DE3223019A1 - NEW CEPHALOSPORINE DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE - Google Patents
NEW CEPHALOSPORINE DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USEInfo
- Publication number
- DE3223019A1 DE3223019A1 DE19823223019 DE3223019A DE3223019A1 DE 3223019 A1 DE3223019 A1 DE 3223019A1 DE 19823223019 DE19823223019 DE 19823223019 DE 3223019 A DE3223019 A DE 3223019A DE 3223019 A1 DE3223019 A1 DE 3223019A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- formula
- hydrogen
- compounds
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
900-9306/WA900-9306 / WA
Neue Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung:New cephalosporin derivatives, processes for their preparation and their Use:
Die Erfindung betrifft neue Cephalosporinderivate der FormelThe invention relates to new cephalosporin derivatives of the formula
R, — C- CO — NHR, - C - CO - NH
worin R, für die 2-Aminothiazol-4-yl- oder lH-Pyrazol-3-ylgruppes R„ für Wasserstoff, eine Alkyl-, eine Carboxyalkyl-, eine Alkoxycarbonylalkyl-, eine Hydroxyalkyl-, eine Cyanalkyl- oder eine Carbamoylalkylgruppe, R-, für Wasserstoff, die Pivaloyloxymethyl-, eine leicht spaltbare Estergruppe oder ein Kation und R^ für eine gegebenenfalls substituierte Aminotetrazolylgruppe stehen, wobei die OR„-Gruppe in Z- oder Ε-Stellung sein kann, und ihre Salze, sowie Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze und ihre Verwendung.where R, for the 2-aminothiazol-4-yl or 1H-pyrazol-3-yl group s R "for hydrogen, an alkyl, a carboxyalkyl, an alkoxycarbonylalkyl, a hydroxyalkyl, a cyanoalkyl or a carbamoylalkyl group, R-, for hydrogen, the pivaloyloxymethyl-, an easily cleavable ester group or a cation and R ^ for an optionally substituted aminotetrazolyl group, where the OR "group can be in the Z- or Ε-position, and their salts, as well as processes for Preparation of the compounds of the formula I and their salts and their use.
900-9306/WA900-9306 / WA
Erfindungsgemäß gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem manAccording to the invention, the compounds of the formula I are obtained by man
a) wenn R^ eine andere Bedeutung als Alkoxycarbonylalkyl besitzt und R, für Wasserstoff oder ein Kation steht, eine Verbindung der Formela) if R ^ has a meaning other than alkoxycarbonylalkyl and R, represents hydrogen or a cation, a compound of the formula
BiBi
CH2O-CO-CH3 CH 2 O-CO-CH 3
worin R,, R~ und R, obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formelwherein R ,, R ~ and R, have the above meaning with a compound of formula
HS - RA HS - R A
worin R. obige Bedeutung besitzt und eine gegebenenfalls vorhandene freie Aminogruppe durch eine Schutzgruppe geschützt sein kann, umsetzt und eine eventuell vorhandene Schutzgruppe anschließend abspaltet, oderwhere R. has the above meaning and any free one Amino group can be protected by a protective group, and subsequently splitting off any protective group that may be present, or
b) wenn R7 für eine Carboxyaikylgruppe steht, Verbindungen der Formel I, worin R„ für eine niedere Alkoxycarbonylalkyl- oder eine Carbamoylalkylgruppe steht, hydroiisiert, oderb) when R 7 stands for a carboxyalkyl group, compounds of the formula I in which R "stands for a lower alkoxycarbonylalkyl or a carbamoylalkyl group, hydroiized, or
c) wenn R~ eine andere Bedeutung als Carboxyalkyl hat, eine Verbindung der Formelc) when R ~ has a meaning other than carboxyalkyl, a compound the formula
_ 6 - 900-9306/WA_ 6 - 900-9306 / WA
IVIV
worin R-, und R^ obige Bedeutung besitzen und R1- für Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe steht, mit einer Verbindung der Formelwherein R-, and R ^ have the above meaning and R 1 - is hydrogen or an amino protective group, with a compound of the formula
Rl-C-COOHRl-C-COOH
worin R, obige Bedeutung besitzt und R„die gleiche Bedeutung wie R7, mit Ausnahme einer Carboxyalkylgruppe, hat, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Verbindung der Formel V umsetzt,wherein R, has the above meaning and R "has the same meaning as R 7 , with the exception of a carboxyalkyl group, or reacts with a reactive derivative of a compound of the formula V,
und gewünschtenfalls erhaltene Verbindungen der Formel I, worin R, für Wasserstoff und/oder R„ für eine Carboxyalkylgruppe stehen, in ihre Ester oder Salze überführt oder aus erhaltenen Verbindungen der Formel I eine Estergruppe abspaltet und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.and, if desired, compounds of the formula I, wherein R, for Hydrogen and / or R ″ stand for a carboxyalkyl group in their esters or salts are converted or an ester group is split off from compounds of the formula I obtained, and the compounds of the formula I obtained, if appropriate converted into their acid addition salts.
Die erfindungsgemäße Verfahrensvariante a) kann nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise wie in Edwin H. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Acad. Press, 1972S S. 676, beschrieben.Process variant a) according to the invention can be carried out by processes known per se, for example as in Edwin H. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Acad. 1972 S p 676. Press.
Die Umsetzung nach Verfahrensvariante b) kann nach an sich bekanntenThe reaction according to process variant b) can be carried out according to known methods
- 7 - 900-9306/WA- 7 - 900-9306 / WA
Verfahren erfolgen. Z. B- löst man eine Verbindung der Formel I, worin FL· für eine Carbamoylalkylgruppe steht, in einem Gemisch von Essigsäure und verdünnter Schwefelsäure und fügt bei tiefer Temperatur, beispielsweise bei etwa 0° C, eine Lösung eines Alkalimetallnitrits in Wasser zu. Steht R„ für eine niedere Alkoxycarbonylalkylgruppe, so kann die Hydrolyse beispielsweise mit NaOH in wäßriger Lösung durchgeführt werden.Procedure. Z. B- dissolves a compound of the formula I in which FL represents a carbamoylalkyl group, in a mixture of acetic acid and dilute sulfuric acid and adds a solution of an alkali metal nitrite in water at a low temperature, for example at about 0 ° C. If R stands for a lower alkoxycarbonylalkyl group, the hydrolysis can be, for example be carried out with NaOH in aqueous solution.
Die Verfahrensvariante c) kann beispielsweise ausgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel V oder ein reaktionsfähiges Derivat davon, z. B. ein Saurehalogenid oder ein Säureanhydrid, beispielsweise mit Pivalinsäure oder Kohlensäurehalbester, einen aktivierten Komplex mit Dimethylformamid/Phosphoroxychlorid, ein Säureazid oder einen aktivierten Ester, wie er sich z. B. von Phenolen, cyclischen N-Hydroximiden oder heterocyclischen Thiolen, wie 2-PyridinthioI, ableitet, in· einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, oder in einem Säureester, wie Essigsäureäthylester, löst oder suspendiert und zu einer Lösung oder Suspension einer Verbindung der Formel IV in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem Säureester, wie Essigsäureäthylester, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Toluol, zusetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei tiefer Temperatur bis Raumtemperatur, z.B. -20° C bis Raumtemperatur, durchgeführt. Bei Verwendung von Verbindungen der Formel V in Form der freien Carbonsäuren wird dem Reaktionsgemisch vorzugsweise ein Kondensationsmittel, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol, zugesetzt.Process variant c) can be carried out, for example, by a compound of formula V or a reactive derivative thereof, e.g. B. an acid halide or an acid anhydride, for example with pivalic acid or carbonic acid half ester, an activated complex with dimethylformamide / phosphorus oxychloride, an acid azide or an activated ester, as it is z. B. of phenols, cyclic N-hydroximides or heterocyclic Thiols, such as 2-pyridinthioI, derived in · one under the reaction conditions inert solvents, e.g. B. in a chlorinated hydrocarbon such as dichloromethane, or in an acid ester such as ethyl acetate, dissolves or suspended and a solution or suspension of a compound of formula IV in an inert under the reaction conditions Solvents, e.g. B. in an acid ester, such as ethyl acetate, or in an aromatic hydrocarbon, such as toluene, is added. The reaction is preferably used at low temperatures down to room temperature, e.g. -20 ° C to room temperature. When using compounds of the formula V in the form of the free carboxylic acids, the reaction mixture preferably a condensing agent, e.g. B. dicyclohexylcarbodiimide or carbonyldiimidazole added.
Bei Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R, für Wasserstoff steht, wird die Carboxylfunktion einer Verbindung der Formel IV vor der Reaktion vorzugsweise durch eine Schutzgruppe geschützt. Beispielsweise kann als Schutzgruppe eine Trialkylsilylgruppe, insbesondere die Trimethylsilylgruppe verwendet werden, die mittels Ν,Ο-bis-Trimethylsilylacetamid eingeführt werden kann.When preparing compounds of the formula I in which R, represents hydrogen is, the carboxyl function of a compound of formula IV is before Reaction preferably protected by a protecting group. For example, a trialkylsilyl group, in particular the trimethylsilyl group, can be used as a protective group be used by means of Ν, Ο-bis-trimethylsilylacetamide can be introduced.
Aus dem Reaktionsgemisch kann das Endprodukt nach an sich bekanntenThe end product can be obtained from the reaction mixture according to known methods
_ 8 _ 900-9306/WA_ 8 _ 900-9306 / WA
Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden.Methods are isolated and, if necessary, purified.
Bei den Verfahrensvarianten a) und c) werden neutrale Reaktionsbedingungen bevorzugt.In process variants a) and c), the reaction conditions are neutral preferred.
Die OR2-Gruppe kann sich in Z- oder Ε-Stellung zur Carbonamidgruppe befinden, die Erfindung umfaßt beide Möglichkeiten, wobei jedoch die Z-Stellung bevorzugt ist.The OR 2 group can be in the Z or Ε position to the carbonamide group, the invention encompasses both possibilities, but the Z position is preferred.
Verwendet man bei den erfindungsgemäßen Verfahrensvarianten Ausgangsprodukte, worin die OR~-Gruppe sich in Z-Stellung befindet, so erhält man Endprodukte, worin sich die OR^-Gruppe ebenfalls in Z-Stellung befindet, oder Gemische von Endprodukten, worin sich die OR„-Gruppe in Z- oder Ε-Stellung befindet, je nach Art der Substituenfeen und der Reaktionsbedingungen. Aus solchen Isomerengemischen können nach beendigter Reaktion auf verschiedene Art die Verbindungen, worin die OR^-Gruppe in Z-Stellung steht, isoliert werden. Zur Abtrennung können beispielsweise chromatographische Methoden verwendet werden.If starting products are used in the process variants according to the invention, in which the OR ~ group is in the Z position, one obtains End products in which the OR ^ group is also in the Z position, or mixtures of end products in which the OR "group is in Z- or Ε-position, depending on the nature of the substituents and the reaction conditions. After the reaction has ended, the compounds in which the OR ^ group is in the Z position can be prepared from such isomer mixtures in various ways stands, to be isolated. For example, chromatographic methods can be used for the separation.
Die Verbindungen der Formel I, worin R, für Wasserstoff steht, können in ihre Salze, z. B. in die Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze, überführt werden und umgekehrt. Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können auch als Hydrate vorliegen.The compounds of the formula I in which R 1 is hydrogen can be used in their salts, e.g. B. in the alkali, alkaline earth or ammonium salts, and vice versa. The compounds of the formula I and their salts can also be in the form of hydrates.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind teilweise neu und können erhalten werden, indem manSome of the starting compounds of the formula II are new and can can be obtained by
a) wenn R2 eine andere Bedeutung als Carboxyalkyl besitzt, eine Verbindung der Formela) if R2 has a meaning other than carboxyalkyl, a compound the formula
— Q —- Q -
900-9306/WA900-9306 / WA
worin R1- obige Bedeutung besitzt und R-, für Wasserstoff, die Pivaloyloxymethylgruppe oder eine Carboxyschutzgruppe steht, mit einer Carbonsäure der Formel V oder mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure der Formel V umsetzt oderwherein R 1 - has the above meaning and R- represents hydrogen, the pivaloyloxymethyl group or a carboxy protective group, with a carboxylic acid of the formula V or with a reactive derivative of a carboxylic acid of the formula V or
b) wenn R2 für Wasserstoff steht, Verbindungen der Formelb) when R2 is hydrogen, compounds of the formula
— C- CO — NH- C - CO - NH
i t Ii t I
:h„o.co.ch: h "o.co.ch
worin R, und R, obige Bedeutung besitzen, hydriert oderwherein R, and R, have the above meaning, hydrogenated or
c) wenn R„ für eine Carboxyalkylgruppe steht, Verbindungen der Formel II, worin R2 für eine Carbamoylalkylgruppe steht, hydrolisiertc) when R "stands for a carboxyalkyl group, compounds of the formula II in which R 2 stands for a carbamoylalkyl group are hydrolyzed
und gewünschtenfalls erhaltene Verbindungen der Formel II, worin R-, für Wasserstoff steht und/oder R7 Carboxyalkyl bedeutet, in ihre Ester oder Salze überführt oder aus erhaltenen Verbindungen der Formel II eine Estergruppe abspaltet.and, if desired, compounds of the formula II in which R- is hydrogen and / or R 7 is carboxyalkyl, converted into their esters or salts or an ester group is split off from compounds of the formula II obtained.
Die Verfahrensvariante a) kann, wie bei der Verfahrensvariante c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I beschrieben, ausgeführt werden.Process variant a) can, as in process variant c) for Preparation of compounds of the formula I described, are carried out.
Die Hydrierung nach der Verfahrensvariante b) kann nach an sich bekannten Hydrierungsmethoden durchgeführt werden. Beispielsweise kann man eine Verbindung der Formel Ha in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in Wasser, lösen oder suspendieren und mit Wasserstoff unter Gegenwart eines Katalysators, z. B. Pd/Aktivkohle, hydrieren.The hydrogenation according to process variant b) can be carried out according to known methods Hydrogenation methods are carried out. For example, a compound of the formula Ha can be inert under the reaction conditions Solvents, e.g. B. in water, dissolve or suspend and with hydrogen in the presence of a catalyst, for. B. Pd / activated carbon, hydrogenate.
900-9306/WA900-9306 / WA
Die Umsetzung nach Verfahrensvariante c) kann nach an sich bekannten
Verfahren erfolgen. Z. B. löst man eine Verbindung der Formel II in einem
Gemisch von Essigsäure und verdünnter Schwefelsäure und fügt bei tiefer Temperatur, beispielsweise bei etwa 0° C, eine Lösung eines Alkalimetallnitrits
in Wasser zu.The reaction according to process variant c) can be carried out by processes known per se. For example, one dissolves a compound of the formula II in one
Mixture of acetic acid and dilute sulfuric acid and adds a solution of an alkali metal nitrite in water at a low temperature, for example at about 0 ° C.
Die Verbindungen der Formel III sind neu und können nach dem angegebenen Formelschema hergestellt werden.The compounds of the formula III are new and can be used according to the specified Formula scheme can be produced.
1J ? 1 y?
+NaHS+ NaHS
N=CH-C6H5 N = CH-C 6 H 5
N=CH-C6H5 N = CH-C 6 H 5
C) |-y +Dimethyl- C) | -y + dimethyl-
j formamidacetalj formamide acetal
"~1 N=CH-N "~ 1 N = CH-N
HIcHIc
I or a salt thereof NI or a salt thereof N
7 R8 7 R 8
N=CH-N(CH3)N = CH-N (CH 3 )
-H- 900-9306/WA-H- 900-9306 / WA
Das Verfahren b) kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkohol, wie Äthanol, in einem aliphatischen Keton, einem aromatischen Äther, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, in einem aprotischen dipolaren Lösungsmittelj wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, oder in einem ein- oder zweiphasigen Gemisch dieser Lösungsmittel mit Wasser und bei einer Temperatur von -20° C bis 200° C, vorzugsweise bei 20 bis 100° C, ausgeführt werden.Process b) can be inert under the reaction conditions Solvents, e.g. B. in a lower alcohol such as ethanol, in an aliphatic ketone, an aromatic ether, an aromatic hydrocarbon, in an aprotic dipolar solvent such as dimethylformamide or dimethylacetamide, or in a one- or two-phase Mixture of these solvents with water and at a temperature of -20 ° C to 200 ° C, preferably at 20 to 100 ° C, are carried out.
Als Metallazide MN·, werden vorzugsweise Alkalimetallazide, z. B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumazid, bzw. Ammoniumazid, eingesetzt.As metal azides MN ·, alkali metal azides, e.g. B. Sodium, Potassium or lithium azide or ammonium azide are used.
Als abspaltbare Gruppe Rn-Y können solche verwendet werden, worin Y für Sauerstoff oder Schwefel und R, für Alkyl, ζ. B. Methyl, Aralkyl, z. B. Benzyl, oder Aryl, ζ. B. Phenyl oder Tolyl stehen. Beispiele solcher Gruppen sind Methylthio, Tolyloxy oder Phenoxy.As the removable group R n -Y those can be used in which Y is oxygen or sulfur and R is alkyl, ζ. Methyl, aralkyl, e.g. B. benzyl, or aryl, ζ. B. phenyl or tolyl. Examples of such groups are methylthio, tolyloxy or phenoxy.
Das Verfahren kann auch unter den bekannten Phasentransferbedingungen ausgeführt werden.The process can also be carried out under the known phase transfer conditions are executed.
Die Ausgangsverbindungen können in bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise wie bei K.A.Jensen et al., Acta Chem. Scand. 23/1916-1934 (1969) beschrieben.The starting compounds can be prepared in a known manner, for example, as in Jensen, K.A. et al., Acta Chem. Scand. 23 / 1916-1934 (1969).
Die Ausgangsverbindungen der Formel IV sind ebenfalls neu und können analog Verfahren a) durch Umsetzung einer Verbindung der FormelThe starting compounds of the formula IV are also new and can analogous to process a) by reacting a compound of the formula
IvbIvb
CH2OCOCH3 CH 2 OCOCH 3
~12~ 900-9306/WA~ 12 ~ 900-9306 / WA
mit einer Verbindung der Formel III erhalten werden.with a compound of formula III.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV, worin R-, für die Pivaloyloxymethylgruppe oder. eine leicht spaltbare Estergruppe steht, können Verbindungen der Formel IV, worin R, für Wasserstoff steht, nach an sich bekannten Methoden verestert werden.For the preparation of compounds of the formula IV, in which R-, for the pivaloyloxymethyl group or. is an easily cleavable ester group, compounds of the formula IV in which R 1 is hydrogen can per se known methods are esterified.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze besitzen bei geringer Toxizität interessante biologische, insbesondere antimikrobielle Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie entfalten eine Hemmwirkung gegen Bakterien, wie sich durch Untersuchungen in vitro mit dem Reihenverdünnungstest und in vivo durch Versuche an Mäusen, unter Verwendung verschiedener Stämme, z. B. von Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morgana, Klebsiella aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Salmonella Heidelberg, Salmonella typhimurium, Salmonella enteritidis und Neisseria gonorrhoeae, zeigen läßt. Diese Hemmwirkung wurde ab einer Konzentration von ca. 0,01 bis 50 μg/ml bzw. ab einer Dosis von ca. 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht festgestellt. Daher können die erfindungsgemäßen Verbindungen als antibakteriell wirksame Antibiotika verwendet werden.The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable ones Salts have interesting biological, in particular antimicrobial, properties with low toxicity and can therefore be used as medicinal products will. They develop an inhibitory effect against bacteria, as shown by tests in vitro with the serial dilution test and in vivo Experiments on mice using different strains, e.g. B. from Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morgana, Klebsiella aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Salmonella Heidelberg, Salmonella typhimurium, Salmonella enteritidis and Neisseria gonorrhoeae. This inhibitory effect was from a concentration from approx. 0.01 to 50 μg / ml or from a dose of approx. 0.1 to 100 mg / kg body weight. The compounds according to the invention can therefore be used as antibacterially effective antibiotics.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I und gegebenenfalls ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Salze allein oder in geeigneten Arzneiformen gemeinsam mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden. Beispielsweise werden sie als Bestandteil von Kapseln, Injektions- oder Instillationszubereitungen eingesetzt, die eine zur Erreichung eines optimalen Blutspiegels ausreichende Menge aktiver Verbindungen enthalten. Für die Verwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält bei größeren Säugetieren zufriedenstellende Ergebnisse bei Verabreichung einer täglichen Dosis von ca. 60 bis 3000 mg. Diese Menge kann gegebenenfalls in entsprechend kleineren Dosen zwei- bis viermal täglich in entspre-The compounds of formula I and optionally their water-soluble, physiologically compatible salts alone or in suitable form Medicinal forms are administered together with inorganic or organic, pharmacologically indifferent auxiliaries. For example they are used as a component of capsules, injection or instillation preparations are used that contain a sufficient amount of active compounds to achieve optimal blood levels. For the use the dose to be administered depends on the compound used and the mode of administration and the mode of treatment. One receives at larger mammals gave satisfactory results when administered at a daily dose of about 60 to 3000 mg. This amount can optionally in correspondingly smaller doses two to four times a day in corresponding
-13- 900-9306/WA-13- 900-9306 / WA
chen den galenischen Bereitungen, z.B. in Retardform gegeben werden.can be given to pharmaceutical preparations, e.g. in sustained-release form.
Die als Substituenten aufscheinenden Älkylgruppen stellen vorzugsweise niedere Älkylgruppen mit 1 bis 4, insbesondere mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen dar. R„ kann Wasserstoff bedeuten oder auch für eine Alkylgruppe, z. B. für Methyl stehen. Geeignete Alkoxycarbonylalkylreste umfassen z. B. Alkoxycarbonylmethylreste, wie Äthoxycarbonylmethyl. Carboxyalkyl kann beispielsweise Carboxymethyl, Carbamoylalkyl kann Carbamoylmethyl und Cyanoaikyl kann Cyanomethyl sein. Als Hydroxyalkyl kann geeigneterweise Hydroxyäthyl, als Alkoxyalkyl kann Alkoxymethyl, z. B. Methoxymethyl, stehen. Vorzugsweise steht R~ für Alkyl, Alkoxycarbonylalkyl und Carbamoyialkyl. R, kann Wasserstoff oder ein Kation bedeuten oder auch für Pivaloyloxymethyl stehen. Steht R, für eine leicht abspaltbare Estergruppe, so kann diese für 1-Äthoxycarbonyloxyäthyl oder 5-Indanyl, vorzugsweise für Hexanoyloxymethyl, Phthalidyl, Äthoxycarbonylmethoxymethyl oder 3-Äthoxycarbonyl-l-acetonyl stehen. R. steht für eine unsubstituierte oder substituierte Aminotetrazolyigruppe der Formel VI, worin R-, und Rn gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder niedere Acylgruppe stehen oder R7 und R„ zusammen die Benzalgruppe oder die Dimethylaminomethylengruppe bilden. Die Aminogruppe der Aminotetrazolyigruppe kann unsubstituiert oder durch eine gegebenenfalls durch die Amino-, die Hydroxy-, eine niedere Alkoxy-, die Carboxy-, die Sulfonsäure-, die Carbamido- oder eine niedere Thioalkylgruppe substituierte Alkyl-, Alkyliden-, Aryl- oder Arylidengruppe ein-oder zweifach substituiert sein. Die Arylgruppe kann auch ein Heterocyclus sein, z.B. Furyl. Bevorzugt sind die unsubstituierte oder durch die Benzal-oder eine niedere Alkylgruppe substituierte Aminotetrazolylgruppe.The alkyl groups appearing as substituents preferably represent lower alkyl groups with 1 to 4, in particular with 1 or 2 carbon atoms. B. stand for methyl. Suitable alkoxycarbonylalkyl radicals include e.g. B. alkoxycarbonylmethyl radicals, such as ethoxycarbonylmethyl. Carboxyalkyl can, for example, be carboxymethyl, carbamoylalkyl can be carbamoylmethyl and cyanoaikyl can be cyanomethyl. Hydroxyethyl can be suitably used as hydroxyalkyl, and alkoxymethyl, e.g. B. methoxymethyl stand. R ~ preferably stands for alkyl, alkoxycarbonylalkyl and carbamoyialkyl. R can be hydrogen or a cation, or it can also be pivaloyloxymethyl. If R stands for an easily cleavable ester group, this can stand for 1-ethoxycarbonyloxyethyl or 5-indanyl, preferably for hexanoyloxymethyl, phthalidyl, ethoxycarbonylmethoxymethyl or 3-ethoxycarbonyl-1-acetonyl. R. represents an unsubstituted or substituted aminotetrazolyi group of the formula VI, in which R- and Rn are identical or different and each represent hydrogen, a lower alkyl or lower acyl group, or R 7 and R "together form the benzal group or the dimethylaminomethylene group. The amino group of the aminotetrazolyl group can be unsubstituted or substituted by an alkyl, alkylidene, aryl or arylidene group which is optionally substituted by the amino, the hydroxy, a lower alkoxy, the carboxy, the sulfonic acid, the carbamido or a lower thioalkyl group be substituted one or two times. The aryl group can also be a heterocycle, for example furyl. The aminotetrazolyl group which is unsubstituted or substituted by the benzal group or a lower alkyl group is preferred.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin die OR„-Gruppe in Z-Stellung steht, insbesondere das Z-7-[[(Methoximino)-2-aminothiazol-4-ylJacetyl]amino-3-desacetoxy-3-Hl-(aminotetrazol-5-yl)thio]cephaiosporansäure.Na-SaIz. Preference is given to compounds of the formula I in which the OR "group in Z-position, in particular Z-7 - [[(methoximino) -2-aminothiazol-4-yl-acetyl] amino-3-deacetoxy-3-Hl- (aminotetrazol-5-yl) thio] cephaiosporanic acid.Na-Salz.
-14- 900-9306/WA-14- 900-9306 / WA
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.In the following examples, which explain the invention in more detail, their However, they are not intended to limit the scope in any way, all temperature data are given in degrees Celsius.
~15~ 900-9306/WA~ 15 ~ 900-9306 / WA
Beispiel It Z^-C^Methoximino^-aminothiazol^-ylfecetyflamino^-desacetoxy^-Cd-benzylidenamino-lH-tetrazol-S-yDthiolcephalosporansäure.-Na-SaIz (Verf. a) Example It Z ^ -C ^ methoximino ^ -aminothiazole ^ -ylfecetyflamino ^ -desacetoxy ^ -Cd-benzylideneamino-1H-tetrazole-S-yDthiolcephalosporanic acid.-Na-salt (author a)
In einem Gemisch aus 477 mg Z-7-£[(Methoximino)-2-aminothiazol-4-yl]-acetyl)aminocephalosporansäure und 205 mg l-Benzylidenamino-5-merkapto-lH-tetrazol in 30 ml Wasser hält man durch Zugabe von 1 N NaOH bei 60° den pH-Wert konstant auf 7,0. Nach 6 1/2 Stunden stellt man den pH-Wert des Reaktionsgemisches mit 1 N HCl auf 4,0 und extrahiert die Titelverbindung mittels Essigester. Gegebenenfalls reinigt man das Produkt durch Chromatographie am RP-18 Kieselgel.In a mixture of 477 mg of Z-7- £ [(methoximino) -2-aminothiazol-4-yl] acetyl) aminocephalosporanic acid and 205 mg of 1-benzylideneamino-5-mercapto-1H-tetrazole in 30 ml of water, the pH value is kept constant at 7.0 by adding 1N NaOH at 60 °. After 6 1/2 hours, the pH is adjusted of the reaction mixture to 4.0 with 1 N HCl and the title compound is extracted using ethyl acetate. If necessary, the product is cleaned by chromatography on RP-18 silica gel.
Beispiel 2: Z^-ECMethoximino^-aminothiazol^-yllacetyliamino^-desacetoxy-3-[(l-amino-lH-tetrazol-5-yl)thio]cephalosporansäure.Na-Salz
(Verf. c) Example 2: Z ^ -EC-methoximino ^ -aminothiazol ^ -yllacetyliamino ^ -desacetoxy-3 - [(1-amino-1H-tetrazol-5-yl) thio] cephalosporanic acid, Na salt
(Author c)
780 mg 7-Amino-3-desacetoxy-3-[(l-amino-lH-tetrazol-5-yl)thio]cephalosporansäure.Na-Salz werden in einem Gemisch, bestehend aus 5 ml Wasser, 2,5 ml Aceton und 6,2 ml Äthanol suspendiert und mit 1 N NaOH auf pH 7 eingestellt. Nach Zugabe von 996 mg Z-[(Methoximino)-2-aminothiazoi-4-yl]essigsäuremerkaptobenzthiazolester wird die Suspension 3 Stunden bei 40° und anschließend 3,5 Stunden bei 50° gerührt, wobei der pH-Wert ständig auf 7 nachgestellt wird. Nach Abkühlen auf 20° wird von Ungelöstem filtriert und das Filtrat eingeengt. Der dabei ausfallende Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat (pH 7) noch 3 χ mit Essigester extrahiert. Die Wasserphase wird auf pH 2,5 angesäuert und der dabei ausfallende Niederschlag abfiltriert. Extraktionen des Filtrates (5 χ mit Essigester/n-Butanol=2/1), Trocknen des Extraktes mit MgSO., Einrotieren und Verreiben des Rückstandes mit Diisopropyläther gibt die Titelverbindung als Rohprodukt. Nach Lösen des Rohproduktes in Wasser/NaHCO, und Chromatographie an Umkehrphasen (RP-18, Elution mit Wasser) resultiert die Titelverbindung als Reinsubstanz.780 mg of 7-amino-3-deacetoxy-3 - [(1-amino-1H-tetrazol-5-yl) thio] cephalosporanic acid. Na salt are suspended in a mixture consisting of 5 ml of water, 2.5 ml of acetone and 6.2 ml of ethanol and adjusted to pH 7 with 1N NaOH set. After adding 996 mg of Z - [(methoximino) -2-aminothiazoi-4-yl] acetic acid mercaptobenzothiazol ester the suspension is stirred for 3 hours at 40 ° and then 3.5 hours at 50 °, the pH value is constantly readjusted to 7. After cooling to 20 ° it becomes of undissolved material filtered and the filtrate concentrated. The precipitate which separates out is filtered off and the filtrate (pH 7) is extracted a further 3 with ethyl acetate. The water phase is acidified to pH 2.5 and the one that precipitates out Filtered off precipitate. Extractions of the filtrate (5 χ with ethyl acetate / n-butanol = 2/1), Drying the extract with MgSO., Rotary evaporation and trituration of the residue with diisopropyl ether gives the title compound as Raw product. After dissolving the crude product in water / NaHCO 3 and chromatography on reversed phases (RP-18, elution with water) the results Title compound as pure substance.
Zur Herstellung der freien Säure werden 100 mg des Na-Salzes in 4 ml Wasser gelöst und mit 1 N HCl auf pH 2,5 angesäuert. Die ausgefalleneTo produce the free acid, 100 mg of the sodium salt are added in 4 ml Dissolved water and acidified to pH 2.5 with 1 N HCl. The unusual one
-1δ~ 900-9306/WA-1δ ~ 900-9306 / WA
Säure wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 20° 5 Stunden im Hochvakuum getrocknet. Man erhält ein weißes Pulver.Acid is filtered off, washed with water and im at 20 ° for 5 hours Dried under high vacuum. A white powder is obtained.
Beispiel 3; Z-7-[[[(Methoxycarbonyl)methoximino3-2-aminothiazol-4-yl]acetyl]amino-3-desacetoxy-3-[(l-amino-lH-tetrazol-5-yl)thio3cephalosporansäure.Na-Salz (Verf. c) Example 3; Z-7 - [[[(Methoxycarbonyl) methoximino3-2-aminothiazol-4-yl] acetyl] amino-3-deacetoxy-3 - [(l-amino-lH-tetrazol-5-yl) thio3cephalosporanic acid. Na salt ( Author c)
1,92 g Z-[[(Methoxycarbonyl)methoximino]-2-aminothiazol-4-yl]essigsäure und 2,37 g Triphenylphosphin werden in 40 ml Dichlormethan suspendiert und bei 4° portionenweise 3 g Merkaptobenzthiazoldisulfid zugegeben. Die Suspension wird während 1,5 Stunden bei 4°, 5 Stunden bei 20° und dann weitere 16 Stunden bei 4° gerührt und danach zum öligen Rückstand eingeengt. Zu diesem Rückstand gibt man eine Lösung, hergestellt aus 2,43 g 7-Amino-3-desacetoxy-3-C(l-amino-lH-tetrazol-5-yi)thio]cephaiosporansäure.Na-Salz, 10 ml Wasser, 5 ml Aceton und 12 ml Äthanol. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden bei 40° und 1 Stunde bei 45° gerührt, wobei der pH-Wert auf 7 gehalten wird. Nach Einrotieren des Reaktionsgemisches wird der wäßrige Rückstand mit etwas Wasser verdünnt und bei pH 7 mit Essigester extrahiert. Aus der Wasserphase erhält man durch Ansäuern auf pH 3 ein Rohprodukts welches nach Chromatographie an Umkehrphasen (RP-18, Eluüon mit H2CVCH3CN = 95/5) die Titelverbindung liefert.1.92 g of Z - [[(methoxycarbonyl) methoximino] -2-aminothiazol-4-yl] acetic acid and 2.37 g of triphenylphosphine are suspended in 40 ml of dichloromethane and 3 g of mercaptobenzothiazole disulfide are added in portions at 4 °. The suspension is stirred for 1.5 hours at 4 °, 5 hours at 20 ° and then for a further 16 hours at 4 ° and then concentrated to give an oily residue. A solution prepared from 2.43 g of 7-amino-3-deacetoxy-3-C (l-amino-1H-tetrazol-5-yi) thio] cephaiosporanic acid, Na salt, 10 ml of water, is added to this residue. 5 ml acetone and 12 ml ethanol. The reaction mixture is stirred at 40 ° for 3 hours and at 45 ° for 1 hour, the pH being kept at 7. After the reaction mixture has been spun in, the aqueous residue is diluted with a little water and extracted at pH 7 with ethyl acetate. By acidifying the water phase to pH 3, a crude product is obtained which, after chromatography on reversed phases (RP-18, eluon with H 2 CVCH 3 CN = 95/5), yields the title compound.
Analog wie in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben3 können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten werden (Bsp. 4 bis 12);Analogously to that described in Examples 1 to 3 3 , the following compounds of the formula I can also be obtained (Ex. 4 to 12);
A = 2-Aminothiazol-4-ylA = 2-aminothiazol-4-yl
P = lH-Pyrazol-3-ylP = 1H-pyrazol-3-yl
N NN N
4" \N"-N 4 "\ N" - N
I
XI.
X
-C-COOCH3 CH,
-C-COOCH 3
-C-COOC2H5
CH3 CH 3
-C-COOC 2 H 5
CH 3
-18- 900-9306/WA-18- 900-9306 / WA
Beispiel 13: Z-7-[[[(Carboxy)methoximino3-2-aminothia2ol-A-yl3acetyI]amino-3-desacetoxy-3-[(l-amino-lH-tetrazoi-5-yl)thio]cephalosporansäure.Di-Na-SaIz (Verfahren b) Example 13: Z-7 - [[[(Carboxy) methoximino3-2-aminothia2ol-A-yl3acetyI] amino-3-deacetoxy-3 - [(1-amino-1H-tetrazoi-5-yl) thio] cephalosporanic acid. Di -Na-SaIz (method b)
500 mg Z-T-iECMethoxycarbonyDmethoximinoJ-Z-aminothiazol-A-yljacetyl]-amino-3-desacetoxy-3-[(l-amino-lH-tetrazoI-5-yl)thio]cephalosporansäure«- Na-SaIz werden in 25 ml Wasser gelöst und bei 4° mit 1 N NaOH ein pH von 12 eingestellt. Nach 1,25 Stunden bei 4° enthält das Reaktionsgemisch keine Ausgangsverbindung mehr. Chromatographie dieser Lösung an Umkehrphasen (RP-18, Elution mit H2O) liefert die reine Titelverbindung.500 mg of ZT-iECMethoxycarbonyDmethoximinoJ-Z-aminothiazol-A-yljacetyl] -amino-3-deacetoxy-3 - [(1-amino-1H-tetrazoI-5-yl) thio] cephalosporanic acid «- Na salts are dissolved in 25 ml of water dissolved and adjusted to a pH of 12 at 4 ° with 1 N NaOH. After 1.25 hours at 4 °, the reaction mixture no longer contains any starting compound. Chromatography of this solution on reverse phases (RP-18, elution with H 2 O) yields the pure title compound.
Beispiel 14; Z-7-[[[(l-Carboxy-l-methyi)äthoximino]-2-aminothiazoI-4-yl]-acetyl]amino-3-desacetoxy-3-[(l-amino-lH-tetrazoi-5-yl)thio]cephalosporansäure.Di-Na-SaIz (Verfahren b) Example 14; Z-7 - [[[(l-Carboxy-l-methyi) ethoximino] -2-aminothiazoI-4-yl] acetyl] amino-3-deacetoxy-3 - [(l-amino-lH-tetrazoi-5- yl) thio] cephalosporanic acid. Di-Na salt (method b)
Man verfährt analog wie in Beispiel 13 beschrieben.The procedure described in Example 13 is repeated.
acetoxy-3-[(l-amino-lH-tetrazol-5-yl)thio]cephalosporansäurepivaloyloxyacetoxy-3 - [(1-amino-1H-tetrazol-5-yl) thio] cephalosporanic acid pivaloyloxy methylestermethyl ester
5,7 g Z-7-üXMethoximino)-2-aminothiazol-4-yl]acetyi]amino-3-desacetoxy-3-[(l-amino-lH-tetrazol-5-yl)thio]cephalosporansäureoNatriumsalz werden in 130 ml Dimethylformamid gelöst und bei -10° tropfenweise mit einer Lösung von 4,5 g Jodmethylpivalat in 40 ml Dimethylformamid versetzt. Nach 30 Minuten bei -10° wird das Reaktionsgemisch auf Eis/Wasser gegossen, der dabei ausfallende Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen bei 15,6 mbar und 45° erhält man die Titelverbindung als Rohprodukt. Aus dem Filtrat kann durch Essige'sterextraktion weiteres Rohprodukt gewonnen werden. Chromatographie der vereinigten Rohchargen an Kieselgel (Elution mit Dichlormethan/Methanol = 95/5) liefert die reine (HPLC 91 %) Titelverbindung.5.7 g of Z-7-üX-methoximino) -2-aminothiazol-4-yl] acetyl] amino-3-deacetoxy-3 - [(1-amino-1H-tetrazol-5-yl) thio] cephalosporanic acid sodium salt are dissolved in 130 ml of dimethylformamide and a solution of 4.5 g of iodomethyl pivalate in 40 ml of dimethylformamide is added dropwise at -10 °. After 30 minutes at -10 °, the reaction mixture is poured onto ice / water, and the precipitate which separates out is filtered off and washed with water washed. After drying at 15.6 mbar and 45 °, the title compound is obtained as a crude product. From the filtrate can be made by vinegar extraction further raw product can be obtained. Chromatography of the combined raw batches on silica gel (elution with dichloromethane / methanol = 95/5) provides the pure (HPLC 91%) title compound.
900-9306/WA900-9306 / WA
tyllamino^-desacetoxy^-Cd-amino-lH-tetrazol-S-yQthiojcephalosporan-tyllamino ^ -desacetoxy ^ -Cd-amino-lH-tetrazol-S-yQthiojcephalosporan-
säure.Di-Na-Salz:acidic di-sodium salt:
'5 g Z-7-[[[(l-tert.Butoxycarbonyl-l-methyl)äthoximino]-lH-pyrazol-3-yl]-acetyl]aminocephalosporansäure.Na-Salz und 1,02 g l-Amino-5-merkaptolH-tetrazol werden in 50 ml Wasser gelöst und mit festem NaHCO-, ein pH-Wert von 7 eingestellt. Die Lösung wird während 16 Stunden bei 60° gerührt, wobei der pH-Wert ständig auf 7 nachgestellt wird. Chromatographie der Reaktionslösung an Umkehrphasen (RP-18; Elution mit Wasser und Wasser/Methanol=9/1) liefert die Titelverbindung, zusammen mit Ζ-7-£[[(1-tert.Butoxycarbonyl-l-methyl)äthoximino]-lH-pyrazol-3-yl]acetyl]amino-3-desacetoxy-3-t(l-amino-lH-tetrazol-5-yl)thio]cephalosporansäure.Na-Salz. 5 g of Z-7 - [[[(l-tert-butoxycarbonyl-l-methyl) ethoximino] -lH-pyrazol-3-yl] acetyl] aminocephalosporanic acid. Na salt and 1.02 g of 1-amino-5-mercaptolH-tetrazole are dissolved in 50 ml of water and with solid NaHCO-, a pH adjusted to 7. The solution is stirred at 60 ° for 16 hours, the pH being continuously readjusted to 7. Chromatography the reaction solution on reversed phases (RP-18; elution with water and water / methanol = 9/1) gives the title compound, together with Ζ-7- £ [[(1-tert-butoxycarbonyl-l-methyl) ethoximino] -lH- pyrazol-3-yl] acetyl] amino-3-deacetoxy-3-t (1-amino-1H-tetrazol-5-yl) thio] cephalosporanic acid. Na salt.
NMR-SPEKTREN
(D9O, ppm, RT): NMR SPECTRA
(D 9 O, ppm, RT):
1
(DMSO)1
(DMSO)
Spektrum:Spectrum:
3,55 (q, 2H); 4.44 (q, 2H); 5.05 (d, IH); 5.68 (dd, IH); 6.74
(s, IH); 7,08 (sb, 2H); 7.62 (m, 4H); 8.00 (m, 2H); 9.37 (s,
IH).3.55 (q, 2H); 4.44 (q, 2H); 5.05 (d, 1H); 5.68 (dd, IH); 6.74
(s, IH); 7.08 (sb, 2H); 7.62 (m, 4H); 8.00 (m, 2H); 9.37 (s, IH).
3.65 (q, 2H); 4.00 (s, 3H); 4.23 (q, 2H); 5.20 (d, IH); 5.78 (d, 2H); 7.03 (s, IH).3.65 (q, 2H); 4.00 (s, 3H); 4.23 (q, 2H); 5.20 (d, IH); 5.78 (d, 2H); 7.03 (s, IH).
2 3,83 (s); 4.33 (AB-quartett, 3~13); 5.13 (d, J~5); 5.79 (dxd,2 3.83 (s); 4.33 (AB-quartet, 3-13); 5.13 (d, J ~ 5); 5.79 (dxd,
(freie Säure) 3f8, J2~5); 6.75 (s); 6.94 (br, s); 7.24 (br, s); 9.62 (d, J~8). (DMSO)(free acid) 3f8, J 2 ~ 5); 6.75 (s); 6.94 (br, s); 7.24 (br, s); 9.62 (d, J ~ 8). (DMSO)
3.65 (AB-quartett, J~d8 überlagert mit 3.82 (s), zusammen 5H; 4.26 (AB-quartett, J~14, 2H); 4.89 (s, 2H); 5.24 (d, J~5, IH); 5.85 (d, J~5,1H); 7.14 (s, IH).3.65 (AB-quartett, J ~ d8 superimposed with 3.82 (s), together 5H; 4.26 (AB-quartet, J ~ 14, 2H); 4.89 (s, 2H); 5.24 (d, J ~ 5, IH); 5.85 (d, J ~ 5.1H); 7.14 (s, IH).
-20-. 900-9306/WA-20-. 900-9306 / WA
3.13 (d, 6H); 3.67 (q, 2H); 4.00 (s, 3H); 4.22 (q, 2H); 5.20 (d, IH); 5.80 (df IH); 7.06 (ss IH); 8.32 (s, IH).3.13 (d. 6H); 3.67 (q, 2H); 4.00 (s, 3H); 4.22 (q, 2H); 5.20 (d, IH); 5.80 (d f IH); 7.06 (s s IH); 8.32 (s, IH).
2.98 (s, 6H); 3.63 (q, 2H); 4.00 (s, 3H); 4.25 (q, 2H); 5.22 (d, IH); 5.80 (d, IH); 7.04 (ss IH).2.98 (s, 6H); 3.63 (q, 2H); 4.00 (s, 3H); 4.25 (q, 2H); 5.22 (d, IH); 5.80 (d, IH); 7.04 (s s IH).
6,13 3.65 (q, 2H); 4.25 (q, 2H); 4.60 (ss 2H)j 5.22 (d, IH); 5.856.13 3.65 (q, 2H); 4.25 (q, 2H); 4.60 (s s 2H) j 5.22 (d, IH); 5.85
(d, IH); 7.10 (s, IH).(d, IH); 7.10 (s, IH).
3.65 (q, 2H); 3.95 (s, 3H); 4.20 (q, 2H); 5.08 (d, IH); 5.72 (q, IH); 6.68 (d, IH); 7.40-7.70 (m, 6H); 9.00 (d, IH).3.65 (q, 2H); 3.95 (s, 3H); 4.20 (q, 2H); 5.08 (d, 1H); 5.72 (q, IH); 6.68 (d, 1H); 7.40-7.70 (m, 6H); 9.00 (d, IH).
3.62 (q, 2H); 4.02 (s, 3H); 4.22 (q, 2H); 5.20 (d, IH); 5.82 (d, IH); 6.73 (d, IH); 7.81 (d, IH).3.62 (q, 2H); 4.02 (s. 3H); 4.22 (q, 2H); 5.20 (d, IH); 5.82 (d, IH); 6.73 (d, IH); 7.81 (d, IH).
3.65 (q, 2H); 4.25 (q, 2H); 4.61 (s, 2H); 5.22 (d, IH); 5.87 (d, IH); 6.75 (d, IH); 7.80 (d, IH).3.65 (q, 2H); 4.25 (q, 2H); 4.61 (s, 2H); 5.22 (d, IH); 5.87 (d, IH); 6.75 (d, IH); 7.80 (d, IH).
2.18 (s, 3H); 3.64 (AB-quartett, J.vl8s 2H); 4.21 (AB-quartett, J*vl4), überlagert mit 4.00 (s), zusammen 5H; 5.19 (d, 3-5, IH); 5.78 (d, 3ώ, IH); 7.03 (s, IH).2.18 (s, 3H); 3.64 (AB quartet, 2H J.vl8 s); 4.21 (AB-quartett, J * vl4), overlaid with 4.00 (s), together 5H; 5.19 (d, 3-5, 1H); 5.78 (d, 3ώ, IH); 7.03 (s, IH).
1.60 (s); 3.65 (AB-quartett, J--48), überlagert mit 3,80 (s), zusammen 5H; 4.25 (AB-quartett, JkJ.3, 2H); 5.21 (d, J-5, IH); 5.82 (d, JkS3 IH); 7.05 (ss IH).1.60 (s); 3.65 (AB-quartett, J - 48), overlaid with 3.80 (s), together 5H; 4.25 (AB-quartett, JkJ.3, 2H); 5.21 (d, J-5, IH); 5.82 (d, JkS 3 IH); 7.05 (s s IH).
1.27 (t, 3-7, 3H); 1.60 (s, 6H); 3.65 (AB-quartett, J 18, 2H); 4.00-4.50 (q, J<-~7, überlagert mit AB-quartett, J^J.3, zusammen 4H); 5.23 (d, 3~S, IH); 5.84 (d, JU5, IH); 7.07 (s, IH)1.27 (t, 3-7, 3H); 1.60 (s, 6H); 3.65 (AB-quartet, J 18, 2H); 4.00-4.50 (q, J <- ~ 7, overlaid with AB-quartett, J ^ J.3, together 4H); 5.23 (d, 3 ~ S, IH); 5.84 (d, JU5, IH); 7.07 (s, IH)
1.53 (s, 6H); 3.68 (AB-quartett, CU18, 2H); 4.28 (AB-1.53 (s, 6H); 3.68 (AB-quartet, CU18, 2H); 4.28 (AB-
quartett, 3~14, 2H); 5.23 (d, JL5, IH); 5.84 (d, J~5, IH); 7.03 (s, IH).quartet, 3-14, 2H); 5.23 (d, JL5, IH); 5.84 (d, J ~ 5, IH); 7.03 (s, IH).
-21- 90Q-9306/WA-21- 90Q-9306 / WA
15 " 1.17 (s); 3.72 (AB-quartett, J 17) überlagert mit 3.83 (s),
(DMSO) zusammen 5H; 4.32 (AB-quartett, JL-Il, 2H); 5.17 (d, J~5,15 "1.17 (s); 3.72 (AB-quartett, J 17) overlaid with 3.83 (s),
(DMSO) together 5H; 4.32 (AB-quartet, JL-II, 2H); 5.17 (d, J ~ 5,
IH); 5.70-6.00 (AB-quartett, J~6, überlagert mit dxd, Jy 5, 3„^J8, zusammen 3H); 6.74 (s); 6.91 (br, s); 7.13 (br, s); 9.54 (d,J-v8).IH); 5.70-6.00 (AB-quartett, J ~ 6, overlaid with dxd, Jy 5, 3 "^ J8, together 3H); 6.74 (s); 6.91 (br, s); 7.13 (br, s); 9.54 (d, J-v8).
16 1.51 (s, 6H); 3.65 (AB-quartett, J,~18, 2H); 4.23 (AB-quartett, J<-14, 2H); 5.22 (d, J~5, IH); 5.84 (d, J~-5, IH); 6.75 (d, 3^3, IH); 7.78 (d, J~3, IH).16 1.51 (s, 6H); 3.65 (AB-quartet, J, ~ 18, 2H); 4.23 (AB-quartet, J <-14, 2H); 5.22 (d, J ~ 5, IH); 5.84 (d, J ~ -5, IH); 6.75 (d, 3 ^ 3, IH); 7.78 (d, J ~ 3, IH).
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel III können folgendermaßen erhalten werden:The compounds of the formula III required as starting materials can can be obtained as follows:
Zu einer Lösung von 10 g l-Benzylidenamino-S-chlor-lH-tetrazoI in 400 mi Methanol tropft man unter Rühren bei 60° Innentemperatur 21 ml einer wäßrigen Natriumhydrogensulfidlösung. Nach 25 Minuten bei dieser Temperatur stellt man das Reaktionsgemisch mit 2 N HCl auf pH 3,0 und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird in ca. 300 ml Wasser gelöst mit Natriumhydrogenkarbonat auf pH 7,3 gestellt, mit Aktivkohle versetzt und filtriert. Das Filtrat stellt man mit 6 N HCl auf pH 2,0, wobei man durch Eiskühlung auf 10-12° Innentemperatur hält. Die anfallenden Kristalle sammelt man auf der Glasfritte und wäscht mit Wasser HCI-frei. Fp: 131-135° To a solution of 10 g of l-benzylideneamino-S-chloro-lH-tetrazoI in 400 ml Methanol is added dropwise with stirring at an internal temperature of 60 °, 21 ml of an aqueous sodium hydrogen sulfide solution. After 25 minutes with this one The reaction mixture is adjusted to pH 3.0 and temperature using 2N HCl constricts in a vacuum. The residue is dissolved in approx. 300 ml of water and adjusted to pH 7.3 with sodium hydrogen carbonate, mixed with activated charcoal and filtered. The filtrate is adjusted to pH 2.0 with 6 N HCl, the internal temperature being maintained at 10-12 ° by cooling with ice. The resulting crystals is collected on the glass frit and washed HCI-free with water. Mp: 131-135 °
NMR (CDCl3+DMSO): 7.45 (m, 3H); 7.90 (m, 2H); 9.31 (s, IH).NMR (CDCl 3+ DMSO): 7.45 (m, 3H); 7.90 (m. 2H); 9.31 (s, IH).
B) l-Amino-5-merkapto-lH-tetrazol (für Beispiel 2, 6, 8, 9, 11, 12 und 16)
a) Hydrazindithiocarbonsäure.Ammoniumsalz; B) l-Amino-5-merkapto-lH-tetrazole (for example 2, 6, 8, 9, 11, 12 and 16)
a) hydrazinedithiocarboxylic acid.ammonium salt;
Zu einer Lösung von 800 g Ammoniak in 7 1 Äthanol bei 0° wird unter Rühren zuerst 1 kg Hydrazinhydrat gegeben und anschließend bei -5° bis -10° im Verlaufe einer Stunde 1,5 kg Schwefelkohlenstoff. Der gebildete Niederschlag wird filtriert und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet.To a solution of 800 g of ammonia in 7 l of ethanol at 0 ° is below Stirring first 1 kg of hydrazine hydrate and then at -5 ° to -10 ° over the course of one hour 1.5 kg of carbon disulfide. Of the The precipitate formed is filtered off and at room temperature in vacuo dried.
-22-. 900-9306/WA-22-. 900-9306 / WA
b) Hydrazindithiocarbonsäuremethylester:b) hydrazinedithiocarboxylic acid methyl ester:
2,3 kg Hydrazindithiocarbonsäure.Ammoniumsalz werden in 4 1 Wasser durch Erwärmen auf 50° in Lösung gebracht, mit 2 i Äthanol versetzt und auf 10° gekühlt. Während 3 Stunden wird nun unter gutem Rühren bei 10° 1 1 Methyljodid zugetropft und anschließend noch 2 Stunden bei -5° weitergerührt. Filtration des gebildeten Niederschlages liefert Hydrazfndithiocarbonsäuremethylester. Fp: 80-82°.2.3 kg of hydrazinedithiocarboxylic acid.Ammoniumsalz are dissolved in 4 liters of water brought into solution by heating to 50 °, mixed with 2 liters of ethanol and cooled to 10 °. The mixture is then stirred well for 3 hours at 10 ° 1 1 methyl iodide was added dropwise and then a further 2 hours at -5 ° further stirred. Filtration of the precipitate formed yields methyl hydrazine dithiocarboxylate. Mp: 80-82 °.
c) l-Amino-5-merkapto-lH-tetrazohc) l-amino-5-mercapto-lH-tetrazo
Zu einer Suspension von 1 kg Natriumazid in 13 1 Methanol gibt man unter Rühren bei 45° portionsweise 650 g Lithiumchlorid und erhitzt anschließend 8 Stunden am Rückfluß. Dann wird filtriert, das Filtrat mit 780 g Hydrazindithiocarbonsäuremethylester versetzt und 30 Stunden am Rückfluß gekocht. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum liefert ein viskoses Öl. Dieses wird mit 0,5 1 1 N Natronlauge verdünnt und diese Lösung während 6 Stunden kontinuierlich mit Äther extrahiert; unter ständigem Durchleiten von Luft wird anschließend während 1,5 Stunden mit 1,4 1 konz. Salzsäure auf pH 0 angesäuert. Achtstündige Perforation dieser Lösung mit Äther und Einengen der Ätherphase gibt die rohe Titelverbindung. Umkristallisation aus Isopropanol liefert die Reinsubstanz. Fp: 170°To a suspension of 1 kg of sodium azide in 13 l of methanol is added 650 g of lithium chloride in portions with stirring at 45 ° and then heated under reflux for 8 hours. Then it is filtered, the filtrate 780 g of methyl hydrazinedithiocarboxylate were added and the mixture was refluxed for 30 hours. Removal of the solvent in vacuo provides a viscous oil. This is diluted with 0.5 1 1 N sodium hydroxide solution and this solution is extracted continuously with ether for 6 hours; while air is constantly passed through, it is then concentrated at 1.4 1 for 1.5 hours. Hydrochloric acid acidified to pH 0. Eight hour Perforation of this solution with ether and concentration of the ether phase gives the crude title compound. Recrystallization from isopropanol provides the Pure substance. Mp: 170 °
a) Ν,Ν-Dimethyldithiocarbazinsäure.Ammoniumsalza) Ν, Ν-Dimethyldithiocarbazic acid, ammonium salt
In eine auf 0° gekühlte Lösung von 270 g Ν,Ν-Dimethylhydrazin in 2 Liter Äthanol kondensiert man 120 g Ammoniak. In dieses Gemisch tropft man bei derselben Temperatur unter Rühren 48 g Schwefelkohlenstoff. Nach 4 Stunden Reaktionszeit trennt man von den anfallenden Kristallen, versetzt das Filtrat unter Rühren mit ca. 10 Liter Diäthyläther und trennt danach auf der Glasfritte das Ammoniumsalz der N5N-Dimethyldithiocarbazinsäure. Fp: 112-120°120 g of ammonia are condensed into a solution, cooled to 0 °, of 270 g of Ν, Ν-dimethylhydrazine in 2 liters of ethanol. 48 g of carbon disulfide are added dropwise to this mixture at the same temperature while stirring. After a reaction time of 4 hours, the resulting crystals are separated, the filtrate is admixed with about 10 liters of diethyl ether while stirring and the ammonium salt of N 5 N-dimethyldithiocarbazic acid is then separated on the glass frit. M.p .: 112-120 °
-23- 900-9306/WA-23- 900-9306 / WA
b) 1,1-Dimethyldithiocarbazinsäuremethylesterb) 1,1-dimethyldithiocarbazic acid methyl ester
60 g des so erhaltenen Ammonium-NjN-Dimethyldithiocarbazinates löst man daraufhin in 200 ml Wasser, versetzt mit 200 ml Äthanol und tropft dazu während .30-40 Minuten 62,5 g Methyljodid. Nach zweistündiger Reaktionszeit trennt man die angefallenen Kristalle auf der Glasfritte. Fp: 86-90°.60 g of the ammonium-NjN-dimethyldithiocarbazinates obtained in this way dissolves one then in 200 ml of water, treated with 200 ml of ethanol and added dropwise plus 62.5 g of methyl iodide for 30-40 minutes. After two hours Reaction time, the crystals obtained are separated on the glass frit. Mp: 86-90 °.
c) l-Dimethylamino-S-merkapto-lH-tetrazolc) l-dimethylamino-S-mercapto-lH-tetrazole
Ein Gemisch aus 5 g 1,1-Dimethyldithiocarbazinsäuremethylester und 2,8 g Lithiumazid kocht man 3 Tage am Rückfluß. Nach Einengen des Reaktionsgemisches und Verteilen des Rückstandes zwischen Essigester und Wasser isoliert man aus der organischen Phase die Titelverbindung. Fp: 137-138°.A mixture of 5 g of 1,1-dimethyldithiocarbazic acid methyl ester and 2.8 g of lithium azide are refluxed for 3 days. After concentrating the reaction mixture and partitioning the residue between ethyl acetate and water, the title compound is isolated from the organic phase. Mp: 137-138 °.
NMR (CDCl3): 3.04 (s).NMR (CDCl 3 ): 3.04 (s).
D) l-(Dimethylaminomethylen)amino-5-merkapto-lH-tetrazoi (für Beispiel 4):D) l- (dimethylaminomethylene) amino-5-merkapto-lH-tetrazoi (for example 4):
a) l-(Dimethylaminomethylen)amino-lH-tetrazola) 1- (Dimethylaminomethylene) amino-1H-tetrazole
Man überläßt ein Gemisch aus 32 g 1-Amino-lH-tetrazol und 300 ml Dimethy If ormamiddimethy !acetal 3 Stunden bei Raumtemperatur sich selbst. Danach trennt man das anfallende Kristallisat, wäscht mehrmals mit Diisopropyläther auf der Glasfritte und trocknet den kristallinen Rückstand im Vakuum. Fp: 88-90°.A mixture of 32 g of 1-amino-1H-tetrazole and 300 ml is left Dimethy If ormamiddimethy! Acetal 3 hours at room temperature itself itself. Then the resulting crystals are separated, washed several times with diisopropyl ether on the glass frit and dried the crystalline Residue in vacuo. Mp: 88-90 °.
NMR (CDCl3): 3.0 und 3.12 (2s, 6H); 8.32 (s, IH); 8.40 (s, IH).NMR (CDCl 3 ): 3.0 and 3.12 (2s, 6H); 8.32 (s, IH); 8.40 (s, IH).
b) l-(Dimethylaminomethylen)amino-5-merkapto-lH-tetrazol:b) l- (dimethylaminomethylene) amino-5-mercapto-lH-tetrazole:
Zu einer Lösung von 5 g l-(Dimethylaminomethylen)amino-lH-tetrazol in 60 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man bei -60° 26 ml einerTo a solution of 5 g of 1- (dimethylaminomethylene) amino-1H-tetrazole in 60 ml of absolute tetrahydrofuran is added dropwise at -60 ° 26 ml of a
-24- 900-9306/WA-24- 900-9306 / WA
n-Butyllithiumlösung in Hexan. Nach 15 Minuten fügt man zum Reaktionsgemisch 1.14 g Schwefel. Danach läßt man das Reaktionsgemisch während ca. 45 Minuten von selbst auf -40° erwärmen und gießt danach auf ca. 600 ml Diäthyläther. Nach 30 Minuten Rühren trennt man den Niederschlag auf der Glasfritte, wäscht 2x mit Essigester und löst den Rückstand in 100 ml Wasser. Diese Lösung extrahiert man noch mehrmals mit Essigester und stellt danach die Wasserphase mit 1 N Salzsäure auf pH 2. Dieses Gemisch extrahiert man nunmehr mehrmals mit Essigester, trocknet mit Na2SO^ und erhält so die Titelverbindung. Fp: 109-110°.n-butyllithium solution in hexane. After 15 minutes, 1.14 g of sulfur are added to the reaction mixture. The reaction mixture is then allowed to warm to -40 ° by itself for about 45 minutes and then poured into about 600 ml of diethyl ether. After stirring for 30 minutes, the precipitate is separated on the glass frit, washed twice with ethyl acetate and the residue is dissolved in 100 ml of water. This solution is extracted several times with ethyl acetate and then the water phase is adjusted to pH 2 with 1N hydrochloric acid. This mixture is now extracted several times with ethyl acetate, dried with Na 2 SO ^ and thus the title compound is obtained. Mp: 109-110 °.
NMR (CDCl3): 3.12 (s, 6H); 8.20 (s, IH); 13,0 (s, IH).NMR (CDCl 3 ): 3.12 (s, 6H); 8.20 (s, IH); 13.0 (s, IH).
E) 7-Amino-3-desacetoxy-3-[(l-amino-lH-tetrazol-5-yl)thio]cephalospdransäure.Na-Salz (für Beispiele 2,3,6,8,9,11 und 12):E) 7-Amino-3-deacetoxy-3 - [(l-amino-1H-tetrazol-5-yl) thio] cephalospdronic acid. Na salt (for examples 2,3,6,8,9,11 and 12) :
23.24 g 7-ACA und 10 g l-Amino-5-mercapto-lH-tetrazol werden in 700 ml H?O durch Einstellen des pH-Wertes auf 7 in Lösung gebracht. Die Lösung wird 6 Stunden bei 60° gerührt, wobei der pH-Wert mit 2 N NaOH ständig auf 7 nachgestellt wird. Nach Abkühlen wird bei pH 7 3x mit Essigester extrahiert und anschließend die H^O-Phase mit 6 N HCl auf pH 2.7 angesäuert. Bei Extraktion (4x mit Essigester und 4x mit Essigester/n-Butanol=3/1) geht nur unverbrauchtes l-Amino-5-mercapto~lH-tetrazol in die organische Phase. Nach Abtrennung des Tetrazols wird die saure Wasser phase bei 16 mbar einrotiert und die rohe Säure mit Methanol digeriert. Nach DC enthalten Rückstand und Filtrat das Produkt. Beide werden zusammen in H«Q/NaHCQ, in Lösung gebracht und zweimal an Umkehrphasen (RP-18, Elution mit Η«Ο) ehromatographiert. Nach Lyophilisation erhält man die Titelverbindung.23.24 g of 7-ACA and 10 g of l-amino-5-mercapto-lH-tetrazole are dissolved in 700 ml of H ? O brought into solution by adjusting the pH to 7. The solution is stirred at 60 ° for 6 hours, the pH value being continuously readjusted to 7 with 2N NaOH. After cooling, it is extracted 3 times with ethyl acetate at pH 7 and then the H ^ O phase is acidified to pH 2.7 with 6 N HCl. During extraction (4x with ethyl acetate and 4x with ethyl acetate / n-butanol = 3/1) only unused 1-amino-5-mercapto ~ 1H-tetrazole goes into the organic phase. After the tetrazole has been separated off, the acidic water phase is evaporated in at 16 mbar and the crude acid is digested with methanol. According to TLC, the residue and the filtrate contain the product. Both are brought into solution together in H «Q / NaHCQ and twice on reversed phases (RP-18, elution with Η« Ο) eromatographed. The title compound is obtained after lyophilization.
(D2O)i 3.63 (AB-quartett, 3*Λ8, 2H); 4.25 (AB-quartett, XD, 2H)| 4.75 (d, J«4, lH)j 5.05 (d, 3*At IH).(D 2 O) i 3.63 (AB-quartet, 3 * Λ8, 2H); 4.25 (AB-quartet, XD, 2H) | 4.75 (d, J «4, 1H) j 5.05 (d, 3 * A t IH).
-25- 900-9306/WA-25- 900-9306 / WA
F) 7-AminoO-desacetoxy-3-(l-acetarnido-lH-tetrazol-5-yIthio)cephalosparansäure.Na-Salz (für Beispiel 10):F) 7-AminoO-desacetoxy-3- (l-acetarnido-1H-tetrazol-5-ythio) cephalosparanic acid. Na salt (for example 10):
Zu einer Suspension von 2,7 g 7-ACA und 1,4 g l-Amino-lH-tetrazol-5-thiol in 30 ml Eisessig tropft man während 30 Minuten 20 ml Bortrifluoridätherat und rührt anschließend 5 Stunden bei 45°. Dann wird auf 60 ml Eiswasser gegossen und durch Zugabe von methanolischem Ammoniak Unter Eiskühlung auf pH 3.5 gestellt. Der gebildete Niederschlag wird filtriert, mit Wasser und Methanol gewaschen und dann in 5%iger Natriumbicarbonatlösung gelöst. Chromatographie dieser Lösung an Kieselgel RP-18 (Wasser als Eluens) und Gefriertrocknung der entsprechenden Fraktionen liefert die Titelverbindung.To a suspension of 2.7 g of 7-ACA and 1.4 g of 1-amino-1H-tetrazole-5-thiol 20 ml are added dropwise to 30 ml of glacial acetic acid over a period of 30 minutes Boron trifluoride etherate and then stirred for 5 hours at 45 °. Then it will be Poured onto 60 ml of ice water and adjusted to pH 3.5 by adding methanolic ammonia while cooling with ice. The precipitate formed is filtered, washed with water and methanol and then in 5% Dissolved sodium bicarbonate solution. Chromatography of this solution Silica gel RP-18 (water as eluent) and freeze-drying of the the title compound provides the appropriate fractions.
IR(KBr): 3421, 3375, 1753, 1643, 1596, 1407, 1355, 1289, 1238, 1200, 1101 cm"1 .IR (KBr): 3421, 3375, 1753, 1643, 1596, 1407, 1355, 1289, 1238, 1200, 1101 cm " 1 .
NMR(D2O): 5.05 (d, 5 Hz, IH); 4.78 (d, 5 Hz, IH)? 4.38 (d, 14 Hz, IH); 4.08 (d, 14 Hz, IH); 3.78 (d, 18 Hz, IH); 3.42 (d, 18 Hz, IH); 2.2 (s, 3H).NMR (D 2 O): 5.05 (d, 5 Hz, 1H); 4.78 (d, 5 Hz, IH)? 4.38 (d, 14 Hz, 1H); 4.08 (d, 14 Hz, 1H); 3.78 (d, 18 Hz, 1H); 3.42 (d, 18 Hz, 1H); 2.2 (s, 3H).
5,47 g Thiocarbazinsäure-O-4-tolylester, 75 ml Methanol und 2,15 g Natriumazid werden 2 Stunden unter Rühren rückfiußgekocht. Die Reaktionsmischung wird dann konzentriert, mit 50 ml Wasser gewaschen und schließlich 3mal mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase v/ird konzentriert und der feste, aber nicht vollständig trockene Rückstand unter Rühren bei 80° in Äthanol aufgenommen. Die entstandene Suspension wird gekühlt, gerührt und abfiltriert. Nach Waschen mit Äthanol und Trocknen erhält man die Titelverbindung in Form des Natriumsalzes. Fp: 220-225°.5.47 g of thiocarbazic acid O-4-tolyl ester, 75 ml of methanol and 2.15 g Sodium azide is refluxed with stirring for 2 hours. The reaction mixture is then concentrated, washed with 50 ml of water and finally extracted 3 times with ether. The aqueous phase is concentrated and the solid, but not completely dry, residue is removed Stirring at 80 ° added in ethanol. The resulting suspension is cooled, stirred and filtered off. After washing with ethanol and drying the title compound is obtained in the form of the sodium salt. Mp: 220-225 °.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH427481 | 1981-06-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3223019A1 true DE3223019A1 (en) | 1983-01-05 |
Family
ID=4273043
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19823223019 Withdrawn DE3223019A1 (en) | 1981-06-29 | 1982-06-19 | NEW CEPHALOSPORINE DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5815983A (en) |
| AU (1) | AU8539182A (en) |
| BE (1) | BE893576A (en) |
| DE (1) | DE3223019A1 (en) |
| DK (1) | DK290882A (en) |
| ES (1) | ES8401083A1 (en) |
| FI (1) | FI822244L (en) |
| FR (3) | FR2508458A1 (en) |
| GB (1) | GB2100734A (en) |
| IL (1) | IL66148A0 (en) |
| IT (1) | IT1186693B (en) |
| NL (1) | NL8202580A (en) |
| PT (1) | PT75139B (en) |
| SE (1) | SE8203988L (en) |
| ZA (1) | ZA824647B (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59155391A (en) * | 1983-02-22 | 1984-09-04 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Novel cephalosporin derivative and its preparation |
| GB8722477D0 (en) * | 1987-09-24 | 1987-10-28 | Beecham Group Plc | Compounds |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB567353A (en) * | 1943-08-27 | 1945-02-09 | John David Kendall | Improvements in the manufacture of tetrazole compounds |
| GR63088B (en) * | 1976-04-14 | 1979-08-09 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparation process of novel cephalosporins |
| JPS6011713B2 (en) * | 1976-09-08 | 1985-03-27 | 武田薬品工業株式会社 | Cephalosporin derivatives and their production method |
| DE2714880A1 (en) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | CEPHEMDER DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PRODUCTION |
-
1982
- 1982-06-18 FR FR8210845A patent/FR2508458A1/en not_active Withdrawn
- 1982-06-19 DE DE19823223019 patent/DE3223019A1/en not_active Withdrawn
- 1982-06-21 BE BE1/10536A patent/BE893576A/en not_active IP Right Cessation
- 1982-06-22 FI FI822244A patent/FI822244L/en not_active Application Discontinuation
- 1982-06-25 GB GB08218422A patent/GB2100734A/en not_active Withdrawn
- 1982-06-25 NL NL8202580A patent/NL8202580A/en unknown
- 1982-06-25 IT IT48704/82A patent/IT1186693B/en active
- 1982-06-28 AU AU85391/82A patent/AU8539182A/en not_active Abandoned
- 1982-06-28 PT PT75139A patent/PT75139B/en unknown
- 1982-06-28 DK DK290882A patent/DK290882A/en not_active Application Discontinuation
- 1982-06-28 SE SE8203988A patent/SE8203988L/en not_active Application Discontinuation
- 1982-06-28 JP JP57112439A patent/JPS5815983A/en active Pending
- 1982-06-28 IL IL66148A patent/IL66148A0/en unknown
- 1982-06-28 ES ES513539A patent/ES8401083A1/en not_active Expired
- 1982-06-29 ZA ZA824647A patent/ZA824647B/en unknown
- 1982-09-27 FR FR8216349A patent/FR2511002A1/fr not_active Withdrawn
- 1982-09-27 FR FR8216348A patent/FR2510999A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1186693B (en) | 1987-12-04 |
| SE8203988L (en) | 1982-12-30 |
| ES513539A0 (en) | 1983-12-01 |
| FR2510999A1 (en) | 1983-02-11 |
| ZA824647B (en) | 1984-02-29 |
| FI822244L (en) | 1982-12-30 |
| JPS5815983A (en) | 1983-01-29 |
| DK290882A (en) | 1982-12-30 |
| ES8401083A1 (en) | 1983-12-01 |
| GB2100734A (en) | 1983-01-06 |
| FR2508458A1 (en) | 1982-12-31 |
| SE8203988D0 (en) | 1982-06-28 |
| BE893576A (en) | 1982-12-21 |
| FI822244A0 (en) | 1982-06-22 |
| NL8202580A (en) | 1983-01-17 |
| AU8539182A (en) | 1983-01-06 |
| PT75139B (en) | 1985-01-07 |
| PT75139A (en) | 1982-07-01 |
| FR2511002A1 (en) | 1983-02-11 |
| IL66148A0 (en) | 1982-09-30 |
| IT8248704A0 (en) | 1982-06-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3249832C2 (en) | ||
| DE69736775T2 (en) | CEPHEM COMPOUNDS AND MEDICAMENTS CONTAINING THESE COMPOUNDS | |
| EP0096297B1 (en) | Process for the preparation of 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives | |
| AT406773B (en) | NEW SALT OF 7- (2- (AMINOTHIAZOL-4YL) -2- | |
| DE3130404C2 (en) | ||
| DE3005012A1 (en) | NEW CEPHALOSPORINE DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE | |
| EP0000392B1 (en) | Cephalosporins and penicillins, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DD207907A5 (en) | PROCESS FOR PREPARING 2-OXO-1- (AMINOCARBONYLAMINOSULFONYLAMINOCARBONYL) AZETIDINES | |
| DE2826546A1 (en) | IMIDAZOLDICARBONIC ACID DERIVATIVES | |
| DE2444321A1 (en) | 7- (HALOGENMETHYLARYL) -ACETAMIDOCEPHALOSPHALOSPORINE DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTS | |
| DE3223019A1 (en) | NEW CEPHALOSPORINE DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE | |
| DE2715038A1 (en) | NEW ANTIBACTERIAL COMPOUNDS | |
| DE2128605A1 (en) | New cephalosporanic acid derivatives and processes for their preparation | |
| CH647524A5 (en) | 7ALPHA-METHOXYCEPHALOSPORINE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF. | |
| DE2558869A1 (en) | CEPHALOSPORIN DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND MEDICINAL PREPARATIONS | |
| EP0035161B1 (en) | Cephalosporins, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| DE2215039A1 (en) | New acyloxyalkyl ester derivatives of penicillin and cephalosporin | |
| CH666037A5 (en) | METHOD FOR PRODUCING CEPHALOSPORINE SYN ISOMERS. | |
| CH616938A5 (en) | Process for the preparation of 6beta-acylamino-1-oxadethiapenicillanic acids | |
| DE2336344A1 (en) | PENICILLIN AND CEPHALOSPORIN RSULFOXIDES, THEIR SALTS AND ESTERS, THE PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS | |
| DE3200427A1 (en) | NEW ORGANIC COMPOUND, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE | |
| CH618161A5 (en) | Process for the preparation of azetidinone derivatives | |
| DE2405894A1 (en) | PENICILLAN AND CAPHALOSPORANIC ACID DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION, MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS AND THEIR USE AS DISINFECTANTS | |
| AT367061B (en) | METHOD FOR PRODUCING NEW ANTIBIOTIC COMPOUNDS | |
| CH671228A5 (en) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |