9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Anreicherung des Blutplasmas ein Kryopräzipitat oder eine Cohn-I-Fraktion und eine die Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X enthaltende Plasmafraktion verwendet und nach der Sterilisation das Gemisch einfriert, daraus durch Auftauen auf bis +4°C und Zentrifugieren ein Faktor VIII enthaltendes Kryopräzipitat gewinnt, aus dem abgetrennten Restplasma die Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X an Proteine absorbierenden Anionenaustauschern adsorbiert und aus der verbleibenden Plasmaflüssigkeit durch Ethanolfällung Fibrinogen isoliert.
- 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man aus der nach Abtrennung der gerinnungsaktiven Proteinfaktoren verbleibenden Lösung Immunglobuline und Albumin gewinnt.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19833324289 DE3324289A1 (de) | 1983-07-06 | 1983-07-06 | Verfahren zur herstellung von sterilisierten humanen blutplasmaproteinen |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19833324289 DE3324289A1 (de) | 1983-07-06 | 1983-07-06 | Verfahren zur herstellung von sterilisierten humanen blutplasmaproteinen |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3324289A1 true DE3324289A1 (de) | 1985-01-17 |
Family
ID=6203249
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19833324289 Withdrawn DE3324289A1 (de) | 1983-07-06 | 1983-07-06 | Verfahren zur herstellung von sterilisierten humanen blutplasmaproteinen |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE3324289A1 (de) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3640513A1 (de) * | 1986-11-27 | 1988-06-09 | Biotest Pharma Gmbh | Verfahren zur herstellung eines virussicheren, lagerstabilen und intravenoes vertraeglichen immunglobulin-g-praeparates |
EP0311950A2 (de) * | 1987-10-15 | 1989-04-19 | Biotest Pharma Gmbh | Verfahren zur Herstellung einer sterilen Plasmaproteinlösung, die Fibrinogen und den Gerinnungsfaktor XIII enthält |
-
1983
- 1983-07-06 DE DE19833324289 patent/DE3324289A1/de not_active Withdrawn
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3640513A1 (de) * | 1986-11-27 | 1988-06-09 | Biotest Pharma Gmbh | Verfahren zur herstellung eines virussicheren, lagerstabilen und intravenoes vertraeglichen immunglobulin-g-praeparates |
EP0311950A2 (de) * | 1987-10-15 | 1989-04-19 | Biotest Pharma Gmbh | Verfahren zur Herstellung einer sterilen Plasmaproteinlösung, die Fibrinogen und den Gerinnungsfaktor XIII enthält |
EP0311950A3 (de) * | 1987-10-15 | 1990-03-14 | Biotest Pharma Gmbh | Verfahren zur Herstellung einer sterilen Plasmaproteinlösung, die Fibrinogen und den Gerinnungsfaktor XIII enthält |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3734923C1 (de) | Verfahren zur Herstellung einer sterilen Plasmaproteinloesung,die Fibrinogen und den Gerinnungsfaktor XIII enthaelt | |
DE3033932C2 (de) | Verfahren zur Kaltsterilisation von Blutgerinnungsfaktor VIII enthaltenden Präparaten | |
DE69831684T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von hochvirusfreiem Thrombin zur Bereitung von Fibrinkleber aus menschlichem Plasma-Pool | |
DE69333928T2 (de) | Verbesserte solubilisierung und stabilisierung des faktor viii-komplexes | |
WO1996010584A1 (de) | Verfahren zur gewinnung von hochreinem von willebrand-faktor | |
US4490361A (en) | Virus inactivating heat treatment of plasma fractions | |
DE3825429A1 (de) | Intravenoes verabreichbares polyklonales immunglobulin-praeparat mit hohem igm-gehalt und verfahren zu seiner herstellung | |
EP0106269B2 (de) | Verfahren zur Pasteurisierung von antihämophilem Kryopräzipitat (AHK) und danach hergestelltes antihämophiles Kryopräzipitat | |
WO1994013329A1 (de) | Verfahren zur herstellung eines virussicheren biologischen präparates | |
EP0309787B1 (de) | Verfahren zur Herstellung eines hochreinen, virussicheren, biologisch aktiven Transferrinpräparates | |
EP0637451B1 (de) | Virussichere Blutgerinnungsfaktor XIII-Präparation | |
AT391808B (de) | Verfahren zur herstellung einer faktor viii (ahf)-haeltigen fraktion | |
EP1274721B1 (de) | Haemostatisch aktives vwf enthaltendes präparat und verfahren zu seiner herstellung | |
DE3330770A1 (de) | Verfahren zur pasteurisierung von humanplasma | |
EP1053754B1 (de) | Verfahren zur Inaktivierung von Viren | |
EP0234405B1 (de) | Verwendung eines immunglobulinhaltigen Präparates zur Prophylaxe und Therapie von AIDS beim Menschen | |
AT402789B (de) | Pharmazeutische präparation auf basis von plasmaproteinen | |
AT402153B (de) | Protein-s-hältige pharmazeutische präparation | |
EP0237981A2 (de) | Verfahren zur Herstellung eines den Blutgerinnungsfaktor VIII enthaltenden, sterilen Präparates | |
DE3324289A1 (de) | Verfahren zur herstellung von sterilisierten humanen blutplasmaproteinen | |
EP0549964A2 (de) | Verfahren zur Herstellung eines virusinaktivierten Prothrombin-komplex-Konzentrats (PPSB) | |
EP0127025A2 (de) | Verfahren zur Herstellung eines Antihämophiliefaktor-Konzentrats | |
DE19623293C2 (de) | Nicht-immunogene Faktor VIII-enthaltende Zusammensetzung und ein Verfahren zu ihrer Herstellung | |
EP0841954B1 (de) | Verfahren zur herstellung eines virussicheren, therapeutischen, biologischen präparates | |
Barrett et al. | Efficiency of steam treatment procedures used for virus inactivation in human coagulation factors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8130 | Withdrawal |