DE3237253A1 - Composition for abolishing and preventing stress-induced and analgesic-induced attacks of bronchial asthma - Google Patents
Composition for abolishing and preventing stress-induced and analgesic-induced attacks of bronchial asthmaInfo
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Abstract
Description
Mittel zur Beseitigung und Verhinderung von belastungsindu-Means for eliminating and preventing stress-induced
zierten und analgetikainduzierten Asthme-bronchiale-Anfällen Anwendungdgebiet der Erfindung Die Erifindung betrifft Mittel zur Beseitigung und Verhinderung von belastungsinduzierten und von analgetikainduzierten Asthma-borchiale-Anfällen. Als wirksame Substanzen; werden Protesse-Inhibitoren eingesetzt.and analgesic-induced asthma-bronchial seizures of the Invention The invention relates to agents for eliminating and preventing Exercise-induced and analgesic-induced asthma borchial attacks. as effective substances; Process inhibitors are used.
Anwendungsgebiet ist die Humanmedizin.The area of application is human medicine.
Charakteristik der bekannten Lösungen Es ist bekannt, daß Paraaminomethylbenzoesäure ein Protease-Inhibitor ist. Sie stellt eine synthetisch hergestellte aromatische Aminokarbonsäure dar, die den Fibrinolysevorgang durch Plasmininaktivierung hemmt.Characteristics of the known solutions It is known that paraaminomethylbenzoic acid is a protease inhibitor. It represents a synthetically produced aromatic Aminocarboxylic acid, which inhibits the fibrinolysis process by inactivating plasmin.
"In systematischen Untersuchungen über die Zusammenhänge zwischen chemischer Struktur und antifibrinolytischer Wirkung fanden Markwardt u. Mitarb. (Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Medizinischen Akademie Erfurt) in der Paraaminomethylbenzoesäure und ihrer hydrierten Form Verbindtuigen, welche die antifibrinolytische Aktivität der Epsilon-Aminokapronsäure un ein mehrfaches übertreffen" (F. Hauschild, Pharmakologie und Grundlagen der Toxikologie, Georg Thieme, leipzig, 1973, 5. 618). Eis ist bekannt, daß sie als Antifibrinolythium bei Blutungszuständen durch Fibrinolysesteigerungen therapautisch wirksam ist. Paraaminomethylbenzoesäure ist auch in höheren Dosierungen gut verträglich und arm an Nebenwirkungen (Markwardt, F., Antikoagulatien, Handbuch der experimentellen Pharmakologie, Bd. 27, Springer, Berlin-Heidelberg-New York, 1971; Markwardt, F., H. Landmann u. H.-P. Klöcking, Fibrinolytika und Antifibrinolytika, VEB Gustav Fischer Verlag, Jena, 1972)."In systematic studies of the relationships between chemical structure and antifibrinolytic effect, Markwardt et al. (Institute for Pharmacology and Toxicology of the Medical Academy Erfurt) in of paraaminomethylbenzoic acid and its hydrogenated form, compounds which antifibrinolytic activity of epsilon-aminocaproic acid un surpassed several times " (F. Hauschild, Pharmacology and Basics of Toxicology, Georg Thieme, leipzig, 1973, p. 618). Ice is known to act as an antifibrinolythium in bleeding conditions is therapeutically effective due to increased fibrinolysis. Paraaminomethylbenzoic acid is well tolerated even in higher doses and has few side effects (Markwardt, F., Anticoagulants, Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 27, Springer, Berlin-Heidelberg-New York, 1971; Markwardt, F., H. Landmann, and H.-P. Kloecking, Fibrinolytics and antifibrinolytics, VEB Gustav Fischer Verlag, Jena, 1972).
Es ist bekannt, daß Asthma-bronchiale-Anfälle im allgemeinen nach modernen therapeutischen Gesichtspunkten vor allem mit Purinabkömmlingen, z.B. Aminophyllin, selektiv wirkenden Beta-2-adrenergen Stimulantien, z.B. Terbutalinsulfat, antiallergisch wirksamen Substanzen, z.B. Diantriumchlromoglykat, Sekretolytika und Kortidosteroiden, aber auch balneo- und physiotherapeutisch behandelt werden.It is known that bronchial asthma attacks generally occur after modern therapeutic aspects, especially with purine derivatives, e.g. aminophylline, selectively acting beta-2-adrenergic stimulants, e.g. terbutaline sulfate, antiallergic active substances, e.g. diantrium chromoglycate, secretolytics and cortidosteroids, but can also be treated with balneotherapy and physiotherapy.
Eine wirksame medikamentöse Prophylaxe und Behandlung von belastungs- sowie analgetikainduzierten Asthmaanfällen ist bischer nicht bekannt. Lediglich dem Dinatriumchromoglykat IntalR) wird eine gewisse protektive Wirkung bei belastungsinduziertem Asthma zugeschrieben (Ulmer, W.T. (Brsg.): Bronchitis, Asthma, Emphysen, Handbuch de Inneren Medizin, 5. Auflage, Bd. IV, 2, Heidelberg, Springer 1979; Clark, T.J.H., Godfrey, S.(edt.): Asthma, London: Chapman and Hall 1977; Findeisen, D.G.R., Asthma bronchiale, VEB Gustav Fischer Verlag, Jena, 1980; Jäger, L., Klinische Immunologie und Allergologie, VEB Gustav Fischer Verlag, Jena 1976).Effective drug prophylaxis and treatment of stressful as well as analgesic-induced asthma attacks is currently unknown. Only the disodium chromoglycate IntalR) will have a certain protective effect in the case of exercise-induced Attributed to asthma (Ulmer, W.T. (Brsg.): Bronchitis, Asthma, Emphysen, Handbuch de Internal Medicine, 5th Edition, Vol. IV, 2, Heidelberg, Springer 1979; Clark, T.J.H., Godfrey, S. (edt.): Asthma, London: Chapman and Hall 1977; Findisen, D.G.R., Asthma bronchiale, VEB Gustav Fischer Verlag, Jena, 1980; Jäger, L., Clinical Immunology and Allergology, VEB Gustav Fischer Verlag, Jena 1976).
Belastungsinduzierte Asthmasymptome treten bei einem nicht unbedeuten Teil der Gesamt-Asthmatikerpopulation auf. Mit analgetikainduzierten Asthmasymptomen, die zum Teil lebensbedrohliche Ausmaße annehmen können, ß bei 10 bis 20 % aller Asthmatiker gerechnet werden (Slapke, J., W. Meister; Dtsch.Exercise-induced asthma symptoms occur in one not insignificant Part of the total asthmatic population. With analgesic-induced asthma symptoms, some of which can be life-threatening, ß in 10 to 20% of all Asthmatics (Slapke, J., W. Meister; Dtsch.
Gesundh.-wessen 1978, 33, 2341-2344; Slapke, J., S. Hummel, L. Jäger; Z. Ges. Inn. Med. 1979, 34, 698-701; Slapke, J., L. Jäger; Z. Ges. Inn, Med. 1979, 34, 78).Gesundh.-wessen 1978, 33, 2341-2344; Slapke, J., S. Hummel, L. Jäger; Z. Ges. Inn. Med. 1979, 34, 698-701; Slapke, J., L. Jäger; Z. Ges. Inn, Med. 1979, 34, 78).
Es ist nicht bekannt, daß belastungs- und analgetikainduzierte Asthma-Anfälle durch Paraaiminoethylbenzoesäure positiv beeinflußt werde können.It is not known that exercise and analgesic-induced asthma attacks can be positively influenced by paraaiminoethylbenzoic acid.
Ziel der Erfindung Es ist das Ziel der Erfindung, eine Möglichkeit zu schafffen, Patienten mit belastungsindzzierten und analgetikainduziertem Asthma bronchiale wirkungsvoll zu behandeln.Object of the invention It is the object of the invention, a possibility to create patients with exercise-induced and analgesic-induced asthma to treat bronchial effectively.
Darlegung des Wesens der Erfindung Der Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, Mittel zur Verfügung zu stellen, mit deren Hilfe Asthma-Anfälle, die durch. körperliche Belastung oder Analgetika, Antipyretika und nichtsteroidale Antiphlogistika ausgelöst werden, verhindert bzw. behandelt werden können.Statement of the essence of the invention The object of the invention is to be found basically to provide funds that help asthma attacks that by. exercise or analgesics, antipyretics, and nonsteroidal anti-inflammatory drugs can be triggered, prevented or treated.
Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß als wirksame Substanzen Protease-Inhibitoren eingesetzt werden. Ein typischer Vertreter ist die Paraaminomethylbenzoesäure - ein eingeführtes, praktisch nebenwirkungsfreies Arzneimittel, das als Antifibrinolytikum traditionell eingesetzt wird. Darüber hinaus weist es erfindungsgemäß antiasthmatische Eingenschaften auf.The object was achieved by using protease inhibitors as active substances can be used. A typical representative is paraaminomethylbenzoic acid - an established drug that has practically no side effects and is used as an antifibrinolytic is traditionally used. In addition, according to the invention, it has anti-asthmatic properties Properties on.
Ausgehend von einer neuen theoretischen eption zur Pathogenese des Analgetika-Asthma-Syndroms sowie des belastungsinduzierten Asthma bronchiale erschien die Applikation von Paraaminomethylbenzoesäure als theoretische Möglichkeit zur prophylaktischen und therapeutischen Beeinflussung beider Asthmaformen. Im klinischen Scperiment fand sich diese Möglichkeit bestätigt.Starting from a new theoretical option on the pathogenesis of the Analgesic asthma syndrome as well as exercise-induced bronchial asthma appeared the application of paraaminomethylbenzoic acid as a theoretical possibility for prophylactic and therapeutic influence on both forms of asthma. In clinical This possibility was found to be confirmed in an experiment.
Im folgenden sollen die theoretischen und experimentellen Gesichtspunkte näher erläutert werden: In unserer Arbeitshypothese für die Pathogenese des Analgetika-Asthma gingen wir auf Grund von Hinweisen auf familiäre Häufung des Syndroras (Analgetika-Asthma bei Verwandten 1. Grades in 7 von 6o Fällen) davon aus, daß dem Analgetika-Asthma eine spezielle Disposition zugrundeliegenden könnte Dabei war zu berücksichtige, daß praktisch ausschließlich Patienten mit intrinsic asthma an einem Analgetika-Asthma-Syndrom leiden. Als disponterenden Faktor zogen Wie einen Mangel an Protease-Inhibitoren in Betracht. Durch eine gestörte limitierte Proteolyse können bestimmte biochemische Mechanismen entfesselt werden so z.B. das fibrinolytische und das Domplementsystem.The following are the theoretical and experimental aspects to be explained in more detail: In our working hypothesis for the pathogenesis of analgesic asthma we went on the basis of indications of familial accumulation of syndroras (analgesics-asthma in first degree relatives in 7 out of 60 cases) assumes that the analgesic asthma a special disposition underlying could be taken into account that almost exclusively patients with intrinsic asthma suffer from analgesic asthma syndrome To suffer. As a predisposing factor, we preferred a lack of protease inhibitors into consideration. A disturbed limited proteolysis can cause certain biochemical Mechanisms fibrinolytic and the Dome system.
Denkbar ist folgender Reaktionsablauf: Protease-Inhibitoren Mangel Plasminaktivierung Komplementaktivierung Mastzellaktivierung Ein Analgetikum bewirkt im allgemeinen eine Hemmumg der Cyclooxygenase und führt somit zu einer Verschiebung der Arachidonsäureverwertung zugunsten des Lipoxygenasewegs. Außerdem inhibieren Analgetika die GSH-unabhängige Peroxydase. Beide Wege führen zu einer Konzentrationssteigerung eines Zwischemproduktes des Lipoxygenasewegs, den Hydroperoxyeicosatetraensäuren oder Hydroperoxyfettsäuren (HPETE). Aus HPETE werde Leukotriene (LT) wie SRS-A oder LTBµ, gebildet. Darüber hinaus bewirkt HPETE eine Freisetzung von anaphylaktischen Mediatoren (3.) und besitzt chemotaktische Eingenschaften gegenüber polymorphekernigen Neutrophilen (PMN) (4.).The following reaction sequence is conceivable: Protease inhibitors deficiency Plasmin activation Complement activation Mast cell activation An analgesic generally causes an inhibition of cyclooxygenase and thus leads to a shift in arachidonic acid utilization in favor of the lipoxygenase pathway. In addition, analgesics inhibit GSH-independent peroxidase. Both routes lead to an increase in the concentration of an intermediate product of the lipoxygenase route, the hydroperoxyeicosatetraenoic acids or hydroperoxy fatty acids (HPETE). Leukotrienes (LT) such as SRS-A or LTBµ are formed from HPETE. In addition, HPETE causes anaphylactic mediators to be released (3.) and has chemotactic properties towards polymorphic nuclear neutrophils (PMN) (4.).
PMN sind in der Lage, mit ihrem Enzystemen eine oxidative Inaktivierung von P.I. zu bewirken (5.). Das gilt insbesondere bei viralen und bakteriellen Infekten.PMNs are capable of oxidative inactivation with their enzyme systems by P.I. to effect (5.). This applies in particular to viral and bacterial infections.
Beim Analgetika-Asthma liegt wahrscheinlich eine erhöhte Lipoxygenase (LO)-Verwertung vor. Damit entstehen bei Einwirkung eines Analgetikums hohe Konzentrationen von HPETE.In analgesic asthma, there is probably an increased lipoxygenase (LO) recycling. This creates high concentrations when an analgesic is exposed by HPETE.
was in einer verstärkten Bildung von bronchokonstriktonisch wirksamen leukotrienen sowie in einer gesteigerten Mediatorenfreisetzung und Inaktivierung von P.I. seinen Ausdruck findet.resulting in an increased formation of bronchoconstrictive effective leukotrienes as well as increased mediator release and inactivation by P.I. finds its expression.
Es ist zu vermuten, daß die HPETE in der Pathogenese des Analgetika-Asthma eine Schlüsselstellung einnehmen.It is to be assumed that the HPETE is involved in the pathogenesis of analgesic asthma occupy a key position.
Das unterschiedliche Ansprechen der Analgeitka-Asthma-Patienten auf verschiedene Analgetika liegt offensichtlich in ihrem Wirkmechanismus begründet.The different responses of the Analgeitka asthma patients various analgesics is obviously based on their mechanism of action.
Die ASS hemmt den Cyclooxygenase-Komplex. Die meisten anderen Analgetika hemmen zusätzlich die Glutation-unabhängige Peroxydase.ASA inhibits the cyclooxygenase complex. Most other analgesics also inhibit glutation-independent peroxidase.
Daraus erklärt sich der stärkere Vershiebungseffekt des Arachidonsäure-Metabolismus zugunsten des Lipoxygenasewegs, der HPETE und damit der Leukotriene: Da sowohl die Bildung aller Prostaglandinea Thromboxane und des Prostazyclin als auch die Bildung von HPETE aus Arachidonsäureperoxyden gehemmt wird, steten mahr HPETE für die Bildung der leukotriene zur Verfügung. Diese Besonderheit könnte ebenso erklären, warum Natriumnoraminophenazon-methansulfonat in etwas stärkerem Maße die Histaminliberation aus Basophilen von Analgetika-Asthma-Patentienten erhöht als ASS.This explains the greater displacement effect of arachidonic acid metabolism in favor of the lipoxygenase pathway, the HPETE and thus the leukotriene: Since both the formation of all prostaglandinea thromboxanes and the prostacyclin as The formation of HPETE from arachidonic acid peroxides is also inhibited, more and more HPETE available for the formation of the leukotriene. This peculiarity could as well explain why sodium noraminophenazone methanesulfonate is somewhat stronger Histamine liberation from basophils of analgesic asthma patients increased than ASS.
Das nichteinheitliche klinische Ansprechen der Analgetika-Asthma-Patienten auf ein beliebiges Analgetikum liegt natürlich nicht zuletzt an der unterschiedlichen hemmenden Potenz der Viel-Zahl von Analgetika auf die Cyclooxygenase einerseits und die GSH-unbhängige Peroxydase andererseits.The inconsistent clinical response of analgesic asthma patients Any analgesic is of course not least due to the different one inhibitory potency of the multitude of analgesics on the cyclooxygenase on the one hand and the GSH-independent peroxidase on the other hand.
Eine durch rezidivierende Infekte (intrinsic asthma) ausgelöste Induktion der Myeloperoxydase in polymorphkernigen Neutrophilen (PMN), die über freie Radikale zur Bildung von HPETE führt, kann tür die besondere Disposition des intrinsic-asthma-patienten gegenüber der Analgetika-Intoleranz sprechen. Die Induktion der PMN-Myeloperoxydase könnte auch als Erklärung für die Bindegewebsalterationen mit zunehmender hyperplasticher Komponente und damit für den charakteristischen phasenweisen Ablauf des AAS (Rhinitis-Sinusitis-Polyposis) dienen.Induction caused by recurrent infections (intrinsic asthma) the myeloperoxidase in polymorphonuclear neutrophils (PMN), which via free radicals leads to the formation of HPETE, for the special disposition of the intrinsic asthma patient talk about analgesic intolerance. The induction of PMN myeloperoxidase could also be an explanation for the connective tissue alteration with increasing hyperplastic Component and thus for the characteristic phased course of the AAS (rhinitis-sinusitis-polyposis) to serve.
Bei den von uns untersuchten Patienten (n-76) fand sich die "Polyposis nasi - intrinsic asthma - Analgetika-intoleranz" in 50 % der Fälle."Polyposis" was found in the patients we examined (n-76) nasi - intrinsic asthma - analgesic intolerance "in 50% of cases.
Die hyperplastische Schleinhautzelle kann Aber Fibroblastenproliferation und vermehrte Bildung von Plasminogenaktivator zu einer verstärkten Bildung von Plasmin führen und damit einen latenten Mangel an P.I. erzeugen.The hyperplastic mucous membrane cell can, however, have fibroblast proliferation and increased formation of plasminogen activator to an increased formation of Lead to plasmin and thus a latent deficiency in P.I. produce.
Die in der Begründung für die Arbeitshypothese $aufgeführten Daten sind z.T. der Literatur entnommen (Bradley, Kelle, Kawanami O., Ferrands, F.J., Chrystal, R.G.; Methods in cell biology 1980, 21 A, 37-G4; Garp, H., Janoff, A., J. Clin. Invest. 1980, 66, 987-995; Dahl, R., Allergy 1981, 36, 161-165; May, C.D., Lymann, M., Alberto, R., Cheng, J., J. Allergy 1970, 46, 12-20).The data listed in the justification for the working hypothesis $ are partly taken from the literature (Bradley, Kelle, Kawanami O., Ferrands, F.J., Chrystal, R.G .; Methods in cell biology 1980, 21 A, 37-G4; Garp, H., Janoff, A., J. Clin. Invest. 1980, 66, 987-995; Dahl, R., Allergy 1981, 36, 161-165; May, C.D., Lymann, M., Alberto, R., Cheng, J., J. Allergy 1970, 46, 12-20).
Ausgehend von der pathogenetischen Konzeption liegt ein ursächlicher Ansatzpunkt für die therapeutische bzw. prophylaktische Beeinflussung des Analgetika-Asthma in einer Hemmung des Plasmin durch die Substitution von P.I.Starting from the pathogenetic conception, there is a causal one Starting point for the therapeutic or prophylactic influence on analgesic asthma in an inhibition of plasmin by the substitution of P.I.
Die Erfindung soll anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert werden: Ausführungsbeispiele 1) Patienten mit analgetikainduzierten Asthma bronchiale Untersucht wurden Patienten mit im oralen Provokationstest (Messung von Ros (Siregnost, FEV1, PEF) nachgewiesenem AAS.The invention is to be explained in more detail on the basis of exemplary embodiments are: Embodiments 1) Patients with analgesic-induced bronchial asthma Patients with an oral provocation test (measurement of Ros (Siregnost, FEV1, PEF) proven AAS.
Bei allen Patienten wurde die Schwellendosis in "50 mg-Schritten" und die Reaktionszeit nach oraler Analgetika-Applikation als zwei klinische Parameter für das AAS erfaßt. In all patients, the threshold dose was set in "50 mg increments" and the reaction time after oral analgesic administration as two clinical parameters recorded for the AAS.
Um den bekannten $Tachyphylaxie-Effekt nach Analgetika-Exposition, der über mehrere Tage anhalten kann, zu umgehen, wurde der klinische Versuch mit Paraaminomethylbenzoesäure drei Wochen nach Erstexposition durchgeführt. To avoid the well-known tachyphylaxis effect after exposure to analgesics, which can persist over several days to work around was the clinical trial with Paraaminomethylbenzoic acid carried out three weeks after initial exposure.
Zwei Stunden vor der erneuten Analgetika-Exposition erhielt der Patient 1000 mg Paraaminomethylbenzoesäure oral appliziert. Der Expositionstest wurde analog zum Vorversuch durch geführt. Bei längerer Versuchsdauer ( 1 Std.) wurde in stündlichen Abständen eine Paraaminomethylbenzoe-Erhaltungsdosis (500 mg) appliziert. The patient received two hours before re-exposure to analgesics 1000 mg paraaminomethylbenzoic acid applied orally. The exposure test was analogous conducted for the preliminary test. For a longer test duration (1 hour), hourly A maintenance dose of paraaminomethylbenzoene (500 mg) is administered at intervals.
Die Testung wurde als einfacher Blindversuch (Placebo: Milchzucker) durchgeführt. The testing was carried out as a simple blind test (placebo: milk sugar) carried out.
Nach initialer Applikation von 1000 mg Paraaminomethbenzoesäure kam es bei 42 % der Patienten mit AAS zu einer vollständigen Beseitigung der Analgetika-Intoleraz, d.h., es konnte im Expositionstest eine Dosissteigerung bis zur üblichen therapeutischen Dosis ohne jegliche bronchiale Reaktion erfolgen. After initial administration of 1000 mg paraaminomethbenzoic acid came there is a complete elimination of analgesic intolerance in 42% of patients with AAS, In other words, it was possible to increase the dose in the exposure test up to the usual therapeutic level Dose without any bronchial reaction.
Im einfachen Blindversuch mit Laktose war bei der ursprünglich ermittelten Schwellendosis die bronchospastische Reaktion unverändert nachweisbar.In a simple blind test with lactose it was the same as that originally determined Threshold dose the bronchospastic reaction remains unchanged and demonstrable.
Bei weiteren 42 % der Patienten kam es nach Paraaminomethylbenzoesäure-Applikation zu einer Steigerung der Analgetika-Toleranz gemessen an der auslösenden Schwellendosis Um mindestens 50 %.In a further 42% of the patients it occurred after application of paraaminomethylbenzoic acid to an increase in analgesic tolerance as measured by the triggering threshold dose By at least 50%.
Bei 17 % der Patienten konnte durch vorherige Paraaminomethylbenzoesäure-Applikation keine Steigerung der auslösenden Schwellendosis erzielt werden.Paraaminomethylbenzoic acid had previously been administered in 17% of the patients no increase in the triggering threshold dose can be achieved.
2) Patienten mit belastungsinduziertem Asthma bronchiale Es wurden Patienten mit einenn exercise-induced Asthma in einer zu 1) analogen Versuchsdurchführung auf Paraaminomethlbenzoesäre-Effekte untersucht.2) Patients with exercise-induced bronchial asthma There were Patients with exercise-induced asthma in an experiment analogous to 1) examined for paraaminomethylbenzoic effects.
Die Patienten wurden mit einem Pahrradergometer stufenweise (20-Watt-Schritte) bis zur maximalen Herzfrequenz unter Registrierung von Rosc. und PEF belastet.The patients were gradually tested with a bicycle ergometer (20 watt steps) up to the maximum heart rate under registration of Rosc. and PEF burdened.
Die Lungenfunktionsparameter wurden bei Ausbleiben der bronchospastischen Reaktion bis zur 30. Erholungsminute registriert.The lung function parameters were in the absence of bronchospastic Reaction registered up to 30 minutes of recovery.
Bei i 54 % der Patienten konnte durch Paraaminomethylbenzoesäure-Applikation eine vollständige Beveitigung der belastungsinduzierten bronchospastischen Reaktion erzielt werden.Paraaminomethylbenzoic acid could be used in 54% of the patients a complete elimination of the exercise-induced bronchospastic response be achieved.
Bei 38 % der Patienten wurde eine Besserung der Testergebnisse beobachtet, d.h., die bronchospastische Reaktion erfolgte später und/oder schwächer.An improvement in test results was observed in 38% of patients, that is, the bronchospastic response was later and / or weaker.
Bei 8 % der Patienten blieb Paraaminomethylbenzoesäure ohne Effekt auf die belastungsinduzierte bronchiale Reaktion.Paraaminomethylbenzoic acid had no effect in 8% of the patients on the exercise-induced bronchial response.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8141 | Disposal/no request for examination |