DE3249658C2

DE3249658C2 - Carcinoma therapeutic agent

Info

Publication number: DE3249658C2
Application number: DE19823249658
Authority: DE
Inventors: Albert Prof. Dr. 6907 Nussloch De Landsberger
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1982-05-28
Filing date: 1982-05-28
Publication date: 1988-12-15

Abstract

Published without abstract.

Description

Die Erfindung betrifft eine therapeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1.The invention relates to a therapeutic preparation according to claim 1.

Die klassischen Behandlungsmethoden bei bösartigen Tu morerkrankungen beschränken sich im wesentlichen auf chirurgische und/oder radiologische Behandlungen sowie auf die Anwendung von Zytostatika. Die Nachteile der chirurgischen und radiologischen Behandlungsverfahren sind bekannt. Bei der Behandlung von bösartigen Tumor erkrankungen mit Zytostatika werden mit den malignen Gewebszellen gleichzeitig auch die gesunden Zellen ge schädigt, so daß auch hier die engen Grenzen einer Thera pie den Behandlungserfolg in Frage stellen können.The classic treatment methods for malignant Tu Moral diseases are essentially limited to surgical and / or radiological treatments as well on the use of cytostatics. The disadvantages of surgical and radiological treatment procedures are known. In the treatment of malignant tumor Diseases with cytostatics are treated with the malignant Tissue cells at the same time also the healthy cells damage, so that here too the narrow limits of a Thera pie can question the success of the treatment.

Aus Hoppe-Syler′s Z. Physiol. Chem., Bd. 357, S. 499-508 (1976) ist bekannt, daß Heparin u. a. Antitumorwirkungen besitzt. Weiterhin ist aus "Journal of Medicinal Chemistry, 1974, Vol. 17, No. 12, S. 1335" bekannt, die Behandlung von Tumor erkrankungen mit Zytostatika durch gleichzeitige Zugabe von Heparin in der Wirksamkeit zu steigern. Es wurde beobachtet, das Patienten, die bei der Behandlung mit Zytostatika ohne Heparin keine Reaktion zeigten, besser reagierten, wenn begleitend Heparin verwendet wurde. Auch mit dem Heparin hatte man jedoch immer noch keine Substanz gefunden, die bewirkt, daß maligne Tumorzellen bevorzugt dann angegriffen werden, wenn eine erhöhte Zell zahl vorliegt, also bevorzugt Tumoren in bereits fortge schrittenem Stadium besonders wirksam behandelt werden können.From Hoppe-Syler’s Z. Physiol. Chem., Vol. 357, pp. 499-508 (1976) is known that heparin u. a. Has anti-tumor effects. Farther is from "Journal of Medicinal Chemistry, 1974, Vol. 17, No. 12, p. 1335 ", the treatment of tumor diseases with cytostatics by simultaneous addition of heparin to increase its effectiveness. It was observed the patient undergoing treatment with Cytostatics without heparin showed no response, better responded when heparin was used concomitantly. However, there was still none with the heparin Found substance that causes malignant tumor cells preferred to be attacked when an elevated cell number is present, so preferably tumors in already advanced stage can be treated particularly effectively can.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine therapeutische Zubereitung zur Verfügung zu stellen, die eine selektive Wirkung auf maligne Tumorzellen besitzt, insbesondere wenn diese bereits in hohen Zellenzahlen vorliegen. Sie soll dabei diese Zellen direkt zerstören, ohne gesunde Zellen und gesundes Gewebe besonders zu schädigen.The invention is therefore based on the object to provide therapeutic preparation that has a selective effect on malignant tumor cells, especially if they already have large numbers of cells are available. It should destroy these cells directly, especially without healthy cells and healthy tissue damage.

Diese Aufgabe wird durch die eingangs definierte thera peutische Zubereitung gelöst. Mit der erfindungsgemäßen Kombination gelingt es, die Tumorzellen (z. B. durch Mem branschädigung) selektiv zu "öffnen" und zytotoxisch bzw. zytolytisch wirksame Stoffe gezielt einzuschleusen, so daß diese auch dann noch wirksam sind, wenn sich der Tu mor bereits im fortgeschrittenen Wachstumsstadium befindet.This task is defined by thera therapeutic preparation solved. With the invention Combination succeeds in getting the tumor cells (e.g. through Mem fire damage) selectively "open" and cytotoxic or injecting cytolytically active substances in a targeted manner, so that these are still effective if the Tu mor is already at an advanced stage of growth.

Unter den Begriff Chondroitinpolysulfat fällt auch Dermatanpolysulfat. Dermatanpolysulfat enthaltende therapeutische Zubereitungen sind somit ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.The term chondroitin polysulfate also includes dermatan polysulfate. Therapeutic preparations containing dermatan polysulfate are thus also an object of the present invention.

Die verstärkte Aufnahme von Chondroitinpolysulfat führt zu einer Hemmung von Enzymsystemen und damit zu einer Hemmung von biosynthetischen Leistungen im Zell stoffwechsel maligner Zellen. Somit tritt eine syner gistische Wirkung zur Wirkung der gleichzeitig verwende ten Zytostatika auf, und letztere können daher in Konzen trationen angewandt werden, die die benignen Zellen nicht oder nur geringfügig beeinträchtigen. The increased absorption of chondroitin polysulfate leads to an inhibition of enzyme systems and thus an inhibition of biosynthetic performance in the cell metabolism of malignant cells. Thus a syner occurs gistic effect to the effect of using simultaneously cytostatics, and the latter can therefore be used in conc trations are applied that the benign cells do not or affect it only slightly.

Vergleichende Untersuchungen zwischen Heparin und Chondroitinpolysulfat, haben nun gezeigt, daß die Wirkungsweise von Glycosaminoglycanpolysulfaten durchaus verschieden sein kann. Es hat sich herausgestellt, daß Chondroitinpolysulfat sich insbesondere dadurch auszeichnet, daß eine verstärkte Wirkung dann auftritt, wenn die Tumoren bereits eine hohe Zellzahl aufweisen. Obwohl eine abschließende wissenschaftliche Erklärung für diese selektive Verhaltensweise fehlt, wird vermutet, daß die Art und der Grad der Sulfatierung für das beobachtete Phänomen verantwortlich sind. Es war völlig überraschend, daß Chondroitinpoly sulfat diese besonders vorteilhafte Wir kungsweise zeigen würde.Comparative studies between heparin and Chondroitin polysulfate, have now been shown to work quite different from glycosaminoglycan polysulfates can be. It has been found that Chondroitin polysulfate in particular characterized in that an increased effect then occurs when the tumors already have a high cell count exhibit. Although a final scientific There is no explanation for this selective behavior, it is believed that the type and degree of sulfation are responsible for the observed phenomenon. It was completely surprising that chondroitin poly sulfate this particularly beneficial we would show way.

Als Zytostatika können erfindungsgemäß z. B. alkylierende Zytostatika, wie Stickstofflost-Derivate und Äthylen iminderivate, Antimetaboliten, wie Methotrexat, Antago nisten von Purin- und Pyrimidin-Basen, cytostatisch wirk same Antibiotika und Alkaloide, wie Cholchicin oder Vin cristin, eingesetzt werden.As cytostatics z. B. alkylating Cytostatics such as nitrogen mustard derivatives and ethylene imine derivatives, antimetabolites such as methotrexate, antago nest of purine and pyrimidine bases, cytostatic same antibiotics and alkaloids such as cholchicine or vin cristin.

Die erfindungsgemäße Zubereitung kann parenteral gegeben werden.The preparation according to the invention can be given parenterally will.

Die therapeutische Einzeldosis der therapeutischen Zube reitung beträgt zwischen 5 und 500 mg.The therapeutic single dose of the therapeutic accessory riding is between 5 and 500 mg.

Das Mengenverhältnis von Glycosaminoglycanpolysulfat zu Zytostatikum liegt zwischen 10 : 1 und 1 : 10, bezogen auf Gewichtsteile der Wirksubstanzen.The quantitative ratio of glycosaminoglycan polysulfate to The cytostatic is between 10: 1 and 1:10 to parts by weight of the active substances.

Die Menge an Zytostatikum hängt von der Art des ver wendeten Zytostatikums ab.The amount of cytostatic depends on the type of ver averted cytostatic.

Die Erfindung wird durch folgende Versuche erläutert. Darin wurden die folgenden pharmakologisch aktiven Sub stanzen verwendet:The invention is illustrated by the following tests. The following pharmacologically active sub stamping used:

a) Glycosaminoglycan polysulfates:

1. Chondroitin polysulfate
polysulfated chondroitrin from bovine cartilage;
Disaccharide units consisting of D-glucuronic acid and N-acetylgalactosamine;
S content: 13.2%
Hexosamine: 103 µmol / 100 mg, of which about 89% galac tosamin
Glucuronic acid: 97.3 µmol / 100 mg

2. Heparin sodium
S content: 10.0%
Hexosamine: 152 µmol / 100 mg (glucosamine: 145 µmol / 100 mg, galactosamine: 0.02 µmol / 100 mg)
Uronic acid: 132 µmol / 100 mg
b) Cytostatic:
Cyclophosphanide

Trial 1

72 gleichgeschlechtliche Ratten (Sprague Dawley) wurden in 6 Gruppen randomisiert. Die einzelnen Gruppen wurden mit folgenden Wirkstoffen behandelt:72 same-sex rats (Sprague Dawley) were randomized into 6 groups. The individual groups were treated with the following active ingredients:

Gruppe A:Natriumheparin + Cyclophosphamid Gruppe B:Natriumheparin Gruppe C:Chondroitinpolysulfat + Cyclophosphamid Gruppe D:Chondroitinpolysulfat Gruüüe E:Cyclophosphamid Gruppe F:KontrolleGroup A: sodium heparin + cyclophosphamide Group B: sodium heparin Group C: chondroitin polysulfate + cyclophosphamide Group D: chondroitin polysulfate Green E: Cyclophosphamide Group F: control

Zur Tumorübertragung wurde jedes Tier mit 20 000 Zellen eines Yoshida-Aszites-Sarkons beimpft.Each animal with 20,000 cells was used for tumor transmission of a Yoshida ascites sarcon.

Die Wirksubstanzen wurden den Ratten in folgenden Dosen (pro kg Ratte) gegeben:The active substances were given to the rats in the following doses (per kg of rat):

Cyclosphosphamid25 mg/kg Natriumheparin10 mg/kg Chondroitinpolysulfat10 mg/kgCyclosphosphamide 25 mg / kg Sodium heparin 10 mg / kg Chondroitin polysulfate 10 mg / kg

Therapiebeginn 24 Stunden nach Tumorübertragung.Therapy begins 24 hours after tumor transmission.

Zeitlicher Versuchsablauf:
1. Applikation der therapeutisch aktiven Substanzen 24 Stunden nach der Aszitesüberimpfung;
2. Applikation der therapeutisch aktiven Substanzen 28 Stunden nach der Aszitesüberimpfung;
3. Applikation der therapeutisch aktiven Substanzen 72 Stunden nach der Aszitesüberimpfung;Experimental sequence:
1. Application of the therapeutically active substances 24 hours after the ascites vaccination;
2. Application of the therapeutically active substances 28 hours after the ascites vaccination;
3. Application of the therapeutically active substances 72 hours after the ascites vaccination;

3 Wochen nach der letzten Applikation wurden die Versuchs ergebnisse bewertet.3 weeks after the last application the tests were started results evaluated.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt:The results are summarized in Table 1:

Tabelle 1 Table 1

Trial 2

12 weibliche Ratten (Sprague Dawley) wurden in zwei Gruppen randomisiert.12 female rats (Sprague Dawley) were found in two Groups randomized.

Zur Tumorübertragung wurde jedes Tier mit 20 000 Zellen eines Yoshida-Aszites-Sarkoms beimpft.Each animal with 20,000 cells was used for tumor transmission of Yoshida ascites sarcoma.

Cyclophosphamid25 mg/kg Na-Heparin10 mg/kg Chondroitinpolysulfat10 mg/kgCyclophosphamide 25 mg / kg Na-heparin 10 mg / kg Chondroitin polysulfate 10 mg / kg

Therapiebeginn: 48 Stunden nach Tumorübertragung.Start of therapy: 48 hours after tumor transmission.

Nach der ersten Applikation nach 48 Stunden nach Tumor übertragung wurden weitere 6 Applikationen verabreicht.After the first application after 48 hours after tumor 6 additional applications were administered during the transmission.

Die Tiergruppe a. wurde mit Natriumheparin + Cyclophos phamid behandelt.The animal group a. was made with sodium heparin + Cyclophos treated with phamide.

Die Tiergruppe b. wurde mit Chondroitinpolysulfat + Cyclo phosphamid behandelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt.The animal group b. was with chondroitin polysulfate + Cyclo treated with phosphamide. The results are in Table 2 compiled.

Tabelle 2 Table 2

Aus den Ergebnissen der Versuche 1 und 2 geht eindeutig hervor, daß Chondroitinpolysulfat auf maligne Zellen überraschend besser wirkt, wenn diese bereits in er höhter Zellzahl vorliegen. Gleich gute Wirkung wird durch Zugabe von Heparin und Chondroitinpolysulfat erzielt, wenn die Applikation sehr früh, also bereits 24 Stunden nach Tumorübertragung erfolgt. Offensichtlich bewirkt Chondroitinpolysulfat, daß Zytostatika auch in der Ruhe phase der Zellen eingeschleust werden. Zytostatika alleine, bzw. Zytostatika und Heparin vernichten Krebszellen fast nur in einer mitotischen, also teilungsaktiven Phase. Zytostatika und Heparin sind den Zytostatika alleine nur geringfügig überlegen.The results of experiments 1 and 2 clearly show shows that chondroitin polysulfate on malignant cells works surprisingly better if this is already in it cell count is high. The same effect is achieved by Addition of heparin and chondroitin polysulfate achieved if the application is applied very early, i.e. already 24 hours after tumor transmission. Obviously caused Chondroitin polysulfate that cytostatics even at rest phase of the cells are introduced. Cytostatics alone, or cytostatics and heparin almost destroy cancer cells only in a mitotic, i.e. active, phase. Cytostatics and heparin are the only cytostatics alone slightly superior.

In einer ersten klinischen Anwendung über einen Zeit raum von 18 Monaten wurde die Kombination aus Chondroitinpolysulfat und Zytostati kum an 125 Krebspatienten mit verschiedenen Tumoren ge prüft. Bei den Tumoren handelte es sich beispielsweise um Mamma-Carzinom, Magen-Darm-Carzinom, Bronchial-Carzinom, Melanome und Overial-Carzinome. Als ganz entscheidende Neuerung neben der besonderen Wirksamkeit auf Tumoren mit hohen Zellenzahlen wurde des weiteren beobachtet, daß die bekannten, erheblichen Nebenwirkungen der Zytostati ka (Mitomycin, Endoxan, Vincristin, Adriblastin) deutlich vermindert wurden. Namentlich bei jüngeren Frauen wurde kein oder nur noch sehr geringer Haarausfall beobach tet. Es traten im allgemeinen keine Übelkeit, kein Er brechen und kein Durchfall auf. Besonders hervorzuheben war, daß die durch Zytostatika verursachten Knochenmarks schädigungen stark vermindert wurden.In a first clinical application over time the combination of Chondroitin polysulfate and cytostati total of 125 cancer patients with various tumors checks. The tumors were, for example around breast carcinoma, gastrointestinal carcinoma, bronchial carcinoma, Melanoma and overial carcinoma. As a crucial one New addition to the special effectiveness on tumors with high cell numbers it was further observed that the known, significant side effects of the cytostats ka (Mitomycin, Endoxan, Vincristin, Adriblastin) clearly were reduced. Especially in younger women observe no or very little hair loss tet. In general there was no nausea, no he break up and no diarrhea. Of particular note was that the bone marrow caused by cytostatics damage was greatly reduced.

Durch den Zusatz von Chondroitinpolysulfat zu einem Zytostatikum werden somit subjektive und auch objektive negative Nebenwirkungen der alleinigen Chemotherapie des Krebses vermindert oder aufgehoben, wobei gleichzeitig eine gravierende Verbes serung der Wirkung gegen bösartige Tumoren erzielt wird.By adding chondroitin polysulfate thus become a cytostatic subjective and objective negative side effects sole cancer chemotherapy or repealed, with a serious verb at the same time improvement of the effect against malignant tumors is achieved.

Alle genannten Wirkungen der beschriebenen, erfindungs gemäßen Wirkstoffkombination sind bedeutende, bisher nicht gekannte Neuerungen, die für die Behandlung bösartiger Geschwulste von größter Bedeutung sind.All mentioned effects of the described, fiction contemporary drug combination are significant, so far unknown innovations for treatment malignant tumors are of paramount importance.

Claims

1. Therapeutic preparation, characterized in that it contains chondroitin polysulfate and at least one cytostatic in addition to conventional carriers and accompanying substances.

2. Therapeutic preparation according to claim 1, characterized ge indicates that the quantitative ratio between the Chondroitin polysulfate and the cytostatic 10: 1 to 1:10.