DE3219605A1 - SOLUBLE CONNECTION WITH ANALGETIC EFFECT - Google Patents

SOLUBLE CONNECTION WITH ANALGETIC EFFECT

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DE3219605A1 DE19823219605 DE3219605A DE3219605A1 DE 3219605 A1 DE3219605 A1 DE 3219605A1 DE 19823219605 DE19823219605 DE 19823219605 DE 3219605 A DE3219605 A DE 3219605A DE 3219605 A1 DE3219605 A1 DE 3219605A1
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Description

Lösliche Verbindung mit analgetischer Wirkung.Soluble compound with analgesic effect.

ftft

Die Erfindung betrifft Salze der 5-(p-ChlorbenzqäJ-1,4-liimethylpytol-2-essigsäure (I) mit der basischen Aminosäure Lysin (II) mit der Strukturformel (A) und dem entsprechenden Herstellungsverfahren. Das Lysin kann sowohl ills L-Lysin als auch als DL-Lysin verwendet werden, sodaß ilie nachfolgend angegebene Formel (II) sowohl das L-Lysin pis auch aas DL-Lysin darstellen kann.The invention relates to salts of 5- (p-ChlorbenzqäJ-1,4-liimethylpytol-2-acetic acid (I) with the basic amino acid lysine (II) with the structural formula (A) and the corresponding Production method. The lysine can be used both as L-lysine and as DL-lysine, so that ilie following formula (II) both the L-lysine pis can also represent DL-lysine.

Cl-Cl-

ί
CHί
CH

-COOH-COOH

IIII

Das bei der Verwendung von L-Lysin erhaltene Salz wird «achfolgend mit L-(A) bezeichnet und das mit dem DL-Lysin »it DL- (A) . Die erf indungsgemäßen Verbindungen haben eine »ehr als gute analgetische Wirkung, wie sich aus dem Phenylchinon-Schmerztest ergibt. Bei beiden Teste wurden keine wesentlichen Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen dem mit dem L-Lysin erhaltenen Salz und dem aus dem DL-Lyj§in erhaltenen festgestellt. Auch die akute Toxizität bei der Maus und bei der Ratte von L-(A) und DL-(A) hat sich Als überwindbar erwiesen. Die Löslichkeit in Wasser der erfindungsgemäßen Verbindungen (viel höher als diejenige ' der Salze von I mit anorganischen Kationen) und der pH-WertThe salt obtained when using L-lysine is hereinafter referred to as L- (A) and that with DL-lysine »It DL- (A). The compounds according to the invention have more than a good analgesic effect, as can be seen from the Phenylquinone pain test results. Both tests were no significant differences in the effectiveness between the salt obtained with the L-lysine and that from the DL-Lyj§ine obtained noted. The acute toxicity in the mouse and in the rat of L- (A) and DL- (A) has also increased Proven to be surmountable. The solubility in water of the compounds according to the invention (much higher than that ' the salts of I with inorganic cations) and the pH value

der wässerigen Lösungen, ziemlich nahe der Neutralität, ermöglichen darau3/zubereitung zu Präparaten zur parenteralen Verwendung.The aqueous solutions, which are fairly close to neutrality, enable them to be prepared into preparations for parenteral use.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der menschlischen Therapie verwendet werden zur Behandlung akuter oder chronischer Schmerzen verursacht durch bösartige Geschwulste, orale chirurgische Eingriffe, Osteoarthritis, Kopfschmerz verschiedenen Ursprungs, Eingriffe der allgemeinen oder orthopädischen Chirurgie. Zur Verabreichung sind vorgesehen der orale Weg, der parenterale und der rektale Weg. Zur oralen Benutzung ist die Verwendung von Tabletten, Pastillen oder Kapseln vorgesehen, die eine zwischen 50 mg und 800 mg liegende Menge von (A) enthalten. Die vorgesehene Dosierung ist 1-6 Tabletten, Pastillen oder Kapseln im Verlauf von 24 Stunden.The compounds according to the invention can be used in human therapy for the treatment of acute or chronic pain caused by malignant growths, oral surgery, osteoarthritis, Headache of various origins, general or orthopedic surgery interventions. For administration the oral route, the parenteral route and the rectal route are provided. The use is for oral use of tablets, troches or capsules which contain an amount of (A) between 50 mg and 800 mg. The intended dosage is 1-6 tablets, lozenges or capsules over the course of 24 hours.

Zur parenteralen Benutzung ist die Verwendung von fertigen Lösungen oder von Ampullen vorgesehen, welche die Verbindung (A) in gefriergetrockneter Form begleitet von Lösungsmittellairpullen enthalten. Der Inhalt an der verbindung (A) jeder .ampulle ist zwischen 50 mg und 500 mg vorgesehen. Die vorgesehene Dosierung ist 1-3 Ampullen innerhalb von 24 Stunden.For parenteral use, the use of ready-made solutions or ampoules is provided, which the compound (A) in freeze-dried form accompanied by solvent air puffs contain. The content at connection (A) of each ampoule is between 50 mg and 500 mg. The intended Dosage is 1-3 ampoules within 24 hours.

Zur rektalen Benutzung ist die Verwendung von Suppositorien vorgesehen, die eine zwischen 100 mg und 1000 mg liegende Menge der Verbindung (A) enthalten. Die vorgesehene Dosierung beträgt 1-5 Suppositorien in 24 Stunden.For rectal use, the use of suppositories is provided, which is between 100 mg and 1000 mg Amount of compound (A) included. The intended dosage is 1-5 suppositories in 24 hours.

Die analgetische Wirkung der Verbindungen (A) wurde mit dem Phenylchinon-Schmerζtest nach dem Verfahren untersncht, das von Hendershot und Forsaith in Pharmacol„Exp.Therap. 123, 237 (1959) beschrieben ist. Männliche Mäuse COBS CD-1, 3 Stunden nüchtern, wurden auf oralem Wege mit der in der Untersuchung befindlichen Verbindung 30 Minuten vor derThe analgesic effect of the compounds (A) was examined with the phenylquinone pain test according to the method described by Hendershot and Forsaith in Pharmacol “Exp.Therap. 123 , 237 (1959). Male COBS CD-1 mice, fasting for 3 hours, were administered orally with the investigational compound 30 minutes prior to the

t:t:

Intraperitonealinjektion von 0,25 ml einer Lösung zu 0,02 % Phenylchinon in Äthanol : Wasser (5 : 95) behandelt. Von der 5. Minute ab nach der Phenylchinoninjektion wurden die abdominalen Spasmen (Krümmung) jedes Tieres während eines Zeitraums von 15 Minuten gezählt. Es wurden Gruppen von 10 Tieren für jede geprüfte Dosis verwendet= Die analgetische Wirkung der geprüften Verbindung, bezeichnet mit DE50 (welche Dosis die Zahl der abdominalen Kontraktionen gegenüber den nicht behandelten Tieren um 50 % reduzierte) ergab sich mit 0,72 mg/kg für L-(A) und mit 0,77 mg/kg für DL-(A). Für beide Verbindungen ergab sich die orale DL50 höher als 1 g/kg sowohl bei der Maus als auch bei der Ratte.Intraperitoneal injection of 0.25 ml of a solution of 0.02% phenylquinone in ethanol: water (5:95). From the 5th minute after the phenylquinone injection, the abdominal spasms (curvature) of each animal were counted over a period of 15 minutes. Groups of 10 animals were used for each tested dose = the analgesic effect of the tested compound, designated DE 50 (which dose reduced the number of abdominal contractions by 50% compared to the untreated animals) was found to be 0.72 mg / kg for L- (A) and with 0.77 mg / kg for DL- (A). For both compounds, the oral DL 50 was found to be greater than 1 g / kg in both the mouse and the rat.

JDie vorangehend beschriebene beträchtliche analgetische Wirkung der Verbindungen L-(A) und DL-(A) war begleitet von .dem absoluten Fehlen ulzerogener Wirkung. Männliche Ratten 'COBS CD-1 (SD) mit einem Gewicht von 160 bis 200 g, nüchtern seit dem vorausgegangenen Abend, wurden einer leichten Ätheranästhesie unterzogen zur Ligator des Pylorus.J The considerable analgesic effect described above of compounds L- (A) and DL- (A) was accompanied by the absolute lack of ulcerogenic activity. Male rats 'COBS CD-1 (SD) with a weight of 160 to 200 g, on an empty stomach since the previous evening, became a light one Subjected to ether anesthesia to ligator of the pylorus.

Das Trinkwasser wurde nach dem Eingriff abgesetzt.The drinking water was discontinued after the procedure.

'Zwei Stunden danach erhielten die Ratten auf oralem Wege L-(A) , DL-(A), das Natriumsalz von I und Aspirin in äquimolekularen Dosen suspendiert in Gummiarabikum zu 5 %.Two hours later, the rats received by the oral route L- (A), DL- (A), the sodium salt of I and aspirin in equimolecular Doses suspended in gum arabic at 5%.

Nach einer Stunde wurden die Ratten geopfert und die Mägen «wurden nach dem Vorhandensein von Geschwüren untersucht.After an hour the rats were sacrificed and the stomachs «Were examined for the presence of ulcers.

Es wurde bestimmt die Zahl der Ratten mit Geschwüren und die Durchschnittszahl der Geschwüre je Ratte.It was determined the number of rats with ulcers and the average number of ulcers per rat.

% der Ratten
mit Geschwüren% of rats
with ulcers Zahl der Geschwüre
je RatteNumber of ulcers
per rat OO 00 OO 00 6060 1414th 100100 3434

;121 mg/kg Körpergewicht -L-Lysin (os); 121 mg / kg body weight -L-lysine (os)

i21 mg/kg Körpergewicht iDL-Lysin (os)i21 mg / kg body weight iDL-lysine (os)

[97 mg/kg Körpergewicht (Natriumsalz von I (os) 50 mg/kg Körpergewicht Aspirin (os)[97 mg / kg body weight (sodium salt of I (os) 50 mg / kg body weight Aspirin (os)

-Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung ,der Verbindungen (A), das dadurch gekennzeichnet ist, daß äquimolekulare Mengen von I und II in einem wässerigen oder -wässerig-alkoholischen Medium bei Temperaturen zwischen 0° :und 100° C umgesetzt werden und das so erhaltene Salz entweder durch Einenqen * oder Kühlen der Lösung oder durch ^Behandlung derselben mit einem Nichtlösungsmlttel isoliert wird. Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.The invention also relates to a process for the preparation of the compounds (A), which is characterized in that equimolecular amounts of I and II in an aqueous or aqueous-alcoholic medium at temperatures between 0 ° : and 100 ° C are reacted and the salt thus obtained either by concentrating * or cooling the solution or by ^ Treatment of the same with a nonsolvent isolated will. The following examples explain the process according to the invention.

'Beispiel I ' Example I.

Einer wässerigen Lösung von L-Lysin zu 50 % enthaltend 14,6 kg "L-Lysin, erwärmt auf eine Temperatur zwischen 40° und 55° C und unter wirksamer Rührbewegung gehalten, werden mit verschiedenen Wiederholungen im Zeitraum von einer Stunde 29,2 kg 5^.(EpChlorbenzojL)-l,4-.dimethylpiB:ol-2-·essig.säure zugesetzt.An aqueous solution of 50% L-lysine containing 14.6 kg of L-lysine, heated to a temperature between 40 ° and 55 ° C and kept under effective agitation, with various repetitions over a period of one hour, 29.2 kg 5 ^. (EpChlorbenzojL) -l, 4-.dimethylpiB: ol-2 · acetic acid added.

Das Rühren und Aufwärmen wird fortgesetzt, bis eine klare gelbe Lösung erhalten wird. Nach dem Filtern wird die Lösung auf eine Umgebungstemperatur abgekühlt und werden unter langsamem Rühren 90 Liter Azeton zugesetzt. Die Masse wird auf 2°-5° abgekühlt und bei dieser Temperatur während 2 StundenStirring and warming is continued until a clear yellow solution is obtained. After filtering it becomes the solution cooled to ambient temperature and 90 liters of acetone are added with slow stirring. The crowd gets on Cooled 2 ° -5 ° and at this temperature for 2 hours

ί ■. j I Jiί ■. j I Ji

• - · « W 0 • - · « W 0

• m m * A «4 • mm * A «4

in Ruhe gelassen. Hierauf wird gefiltert nachdem vorher mit 10 Litern Azeton und dann mit 10 Litern Äthyläther gewaschen wurde. Das Trocknen erfolgt in einem Vakuumschrank bei einer Temperatur, die nicht höher als 40° ist, Das Kristallisieren aus Äthanol erfolgt bei 93°. Das Filtern und Trocknen im Vakuumschrank erfolgt bei einer Temperatur, die nicht höher als 40° ist. Als Produkt wird ein kristallines Pulver von elfenbeinweisser Farbe erhalten !r-.it einem Zerrisetzungspunktvon 218 - 220°. In ähnlicher Weise wird, wenn DL-Lysin verwendet wird, DL-(A) mit einem Schmelzpunkt von 205 bis 207° erhalten.left alone. It is then filtered with 10 liters of acetone and then with 10 liters of ethyl ether was washed. Drying is carried out in a vacuum oven at a temperature not higher than 40 °, The Crystallization from ethanol takes place at 93 °. The filtering and drying in the vacuum cabinet takes place at a temperature which is not higher than 40 °. The product obtained is a crystalline powder of ivory white color with a decomposition point of 218 - 220 °. Similarly, when DL-lysine is used, DL- (A) with a melting point of 205 to 207 ° obtained.

Beispiel IIExample II

Einer wässerigen Lösung von 50 % L-Lysin, enthaltend 7,3 kg L-Lysin, werden 35 kg destilliertes Wasser und IO kg Äthanol zugesetzt. Die Erwärmung erfolgt auf 45 - 50° und es werden portionsweise bei guter Rührbewegung 14,6 kg 5-<p-Chlorbenzql) l,4-dimethylpy*ol-2-essigsäure zugesetzt. Das Rühren wird fortgesetzt und die Erwärmung bis zur Lösung, worauf gelfiltert wird. Die erhaltene Lösung wird bis zur Trockenheit (unter Vakuum im RjtaMsmrerdampfer konzentriert, der erhaltene ;gelbliche Rückstand wird mit 120 kg absolutem Äthanol unter Suspendierung der Masse mit starker Rührbewegung behandelt. Hierauf wird bei weitergeführter Rührbewegung auf 0° abgefkühlt und werden 15 kg Äthyläther zugesetzt, worauf die Masse, -flmmer bei 0°, im Ruhezustand gelassen wird. Das Filtern ge-■*S.chieht mit Waschen mit 6 kg Äthyläther. Im Vakuums ehr ank wird bei einer Temperatur von nicht höher als 45° getrocknet.35 kg of distilled water and 10 kg of ethanol are added to an aqueous solution of 50% L-lysine containing 7.3 kg of L-lysine added. It is heated to 45-50 ° and 14.6 kg of 5- <p-chlorobenzql) 1,4-dimethylpy * ol-2-acetic acid are added in portions with good stirring added. Stirring is continued and heating is continued until solution, whereupon gel-filtered will. The solution obtained is concentrated to dryness (under vacuum in a steam-flow evaporator, the obtained solution ; yellowish residue is taken with 120 kg of absolute ethanol Suspension of the mass treated with strong stirring. This is followed by cooling to 0 ° with continued stirring and 15 kg of ethyl ether are added, whereupon the mass, -flmmer at 0 °, is left at rest. The filtering works with washing with 6 kg of ethyl ether. In the vacuum or ank, drying takes place at a temperature not higher than 45 °.

Li VLi V

v ;u5v; u5

Claims (3)

L-Lysin- oder DL-Lysin-Salz der 5-(p-Chlorbenzoyl)-l,4-dimethylp35rol-2-essig säure der Formel (A)L-lysine or DL-lysine salt of 5- (p-chlorobenzoyl) -l, 4-dimethylp35role-2-vinegar acid of formula (A) ClCl —CO ——CO - t I;t I; —CE COOH .—CE COOH. KHKH IIII wobei die Formel (II) sowohl das L-Lysin als auch das DL-Lysin darstellt.wherein the formula (II) represents both the L-lysine and the DL-lysine. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß äquimölekulare Mengen von L-Lysin oder von DL-Lysin und 5~(p-Chlorbenzc3t)-l,4-dimethylpyjrol-2-essigsäure in einem wäßrigen oder wässerig-alkoholischen Medium bei Temperaturen zwischen 0° und 100° C umgesetzt werden und das so erhaltene Salz entweder durch Konzentrieren oder Kühlen der Lösung oder Behandeln derselben mit einem Nichtlösungsmittel isoliert wird.2. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that equimolar amounts of L-lysine or of DL-lysine and 5 ~ (p-chlorobenzc3t) -l, 4-dimethylpyrol-2-acetic acid in an aqueous or aqueous alcoholic medium are reacted at temperatures between 0 ° and 100 ° C and the salt thus obtained is isolated either by concentrating or cooling the solution or treating the same with a nonsolvent. •7 ■"• 7 ■ " Μ« lh Λ.Λ Μ «lh Λ.Λ .iu - _ w- .iu - _ w- 3. Pharmazeutisches Mittel mit analgetischer Wirkung zur Behandlung von akuten oder chronischen Schmerzen verursacht durch bösartige Geschwulste, allgemeine, orale oder orthopädische chirurgische Eingriffe, Osteoarthritis, Kopfschmerzen verschiedenen Ursprungs.3. Pharmaceutical agent with analgesic effect for the treatment of acute or chronic pain caused by malignant growth, general, oral or orthopedic surgery, osteoarthritis, Headache of various origins. fr* ijfm&j&f&fW %$&6*. - ^fr * ijfm & j & f & fW% $ & 6 *. - ^ ''fei'' fei
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