DE3207640A1

DE3207640A1 - Pharmaceutical composition with bronchosecretolytic and mucolytic action

Info

Publication number: DE3207640A1
Application number: DE19823207640
Authority: DE
Inventors: geb. Hintermayer Heidrun Dr. 8501 Cadolzburg Engler; Helmut Dipl.-Chem. Dr. 8501 Eckental Schickaneder
Original assignee: Heumann Ludwig and Co GmbH
Current assignee: Heumann Ludwig and Co GmbH
Priority date: 1982-03-03
Filing date: 1982-03-03
Publication date: 1983-09-08

Abstract

The compositions contain, besides conventional ancillary substances and vehicles, as active ingredient a 2-allylthiobenzoxazole of the general formula I <IMAGE> in which R1, R2, R3 and R4 are, independently of one another, a hydrogen atom, a C1-C4-alkyl group, a halogen atom, a C1-C4-alkoxy group or a C1-C4-alkoxycarbonyl group. The use of the said 2-allylthiobenzoxazole compounds for the production of pharmaceutical compositions and for controlling diseases of the airways is also described.

Description

BESCHREIBUNG DESCRIPTION

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung mit hoher bronchosekretolytischer und mukolytischer Wirkung.The invention relates to a pharmaceutical preparation with high bronchosecretolytic and mucolytic effects.

Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung bestimmter Benzoxazolderivate zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung mit hoher bronchosekretolytischer und mukolytischer Wirkung sowie die Verwendung dieser Benzoxazolderivate zur Bekämpfung von Erkrankungen der Atemwege.The invention further relates to the use of certain benzoxazole derivatives for the production of a pharmaceutical preparation with high bronchosecretolytic and mucolytic effects and the use of these benzoxazole derivatives for combating of respiratory diseases.

Die Verbindung 2-Allylthiobenzoxazol der Formel I ist bereits aus T. Takahashi et al., Bull. Inst. Chem. Res.The compound 2-allylthiobenzoxazole of the formula I. is already from T. Takahashi et al., Bull. Inst. Chem. Res.

Kyoto Univ., Bd. 51, Nr. 3 (1979) bekannt. Die Herstellung dieser Verbindung kann nach der zitierten Literaturstelle durch eine chemische Substitutionsreaktion erfolgen, bei der äquimolare Lösungen von Natriumethylat, Allylmercaptan und 2-Chlorbenzoxazol in Ethanol 12 Stunden bei 150C umgesetzt werden. Nach dem Einengen der Lösung wird das 2-Allylthiobenzoxazol durch Destillation analysenrein gewonnen.Kyoto Univ., Vol. 51, No. 3 (1979). The making of this According to the cited literature, the compound can be produced by a chemical substitution reaction take place in the equimolar solutions of sodium ethoxide, allyl mercaptan and 2-chlorobenzoxazole be reacted in ethanol for 12 hours at 150C. After concentrating the solution the 2-allylthiobenzoxazole obtained in analytically pure form by distillation.

Die Herstellung dieser Benzoxazolverbindung kann auch auf folgende Weise durchgeführt werden: Äquimolare Lösungen von Natronlauge, 2-Mercaptobenzoxazol und Allylbromid in wäßrigem Ethanol läßt man 6 Stunden bei 50C reagieren. Die Reinigung des Produkts erfolgt durch Destillation.The preparation of this benzoxazole compound can also be carried out as follows Ways to be carried out: Equimolar solutions of sodium hydroxide, 2-mercaptobenzoxazole and allyl bromide in aqueous ethanol are allowed to react at 50 ° C. for 6 hours. The cleaning the product is made by distillation.

In der DE-OS 29 13 527 werden substituierte Benzazolverbindungen, u.a. auch 2-Allylthiobenzoxazol, enthaltende Schädlingsbekämpfungsmittel beschrieben. Hinweise auf etwaige arzneiliche Wirkungen der dort beschriebenen Benzazolverbindungen fehlen in dieser Druckschrift.In DE-OS 29 13 527 substituted benzazole compounds, also described pesticides containing 2-allylthiobenzoxazole. Notes on any medicinal effects of the benzazole compounds described there are absent from this publication.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine neue pharmazeutische Zubereitung mit verbesserter bronchosekretolytischer und mukolytischer Wirkung zur Verfügung zu stellen.The invention is based on the object of a new pharmaceutical Preparation with improved bronchosecretolytic and mucolytic effects for To make available.

Bekanntlich ist die Viskositätsverringerung des Sputums durch Arzneimittel bei der modernen Behandlung von akuten und chronischen Bronchialerkrankungen (z.B. Infektionen der Atemwege, asthmatischen Beschwerden, obstruktiven Erkrankungen u.dgl.) ein fundamentales therapeutisches Ziel. Für di.ese Krankheitsbilder sind bereits Arzneimittelgruppen bekannt, wie z.B. Bronchialsekretstimulantia, Expectorantia und schleimlösende Therapeutica, die jedoch für die Therapie noch nicht in jeder Hinsicht zufriedenstellend sind.It is well known that the viscosity of the sputum is reduced by drugs in the modern treatment of acute and chronic bronchial diseases (e.g. Infections of the respiratory tract, asthmatic complaints, obstructive diseases etc.) a fundamental therapeutic goal. For these clinical pictures are already Known drug groups, such as bronchial secretion stimulants, expectorantia and expectorant therapeutics, which are not yet available for therapy in everyone Respect are satisfactory.

So wirken zum Beispiel die meisten Arzneimittel dieser Art -mit Ausnahme des Bromhexins, des Ambroxols und des S-Carboxymethylcysteins - nur nach lokaler Applikation, wodurch sich sowohl bei der Applikation als auch bei der exakten Dosierung des Arzneimittels Schwierigkeiten ergeben. Ein weiterer Nachteil der bekannten Wirkstoffe besteht darin, daß für die orale Anwendung nur wenige wirksame Therapeutica, wie zum Beispiel Bromhexin, Arnbroxol und S-Carboxymethylcystein, zur Verfügung stehen.For example, most of these drugs work with one exception of bromhexine, ambroxol and S-carboxymethylcysteine - only after local Application, which makes both the application and the exact dosage of the drug give rise to difficulties. Another disadvantage of the known active ingredients is that for oral use only a few effective therapeutics, such as for example bromhexine, arnbroxol and S-carboxymethylcysteine are available.

Uberraschenderweise wurde nun gefunden, daß bestimmte 2-Allylthiobenzoxazole für sich allein hohe bronchosekretolytische und mukolytische Wirkungen aufweisen, die therapeutisch nutzbar sind.Surprisingly, it has now been found that certain 2-allylthiobenzoxazoles have high bronchosecretolytic and mucolytic effects on their own, which can be used therapeutically.

Im Vergleich zu bekannten Wirkstoffen einschlägiger Wirkungsrichtung zeichnen sich die 2-Allylthiobenzoxazole durch folgende überraschende therapeutische Eigenschaften aus: a) Sie sind sowohl oral als auch parenteral wirksam, wodurch eine sicherere und exaktere Dosierung-als beim N-Acetylcystein erzielt wird, da letzteres nur lokal verabreicht werden kann; b) gegenüber anerkannt guten Wirkstoffen, wie z.B. Ambroxol und S-Carboxymethylcystein, zeichnen sich die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen durch über legene pharmakologische Wirkungen aus; und c) die bronchosekretolytische und mukolytische Wirkung der erfindungsgemäß verwendeten 2-Allylthiobenzoxazole ist größer als diejenige des Ambroxols und des S-Carboxymethylcysteins, so daß die erfindungsgemäß in Betracht gezogenen Verbindungen für die Therapie in wesentlich kleineren Mengen dosiert werden können.Compared to known active ingredients with a relevant direction of action the 2-Allylthiobenzoxazole stand out by the following surprising therapeutic properties from: a) They are effective both orally and parenterally, whereby a safer and more exact dosage is achieved than with N-acetylcysteine, since the latter can only be administered locally; b) against recognized good active ingredients, such as ambroxol and S-carboxymethylcysteine, those according to the invention are distinguished compounds used by superior pharmacological effects; and c) the bronchosecretolytic and mucolytic effects of those used according to the invention 2-Allylthiobenzoxazole is larger than that of Ambroxol and S-Carboxymethylcysteine, so that the compounds considered according to the invention for therapy in much smaller quantities can be dosed.

Gegenstand der Erfindung ist daher eine pharmazeutische Zubereitung mit bronchosekretolytischer und mukolytischer Wirkung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen als Wirkstoff ein 2-Allylthiobenzoxazol der allgemeinen Formel 1 als Arzneimittel in der R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine C1-C 4-Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine C1-C4 -Alkoxygruppe oder eine C1-C4-Alkoxycarbonylgruppe stehen, enthält.The invention therefore relates to a pharmaceutical preparation with bronchosecretolytic and mucolytic action, which is characterized in that, in addition to customary auxiliaries and carriers, a 2-allylthiobenzoxazole of the general formula 1 is used as the drug in which R1, R2, R3 and R4 independently represent a hydrogen atom, a C1-C4-alkyl group, a halogen atom, a C1-C4-alkoxy group or a C1-C4-alkoxycarbonyl group.

In der allgemeinen Formel I bedeuten die Substituenten R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoffatome; C1 C4-Alkylgruppen, zum Beispiel Methylgruppen, Ethylgruppen, n-Propylgruppen, i-Propylgruppen, n-Butylgruppen oder i-Butylgruppen, Halogenatome, wie Chlor-, Brom- oder Fluoratome, Alkoxygruppen, wie Methoxygruppen, Ethoxygruppen, n-Propoxygruppen, i-Propoxygruppen, n-Butoxygruppen oder i-Butoxygruppen, und Alkoxycarbonylgruppen, wie Methoxycarbonylgruppen, Ethoxycarbonylgruppen, n-Propoxycarbonylgruppen, i-Propoxycarbonylgruppen, n-Butoxycarbonylgruppen oder i-Butoxycarbonylgruppen.In the general formula I, the substituents R1, R2, R3 mean and R4 independently of one another are hydrogen atoms; C1 C4 alkyl groups, for example Methyl groups, ethyl groups, n-propyl groups, i-propyl groups, n-butyl groups or i-butyl groups, halogen atoms such as chlorine, bromine or fluorine atoms, alkoxy groups, such as methoxy groups, ethoxy groups, n-propoxy groups, i-propoxy groups, n-butoxy groups or i-butoxy groups, and alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl groups, ethoxycarbonyl groups, n-propoxycarbonyl groups, i-propoxycarbonyl groups, n-butoxycarbonyl groups or i-butoxycarbonyl groups.

Die Verbindung, bei der sämtliche Gruppen R1 bis R4 Wasserstoffatome sind, d.h. die Verbindung 2-Allylthiobenzoxazol, wird bevorzugt.The compound in which all groups R1 to R4 are hydrogen atoms i.e. the compound 2-allylthiobenzoxazole is preferred.

Bevorzugt werden auch Verbindungen, bei denen einer der Substituenten R1 bis R4 ein Chloratom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder eine Ethoxygruppe ist und die restlichen Substituenten Wasserstoffatome sind.Also preferred are compounds in which one of the substituents R1 to R4 represent a chlorine atom, a methyl group, a methoxy group or an ethoxy group and the remaining substituents are hydrogen atoms.

Bevorzugte Einzelverbindungen für die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen sind: 2-Allylthiobenzoxazol, 2-Allylthio-5-chlorbenzoxazol, 2-Allylthio-6-methylbenzoxazol, 2-Allylthio-6-ethoxybenzoxazol und 2-Allylthio-6-methoxycarbonylbenzoxazol.Preferred individual compounds for the pharmaceutical according to the invention Preparations are: 2-allylthiobenzoxazole, 2-allylthio-5-chlorobenzoxazole, 2-allylthio-6-methylbenzoxazole, 2-allylthio-6-ethoxybenzoxazole and 2-allylthio-6-methoxycarbonylbenzoxazole.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Allylthiobenzoxazol der allgemeinen Formel I in der R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine C1 -C4-Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine C1-C4-Alkoxygruppe oder eine C1-C4-Alkoxycarbonylgruppe stehen, zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen mit bronchosekretolytischer und mukolytischer Wirkung.The invention also relates to the use of allylthiobenzoxazole of the general formula I. in which R1, R2, R3 and R4 independently represent a hydrogen atom, a C1 -C4 -alkyl group, a halogen atom, a C1-C4-alkoxy group or a C1-C4-alkoxycarbonyl group, for the production of pharmaceutical preparations with bronchosecretolytic and mucolytic effects .

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von 2-Allylthiobenzoxazol-Verbindungen der allgemeinen Formel I in der R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine C1-C4-Alkoxygruppe oder eine C1-C4-Alkoxycarbonylgruppe stehen, als Arzneimittel zur Bekämpfung von Erkrankungen der Atemwege.The invention also relates to the use of 2-allylthiobenzoxazole compounds of the general formula I. in which R1, R2, R3 and R4 independently stand for a hydrogen atom, a C1-C4-alkyl group, a halogen atom, a C1-C4-alkoxy group or a C1-C4-alkoxycarbonyl group, as medicaments for combating diseases of the respiratory tract.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung kann für alle Arten von Bronchialerkrankungen, beispielsweise akute und chronische Atemwegserkrankungen, zur Nachbehandlung von chirurgischen Eingriffen in den Atemwegen sowie bei allen Prozessen, bei denen eine Verflüssigung des Bronchialschleims wünschenswert ist, verwendet werden.The pharmaceutical preparation according to the invention can be used for all types of bronchial diseases, e.g. acute and chronic respiratory diseases, for the follow-up treatment of surgical interventions in the airways as well as for all Processes in which a liquefaction of the bronchial mucus is desirable, be used.

Die erfindungsgemäß verwendete Verbindung wird vorzugsweise oral verabreicht. Gewöhnlich beträgt die orale Tagesdosis 0,01 bis 0,2 g, vorzugsweise 0,02 bis 0,1 g. Im Einzelfall kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom individuellen Verhalten gegenüber dem Wirkstoff bzw. der Art seiner Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zU welchem die Verabreichung erfolgt. So gibt es zum Beispiel Fälle, wo mit weniger als der oben genannten Mindestmenge ausgekommen werden kann, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.The compound used in the present invention is preferably administered orally. Usually the oral daily dose is from 0.01 to 0.2 g, preferably from 0.02 to 0.1 G. In individual cases it may be necessary to use the stated amounts to deviate, depending on the individual behavior towards the Active ingredient or the type of its formulation and the time or interval, zU to which the administration takes place. For example, there are cases where with less than the above minimum can be done while in others Cases the upper limit mentioned must be exceeded. In the case of application In larger quantities, it may be advisable to take them in several individual doses to distribute the day.

Für die orale Verabreichung kann der Wirkstoff beispielsweise in Form von Kapseln formuliert werden, die durch herkömmliche Maßnahmen mit pharmazeutisch annehmbaren Exzipientien, z.B. Bindemitteln (wie vorgelatinisierter Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (wie Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat); Schmiermitteln (wie Magnesiumstearat, Talk oder Kieselsäure); Sprengmitteln (z.B. Kartoffelstärke oder Natriumstärke-glykollat); oder Befeuchtungsmitteln (z.B. Natriumlaurylsulfat), hergestellt werden. Die Kapseln können nach bekannten Methoden beschichtet werden. Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung oder für ein direktes Einträufeln können beispielsweise die Form von Lösungen, Sirups oder Suspensionen haben, oder sie können als Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor dem Gebrauch präsentiert werden. Solche flüssigen Zubereitungen können durch herkömmliche Maßnahmen mit pharmazeutisch annehmbaren Additiven, z.For oral administration, the active ingredient can be in the form, for example of capsules are formulated by conventional means with pharmaceutical acceptable excipients, e.g. binders (such as pregelatinized corn starch, Polyvinylpyrrolidone or hydroxypropylmethyl cellulose); Fillers (such as lactose, microcrystalline cellulose or calcium phosphate); Lubricants (such as magnesium stearate, Talc or silica); Disintegrants (e.g. potato starch or sodium starch glycolate); or humectants (e.g. sodium lauryl sulfate). The capsules can be coated by known methods. Liquid preparations for the oral administration or for direct instillation, for example, the They can be in the form of solutions, syrups or suspensions, or they can be as a dry product for reconstitution with water or other suitable vehicle before use to get presented. Such liquid preparations can by conventional means with pharmaceutically acceptable additives, e.g.

B. Suspendierungsmitteln (wie Sorbitsirup, Methylcellulose pder hydrierten eßbaren Fetten); Emulgierungsmitteln (z.B.B. suspending agents (such as sorbitol syrup, methyl cellulose or hydrogenated edible fats); Emulsifying agents (e.g.

Lecithin oder Acacia); nichtwäßrigen Trägern (z.B. Mandelöl, ölige Ester oder Ethylalkohol); und Konservierungsmit- teln (z.B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoaten oder Sorbinsäure), hergestellt werden.Lecithin or acacia); non-aqueous carriers (e.g. almond oil, oily Ester or ethyl alcohol); and preservatives materials (e.g. methyl or propyl p-hydroxybenzoates or sorbic acid).

Für die bukkale Verabreichung können die Zubereitungen in Form von Tabletten oder Lutschpastillen, die auf herkömmliche Weise formuliert werden, vorliegen.For buccal administration, the preparations can be in the form of Tablets or lozenges formulated in a conventional manner.

Die erfindungsgemäß verwendete Verbindung kann für die parenterale Verabreichung durch Injektion oder für die Infusion formuliert werden. Zubereitungen für die Injektion können in Einheitsdosisform, z.B. in Ampullen oder in Viel-Dosen-Behältern, mit einem zugegebenen Konservierungsstoff vorliegen. Die Zubereitungen können auch solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern einnehmen, und sie können Formulierungsmittel, wie Suspendierungs-, Stabilisierungs- und/oder Dispergierungsmittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff auch in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor dem Gebrauch vorliegen.The compound used according to the invention can be used for parenteral Administration by injection or formulated for infusion. Preparations for injection can be in unit dosage form, e.g. in ampoules or in multi-dose containers, with an added preservative. The preparations can also such forms as suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous Carriers, and they can use formulatory agents such as suspending, stabilizing and / or dispersants. Alternatively, the active ingredient can also be used in Powder form for reconstitution with a suitable carrier, e.g. sterile, pyrogen-free Water, present before use.

Zur Verabreichung durch Inhalierung wird die erfindungsgemäß verwendete Verbindung geeigneterweise in Form eines Aerosolsprays aus unter Druck gesetzten Packungen oder Zerstäubern unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder eines anderen geeigneten Gases, abgegeben. Im Falle eines unter Druck gesetzten Aerosols kann die Dosiseinheit in der Weise bestimmt werden, daß ein Ventil zur Abgabe einer dosierten Menge vorgesehen ist.For administration by inhalation, that used according to the invention is used Compound suitably in the form of an aerosol spray from pressurized Packs or atomizers using a suitable propellant, e.g. Dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxide or another suitable gas. In the case of a pressurized Aerosol, the dose unit can be determined in such a way that a valve for Delivery of a metered amount is provided.

Pharmakologische Untersuchungen haben ergeben, daß die erfindungsgemäß verwendeten 2-Allylthiobenzoxazole gegenüber bekannten Vergleichsprodukten, wie Ambroxol und S-Carboxymethylcystein, überlegene bronchosekretolytische und muko- lytische Eigenschaften aufweisen. Im einzelnen wurden folgende Untersuchungen durchgeführt: 1. Pharmakodynamik 1.1. Sekretstimulierende Aktivität Bronchosekretolytisch wirksame Verbindungen fördern die tracheale Ausscheidung von Phenolrot (Chronic Bronchitis Research Group, Chinese Medical Journal 3, 259 (1977)).Pharmacological studies have shown that the invention used 2-Allylthiobenzoxazole compared to known comparative products such as Ambroxol and S-carboxymethylcysteine, superior bronchosecretolytic and muco- lytic Have properties. The following investigations were carried out in detail: 1. Pharmacodynamics 1.1. Secretolytic activity. Bronchosecretolytically effective Compounds promote tracheal elimination of phenol red (chronic bronchitis Research Group, Chinese Medical Journal 3, 259 (1977)).

Wie aus Tabelle I ersichtlich, bewirken bereits 16,4 mg 2-Allylthiobenzoxazol bei oraler Gabe einen 50%-igen Anstieg (ED 50) der trachealen Phenolrot-Ausscheidung. As can be seen from Table I, already 16.4 mg of 2-allylthiobenzoxazole have an effect with oral administration a 50% increase (ED 50) in tracheal phenol red excretion.

Dabei zeigt 2-Allylthiobenzoxazol eine deutliche Überlegenheit gegenüber Ambroxol und S-Carboxymethylcystein. 2-Allylthiobenzoxazole shows a clear superiority over this Ambroxol and S-carboxymethylcysteine.

Tabelle I Behandlung Spezies Applikationsart ED 50 (mg/kg) Ambroxol Maus p.o. 250 S-Carboxymethylcystein Maus p.o. 400 2-Allylthiobenzoxazol Maus p.o. 16,4 1..2. Mukolytische Aktivität Mukolytisch wirksame Substanzen vermögen in vitro die Viskosität des Schleimes herabzusetzen. Table I Treatment Species Type of application ED 50 (mg / kg) Ambroxol Mouse p.o. 250 S-carboxymethylcysteine mouse p.o. 400 2-allylthiobenzoxazole mouse p.o. 16.4 1..2. Mucolytic activity Mucolytic substances are capable of in vitro reduce the viscosity of the slime.

Zur Viskositätsmessung wurden dialysierte und gefriergetrocknete Humanschleimproben nach der Methode von Mariott et al. (Biorheology 16, 331, 1979) in 0,1 m Tris-Puffer (pH 7) aufgenommen (Endkonzentration 3%). To measure the viscosity, dialyzed and freeze-dried ones were used Human mucus samples using the method of Mariott et al. (Biorheology 16, 331, 1979) taken up in 0.1 M Tris buffer (pH 7) (final concentration 3%).

Die Schleimproben mit den Prüfsubstanzen wurden für 30 Min. bei 370C inkubiert, und anschließend wurde die Viskosität mit Hilfe eines Rotationsviskosimeters (Low-Shear 30, Fa. Contraves) gemessen. The mucus samples with the test substances were for 30 min. At 370C incubated, and then the viscosity was measured using a rotary viscometer (Low-Shear 30, Contraves).

Ergebnis: 2-Allylthiobenzoxazol verflüssigte den Schleim wie N-Acetylcystein. Ambroxol und S-Carboxymethylcystein waren ohne Wirkung. Result: 2-allylthiobenzoxazole liquefied the mucus like N-acetylcysteine. Ambroxol and S-carboxymethylcysteine had no effect.

1.3. Muko-Sekretolytische Aktivität beim Hund Diese Untersuchungen wurden teils an narkotisierten, teils an wachen, mit einer trachealen Tasche (Wardell J.R. et al., Am. Rev. Respirat. Diseases 101, 741, 1970) versehenen mischrassigen Hunden durchgeführt.1.3. Mucosecretolytic Activity in the Dog These studies were partly anesthetized, partly on guard, with a tracheal pouch (Wardell J.R. et al., Am. Rev. Respirat. Diseases 101, 741, 1970) provided mixed races Dogs carried out.

1.3.1. Zunahme der expektorierenden Aktivität und Veränderung der Viskosität des Schleimes An narkotisierten Hunden wurde bronchialer Schleim unmittelbar vor der Substanzgabe und 5 Stunden danach mit Hilfe eines Bronchoskops entnommen und in Phosphatpuffer aufgenommen.1.3.1. Increase in expectorant activity and change in Viscosity of the mucus On anesthetized dogs, bronchial mucus became immediately apparent Taken with the aid of a bronchoscope before the administration of the substance and 5 hours afterwards and taken up in phosphate buffer.

An wachen sog. Trachealpouch-Hunden erfolgte die Schleimabnahme vor und nach einer 14-tägigen Substanzgabe. Die Schleimproben wurden dialysiert und gefriergetrocknet. Anschließend wurde das Trockengewicht ermittelt. Zur Viskositätsmessung wurden die Proben wie oben in 0,1 m Tris-Puffer (pH 7) aufgenommen (Endkonzentration bei den akuten Versuchen 0,5%, bei den Trachealpouch-Hunden 3%). Die Viskosi- tätsmessung erfolgte mit dem Rotationsviskosimeter. Mucus was removed from awake so-called tracheal pouch dogs and after 14 days of administration of the substance. The mucus samples were dialyzed and freeze dried. The dry weight was then determined. For viscosity measurement the samples were taken up in 0.1 M Tris buffer (pH 7) as above (final concentration in the acute experiments 0.5%, in the tracheal pouch dogs 3%). The viscose measurement took place with the rotary viscometer.

2-Allylthiobenzoxazol rief sowohl an narkotisierten als auch an wachen Hunden eine Zunahme der produzierten Mukusmenge hervor. Ähnlich, jedoch schwächer wirkten die Vergleichssubstanzen, Ambroxol und S-Carboxymethylcystein. Nach einer 14-tägigen Behandlung mit 2-Allylthiobenzoxazol nahm die Viskosität des trachealen Schleimes deutlich ab. Die Ergebnisse sind aus Tabelle II ersichtlich. 2-Allylthiobenzoxazole called on both anesthetized and guards Dogs show an increase in the amount of mucus produced. Similar, but weaker the comparison substances, ambroxol and S-carboxymethylcysteine acted. After a 14-day treatment with 2-allylthiobenzoxazole decreased the viscosity of the tracheal Slime clearly from. The results are shown in Table II.

1.3.2. Veränderung der Schleimzusammensetzung der Atemwege Bekanntlich zeichnet sich der Schleim der an chronischer Bronchitis leidenden Patienten durch einen hohen Anteil an neutralen Glykopeptiden aus (Degand P.1.3.2. Changes in the composition of the mucus in the respiratory tract are known the mucus of patients suffering from chronic bronchitis is characterized by it a high proportion of neutral glycopeptides (Degand P.

et al., Bull. de physiopathol. resp. 9, 199, 1973). et al., Bull. de physiopathol. resp. 9, 199, 1973).

Eine Verschiebung in der Glykopeptidzusammensetzung zugunsten der erwünschten sauren Glykopeptide bedeutet, daß eine Substanz mukoregulatorisch wirkt. Die Bestimmung der Glykopeptidzusammensetzung erfolgte nach der Methode von Havez et al. (Havez R. et al., le Poumon et le Coeur, 26, 81, 1970), wobei die Schleimproben nach Andauung mit Pronase und Papain elektrophoretisch und chromatographisch getrennt werden -Im Falle von S-Carboxymethylcystein konnte eine derartige Wirkung erst in der Dosis von 400 mg/kg intraduodenal beobachtet werden. Ambroxol war in der Dosis von 2,16 mg/kg i.v. wirksam. 2-Allylthiobenzoxazol bewirkte eine deutliche Zunahme der sauren Glykopeptide, sowohl nach oraler als auch nach parenteraler Gabe. Die Ergebnisse sind aus Tabelle II ersichtlich. A shift in glycopeptide composition in favor of Desired acidic glycopeptides means that a substance has a mucoregulatory effect. The glycopeptide composition was determined using the Havez method et al. (Havez R. et al., Le Poumon et le Coeur, 26, 81, 1970), with the mucus samples separated electrophoretically and chromatographically after digestion with pronase and papain - In the case of S-carboxymethylcysteine, such an effect could only be achieved in the dose of 400 mg / kg intraduodenally. Ambroxol was in the dose of 2.16 mg / kg i.v. effective. 2-Allylthiobenzoxazole caused a significant increase of acidic glycopeptides, both after oral and parenteral administration. the Results are shown in Table II.

Tabelle II Versuch Substanz mg Mucus Viskosität Glycopeptide % Trockenge- [mPa x s] neutral sauer sulphatiert wicht narkoti- Kontrolle 1 - 1,5 1,3 - 5,4 84 - 91 9 - 16 - sierte 2-Allyl- Hunde, thiobenz- akute oxazol Versuche 10 mg/kg 6 - 8 1,3 - 2,1 62 - 64 36 - 38 - intragastral 100 mg/kg 7 - 7,5 1,3 - 1,5 41 - 45 55 - 59 - intragastral S-Carboxyme- thylcystein 100 mg/kg 1 4,7 84 16 - intragastral 400 mg/kg 11 1,8 50 50 - intragastral Ambroxol 2,16 mg/kg 3 - 7 1,3 - 2,4 60 - 65 35 - 40 - i.v. wache Kontrolle 21 - 25 12,7-17,3 79 - 84 15 - 20 1 Tracheal- 2-Allyl- pouchhun- thiobenz- de, sub- oxazol akute 25 mg/kg oral 37 - 48 5,1 - 6,9 39 - 44 56 - 61 - Versuche 2. Toxikologische Ergebnisse 2.1. Akute Toxizität, Maus Verbindung LD50 mg/kg 2-Allylthiobenzoxazol 207 intragastral S-Carboxymethylcystein 1100 intragastral Ambroxol 138 i.v.* Ambroxol 2720 intragastral* *(Püschmann S. et al., Arzneim.-Forsch. 28, 889, 1978) 2.2. Subakute Toxizität, Ratte Nach 2-monatiger Behandlung mit 2-Allylthiobenzoxazol (10 mg/kg/Tag bzw. 100 mg/kg/Tag p.o.) wurden aufgrund histologischer Untersuchungen keine Hinweise auf eine organschädigende Wirkung gefunden.Table II Trial substance mg mucus viscosity glycopeptides% Dry [mPa xs] neutral acid sulphated weight narcotic control 1 - 1.5 1.3 - 5.4 84 - 91 9 - 16 - sated 2-allyl Dogs, thiobenz acute oxazole Trials 10 mg / kg 6 - 8 1.3 - 2.1 62 - 64 36 - 38 - intragastric 100 mg / kg 7 - 7.5 1.3 - 1.5 41 - 45 55 - 59 - intragastric S-carboxyme- ethylcysteine 100 mg / kg 1 4.7 84 16 - intragastric 400 mg / kg 11 1.8 50 50 - intragastric Ambroxol 2.16 mg / kg 3 - 7 1.3 - 2.4 60 - 65 35 - 40 - iv awake control 21 - 25 12.7-17.3 79 - 84 15 - 20 1 Tracheal 2-allyl pouchhun- thiobenz- de, sub-oxazole acute 25 mg / kg oral 37 - 48 5.1 - 6.9 39 - 44 56 - 61 - try 2. Toxicological results 2.1. Acute toxicity, mouse compound LD50 mg / kg 2-allylthiobenzoxazole 207 intragastric S-carboxymethylcysteine 1100 intragastric Ambroxol 138 iv * Ambroxol 2720 intragastral * * (Püschmann S. et al., Arzneimittel-Forsch. 28, 889, 1978) 2.2. Subacute toxicity, rat After 2 months of treatment with 2-allylthiobenzoxazole (10 mg / kg / day or 100 mg / kg / day po), no evidence of organ damaging effects was found on the basis of histological examinations.

2.3. Magenulzerogene Wirkung Bekanntlich rufen mukolytisch wirksame Arzneimittel unter tierexperimentellen Bedingungen auch Magenulzerationen hervor. So kann zum Beispiel N-Acetylcystein in entsprechenden Dosierungen ausgedehnte ulzerative Schädigungen in der Magenmukosa auslösen.2.3. Gastric ulcerogenic effects are known to call mucolytically effective Medicines also produced gastric ulceration under animal conditions. For example, N-acetylcysteine in appropriate doses can cause extensive ulcerative effects Cause damage to the gastric mucosa.

2-Allylthiobenzoxazol verursachte jedoch bis zu einer Dosis von 250 mg/kg p.o. keine ulzerogene Schädigung im Rattenmagen. Außerdem fand sich nach Gabe von 2-Allyl.thiobenzoxazol (bis 100 mg/kg p.o.) keine Verstärkung der durch Immobilisation induzierten Magenulzera bei Ratten. However, 2-allylthiobenzoxazole caused up to a dose of 250 mg / kg p.o. no ulcerogenic damage in the rat stomach. In addition, Gabe was found of 2-allyl thiobenzoxazole (up to 100 mg / kg p.o.) no increase in immobilization induced gastric ulcers in rats.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.The invention is illustrated in the examples.

Beispiel 1 Herstellung von 2-Allylthiobenzoxazol Zu einer Natriumethylat-Lösung, hergestellt aus 3,0 g (0,13 mol) Na und 200 ml Ethanol, werden 11,2 g (0,15 mol) Allylmercaptan getropft. Nach dem Abkühlen der Lösung auf 100C werden 20 g (0,13 mol) 2-Chlorbenzoxazol In 100 ml Ethanol langsam zugegeben und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Example 1 Preparation of 2-allylthiobenzoxazole To a sodium ethylate solution, produced from 3.0 g (0.13 mol) of Na and 200 ml of ethanol, 11.2 g (0.15 mol) Allyl mercaptan dripped. After cooling the solution to 100 ° C., 20 g (0.13 mol) 2-chlorobenzoxazole in 100 ml of ethanol slowly added and 6 hours at room temperature touched.

Die Reaktionslösung wird eingeengt, in 500 ml Ether aufgenommen, die organische Phase dreimal mit je 100 ml H20 gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Destillation gereinigt. Farblose Flüssigkeit vom Siedepunkt 730C/0,1 Torr; Rf = 0,8 (CE2Cl2/MeOH/85/15); Ausbeute: 18,5 g (74%) C1oHgNOS (191) Ber.: C 62,80 H 4,74 N 7,32 S 16,76 Gef.: C 62,84 H 4,75 N 7,39 S 16,72 IR-Spektrum (Film): Y (-c=c-) 1641 cm 1 1H - NMR - Spektrum (CDC13) : 6 = 3,92 (d) (-CH2-) 2H, 5,30 (m) (=CH2 ) 2H, 6,00 (m) (-CH =) 1H, 7,00 - 7,66 (m) (Aromaten-H) 4 H ppm Beispiel 2 Herstellung von 2-Allylthio-5-chlor-benzoxazol Zu einer ethanolischen Lösung aus 4 g (0,1 mol) NaOH in 50 ml Wasser und 18,5 g (0,1 mol) 2-Mercapto-5-chlor-benzoxazol tropft man bei 50C, gelöst in 30 ml Ethanol, 1-3,3 g (0,11 mol) Allylbromid. Nach 6 Stunden wird das Reaktionsgemisch eingeengt, auf Wasser gegossen und dreimal mit je 100 ml Ether extrahiert. Die organische Phase wird dreimal mit je 50 ml Wasser neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt Farblose Flüssigkeit vom Siedepunkt 1020C/0,05 Torr; Rf = 0,5 (CH2Cl2); Ausbeute: 17,5 g (78%) C10H8ClNOS (225) Ber.: C 53,22 H 3,57 N 6,21 S 14,21 Gef.: C 53,36 H 3,58 N 6,27 S 14,17 -1 IR-Spektrum (Film): y (-c=c-) 1637 cm 1H-NMR-Spektrum (CDCl3) : 6 = 3,87 (d) (-cH2-) 2H, 5,27 (m) (=CH2) 2H, 5,97 (m) (-CH=) 1H, 7,00 - 7,53 (m) (Aromaten-H) 3 H ppm Beispiel 3 Herstellung von 2-Allylthio-6-methyl-benzoxazol Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 2 aus 2-Mercapto-6-methyl-benzoxazol und Allylbromid.The reaction solution is concentrated, taken up in 500 ml of ether, the organic phase washed three times with 100 ml of H20 each time, dried over sodium sulfate and narrowed. The crude product was purified by distillation. Colorless liquid with a boiling point of 730C / 0.1 Torr; Rf = 0.8 (CE2Cl2 / MeOH / 85/15); Yield: 18.5 g (74%) C1oHgNOS (191) Calc .: C 62.80 H 4.74 N 7.32 S 16.76 Found: C 62.84 H 4.75 N 7.39 S. 16.72 IR spectrum (film): Y (-c = c-) 1641 cm 1 1H NMR spectrum (CDC13): 6 = 3.92 (d) (-CH2-) 2H, 5.30 (m) (= CH2) 2H, 6.00 (m) (-CH =) 1H, 7.00-7.66 (m) (aromatics -H) 4 H ppm Example 2 Production of 2-allylthio-5-chlorobenzoxazole To an ethanolic Solution of 4 g (0.1 mol) of NaOH in 50 ml of water and 18.5 g (0.1 mol) of 2-mercapto-5-chlorobenzoxazole are added dropwise at 50 ° C., dissolved in 30 ml of ethanol, 1-3.3 g (0.11 mol) of allyl bromide. To The reaction mixture is concentrated for 6 hours, poured into water and mixed three times extracted 100 ml of ether each time. The organic phase is three times with 50 ml each of water washed neutral, dried over sodium sulfate, filtered off and the filtrate concentrated in vacuo Colorless liquid with a boiling point of 1020C / 0.05 torr; Rf = 0.5 (CH2Cl2); Yield: 17.5 g (78%) C10H8ClNOS (225) Calc .: C 53.22 H 3.57 N 6.21 S 14.21 Found: C 53.36 H 3.58 N 6.27 S 14.17 -1 IR spectrum (film): y (-c = c-) 1637 cm 1 H NMR Spectrum (CDCl3): 6 = 3.87 (d) (-cH2-) 2H, 5.27 (m) (= CH2) 2H, 5.97 (m) (-CH =) 1H, 7.00 - 7.53 (m) (aromatics-H) 3 H ppm Example 3 Preparation of 2-allylthio-6-methyl-benzoxazole Production takes place analogously to Example 2 from 2-mercapto-6-methyl-benzoxazole and Allyl bromide.

Farblose Flüssigkeit vom Siedepunkt 990C/0,05 Torr; Rf = 0,35 (CH2Cl2); Ausbeute 16,3 g (80%) C11Ha1NOS (205) Ber.: C 64,36 H 5,40 N 6,82 S 15,62 Gef.: C 64,54 H 5,41 N 6,88 S 15-,57 -1 IR-Spektrum (Film): Y (-c=c-) 1635 cm H-NMR-Spektrum CDCl3 : 6 = 2,43 (s) (CH3- ) 3H, 3,93 (d) (-CH2-) 2H, 5,27 (m) (=CH2 ) 2H, 6,00 (m) (-CH= ) 1H, 7,00 - 7,57 (m) (Aromaten-H) 3 H ppm Beispiel 4 Herstellung von 2-Allylthio-6-ethoxy-benzoxazol Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 2 aus 2-Mercapto-6-ethoxy-benzoxazol und Allylbromid.Colorless liquid with a boiling point of 990C / 0.05 Torr; Rf = 0.35 (CH2Cl2); Yield 16.3 g (80%) C11Ha1NOS (205) Calc .: C 64.36 H 5.40 N 6.82 S 15.62 found: C 64.54 H 5.41 N 6.88 S 15, 57 -1 IR spectrum (film): Y (-c = c-) 1635 cm H-NMR spectrum CDCl3: 6 = 2.43 (s) (CH3-) 3H, 3.93 (d) (-CH2-) 2H, 5.27 (m) (= CH2) 2H, 6.00 (m) (-CH =) 1H, 7.00-7.57 (m) (aromatics-H) 3 H ppm Example 4 Production of 2-allylthio-6-ethoxy-benzoxazole The production takes place analogously to the example 2 from 2-mercapto-6-ethoxy-benzoxazole and allyl bromide.

Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch (Kieselgel) (Elutionsmittel: CH2Cl2) gereinigt.The crude product is chromatographed on a column (silica gel) (eluent: CH2Cl2) purified.

Farblose Flüssigkeit; Rf = 0,40 (CH2Cl2}; Ausbeute: 12,7 g (54%) C12H13NO2S (235) IR-Spektrum (Film): y (-c=c-) 1637 cm H-NMR-Spektrum CDCl3 : 5 = 1,30 (t) ( CH3- ) 3H, 3,55 (q) (-OCH2-) 2H, 3,91 (d) (-S-CH2-) 2H, 5,30 (m) (=CH2 ) 2H, 5,97 (m) (-CH=) 1H, 7,00 - 7,61 (m) (Aromaten-H) 3 H ppm Beispiel 5 Herstellung von 2-Allylthio-6-methoxycarbonyl-benzoxazol Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 2 aus 2-Mercapto-6-methoxycarbonyl-benzoxazol und Allylbromid.Colorless liquid; Rf = 0.40 (CH2Cl2}; Yield: 12.7 g (54%) C12H13NO2S (235) IR spectrum (film): y (-c = c-) 1637 cm H-NMR spectrum CDCl3: 5 = 1.30 (t) (CH3-) 3H, 3.55 (q) (-OCH2-) 2H, 3.91 (d) (-S-CH2-) 2H, 5.30 (m) (= CH2) 2H, 5.97 (m) (-CH =) 1H, 7.00-7.61 (m) (aromatics-H) 3 H ppm Example 5 Preparation of 2-allylthio-6-methoxycarbonyl-benzoxazole Production takes place analogously to Example 2 from 2-mercapto-6-methoxycarbonyl-benzoxazole and allyl bromide.

Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch (Kieselgel/ Elutionsmittel: CH2Cl2) gereinigt. Farbloses Öl; Rf = 0,45 (CH2Cl2) Ausbeute: 12 g (46%) C13H13NO3S (263) IR-Spektrum (Film): Y (-c=o ) 1710 cm y (-c=c-) 1637 cm H-NMR-Spektrum CDCl3 : 6 = 3,70 (s) (-OCH3) 3H, 3,92 (d) (-CH2-) 2H, 5,30 (m) (=CH2 ) 2H, 6,01 (m) (-CH= ) 1H, 6,95 - 7,53 (m) (Aromaten-H) 3 H ppm Beispiel 6 Herstellung von den erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoff enthaltenden Weichgelatinekapseln (z.B. 2-Allylthiobenzoxazol) Zusammensetzung: 2-Allylthiobenzoxazol 100,0 mg Rüböl 281,0 mg Bienenwachs 2,0 mg Partiell hydriertes Pflanzenöl 8,0 mg Sojalecithin 8,0 mg 3-Ethoxy-4-hydroxy-benzaldehyd 1,0 mg Gesamtfüllgewicht einer Kapsel 400,0 mg Die Substanzen werden gemischt, homogenisiert und in üblicher Weise zu Weichgelatinekapseln verarbeitet.The crude product is column chromatographed (silica gel / eluent: CH2Cl2) purified. Colorless oil; Rf = 0.45 (CH2Cl2) Yield: 12 g (46%) C13H13NO3S (263) IR spectrum (film): Y (-c = o) 1710 cm y (-c = c-) 1637 cm H-NMR spectrum CDCl3: 6 = 3.70 (s) (-OCH3) 3H, 3.92 (d) (-CH2-) 2H, 5.30 (m) (= CH2) 2H, 6.01 (m) (-CH =) 1H, 6.95 - 7.53 (m) (aromatics-H) 3 H ppm Example 6 Preparation of soft gelatine capsules containing the active ingredient used according to the invention (e.g. 2-Allylthiobenzoxazole) Composition: 2-Allylthiobenzoxazole 100.0 mg rapeseed oil 281.0 mg beeswax 2.0 mg partially hydrogenated vegetable oil 8.0 mg soy lecithin 8.0 mg 3-ethoxy-4-hydroxy-benzaldehyde 1.0 mg total weight of one capsule 400.0 mg die Substances are mixed, homogenized and in the usual way to form soft gelatin capsules processed.

Beispiel 7 Herstellung von den erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoff enthaltenden Dosier-Aerosol (z.B. 2-Ailylthiobenzoxazol) Zusammensetzung: 2-Allylthiobenzoxazol 10,0 mg Sorbitantrioleat 0,5 mg Difluormethan 35,5 mg Dichlortetrafluorethan 25,0 mg Gesamtdosis pro Hub 71,0 mg Die Substanzen werden kalt gelöst und 10 g Lösung in eine geeignete Druckgasverpackung eingebracht. Example 7 Production of the active ingredient used according to the invention containing dosage aerosol (e.g. 2-ailylthiobenzoxazole) Composition: 2-allylthiobenzoxazole 10.0 mg sorbitan trioleate 0.5 mg difluoromethane 35.5 mg dichlorotetrafluoroethane 25.0 mg total dose per stroke 71.0 mg The substances are dissolved cold and 10 g of solution placed in a suitable pressurized gas packaging.

Beispiel 8 Herstellung von den erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoff enthaltenden Ampullen (z.B. 2-Allylthiobenzoxazol) Zusammensetzung: 2-Allylthiobenzoxazol 100,0 mg Polyethylenglykol 300 630,0 mg 1,2-Propandiol 735,0 mg a-Tocopherol 1,0 mg Dinatriumhydrogenphosphat 4,0 mg Natriumdihydrogenphosphat 20,0 mg Wasser für Injektionszwecke 610,0 mg Gesamtfüllgewicht 2100,0 mg Die Substanzen werden gelöst und die Lösung in üblicher Weise zu Ampullen à 2 ml verarbeitet. Example 8 Production of the active ingredient used according to the invention containing ampoules (e.g. 2-allylthiobenzoxazole) Composition: 2-allylthiobenzoxazole 100.0 mg polyethylene glycol 300 630.0 mg 1,2-propanediol 735.0 mg α-tocopherol 1.0 mg disodium hydrogen phosphate 4.0 mg sodium dihydrogen phosphate 20.0 mg water for Injections 610.0 mg Total fill weight 2100.0 mg The substances are dissolved and the solution is processed into ampoules of 2 ml in the usual way.

Claims

Pharmaceutical preparation with bronchosecretolytic and mucolytic effect PATENT CLAIMS 1. Pharmaceutical preparation with bronchosecretolytic and mucolytic effect, characterized in that it contains a 2-allylthiobenzoxazole of the general formula I as an active ingredient in addition to the usual auxiliaries and carriers in which R1, R2, R3 and R4 independently represent a hydrogen atom, a C1-C4-alkyl group, a halogen atom, a C1-C4-alkoxy group or a C1-C4-alkoxycarbonyl group.

2. Use of a 2-allylthiobenzoxazole of the general formula I. in which R1, R2, R3 and R4 independently represent a hydrogen atom, a C1-C4-alkyl group, a halogen atom, a C1-C4 -alkoxy group or a C1-C4-alkoxycarbonyl group, for the production of pharmaceutical preparations with bronchosecretolytic and mucolytic effects .

3. Use of a 2-allylthiobenzoxazole of the general formula I. in which R1, R2, R3 and R4 independently stand for a hydrogen atom, a C1-C4-alkyl group, a halogen atom, a C1-C4 -alkoxy group or a C1-C4-alkoxycarbonyl group, as medicaments for combating diseases of the respiratory tract.