DE3213328A1 - 3,4,17-Trioxygenated 4,9(11)-androstadienes - Google Patents
3,4,17-Trioxygenated 4,9(11)-androstadienesInfo
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Abstract
Description
3,4,17-Trioxygenierte 4,9(11)-Androstadiene3,4,17-trioxygenated 4,9 (11) -androstadienes
Die Erfindung betrifft 3,4,17-trioxygenierte 4,9(11)-Androstadiene, pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten, und Verfahren zu ihrer Herstellung gemäß der Patentansprüche.The invention relates to 3,4,17-trioxygenated 4,9 (11) -androstadienes, pharmaceutical preparations containing these compounds and methods for their Manufacture according to the claims.
Die erfindungsgemäßen Androstadiene der allgemeinen Formel I können als Substituenten R ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochene Alkylgruppe, eine Alkenyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe enthalten. Ferner kann X in Formel I ein Sauerstoffatom oder die Gruppierung bedeuten, wobei R' für Wasserstoff, Acyl, gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochenes Alkyl oder Alkenyl steht.The androstadienes of the general formula I according to the invention can contain, as substituents R, a hydrogen atom, an acyl group, an alkyl group optionally interrupted by an oxygen atom, an alkenyl or an optionally substituted phenyl or benzyl group. Furthermore, X in formula I can be an oxygen atom or the group mean, where R 'stands for hydrogen, acyl, alkyl or alkenyl optionally interrupted by an oxygen atom.
Als Acylgruppen R und R' kommen die in der Steroidchemie gebräuchlichen Säurereste infrage. Bevorzugt sind Säurereste, die sich von organischen Carbonsäuren mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ableiten. Die Carbonsäuren können der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören.The acyl groups R and R 'are those commonly used in steroid chemistry Acid residues in question. Acid residues which differ from organic carboxylic acids are preferred derive with 1 to 8 carbon atoms. The carboxylic acids can be of the aliphatic, cycloaliphatic, aromatic, aromatic-aliphatic or heterocyclic Belong to series.
Die Säuren können darüber hinaus noch gesättigt oder ungesättigt, ein- oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy- und Aminogruppen sowie Halogenatome genannt.The acids can also be saturated or unsaturated, be mono- or polybasic and / or substituted in the usual way. As examples the substituents are hydroxy, alkoxy, acyloxy and amino groups and halogen atoms called.
Beispiele für Reste aliphatischer Carbonsäuren sind die Reste von Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Trimethylessigsäure, Glykolsäure, Trichloressigsäure usw.Examples of residues of aliphatic carboxylic acids are the residues of Formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, caproic acid, Enanthic acid, caprylic acid, trimethyl acetic acid, glycolic acid, trichloroacetic acid, etc.
Beispiele für Reste cycloaliphatischer Säuren sind die Reste von Cyclohexancarbonsäure, Cyclohexanessigsäure, ß-Cyclopentylpropionsäure usw.Examples of residues of cycloaliphatic acids are the residues of cyclohexanecarboxylic acid, Cyclohexaneacetic acid, ß-cyclopentylpropionic acid, etc.
Beispiele für Reste aromatischer und aromatisch-aliphatischer Carbonsäuren sind die Reste von Benzoesäure, p-Methoxybenzoesäure, p-Chlorbenzoesäure, p-Methylbenzoesäure, Phenylessigsäure usw.Examples of residues of aromatic and aromatic-aliphatic carboxylic acids are the residues of benzoic acid, p-methoxybenzoic acid, p-chlorobenzoic acid, p-methylbenzoic acid, Phenylacetic acid, etc.
Beispiele für die Reste mehrbasischer Säuren sind die Reste von Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure und Zitronensäure.Examples of the residues of polybasic acids are the residues of oxalic acid, Malonic acid, succinic acid and citric acid.
Alkylgruppen R und R' können insbesondere 1 - 5 Kohlenstoffatome enthalten und gegebenenfalls durch ein Sauerstoff atom unterbrochen sein, bevorzugt sind die Methyl-, die Ethyl-, die Methoxyethyl und die Ethoxyethylgruppe.Alkyl groups R and R 'can in particular contain 1-5 carbon atoms and optionally be interrupted by an oxygen atom, which are preferred Methyl, ethyl, methoxyethyl and ethoxyethyl groups.
Alkenylgruppen R und R sollen bis zu 5 Kohlenstoffatome enthalten, wobei die Allylgruppe bevorzugt ist.Alkenyl groups R and R should contain up to 5 carbon atoms, with the allyl group being preferred.
Als Substituenten einer Phenyl- oder Benzylgruppe R können niedere Alkoxygruppen und Halogenatome, insbesondere die Methoxygruppe und das Chloratom in para-Stellung infrage.As substituents of a phenyl or benzyl group R can be lower Alkoxy groups and halogen atoms, especially the methoxy group and the chlorine atom in para position in question.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Androstadiene der allgemeinen Formel I die Aromatase aus humaner Plazenta und Prostata hemmen und somit die Biosynthese von Östrogenen unterdrücken. Auf grund der starken Aromatasehemmung sind die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Behandlung von Krankheiten geeignet, die durch Östrogene oder einen Überschuß an Östrogenen hervorgerufen werden. Zu den östrogen abhängigen Krankheiten, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden können, gehören zum Beispiel Prostatahyperplasie, Oligozoospermie, Mamma- und Endometriumskarzinom und Gynäkomastie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch zur Fertilitätskontrolle bei Mann und Frau geeignet.It has been found that the androstadienes according to the invention of the general Formula I inhibit the aromatase from human placenta and prostate and thus inhibit biosynthesis of suppressing estrogens. Due to the strong aromatase inhibition, the new Compounds of general formula I suitable for the treatment of diseases that caused by estrogens or an excess of estrogens. To the estrogen-dependent diseases treated with the compounds of the invention include, for example, prostate hyperplasia, oligozoospermia, mammary and endometrial cancer and gynecomastia. The compounds of the invention are also suitable for fertility control in men and women.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in Form pharmazeutischer Präparate verwendet. In den pharmazeutischen Präparaten sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in Mischung mit den für enterale oder parenterale Applikation geeigneten Trägersubstanzen, wie zum Beispiel Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, mikrokristalline Zellulose, Talk, pflanzliche und synthetische Öle usw.The compounds of the invention become pharmaceutical in the form Preparations used. In the pharmaceutical preparations are those according to the invention Compounds mixed with those for enteral or parenteral administration suitable Carrier substances, such as gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, microcrystalline cellulose, talc, vegetable and synthetic oils, etc.
enthalten. In einer Dosiseinheit können etwa 0,1 bis 20 mg Wirkstoff enthalten sein.contain. About 0.1 to 20 mg of active ingredient can be used in a dose unit be included.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt nach Verfahrensvariante a) dadurch, daß man ein 4,5-Epoxy-9a-hydroxy-Steroid der allgemeinen Formel II mit Ameisensäure behandelt und gegebenenfalls anschließend, je nach der Bedeutung von R und X im Endprodukt der Formel I, das entstandene 4-Hydroxy-A4'9(1l)-Steroid mit X' = Sauerstoffatom gegebenenfalls in 4-Stellung verestert oder verethert oder das aus der Verbindung II mit nach Ameisensäure-Behandlung resultierende 4-Hydroxy-E 9(11) Steroid mit in 4-Stellung verestert und/ oder das 17ß-Formiat verseift und in der 4-Stellung selektiv verestert oder 4- und 17-Stellung gleichzeitig verestert oder in 17-Stellung oxydiert.The compounds of general formula I are prepared according to process variant a) by treating a 4,5-epoxy-9a-hydroxy steroid of general formula II with formic acid and, if appropriate, then, depending on the meaning of R and X in the end product of formula I, the resulting 4-hydroxy-A4'9 (1l) -steroid with X '= oxygen atom optionally in the 4-position esterified or etherified or that from compound II with 4-Hydroxy-E 9 (11) steroid with resulting after formic acid treatment Esterified in the 4-position and / or the 17β-formate saponified and selectively esterified in the 4-position or simultaneously esterified in the 4- and 17-position or oxidized in the 17-position.
Die Behandlung mit Ameisensäure wird bei Temperatur von etwa 0° bis 120 °C durchgeführt. Bei einer Temperatur von etwa 100 oC ist die Umsetzung zum 4-Hydroxy-#4,9(11)-Steroid nach'l - 2 Stunden beendet.The treatment with formic acid is carried out at a temperature of about 0 ° to 120 ° C carried out. At a temperature of around 100 oC, the reaction takes place 4-Hydroxy- # 4,9 (11) -steroid ended after 1-2 hours.
Die freie Hydroxygruppe in 4-Stellung und die gegebenenfalls freigesetzte Hydroxygruppe in 17-Stellung können anschließend partiell oder gemeinsam verestert oder verethert werden.The free hydroxyl group in the 4-position and the one that may have been released Hydroxy groups in the 17-position can then be partially or jointly esterified or be etherified.
Die partielle Veresterung der 4-Hydroxygruppe gelingt mit den entsprechenden Säureanhydriden oder Säurehalogeniden in Gegenwart basischer Katalysatoren bei Temperaturen zwischen etwa -10 und 0 C.The partial esterification of the 4-hydroxy group succeeds with the corresponding Acid anhydrides or acid halides in the presence of basic catalysts at temperatures between about -10 and 0 C.
Zur partiellen Veresterung der 4-Hydroxygruppe mit einer niederen aliphatischen Carbonsäure kann die 4-Hydroxyverbindung mit dem Acylanhydrid und Blei(II)-acetat in Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen von 20 - 80 oC umgesetzt werden.For partial esterification of the 4-hydroxy group with a lower one aliphatic carboxylic acid can be the 4-hydroxy compound with the acyl anhydride and Lead (II) acetate in dimethylformamide, dimethylacetamide or tetrahydrofuran at temperatures between 20 and 80 oC.
Die gleichzeitige Veresterung in 4- und 17-Stellung oder die einfache Veresterung in 4-Stellung in Abwesenheit einer weiteren Hydroxygruppe erfolgt vorzugsweise mit dem entsprechenden Säureanhydrid oder -halogenid in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie Pyridin, Collidin, Dimethylaminopyridin, Triäthylamin usw., bei Temperaturen zwischen 0 und 120 OC, Zur Herstellung von partiell in 17-Stellung veresterten Verbindungen der allgemeinen Formel I wird vor der Veresterung die 4-Hydroxygruppe geschützt, zum Beispiel durch Bildung des 4-Dimethyl-tert.-butyl-silylethers. Nach Einführung des Esterrestes in 17-Stellung in an sich bekannter Weise, zum Beispiel mit Pyridin/Säureanhydrid, wird die Schutzgruppe in 4-Stellung wieder abgespalten. Zur Spaltung des Silylethers läßt man auf das Steroid ein Fluorid, beispielsweise Tetrabutylammoniumfluorid, bei 20 bis 120 OC einwirken.The simultaneous esterification in the 4- and 17-position or the simple one Esterification in the 4-position in the absence of a further hydroxyl group is preferably carried out with the corresponding acid anhydride or halide in the presence of a tertiary organic base, such as pyridine, collidine, dimethylaminopyridine, triethylamine, etc., at temperatures between 0 and 120 OC, for the production of partially in 17-position esterified compounds of the general formula I, the 4-hydroxy group becomes before the esterification protected, for example by the formation of 4-dimethyl-tert-butyl-silyl ether. To Introduction of the ester residue in the 17-position in a manner known per se, for example with pyridine / acid anhydride, the protective group in the 4-position is split off again. To cleave the silyl ether, a fluoride, for example, is left on the steroid Tetrabutylammonium fluoride, act at 20 to 120 OC.
Eine andere Möglichkeit, partiell in 17-Stellung veresterte Verbindungen herzustellen, besteht darin, daß ein 4,5-Epoxisteroid der Formel II mit verestert und anschließend mit Ameisensäure in die Verbindung der-Formel I umgewandelt wird.Another possibility to produce compounds which are partially esterified in the 17-position is that a 4,5-epoxystoid of the formula II with esterified and then converted into the compound of formula I with formic acid.
Die freigesetzte 4-Hydroxygruppe kann gewünschtenfalls anschließend in üblicher Weise verestert werden. Auf diesem Weg können auch gemischte Ester erhalten werden.The liberated 4-hydroxy group can then, if desired be esterified in the usual way. Mixed esters can also be obtained in this way will.
Die Veretherung der 4-Hydroxy- und gegebenenfalls der 17-Hydroxygruppe wird mit den entsprechenden Alkyl-, Alkenyl-, Phenyl- oder Benzylhalogeniden in Gegenwart einer starken Base vorgenommen. Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird das Hydroxysteroid mit dem Kohlenwasserstoffbromid in Gegenwart von Alkali, wie Natrium-oder Kaliumhydroxid, und einem Tetraalkylammoniumsalz, wie Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, unter Verwendung eines inerten Lösungsmittels wie Toluol bei Temperaturen von etwa 0 bis 100 OC umgesetzt.The etherification of the 4-hydroxy and optionally the 17-hydroxy group is used with the corresponding alkyl, alkenyl, phenyl or benzyl halides in Made in the presence of a strong base. According to a preferred embodiment the hydroxysteroid becomes with the hydrocarbon bromide in the presence of alkali, such as sodium or potassium hydroxide, and a tetraalkylammonium salt, such as tetrabutylammonium hydrogen sulfate, using an inert solvent such as toluene at temperatures of about 0 to 100 OC implemented.
Die Oxydation der 17-Hydroxygruppe kann in an sich bekannter Weise, zum Beispiel nach Oppenauer, oder mit Chromtrioxid (zum Beispiel Jones-Reagenz) erfolgen.The oxidation of the 17-hydroxy group can be carried out in a manner known per se, for example according to Oppenauer, or with chromium trioxide (for example Jones reagent) take place.
Nach der Verfahrensvariante b) wird ein 4,5-Epoxy-A9(11)-Steroid der allgemeinen Formel III mit Methanol oder Ethanol in Gegenwart von Alkali behandelt und im so erhaltenen 4-Methoxy- oder 4-Ethoxy-41 9(11) -Steroid der allgemeinen Formel I, je nach der gewünschten Bedeutung von R und X im Endprodukt, gegebenenfalls die 4- und/oder 17-Ethergruppe gespalten und das erhaltene 4-Hydroxy- und/oder 17-Hydroxy-A4'9(11)-Steroid der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in 4- und/oder 17-Stellung verestert oder verethert oder in 17-Stellung oxydiert.According to process variant b), a 4,5-epoxy-A9 (11) steroid is used general formula III treated with methanol or ethanol in the presence of alkali and in the 4-methoxy- or 4-ethoxy-41 9 (11) -steroid thus obtained the general Formula I, depending on the desired meaning of R and X in the end product, optionally cleaved the 4- and / or 17-ether group and the resulting 4-hydroxy- and / or 17-hydroxy-A4'9 (11) -steroid of the general formula I optionally esterified or in the 4- and / or 17-position etherified or oxidized in the 17-position.
Die Umsetzung des 4,5-Epoxy 9(11)-SteroidJ mit Methanol oder Ethanol erfolgt in an sich bekannter Weise in Gegenwart von Alkali, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, in der Siedehitze unter Rückfluß.The reaction of 4,5-epoxy 9 (11) -SteroidJ with methanol or ethanol takes place in a manner known per se in the presence of alkali, such as sodium or potassium hydroxide, at the boiling point under reflux.
Die Spaltung des Methyl- oder Ethylethers in 4-Stellung kann zum Beispiel mit einer Mineralsäure wie 2 n Schwefelsäure in Aceton oder Alkohol durch Erhitzen durchgeführt werden.The cleavage of the methyl or ethyl ether in the 4-position can, for example with a mineral acid such as 2N sulfuric acid in acetone or alcohol by heating be performed.
Die Spaltung des Tetrahydropyranylethers in 17-Stellung erfolgt unter milden Bedingungen, zum Beispiel durch Einwirkung einer schwachen Säure, wie Oxalsäure, bei Raumtemperatur.The cleavage of the tetrahydropyranyl ether in the 17-position takes place under mild conditions, for example exposure to a weak acid such as oxalic acid, at room temperature.
Zur Herstellung von Alkylethern, deren Kohlenstoffkette durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist, werden die 4-Hydroxy- bzw. 4,17-Dihydroxyverbindungen mit Alkylvinylethern in Gegenwart einer starken Säure umgesetzt.For the production of alkyl ethers whose carbon chain is through a If the oxygen atom is interrupted, the 4-hydroxy or 4,17-dihydroxy compounds are reacted with alkyl vinyl ethers in the presence of a strong acid.
Die Reaktion wird vorzugsweise mit p-Toluolsulfonsäure oder Phosphoroxychlorid in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan usw., bei einer Temperatur von -20 bis +100 oC durchgeführt. Zur Herstellung von Methoxymethylethern kann die Hydroxyverbindung mit Formaldehyddimethylacetal in wasserfreiem Methylenchlorid in Gegenwart von Phosphorpentoxid bei Raumtemperatur umgesetzt werden.The reaction is preferably carried out with p-toluenesulfonic acid or phosphorus oxychloride in an inert solvent such as chloroform, methylene chloride, tetrahydrofuran, Dioxane etc., carried out at a temperature of -20 to +100 oC. For the production of methoxymethyl ethers, the hydroxy compound can be mixed with formaldehyde dimethyl acetal in anhydrous methylene chloride in the presence of phosphorus pentoxide at room temperature implemented.
Die als Ausgangsmaterialien des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendeten 4,5-Epoxy-Steroide der allgemeinen Formel II können aus 9a-Hydroxy-4-androsten-3,17-dion wie folgt hergestellt werden: a) 9a-Hydroxy-4,5-epoxy-androstan-3' 17-dion Die auf 0 OC abgekühlte Lösung von 5 g 9-Hydroxy-4-androsten-3, 17-dion (hergestellt aus 4-Androsten-3,17-dion mit Corynespora cassicola ATCC 16718 gemäß der Deutschen Offenlegungsschrift 28 50 047) in 150 ml Methanol wird tropfenweise mit 20 ml 30 zeiger H 202 versetzt. Nach 10 Minuten werden bei weiterer Kühlung 9 ml 10 %ige wäßrige Natronlauge innerhalb von 5 Minuten zugegeben und für 2 Stunden bei 0 OC nachgerührt. Die Reaktionslösung wird in 300 ml eiskalte gesättigte Natriumdihydrogenphosphatlösung eingerührt, mit Essigsäureethylester extrahiert, mit Natriumthiosulfatlösung und anschließend mit Kochsalzlösung bis zur Neutralität gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.Those used as starting materials in the process of the invention 4,5-epoxy steroids of the general formula II can be prepared from 9a-hydroxy-4-androstene-3,17-dione be prepared as follows: a) 9a-Hydroxy-4,5-epoxy-androstane-3 '17-dione Die on 0 ° C cooled solution of 5 g of 9-hydroxy-4-androstened-3, 17-dione (made from 4-androstene-3,17-dione with Corynespora cassicola ATCC 16718 according to the German Offenlegungsschrift 28 50 047) in 150 ml of methanol is added dropwise with 20 ml of 30 pointer H 202. After 10 minutes, with further cooling, 9 ml of 10% strength aqueous sodium hydroxide solution are added within of 5 minutes were added and the mixture was subsequently stirred at 0 ° C. for 2 hours. The reaction solution is stirred into 300 ml of ice-cold saturated sodium dihydrogen phosphate solution, with Ethyl acetate extracted, with sodium thiosulfate solution and then with Saline washed until neutral. After drying with sodium sulfate is the solvent is distilled off in vacuo.
Man erhält 4,82 g 9a-Hydroxy-4,5-epoxy-androstan-3,17-dion. 4.82 g of 9a-hydroxy-4,5-epoxy-androstane-3,17-dione are obtained.
Die Herstellung der 4,5-Epoxy-Steroide der allgemeinen Formel III kann wie folgt vorgenommen werden: b ) 4,5-Epoxy-9(11)-androsten-3,17-dion 9,7 g 4,9(11 )-Androstadien-3,17-dion werden analog a) umgesetzt. Man erhält 9,37 g 4,5-Epoxy-9(11)-androsten-3,17-dion als Schaum.The preparation of the 4,5-epoxy steroids of the general formula III can be done as follows: b) 4,5-epoxy-9 (11) -androstene-3,17-dione 9.7 g 4,9 (11) -androstadien-3,17-dione are reacted analogously to a). 9.37 g of 4,5-epoxy-9 (11) -androstene-3,17-dione are obtained as foam.
b2) 4,5-Epoxy-1 7ß-hydroxy-9( 11 )-androsten-3-on Herstellung analog a) aus 17ß-Hydroxy-4,9(11)-androstadien-3-on. Ausbeute 77,2 % der Theorie als Isomerengemisch.b2) 4,5-epoxy-1 7ß-hydroxy-9 (11) -androsten-3-one production analogous a) from 17β-hydroxy-4,9 (11) -androstadien-3-one. Yield 77.2% of theory as a mixture of isomers.
Beispiel 1 Die Lösung von 1,32 g 9a-i1ydroxy-4,5-epoxy-androstan-3,17-dion in 50 ml Ameisensäure wird unter Argonschutzgas für 1,5 Stunden auf 100 OC erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird in 200 ml Eis-Wasser-Natriumchlorid eingerührt, das ausgefallene Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 25 OC für 16 Stunden im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt (1,29 g) wird an Kieselgel mit Hexan/Essigester (0 - 30 %) chromatographiert. Man erhält 0,76 g 4-Hydroxy-4,9(11)-androstadien-3,17-dion vom Schmelzpunkt 201 - 203,5 OC (aus Diisopropylether).Example 1 The solution of 1.32 g of 9a-hydroxy-4,5-epoxy-androstane-3,17-dione in 50 ml of formic acid is heated to 100 ° C. for 1.5 hours under an argon protective gas. The cooled solution is stirred into 200 ml of ice-water-sodium chloride, the precipitated Product filtered off, washed with water and at 25 OC for 16 hours in a vacuum dried. The crude product (1.29 g) is on silica gel with hexane / ethyl acetate (0 - 30%) chromatographed. 0.76 g of 4-hydroxy-4,9 (11) -androstadiene-3,17-dione are obtained melting point 201-203.5 ° C. (from diisopropyl ether).
Beispiel 2 Die Lösung von 790 mg 4-Hydroxy-4,9(11)-androstadien-3,17-dion in 4 ml Pyridin und 2 ml Acetanhydrid wird 16 Stunden bei 0 OC gerührt. Dann wird in Eis-Wasser (20 ml) eingerührt, mit Methylenchlorid extrahiert, mit halbgesättigter Natriumchloridlösung neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Man erhält 750 mg 4-Acetoxy-4,9(11)-androstadien-3,17-dion vom Schmelzpunkt 165 - 167 OC (aus Diisopropylether/Essigester).Example 2 The solution of 790 mg of 4-hydroxy-4,9 (11) -androstadiene-3,17-dione in 4 ml of pyridine and 2 ml of acetic anhydride, the mixture is stirred at 0 ° C. for 16 hours. Then it will be stirred into ice-water (20 ml), extracted with methylene chloride, with semisaturated Sodium chloride solution washed neutral, dried with sodium sulfate and the solvent distilled off in vacuo. 750 mg of 4-acetoxy-4,9 (11) -androstadiene-3,17-dione are obtained with a melting point of 165-167 ° C. (from diisopropyl ether / ethyl acetate).
Beispiel 3 770 mg 4-Hydroxy-4,9(11)-androstadien-3,17-dion in 8 ml Pyridin werden bei 0 °C tropfenweise mit 2,4 ml Benzoylchlorid versetzt. Nach 16 Stunden bei 20 OC wird in 30 ml Eis-Wasser eingerührt, mit Methylenchlorid extrahiert, mit-Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das Rohprodukt (1,6 g) aus Diisopropylether kristallisiert. Man erhält 692 mg 4-Benzoyloxy-)i,9(11)-androstadien-3,17-äion vom Schmelzpunkt 206 - 208 OC.Example 3 770 mg of 4-hydroxy-4,9 (11) -androstadiene-3,17-dione in 8 ml 2.4 ml of benzoyl chloride are added dropwise to pyridine at 0 ° C. After 16 Hours at 20 ° C. is stirred into 30 ml of ice-water, extracted with methylene chloride, washed neutral with water, dried with sodium sulfate, the solvent im Distilled off in vacuo and the crude product (1.6 g) crystallized from diisopropyl ether. 692 mg of 4-benzoyloxy-) i, 9 (11) -androstadien-3,17-aion of melting point are obtained 206-208 OC.
Analog Beispiel 2 oder 3 werden 4-Formyloxy-4,9(11)-androstadien-3,17-dion, 4-Propionyloxy-4,9(11 )-androstadien-3,17-dion, 4-Butyryloxy-, 4-Hexanoyloxy-, 4-Octanoyloxy-, 4-Trimethylacetoxy-, 4-(p-Methoxybenzoyloxy)-, 4-(p-Chlorbenzoyloxy)- und 4-(p-Methylbenzoyloxy)-4, 9(11)-androstadien-3,17-dion hergestellt.Analogously to Example 2 or 3, 4-formyloxy-4,9 (11) -androstadiene-3,17-dione, 4-propionyloxy-4,9 (11) -androstadiene-3,17-dione, 4-butyryloxy, 4-hexanoyloxy, 4-octanoyloxy, 4-trimethylacetoxy-, 4- (p-methoxybenzoyloxy) -, 4- (p-chlorobenzoyloxy) - and 4- (p-methylbenzoyloxy) -4, 9 (11) -androstadien-3,17-dione.
Beispiel 4 Die Lösung von 300 mg 4-Hydroxy-4,9(11)-androstadien 3,1 7-dion in 5 ml Toluol und 0,6 ml Benzylbromid wird mit 0,6 g gepulvertem Kaliumhydroxid und 100 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei 20 OC wird von den Feststoffen abfiltriert,-mit Essigester verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das Rohprodukt an Kieselgel mit Hexan/Essigester (O - 20 %) chromatographiert. Man erhält 276 mg 4-Benzyloxy-4,9(11 )-androstadien-3, 17-dion als amorphe Substanz.Example 4 The solution of 300 mg of 4-hydroxy-4,9 (11) -androstadiene 3.1 7-dione in 5 ml of toluene and 0.6 ml of benzyl bromide is mixed with 0.6 g of powdered potassium hydroxide and 100 mg of tetrabutylammonium hydrogen sulfate are added. After stirring for 2 hours at 20 OC is filtered off from the solids, -diluted with ethyl acetate, with water washed neutral, dried with sodium sulfate, the solvent was distilled off in vacuo and the crude product is chromatographed on silica gel with hexane / ethyl acetate (O - 20%). 276 mg of 4-benzyloxy-4,9 (11) -androstadien-3, 17-dione are obtained as an amorphous substance.
Analog werden hergestellt: 4-Ethoxy-, 4-Butyloxy-, 4-Allyloxy-, 4-(2-Methoxyethyloxy)- und 4-(p-Methoxybenzyloxy)-4,9(11)-androstadien-3,17-dion.The following are prepared analogously: 4-ethoxy-, 4-butyloxy-, 4-allyloxy-, 4- (2-methoxyethyloxy) - and 4- (p-methoxybenzyloxy) -4,9 (11) -androstadiene-3,17-dione.
Beispiel 5 Die Lösung von 2,2 g 4,5-Epoxy-9(11)-androsten-3,17-dion in 275 ml Methanol und 22 ml 4n Natronlauge wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren der Hauptmenge des Lösungsmittel-s im Vakuum wird in Eis-Wasser/Natriumhydrogenphosphat eingerührt, mit Essigester extrahiert, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Essigester (O - 50 %) und Umkristallisieren aus Diisopropylether erhält man 1,32 g 4-Methoxy-4,g(11)-androstadien-3,17-dion vom Schmelzpunkt 126 - 128 OC.Example 5 The solution of 2.2 g of 4,5-epoxy-9 (11) -androstened-3,17-dione in 275 ml of methanol and 22 ml of 4N sodium hydroxide solution is refluxed for 18 hours. After most of the solvent has been distilled off in vacuo, the mixture is poured into ice-water / sodium hydrogen phosphate stirred in, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried with sodium sulfate and the solvent is distilled off in vacuo. After chromatography on silica gel with hexane / ethyl acetate (O - 50%) and recrystallization from diisopropyl ether 1.32 g of 4-methoxy-4, g of (11) -androstadiene-3,17-dione of melting point 126-128 ° C.
Beispiel 6 0,75 g 4-Methoxy-4,9(11)-androstadien-3,17-dion werden in 15 ml Aceton mit 2 ml 2N Schwefelsäure 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird in 100 ml Eis-Wasser/Natriumchlorid eingerührt, das ausgefallene Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 25 OC 16 Stunden im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird mit Hexan/Essigester (O - 30 %) an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 0,43 g 4-Hydroxy-4,9(11)-androstadien-3,17-dion vom Schmelzpunkt 201 - 203 OC (aus Diisopropylether).Example 6 0.75 g of 4-methoxy-4,9 (11) -androstadiene-3,17-dione will be used heated under reflux for 2 hours in 15 ml of acetone with 2 ml of 2N sulfuric acid. the The cooled solution is stirred into 100 ml of ice-water / sodium chloride, the precipitated The product is filtered off, washed with water and dried in vacuo at 25 ° C. for 16 hours. The crude product is chromatographed on silica gel with hexane / ethyl acetate (0-30%). 0.43 g of 4-hydroxy-4,9 (11) -androstadiene-3,17-dione with a melting point of 201 are obtained - 203 OC (from diisopropyl ether).
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1982
- 1982-04-06 DE DE19823213328 patent/DE3213328A1/en not_active Withdrawn
Cited By (2)
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| WO1996028154A2 (en) * | 1995-03-16 | 1996-09-19 | Schering Aktiengesellschaft | Use of anti-oestrogens as male contraceptives |
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