DE3202457A1 - (13E)-(8R, 11R, 12R, 15R)-11,15-Dihydroxy-16,16,19-trimethyl-9-oxo-13,18-prostadienoic acid and its salts, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
(13E)-(8R, 11R, 12R, 15R)-11,15-Dihydroxy-16,16,19-trimethyl-9-oxo-13,18-prostadienoic acid and its salts, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing themInfo
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Abstract
Description
( 13E)-(SR, 11R1I 2R,1 5H)-Il a5-Dihydroxy-l6,16,19- trimethyl-9-oxo-13 ι 18-prostadiensäure sowie deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen (13E) - (SR, 11R 1 I 2R, 1 5H) -Il a5-dihydroxy-l6,16,19-trimethyl-9-oxo-13 ι 18-prostadienoic acid and salts thereof, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them zusamm ensetzungen
ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED
y -y -
Beschreibungdescription
Die vorliegende Erfindung betrifft (13E)-(8R,11R,12R, 15R)-Il ;15-Dihydroxy-16,16,19-dimethyl-9-oxo-l-3,l8-prostadiensäure, deren physiologisch verträglichen Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen·The present invention relates to (13E) - (8R, 11R, 12R, 15R) -Il; 15-dihydroxy-16,16,19-dimethyl-9-oxo-l-3, 18-prostadienoic acid, their physiologically tolerable salts, processes for their preparation and containing them pharmaceutical compositions
In der deutschen Offenlegungsschrift 26 35 985 werden Prostansäurederivate der allgemeinen Formel IIn the German Offenlegungsschrift 26 35 985 prostanoic acid derivatives of the general formula I are
(I)(I)
beansprucht, in derclaimed in the
R eine -C-Rg oder -C-OR^-Gruppe darstellt, worin Rg fürR represents a -C-Rg or -C-OR ^ group, wherein Rg represents
eine -C-Rg oder -C-OR^a -C-Rg or -C-OR ^
R8 R 8
eine Hydroxylgruppe, eine gerade oder verzweigte Alkoxygruppe mit -1-10 C-Atomen, eine substituierte oder uiisubstituierte Aryloxygruppe, eine 0-CH -U-V-Gruppe, vobei U eine direkte Bindung, eine Carbonyl- oder Carbonyl oxy gruppe und V einen durch, eine oder mehrere Phenylgruppen, Alkoxygruppen mit 1-2 C-Atomen oder Halogenatome, vorzugsweise Bromatome, substituierten Bhenylring bedeutet oder für eine -NHR1-.-Gruppe steht, worin R _ eine Alkyl- oder Arylgruppe oder einen Säureresta hydroxyl group, a straight or branched alkoxy group with -1-10 C atoms, a substituted or uiisubstituted aryloxy group, an O-CH -UV group, where U is a direct bond, a carbonyl or carbonyl oxy group and V is a through, is one or more phenyl groups, alkoxy groups with 1-2 C atoms or halogen atoms, preferably bromine atoms, substituted bhenyl rings or an -NHR 1 -.- group, in which R _ is an alkyl or aryl group or an acid radical
copycopy
.•■•ΓΤΤ-?;;'.-; "3201457. • ■ • ΓΤΤ -? ;; '.-; "3201457
einer organischen Carbon- oder Sulfonsäurö mit 1-15 C-Atomen darstellt, R_ und Rg Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen und R- entweder einen Säurerest einer organischen Carbon- oder Sulfonsäure mit 1-15 C-Atomen oder einer anorganischen Säure oder eine -C-NHR --Gruppe darstellen, wobei R- die oben angegebenerepresents an organic carboxylic or sulphonic acid with 1-15 C atoms, R_ and R g hydrogen atoms or alkyl groups with 1-4 C atoms and R- is either an acid residue of an organic carboxylic or sulphonic acid with 1-15 C atoms or one inorganic acid or a -C-NHR - group, where R- are those given above
Il * ' . ■ ·Il * '. ■ ·
0 -0 -
Bedeutung besitzt,Has meaning,
A eine -CH_-CH_- oder eine eis- oder trans—CHeCH-Gruppe bedeutet,A is a -CH_-CH_- or a cis- or trans-CHeCH- group means,
B eine -CH2-CH--, eine trana-CH—CH-, eine -C=C-Gruppe oderB is a -CH 2 -CH--, a trana-CH-CH-, a -C = C- group or
eine -CH-CH-Gruppe, wobei die Methylengmppe α- oder βλ
<?
CH2 a -CH-CH group, where the methyl groups α- or βλ <?
CH 2
ständig seinlckann, bedeutet,can be constantly, means
V eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe, eine freie oder funktionell abgewandelte Carbonyl-V is a free or functionally modified hydroxymethylene group, a free or functionally modified carbonyl
I11 I 11
oder eine -C— -Gruppe, "wobei R1- ein Wasserstoffatomor a -C- group, "where R 1 - is a hydrogen atom
I 11 I 11
OHOH
oder eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen und die OH-Gruppe <r- oder ß-ständig und funktionell abgewandelt sein kann, bedeutet,or an alkyl group with 1-5 C atoms and the OH group <r or ß continuously and functionally modified, means,
COPYCOPY
Z eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe, die frei oder funktionell abgewandelt sein können, darstellt, Z represents a carbonyl or hydroxymethylene group, which can be freely or functionally modified,
X...Y für -CH--CH- oder -CH--C- steht, wenn Z eine freie oder -— 2 ι Ζ μ X ... Y is -CH - CH- or -CH - C- if Z is a free or -— 2 ι Ζ μ
R12 AR 12 A
-funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe bedeutet oder für -CH2-CH- oder -CHaCH-, wenn Z eine freie oder funktionell-functionally modified hydroxymethylene group or for -CH 2 -CH- or -CHaCH-, when Z is a free or functional
'abgewandelte Carbonylgruppe darstellt, wobei der Rest R12 • ein Vasserstoffatoa, eine Methyl-, eine Cyanidgruppe oder ein freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe bedeutet,'represents modified carbonyl group, where the radical R 12 • denotes a hydrogen atom, a methyl, a cyanide group or a free or functionally modified hydroxyl group,
l_ für ein Vasserstoffatora oder eine Alkylgruppe steht,l_ stands for a hydrogenator or an alkyl group,
Rj; für ein Chloratom steht, wenn R_ eine Methylgruppe bedeutet oder Rj; represents a chlorine atom when R_ represents a methyl group or
R_ für ein Chloratom steht, wenn Rl eine Methylgruppe bedeutet,R_ represents a chlorine atom when Rl represents a methyl group,
und, falls R^ eine Hydroxygruppe darstellt, deren physiologisch verträgliche Salze mit Basen bedeuten.and, if R ^ represents a hydroxyl group, its physiological mean compatible salts with bases.
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Die Verbindungen besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften und zeichnen sich insbesondere dadurch aus, daß sie nach einmaliger intrauteriner Applikation eine Menstruation zu induzieren oder eine Schwangerschaft zu unterbrechen vermögen. Sie eignen sich ferner zurSynchronisation des Sexualcyclus bei weiblichen Säugetieren wie Affen, Rindern, Schweinen, Schafen usw. Die Prostaglandinderivate aus der DE-OS 26 35 985 wirken stark uteruskontrahierend sowie luteolytisch, d. h. zur Auslösung eines Aborts benötigt man geringere Dosierungen als bei den entsprechenden natürlichen Prostaglandinen. Bei den Prostaglandinen sind die gewünschten Hauptwirkungen meistens von unerwünschten Nebenwirkungen begleitet, die die Qualität der Hauptwirkung wesentlich herabsetzen. The compounds have valuable therapeutic properties and are particularly notable for them from that they induce menstruation or pregnancy after a single intrauterine application able to interrupt. They are also useful for synchronizing the sexual cycle in women Mammals such as monkeys, cattle, pigs, sheep, etc. The prostaglandin derivatives from the DE-OS 26 35 985 have a strong uterine contracting effect as well as luteolytic, d. H. to trigger an abortion, lower doses are required than the corresponding ones natural prostaglandins. With the prostaglandins, the main desired effects are mostly accompanied by undesirable side effects that significantly reduce the quality of the main effect.
Unter den in der DE-OS 2635 985 beanspruchten Verbindungen zeigte die Verbindung (13E)-(8R,11R,12R,15RI-ll,15-Dillydroxy-l6,l6-ίJL9-tΓimethyl■-9-oxo-13,l8- prostadiensäure als Abortivum derartig herausragende Eigenschaften, daß damit die Dosierung gegenüber handelsüblichen Präparaten um ein Vielfaches herabgesetzt werden kann, wodurch natürlich auch unerwünschte Nebenwirkungen noch stärker zurückgedrängt werden. Die Verbindung (13E)-(8R,11R,12R,15R^- 11,15-Dihy droxy-1-6, l6,19-trimethyl-9-oxo-13,l8-prostadiensäure ist in der DE-OS 26 35 985 nicht namentlich beschrieben. Verbindungen mit A als -CH0-CH0-Gruppe wurden gegenüber den anderen Verbindungen, in denen A eine cis-CH=CH-Gruppe bedeutet, nicht_herausgestellt. Among the compounds claimed in DE-OS 2635 985, the compound (13E) - (8R, 11R, 12R, 15RI-ll, 15-Dillydroxy-16, 16- ί JL9-tΓimethyl-9-oxo-13, 18 - Prostadienic acid as an abortive has such outstanding properties that the dosage can be reduced many times over compared to commercially available preparations, which of course also suppresses undesirable side effects even more. The compound (13E) - (8R, 11R, 12R, 15R ^ - 11, 15 dihydroergotamine droxy-1-6, l6,19-trimethyl-9-oxo-13-prostadienoic l8 is not described in the DE-OS 26 35 985 by name. compounds with A as -CH 0 0 -CH group were compared to the other compounds in which A is a cis-CH = CH group, not_herausstellung.
Die Herstellung der Verbindung 2-( 1,i,24.-Trimethyl-3-pentenyl)-2-oxoäthanphosphonsäurediraethylester erfolgt nach an sich bekannten Verfahren, wie sie in der DE-OS 26 35 985 beschrieben worden sind.The preparation of the compound 2- (1, i, 24.-trimethyl-3-pentenyl) -2-oxoethane phosphonic acid diraethyl ester takes place according to methods known per se, as described in DE-OS 26 35 985 have been described.
Zur Salzbildung kommen alle anorganischen und organischen Basen in Frage, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt Alkalihydroxide, wie . ' Natrium- oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Athanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin usw.For salt formation, all inorganic and organic bases come into question, as they are to the person skilled in the art Formation of physiologically compatible salts are known. Examples include alkali metal hydroxides, such as. '' Sodium or potassium hydroxide, alkaline earth hydroxides, such as calcium hydroxide, ammonia, amines such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, N-methylglucamine, Morpholine, tris (hydroxymethyl) methylamine, etc.
Die Umsetzung von (8R,9S,11R,12S)-9-Benzoyloxy-13-oxo-11-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1zt,15,16,17,18,19,20-heptanor-prostansäuremethylester mit 2-( 1 ,lA-Trimethyl-3-pent enyl)-2-oxoä thanpho sph onsäure dime thyle st er wird in an sich bekannter Weise bei Temperaturen von 0 C bis 100 C, vorzugsweise bei 20 C bis 80 C, in einem aprotischen Lösungsmittel durchgeführt, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Xylol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethoxyäthan, usw.The reaction of (8R, 9S, 11R, 12S) -9-benzoyloxy-13-oxo-11- (tetrahydropyran-2-yloxy) -1 z t, 15,16,17,18,19,20-heptanor-prostanoic acid methyl ester with 2- (1,1A-trimethyl-3-pentenyl) -2-oxoä thanpho sph onic acid dimethyle st he is in a known manner at temperatures from 0 C to 100 C, preferably at 20 C to 80 C, in an aprotic solvent, such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, benzene, toluene, xylene, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, chloroform, methylene chloride, dimethoxyethane, etc.
Die Oxidation der 9-Hydroxygruppe wird nach an sich bekannten Methoden mit den üblichen Oxidationsmitteln vorgenommen. Beispielsweise kann die Oxidation unter intermediärem Schutz der 11- und 15-Hydroxygruppen, z.B, durch Silylierung (Chem. Comm. 1972, 1120) mit Jones-Reagenz erfolgen.The oxidation of the 9-hydroxy group is carried out according to methods known per se with the usual oxidizing agents. For example, the oxidation can take place with intermediate protection of the 11- and 15-hydroxy groups, for example by silylation (Chem. Comm. 1972, 1120) with Jones reagent.
Die Freisetzung der funktionell abgewandelten Hydroxygruppen erfolgt nach bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Hydroxyschutzgruppen, wie beispielsweise des Tetrahydropyranylrestes, in einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Oxalsäure, Essigsäure, Propionsäure u. a., oderThe release of the functionally modified hydroxyl groups takes place according to known methods. For example, the cleavage of hydroxy protective groups, such as of the tetrahydropyranyl radical, in an aqueous solution of an organic acid, such as, for example Oxalic acid, acetic acid, propionic acid and others, or
in einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und Äthanol, Äther, wie Dimethoxyäthan, Dioxan und Tetrahydrofuran und Aceton. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 0C und 80 0C durchgeführt.in an aqueous solution of an inorganic acid such as hydrochloric acid. To improve the solubility, a water-miscible inert organic solvent is expediently added. Suitable organic solvents are, for example, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as dimethoxyethane, dioxane and tetrahydrofuran and acetone. Tetrahydrofuran is preferred. The cleavage is preferably carried out at temperatures between 20 ° C. and 80 ° C.
Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkali- oder Erdalkali-carbonaten oder -hydroxyden in einem Alkohol oder in der wäßrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole in Betracht, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Butanol usw., vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxyde seien Kalium- und Natriumsalze genannt, bevorzugt sind die Kaliumsalze. Als Erdalkalicarbonate und -hydroxyde sind beispielsweise geeignet Calciumcarbonat, Calciurahydroxyd und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt bei -10 C bis +70 C, vorzugsweise bei +25 C.The acyl groups are saponified, for example, with alkali metal or alkaline earth metal carbonates or hydroxides in an alcohol or in the aqueous solution of an alcohol. Aliphatic alcohols are used as alcohols into consideration, such as methanol, ethanol, butanol, etc., preferably methanol. As alkali carbonates and hydroxides are potassium and sodium salts, the potassium salts are preferred. As alkaline earth carbonates and hydroxides are, for example, suitable calcium carbonate, calcium hydroxide and barium carbonate. The reaction takes place at -10 C to +70 C, preferably at +25 C.
(1 3E)-(8R, 11R, 1 2R, 15R)-Il, 15-Dihydro«y--l6,16,19--^. , ■-.-.. trimethyl-9-oxo-1 3 »1 8-prostadiensäure kann mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der PG-Säure in Wasser, welches die stöchiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, zum Beispiel Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.(1 3E) - (8R, 11R, 1 2R, 15R) -Il, 15-dihydro «y - 16,16,19 - ^. , ■ -.- .. trimethyl-9-oxo-1 3 »1 8-prostadienoic acid can be converted into salts with suitable amounts of the appropriate inorganic bases with neutralization. For example, when the PG acid is dissolved in water, which contains the stoichiometric amount of the base, the solid inorganic salt is obtained after evaporating the water or after adding a water-miscible solvent, for example alcohol or acetone.
Zur Herstellung eines Aminsalzes, die in üblicher Weise erfolgt, wird die PG-Säure zum Beispiel in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, Aceton,For the preparation of an amine salt, which takes place in the usual way, the PG acid is, for example, in a suitable Solvents, e.g. ethanol, acetone,
ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED
Diäthyläther oder Benzol gelöst und mindestens die stöchioraetrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert. . _._Dissolved diethyl ether or benzene and added at least the stoichiometric amount of the amine to this solution. The salt is usually obtained in solid form or, after evaporation of the solvent, becomes in usually isolated. . _._
Die gute Wirkungsdissoziation der erfindungsgemäßen Substanz zeigt sich bei der Untersuchung an anderen glattmuskulären Organen, wie beispielsweise am Meerschweinchen-Ileum oder an der isolierten Kaninchen-Trachea, wo eine wesentlich geringere Stimulierung zu beobachten ist als durch die natürlichen Prostaglandine. The good dissociation of action of the substance according to the invention is shown in the investigation on others smooth muscle organs, such as the guinea pig ileum or on the isolated rabbit trachea, where there is much less stimulation is observed than through the natural prostaglandins.
Der erfindungsgemäße Wirkstoff zeigt an der isolierten Kaninchen-Trachea in vitro bronchodilatoriscKe WirkungThe active ingredient according to the invention shows a bronchodilatoric effect in vitro on the isolated rabbit trachea
. am Magen sowie __^ . on the stomach as well as __ ^
und hemmt stark die Magensäure Sekretion und wirkt zytoprotektiv regulierend bei Herzrhythmusstörungen. Die neue Verbindung senkt ferner den Blutdruck und wirkt diuretisch.and strongly inhibits gastric acid secretion and has a cytoprotective effect regulating cardiac arrhythmias. The new connection also lowers blood pressure and has a diuretic effect.
Für die medizinische Anwendung kann der Wirkstoff in eine für die Inhalation, für orale oder parenterale Applikation geeignete Form überführt werden.For medical use, the active ingredient can be converted into one for inhalation, for oral or parenteral Application suitable form are transferred.
Zur Inhalation· werden zweckmäßigerweise Aerosol- oder Spraylösungen hergestellt.For inhalation, aerosol or Spray solutions made.
Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, ■ Dragees oder Kapseln geeignet.For example, tablets, coated tablets or capsules are suitable for oral administration.
Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare, wäßrige oder ölige Lösungen benutzt.For parenteral administration, sterile, injectable, aqueous or oily solutions are used.
Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindung in Anspruch 1 und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe.The invention thus also relates to medicaments based on the compound in claim 1 and customary auxiliary and carriers.
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
Der erfindungsgetnäße Wirkstoff soll in Verbindung mit den in der Qalenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen, zum Beispiel zur Herstellung von Präparaten zur Auslösung eines Abortes, zur Zyklussteuerung oder zur Einleitung einer Geburt dienen. Für diesen Zweck können sterile, wäßrige Lösungen, die 0,0001 - 10 ug/ml der aktiven Verbindung enthalten, als intravenöse Infusionslösung angewendet werden. Zur Herstellung wäßriger isotonischer Lösungen sind die Säure und ihre Salze besonders geeignet. Zur Steigerung der Löslichkeit können Alkohole, wie Äthanol und Propylenglykol, hinzugefügt werden. Ferner lassen sich leicht Suppositorien zur intravaginalen Applikation herstellen. The active ingredient according to the invention should be used in conjunction with the adjuvants known and customary in Qalenics, for example for the production of preparations for triggering an abortion, for cycle control or for induction to serve a birth. Sterile, aqueous solutions containing 0.0001-10 ug / ml of the can be used for this purpose active compound should be administered as an intravenous solution for infusion. For the production of aqueous isotonic The acid and its salts are particularly suitable for solutions. To increase solubility Alcohols such as ethanol and propylene glycol can be added. It can also be easily Prepare suppositories for intravaginal application.
COPVCOPV
A-AA-A
(l3E)-(8ß,llR,12R,15ß)-ll,15-Dihydroxy-l6,l6,19-trimethyl-9-OXO-13,l8-prostadiensäure (13E) - (8β, 11R, 12R, 15β) -11, 15-dihydroxy-16,16,19-trimethyl-9-OXO-13,18-prostadic acid
3 Zu 24573 To 2 457
a) 2,2,5-Trimethyl-^-hexensäure-äthylestera) 2,2,5-Trimethyl - ^ - hexenoic acid ethyl ester
Eine Lösung von 101,2 g Diisopropylamin in 125 ml abs. Tetrahydrofuran wurde unter Argon bei -20 C tropfenweise mit 6iO ml einer 1,64 η Butyllithium-Losung in Hexan versetzt. Man ließ die Temperatur kurzzeitig auf ca. O C steigen, um dann bei -50 bis -60 C 116 g Isobuttersäureäthylester tropfenweise zur Lithiumdiisopropylamid-^ösung zu geben. Die Reaktionslösung wurde eine Stunde bei 0 C gerührt, dann auf -40 C gekühlt und anschließend zu einer auf -20 C gehaltenen .Lösung von 200 g 't-ürom-2-methyl-2-buten (Dimethyl-allylbromid) in 60 ml abs. Dirnethylsulfoxid gegeben. Unter .Ansteigenlassen der Temperatur auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch 60 Stunden gerührt und anschließend mit 250 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase fünfmal mit je 200 ml eines 1/1-Gemisches aus Äther und Hexan extrahiert. Die vereinigten-organischen Phasen wurden mit 0,5 η Salzsäure und gesättigter Natriumchlorid-Lösung neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert. Man erhielt 91»5 S des gewünschten Esters Kp = 76 - 8i C. IR (Film): 1735, II60, 1060, 820 / cm.A solution of 101.2 g of diisopropylamine in 125 ml of abs. To tetrahydrofuran was added dropwise 6iO ml of a 1.64 η butyllithium solution in hexane under argon at -20.degree. The temperature was allowed to rise briefly to about OC and then 116 g of ethyl isobutyrate were added dropwise to the lithium diisopropylamide solution at -50 to -60 C. The reaction solution was stirred for one hour at 0 ° C., then cooled to -40 ° C. and then added to a solution of 200 g of t-urom-2-methyl-2-butene (dimethyl allyl bromide) in 60 ml kept at -20 ° C. Section. Given methyl sulfoxide. While allowing the temperature to rise to room temperature, the reaction mixture was stirred for 60 hours and then 250 ml of saturated sodium chloride solution were added. The organic phase was separated off and the aqueous phase was extracted five times with 200 ml each of a 1/1 mixture of ether and hexane. The combined organic phases were washed neutral with 0.5 μm hydrochloric acid and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. The residue was distilled in vacuo. 91 »5 S of the desired ester were obtained, bp = 76-8 ° C. IR (film): 1735, II60, 1060, 820 / cm.
b) 2,2,S-Trimethyl-^-hexensäure-methylesterb) 2,2, S-trimethyl - ^ - hexenoic acid methyl ester
Die Darstellung folgte der obigen Vorschrift für die Svnthese des entsprechenden Athylesters. . ■The representation followed the above rule for the synthesis of the corresponding ethyl ester. . ■
^Pn = 72 - lh °C.
LH (Film): 1735, 1160, ΙΟ5Ο, 820 / cm.^ P n = 72 - lh ° C.
LH (film): 1735, 1160, ΙΟ5Ο, 820 / cm.
( ORIGINAL INSPECTED ( ORIGINAL INSPECTED
c) 2,2,5-Trimethyl-4-hexensäurec) 2,2,5-trimethyl-4-hexenoic acid
Die Darstellung erfolgte nach obiger Vorschrift mit Isobuttersäure als Edukt sowie 2 Äquivalenten Lithiumdiisoprqpylainid. Kp 0,2 - 0,4 = 94 - 100 °C. IR (Film):. 1705, 1220, 820 / cm.The presentation was carried out according to the above procedure with isobutyric acid as the starting material and 2 equivalents Lithium diisopropylamine. Bp 0.2-0.4 = 94-100 ° C. IR (film) :. 1705, 1220, 820 / cm.
d) 2-(1,1,4-Trimethyl-3-pentenyl)-2-oxoäthan-phosphonsäure-dimethylester d) 2- (1,1,4-trimethyl-3-pentenyl) -2-oxoethane-phosphonic acid dimethyl ester
Zu einer Lösung von 13 S Methanphosphonsäuredimethylester
in 160 ml abs. Tetrahydrofuran tropfte man
unter Argon bei -60 °C 49,5 ml einer 2,02 η Butyllithium-Lösung
in Hexan. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung von 9t2 g 2,2,5-Trimethyl-4-hexensäure-äthylester
in 25 ml abs. Tetrahydrofuran zugetropft. Nach
2 Stunden bei -60 C ließ man das Reaktionsgemisch sich innerhalb einer Stunde auf Raumtemperatur
erwärmen, versetzte es mit 5»72 ml Eisessig und
engte es dann im Vakuum ein. Den Rückstand, eine weiße, gelartige Masse, verteilte man in einem
Zweiphasengemisch aus 35 ml Wasser und 165 ml Äther.
Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet
und am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Abdestillieren der flüchtigen Nebenprodukte bei
60 C und.0,1 Torr reinigte man den Rückstand durch
Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan / 5° 100 % Essigester als Fließmittel. Man erhielt 8,6 g
der Titelverbindung.
IR (Film): 17Ο5, 1260, IO3O, 8OO / cm.To a solution of 13 S dimethyl methanephosphonate in 160 ml of abs. Tetrahydrofuran was added dropwise under argon at -60 ° C 49.5 ml of a 2.02 η butyllithium solution in hexane. After 15 minutes, a solution of 9t2 g of ethyl 2,2,5-trimethyl-4-hexenoate in 25 ml of abs. Tetrahydrofuran was added dropwise. After 2 hours at -60 ° C., the reaction mixture was allowed to warm to room temperature within one hour, 5 »72 ml of glacial acetic acid were added and it was then concentrated in vacuo. The residue, a white, gel-like mass, was distributed in a two-phase mixture of 35 ml of water and 165 ml of ether. The organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. After the volatile by-products had been distilled off at 60 ° C. and 0.1 torr, the residue was purified by column chromatography on silica gel using hexane / 5 ° 100 % ethyl acetate as the mobile phase. 8.6 g of the title compound were obtained.
IR (film): 17Ο5, 1260, 1030, 800 / cm.
AUAU
-UL--UL-
e) (IS , 5R, 65 , 7R) -6-/"(tert. -Butyl-dimethyl-silyloxy) methyIv7-7-benzoyloxy-2-oxab icyclo /3 . 3 . 0_7octan-3-on Zu einer Lösung von 13,8 g (IS,5R,OR,7R)-6-Hydroxymethyl-7-benzoyloxy-2-oxab icyclo^ .3» Q/ octan-3-on in 30 ml abs. Dimethylformamid wurden eine Lösung von 9,9 g Dimethyl-tert.-butyl-chlorsilan in kO ml abs. Dimethylformamid und 9» 35 g Imidazol gegeben. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur' und unter einer Argon-Atmosphäre zeigte die analytische Dünnschichtchromatographie vollständige Umsetzung an. Das Reaktionsgemisch wurde mit 85O ml Äther verdünnt, mit ca. 60 ml gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung . und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und anschliessend üher Magnesiumsulfat getrocknet. Der Eindampfrückstand kann gegebenenfalls durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Äther als Fliessmittel gereinigt werden. Man erhielt 17,8 g der Titelverbindung (Fp =t 7^-75 c nach Kristallisation aus Pentan/Äther).e) (IS, 5R, 65, 7R) -6 - / "(tert -butyl-dimethyl-silyloxy) methyI v 7-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo / 3. 3. 0_7octan-3-one To a A solution of 13.8 g of (IS, 5R, OR, 7R) -6-hydroxymethyl-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo ^ .3 »Q / octan-3-one in 30 ml of absolute dimethylformamide was a solution of 9 , 9 g of dimethyl-tert-butyl-chlorosilane in 10 ml of absolute dimethylformamide and 9 35 g of imidazole. After two hours of stirring at room temperature and under an argon atmosphere, the analytical thin-layer chromatography indicated complete conversion ml of ether, washed with approx. 60 ml of saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution and then dried over magnesium sulfate. The evaporation residue can, if necessary, be purified by column chromatography on silica gel with ether as the eluent. 17.8 g of the title compound ( Mp = t 7 ^ -75 c after crystallization from pentane / ether).
IR: 1775, 1715, I6OO, I58O, 1275, 1255, 840, 790, 720/cm.IR: 1775, 1715, 160, I58O, 1275, 1255, 840, 790, 720 / cm.
f) (1S,5R,6S,7R)-6-/Ttert.-Butyl-dimethylsilyloxy)-methyl/-7-hydroxy-2-oxabicyclo /3 ♦ 3 f) (1S, 5R, 6S, 7R) -6- / tert-butyl-dimethylsilyloxy) -methyl / -7-hydroxy-2-oxabicyclo / 3 ♦ 3
j Eine Lösung von 17,3 g des in der vorigen Reaktionsj A solution of 17.3 g of the in the previous reaction
stufe erhaltenen Benzoats in 200 ml abs. Methanolstage obtained benzoate in 200 ml of abs. Methanol
$ wurde bei Raumtemperatur zusammen mit 6,5 g trockenem$ was at room temperature along with 6.5 g of dry
j Kaliumcarbonat unter Argon gerührt. Nach zwei Stun-j Potassium carbonate stirred under argon. After two hours
] den zeigte die analytische Dünnschicht-Chromatographie] This was shown by analytical thin-layer chromatography
: ■ vollständige Umsetzung an. Man tropfte daraufhin: ■ full implementation. One then dripped
: bei 0 C 5OO ml 0,1 η Salzsäure zum Reaktionsgemisch,: at 0 C 500 ml of 0.1 η hydrochloric acid to the reaction mixture,
rührte 15 Minuten bei Raumtemperatur nach, engte im Vakuum ein und extrahierte mit Essigester. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.stirred for 15 minutes at room temperature, narrowed in Vacuum and extracted with ethyl acetate. The organic phase was saturated with sodium chloride solution washed and dried over magnesium sulfate.
copycopy
- vy -- vy -
Der Eindampfungsruckstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/5O-lOO?o Äther als Fliessmittel gereinigt. Es wurden 9t1 g der gewünschten Verbindung (Fp.: 57-58,5 C) erhalten.The evaporation residue was determined by column chromatography Purified on silica gel with hexane / 50-100? o ether as a flow agent. There were 9t1 g of the desired compound (m.p .: 57-58.5 C).
IR (Film): 1775, 1255, 8%O, 790/cm.IR (film): 1775, 1255, 8% 0.790 / cm.
g) (lS,5R,6S,7R).-6-/~(tert.-Butyl-dimethylsilyloxy)-tnethyl7-7-(tetrahydropyran-2-yloxy) -2-oxabicyclog) (lS, 5R, 6S, 7R) .- 6- / ~ (tert-butyl-dimethylsilyloxy) -tnethyl7-7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -2-oxabicyclo
/3« 3.0-7 octan-3-on/ 3 "3.0-7 octan-3-one
Eine Lösung von 15,8 g des nach obiger Vorschrift erhaltenen Alkohols in 300 ml destilliertem Methylenchlorid wurde zusammen mit 7i5 ml frisch über Kaliumhydroxid destilliertem Dihydroprbpan und 1,38 g Pyridin-p-Toluolsulfonat Ik Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen der Reaktionslösung bei Raumtemperatur wurde mit Äther verdünnt und mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Lösung wurde anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingeengt. Gegebenenfalls' kann das Produkt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/20·-50% Äther als Fliessmittel gereinigt werden. Die Ausbeute betrug 20g. IR (Film): 1775, 1255, 1115, 1080, 1035, 835,· 775/cm.A solution of 15.8 g of the alcohol obtained according to the above procedure in 300 ml of distilled methylene chloride was stirred together with 7.5 ml of dihydroprbpane freshly distilled over potassium hydroxide and 1.38 g of pyridine-p-toluenesulphonate for 1 hour at room temperature. After the reaction solution had been concentrated at room temperature, it was diluted with ether and washed with semisaturated sodium chloride solution. The organic solution was then dried over magnesium sulfate and then concentrated to dryness. If necessary, the product can be purified by column chromatography on silica gel with hexane / 20-5 0% ether as the eluent. The yield was 20 g. IR (film): 1775, 1255, 1115, 1080, 1035, 835, x 775 / cm.
h) (IS,3RS,5R,6S,7R)-3-Hydroxy-6-/T tert.-Butyl-dimethylsilyloxy)-methyl/-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2- h) (IS, 3RS, 5R, 6S, 7R) -3-hydroxy-6- / T tert-butyl-dimethylsilyloxy) -methyl / -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -2-
oxab icyclo /3« 3-0./ octan ■oxab icyclo / 3 «3-0./ octane ■
Zu einer auf-70°C gekühlten Lösung von'5,k g des in der vorigen Reaktionsstufe erhaltenen Lactons in 200 ml abs. Toluol wurden Unter Argon innerhalb vonTo a solution, cooled to -70 ° C., of 5, k g of the lactone obtained in the previous reaction stage in 200 ml of abs. Toluene were under argon within
15 Minuten 20 ml einer 20?£igen DIBAH-Lösung in Toluol ' zugetropft. Nach ca. 5 rninütigem Nachrühren wurden bei der gleichen Temperatur 1,2 ml Isopropanol zugetropft bis keine Schaumbildung mehr auftrat. Man liess die Reaktionslösung sich auf 0°C erwärmen, gab15 minutes 20 ml of a 20% DIBAH solution in toluene 'added dropwise. After stirring for about 5 minutes 1.2 ml of isopropanol were added dropwise at the same temperature until no more foaming occurred. Man allowed the reaction solution to warm to 0 ° C, gave
16 ml Wasser dazu, rührte 10 Minuten nach und filtrierte über eine Fritte ab. Der Niederschlag wurde mit16 ml of water to it, stirred for 10 minutes and filtered over a frit. The precipitate was with
Essigester ausgewaschen. Die organische Phase wurde dreimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das erhaltene Produkt (5»^lg) wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktionsstufe eingesetzt.Ethyl acetate washed out. The organic phase was washed three times with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and on a rotary evaporator constricted. The product obtained (5 »^ lg) was used in the next without further purification Reaction stage used.
(5Z)-(8R,9S,llR,12S)-9-Hydroxy-ll-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13-(tert.-butyl-dimethyl-silyloxy)-14,15, (5Z) - (8R, 9S, llR, 12S) -9-hydroxy-ll- (tetrahydropyran-2-yloxy) -13- (tert-butyl-dimethyl-silyloxy) -14.15,
l6,17»l8,19120-heptanox-5-prostensäure16.17 »18.19120-heptanox-5-prostenic acid
104,6 ml einer Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in abs. DMSO (hergestellt durch Lösen von 6g 50?a iger Natriumhydridsuspension in 120 ml abs.Dimethylsulfoxid bei maximal 70 C) wurden bei 15 C zu einer Lösung von 25167 g ^-Carboxybutyl-triphenylphosphoniumbromid (vorher bei 7Ο-8Ο C . an der Ölpumpe getrocknet) in 80 ml abs. Dimethylsulfoxid getropft. Diese Ylenlösung wurde JO Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Wasserkühlung zu einer Lösung von 5»^l g des in der vorigen Reaktionsstufe erhaltenen Lactols in 50 ml abs. Dimethylsulfoxid innerhalb von 15 Minuten getropft. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch vier Stunden bei 35-^O°C unter Argon gerührt.(Gegebenenfalls setzt man 50-lOOml aba. Tetrahydrofuran zur Reaktionslösung zu. ) Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch auf Eis/ Wasser gegeben, dreimal mit Xther extrahiert, die wässrige Phase mit 105£iger Citronensäurelösung bis pH= k angesäuert und dreimal mit einen l/l-Gemisch aus Ather/Hexan extrahiert. Danach wurde noch dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Aufgrund der analytischen Dünnschichtchromatographie wurde die Methylenchlorid-Phase verworfen, die beiden anderen organischen Phasen dagegen vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsver-104.6 ml of a solution of methanesulfinylmethyl sodium in abs. DMSO (prepared by dissolving 6 g of 50% sodium hydride suspension in 120 ml of absolute dimethyl sulfoxide at a maximum of 70 ° C.) were dried at 15 ° C. to a solution of 25167 g of ^ -carboxybutyl-triphenylphosphonium bromide (previously dried at 7 ° -8 ° C. on the oil pump ) in 80 ml abs. Dimethyl sulfoxide was added dropwise. This was stirred Ylenlösung JO minutes at room temperature and then with water-cooling to a solution of 5 »^ lg obtained in the preceding reaction stage lactol in 50 ml abs. Dimethyl sulfoxide was added dropwise within 15 minutes. The reaction mixture was then stirred under argon for four hours at 35-60 ° C. (If necessary, 50-100 ml of aba. Tetrahydrofuran are added to the reaction solution.) For work-up, the reaction mixture was poured onto ice / water, extracted three times with Xther, Phase acidified with 105% citric acid solution to pH = k and extracted three times with a l / l mixture of ether / hexane. It was then extracted three times with methylene chloride. On the basis of the analytical thin-layer chromatography, the methylene chloride phase was discarded, while the other two organic phases were combined, dried over magnesium sulphate, filtered and rotated
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- rr - - rr -
dämpfer eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie
an Kieselgel mit Hexan/70-100% Äther als Fliessmittel gereinigt.
Man erhielt ^t, 32 g der Carbonsäure.damper constricted. The residue was purified by column chromatography on silica gel using hexane / 70-100% ether as the eluent.
32 g of the carboxylic acid were obtained.
IR (Film): ikkO (breit), 3200-2500, 1725, 1700, 1250, 1100, 1020, 83Ο, 77Q/ =m.IR (film): ikkO (broad), 3200-2500, 1725, 1700, 1250, 1100, 1020, 83Ο, 77Q / = m.
(5Z) -) 8R, 9-S , HR, 12S) -9-Hydroxy-ll- (tetrahydropyran-2-yloxy) -13- (tert. -butyl-dimethyl-silyloxy) -1*1,15 , l6 ,(5Z) -) 8R, 9-S, HR, 12S) -9-hydroxy-ll- (tetrahydropyran-2-yloxy) -13- (tert-butyl-dimethyl-silyloxy) -1 * 1.15, l6,
17 <.l8 , 19 1 20-heptanor-5-prost ensäure-methylester17 <18,19 1 20-heptanor-5-prostenoic acid methyl ester
Die nach i) erhaltenen 4,32 g Carbonsäure wurden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und so lange mit ätherischer Diazomethanlösung versetzt, bis keine Gasentwicklung mehr auftrat unrL die Gelbfärbung der Lösung bestehen blieb. Nach Abziehen des überschüssigen .Diazomethane am Wasserstrahlvakuum wurde die Reaktionslösung am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. " Man erhielt k,3 g des gewünschten Carbonsäuremethylesters .The 4.32 g of carboxylic acid obtained according to i) were dissolved in 20 ml of methylene chloride and an ethereal diazomethane solution was added until there was no more evolution of gas and the yellow color of the solution persisted. After the excess diazomethane had been stripped off in a water jet vacuum, the reaction solution was concentrated to dryness on a rotary evaporator. "One received k.3 g of the desired methyl carboxylate.
Zu einer Lösung von 32,5 S der nach i.) erhaltenen Carbonsäure in 45Ο ml Acetonitril wurde bei Raumtemperatur 75 ml N-Äthyldiisopropylamin und I50 ml Jodmethan in 200 ml Acetonitril innerhalb von 2 Stunden zugetröpft. Es wurde eine Stunde nachgerührt, dann -nach erfolgter DC-Kontrolle- saugte man den Niederschlag ab, wusch mit Essigester nach und schüttelte die organische Phase nacheinander mit Natriumbisulfat-, Natrium-hydrögencarbonat- und Natriumchlorid-Lösung. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/ 50-100% Äther als Laufmittel gereinigt. Mnn erhielt 32,3 S der Titelverbindung.A solution of 32.5 S of the carboxylic acid obtained according to i.) In 45Ο ml of acetonitrile was added at room temperature 75 ml of N-ethyldiisopropylamine and 150 ml of iodomethane added dropwise in 200 ml of acetonitrile within 2 hours. It was stirred for an hour, then -after TLC control carried out, the precipitate was filtered off with suction, washed with ethyl acetate and the organic was shaken Phase successively with sodium bisulphate, sodium hydrogen carbonate and sodium chloride solution. After drying over magnesium sulfate on a rotary evaporator concentrated to dryness and the residue by column chromatography on silica gel with hexane / 50-100% ether cleaned as eluent. Mnn received 32.3 S of the title compound.
IR (Film): 3^20 (breit), 17zi0, 1255, 1120, IO3O, 8-'t0, 780/cm.IR (film): 3 ^ 20 (broad), 17 z i0, 1255, 1120, IO3O, 8-'t0, 780 / cm.
3Zü24b73Zü24b7
k) (5Z) -(SR,9S,HR,12S)-9-Benzoyloxy-ll-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-13-(tert.butyl-dimethylsilyloxy)-Ik,15 ιk) (5Z) - (SR, 9S, HR, 12S) -9-Benzoyloxy-II- (tetrahydropyran-2-yloxy) -13- (tert-butyl-dimethylsilyloxy) -Ik, 15 ι
l6,17,l8t19,20-heptanor-5-pro3ten3äuremethylester16.17, 18 t 19.20-heptanor-5-pro3ten3 acid methyl ester
Zu einer Lösung von 4,7 g der nach j ) erhaltenen 9-Hydroxy-Verbindung in 70 ml Pyridin wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 2,32 ml destilliertes Benzoylchlorid getropft. Nach zweistündigem Rühren unter einer Argon-Atmosphäre wurde die Reaktionslösung mit 1,8 ml Wasser versetzt, eine weitere Stunde nachgerührt und anschliessend an der Ölpumpe bei JO C und 1 Torr eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Zweiphasengemisch Äther/Wasser aufgenommen, mit Natriumbicarbonat- und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach Säulenchromatographie des Eindampfrückstands an Kieselgel mit Hexan/30-50?o Essigester als Fliessmittel erhielt man 5)11 g der Titelverbindung als farbloses Öl.To a solution of 4.7 g of the 9-hydroxy compound obtained according to j) in 70 ml of pyridine, 2.32 ml of distilled benzoyl chloride were added dropwise with stirring at room temperature. After stirring for two hours under an argon atmosphere, 1.8 ml of water were added to the reaction solution, the mixture was stirred for a further hour and then concentrated using an oil pump at JO C and 1 Torr. The residue was taken up in a two-phase mixture of ether / water, washed with sodium bicarbonate and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness in vacuo. After column chromatography of the evaporation residue on silica gel with hexane / 30-50% ethyl acetate as the mobile phase, 5) 11 g of the title compound were obtained as a colorless oil.
IR (Film): 1745, 1720, I605, 1590, I280, I26O, 1120, IO3O, 840, 78O, 710/cm.IR (film): 1745, 1720, I605, 1590, I280, I26O, 1120, IO30, 840, 780, 710 / cm.
1) (SR,9S,11R,12S)-9-Benzoyloxy-ll-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13-(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-14,15,l6,17, 1) (SR, 9S, 11R, 12S) -9-Benzoyloxy-II- (tetrahydropyran-2-yloxy) -13- (tert-butyl-dimethylsilyloxy) -14.15, 16.17,
l8,19,20-heptanor-prostansäuremethylester18,19,20-heptanor-prostanoic acid methyl ester
Eine Lösung von 12,3 S der nach h) erhaltenen ungesättigten Verbindung in I60 ml Essigester wurde mit 1,23 g 10 ?oiger Palladium-Kohle versetzt und in einer Schüttelapparatur bei Raumtemperatur und geringem Wasserstoffüberdruck hydriert. Nach Aufnahme von · 64O ml Wasserstoff wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in 40 ml Äther aufgenommen, die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Man erhielt 12,1 g der Titelverbindung. IR (Film): 17;t0, 1720, 1600, 1580, 1275, 1255, 1115, IO7O, 1025, 835, 7OO, 710/cm.A solution of 12.3 S of the unsaturated compound obtained in h) in 160 ml of ethyl acetate was admixed with 1.23 g of 10% palladium-carbon and hydrogenated in a shaker at room temperature and a slight excess hydrogen pressure. After taking up 64O ml of hydrogen, the solvent was removed in vacuo, the residue was taken up in 40 ml of ether, the organic phase was washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness on a rotary evaporator. 12.1 g of the title compound were obtained. IR (film): 17 ; t0, 1720, 1600, 1580, 1275, 1255, 1115, IO7O, 1025, 835, 700, 710 / cm.
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vr -vr -
m) (SR,9S,IIR,12S)-9-Benzoyloxy-ll-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13-hydroxy-l4,15,l6,17,l8,19,20-heptanor- m ) (SR, 9S, IIR, 12S) -9-Benzoyloxy-II- (tetrahydropyran-2-yloxy) -13-hydroxy-14.15, 16.17, 18,19,20-heptanor-
prostansäuremethylestermethyl prostanoate
Zu einer Lösung von 6,9^ S der in der vorigen Reak-. tionsstufe erhaltenen Verbindung in 110 ml abs. Tetrahydrofuran wurden unter Eiskühlung 16,11 ml einer 2m Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung in Tetrahydrofuran gegeben. Nach 12-stündigem Rühren ner Argon-Atmosphäre wurde das Reaktionsgemisch mit 1,3 1 Äther verdünnt, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung neutral gewaschen und die Waschlösung zweimal mit A-fcher nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigester als Fliessmittel gereinigt. Es wurden 5,5^ g der gewünschten Verbindung als farbloses 01 erhalten.To a solution of 6.9 ^ S in the previous reac-. tion stage obtained compound in 110 ml of abs. Tetrahydrofuran were 16.11 ml of a while cooling with ice 2m tetrabutylammonium fluoride solution in tetrahydrofuran given. After stirring for 12 hours in an argon atmosphere, the reaction mixture was with 1.3 1 ether diluted, washed neutral with saturated sodium chloride solution and the washing solution re-extracted twice with A-fcher. The combined organic phases were dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel Ethyl acetate cleaned as a flow agent. There were 5.5 ^ g of the desired compound as a colorless 01 obtain.
IR (Film): 3^60 (breit), 1735, 1715, l600, I58O, 1275, 1115, 1070, 1025, 710/cm.IR (film): 3 ^ 60 (broad), 1735, 1715, 1600, 1580, 1275, 1115, 1070, 1025, 710 / cm.
n) (SR,9S,11R,12S)-9-Benzoyloxy-13-oxo-ll-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1Ί,15,16!17,10,Ig,20-heptanorprostan- n) (SR, 9S, 11R, 12S) -9-Benzoyloxy-13-oxo-ll- (tetrahydropyran-2-yloxy) -1Ί, 15,16! 17,10, Ig, 20-heptanorprostan-
• säuremethylester • acid methyl ester
Eine Lösung von 5,5^ g des nach der obigen Vorschrift erhaltenen Alkohols in 56 ml abs. Methylenchlorid wurde bei 5-10 C innerhalb von 20 Minuten zu einer Aufschlämmung von l8,7 g Collins-Reagenz in I70 ml abs. Methylenchlorid getropft. Nach einer Stunde Nachrühren in einer Argon-Atmosphäre wurde das Reaktionsgemisch mit 500 ml eines 1/l-Gemisches aus Äther und Pentan versetzt und dekantiert. Der Kolben wurde noch zweimal mit je 5OO ml des obigen Gemisches nachgewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden dann dreimal mit je 50 ml 5°oiger Natriumcarbonat-Lösung, dreimal mit je 50 ml 5A solution of 5.5 ^ g of the formula above obtained alcohol in 56 ml of abs. Methylene chloride became a at 5-10 C within 20 minutes Slurry of 18.7 g of Collins reagent in 170 ml of abs. Methylene chloride was added dropwise. After one hour The reaction mixture was subsequently stirred in an argon atmosphere with 500 ml of a 1/1 mixture Ether and pentane added and decanted. The flask was filled twice more with 500 ml of the above mixture each time rewashed. The combined organic phases were then washed three times with 50 ml of 5 ° sodium carbonate solution each time, three times with 50 ml each 5
:■::.- JZU ζ <+ο ι ~ 20 ": ■ :: .- JZU ζ <+ ο ι ~ 20 "
Schwefelsäure geschüttelt und anschliessend mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung neutral gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgel-Säule (50g; Fliessmittel:Essigester/Hexan=2/8) filtriert. Man erhielt 4,6 g des gewünschten Aldehyds. IR (Film): 2720, 1735, 1715, l600, I58O, 1275, 1115, 1070, 1025, 715/cm.Shaken sulfuric acid and then with saturated Washed neutral sodium chloride solution. After drying over magnesium sulfate it became dry concentrated and the residue filtered through a silica gel column (50 g; eluent: ethyl acetate / hexane = 2/8). 4.6 g of the desired aldehyde were obtained. IR (film): 2720, 1735, 1715, 1600, 1580, 1275, 1115, 1070, 1025, 715 / cm.
(l3E)-(8R,9S,HR,12R)-9-Benzoyloxy-l6,l6,19-J^i- - -■■ methyl-15-oxo-ll-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13,l8-(13E) - (8R, 9S, HR, 12R) -9-Benzoyloxy-16,16,19-J ^ i- - - ■■ methyl-15-oxo-ll- (tetrahydropyran-2-yloxy) -13, 18-
prostadiensäuremethylestermethyl prostadiac acid
Zu einer Suspension von 0,7^' g 50%igem (in 01 suspendiertem) Natriumhydrid in 90 ml frisch über Lithiumaluminiumhydrid destilliertem Dimethoxyäthan wurden unter Argon bei Raumtemperatur 4,05- g des nach Beispiel .d) erhaltenen Phosphonats gelöst in ^5 ml abs. Dimethoxyäthan getropft. Nach Zugabe von 0,66 g (vorher im Vakuumsehrank 2 Stunden bei 50 C getrocknet) Lithiumchlorid wurde die Reaktionsmischung zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde die Suspension auf -20 C abgekühlt und tropfenweise mit 7",H g des nach n) erhaltenen Aldehyds gelöst in 1^o ml abs.To a suspension of 0.7 ^ 'g of 50% strength (suspended in 01) Sodium hydride in 90 ml dimethoxyethane freshly distilled over lithium aluminum hydride were 4.05 g of des under argon at room temperature according to Example .d) obtained phosphonate dissolved in ^ 5 ml of abs. Dimethoxyethane dripped. After adding of 0.66 g (previously dried in a vacuum tank for 2 hours at 50 ° C.) lithium chloride was the reaction mixture stirred for two hours at room temperature. The suspension was then on -20 C cooled and dissolved dropwise with 7 ", H g of the aldehyde obtained according to n) in 1 ^ o ml of abs.
Dimethoxyäthan, versetzt. Danach liess man dieDimethoxyethane, added. Then you left the
Temperatur innerhalb von 5 Stunden von -20 auf 15 C steigen, um die Reaktionslösung dann noch 19 Stunden bei Raumtemperatur zu rühren. Bei -10 C wurden anschliessend tropfenweise 1,6 ml Eisessig sowie ca. 100 ml Wasser zugegeben. Man trennte die Phasen, extrahierte die wässrige fünfmal mit Äther, vereinigte die organischen Phasen und wusch sie mit k%±ger Natriumbicarbonat -und gesättigter Natriumchlorid-Lösung. . Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurdeTemperature rise from -20 to 15 C within 5 hours, in order to then stir the reaction solution for 19 hours at room temperature. At -10 C, 1.6 ml of glacial acetic acid and about 100 ml of water were then added dropwise. The phases were separated, the aqueous extracted five times with ether, the organic phases combined and washed with k% sodium bicarbonate and saturated sodium chloride solution. . After drying over magnesium sulfate was
0R1G/NAL INSPECTED0R1G / NAL INSPECTED
am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde einer Reinigung durch Säulenchromatographie an Kiesel gel mit Hexan 150 - 100 % Essigester als Fließmittel unterworfen. Man erhielt 9il9 g der Titelverbindung.~"concentrated to dryness on a rotary evaporator. The residue was purified by column chromatography on silica gel with hexane 150-100% ethyl acetate as the eluent. 9il9 g of the title compound were obtained.
IR (Film): 17^0, 1720', l695, I67O, I625, I6OO, I58O, I27O, 1105, IO6O, IO3O, 705/cm.IR (film): 17 ^ 0, 1720 ', 1695, I67O, I625, I6OO, I58O, I27O, 1105, IO6O, IO3O, 705 / cm.
.p) (13E) - (8R, 9S , HR, 12R, lSS^-Benzoyldxy-lo,l6,J.9r "-MS"·' trimethyl-15-hydroxy-ll-( tetrahydropyran-2-yloxy) 13 ?18-prostadiensäuremethylester Zu einer auf -kO C gekühlten Lösung von 9»19 g des in der vorigen Reaktionsstufe erhaltenen Ketons in 180 ml abs. Methanol wurden portionsweise 3168 g Natriumborhydrid gegeben. Nach 3t.-5 " Stunden Nachrühren bei -^O C wurden -ebenfalls bei dieser Temperatur-7,9 ml Eisessig zur Reaktionslösung getropft. Nach Abziehen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurde der Rückstand mit Methylenchlorid/Wasser versetzt, die abgetrennte Wasserphase mit festem Natriumchlorid versetzt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Isomeren-Trennung erfolgte durch mehrfach wiederholte Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/20-^O % Essigester als Fliessmittel. Als unpolarstes Produkt wurden 2,02 g der Titelverbindung isoliert..p) (13E) - (8R, 9S, HR, 12R, lSS ^ -Benzoyldxy-lo, 16, J.9r "-MS" · 'trimethyl-15-hydroxy-ll- (tetrahydropyran-2-yloxy) 13 18-prostadienoic acid methyl ester 3168 g of sodium borohydride were added in portions to a solution, cooled to -kO C, of 9-19 g of the ketone obtained in the previous reaction stage in 180 ml of absolute methanol -Also at this temperature -7.9 ml of glacial acetic acid were added dropwise to the reaction solution. After the solvent had been stripped off on a rotary evaporator, the residue was treated with methylene chloride / water, the separated aqueous phase was treated with solid sodium chloride and extracted twice with methylene chloride. The combined organic phases were saturated Sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The isomers were separated by repeated column chromatography on silica gel with hexane / 20 % ethyl acetate as the eluent. The most non-polar product was 2.02 g of the title compound isolated.
IR (Film): 3^00 (breit), 17*10, 1720, ΐ6θθ, 158Ο, 1275, 1120, IO3O, 1025, 710/cm.IR (film): 3 ^ 00 (wide), 17 * 10, 1720, ΐ6θθ, 158Ο, 1275, 1120, IO30, 1025, 710 / cm.
q) (l3E)-8R,9S,HR,12R,15S)-9-Benzoyloxy-l6,l6,19- - ' tritnethyl-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-q) (13E) -8R, 9S, HR, 12R, 15S) -9-Benzoyloxy-16, 16,19- - ' methyl-11, 15-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -
1313th ,, 18-prostadiensäuremethylester18-prostadienoic acid methyl ester
Zu einer Lösung von -2- g des nach p-) erhaltenenTo a solution of -2- g of that obtained according to p-)
3ZUZ4573ZUZ457
Alkohols in 60 ml abs. Methylenchlorid gab man bei Eisbadtemperatur 0 Λ5 ml Dihydropyran (frisch über Kaliumhydroxid destilliert) und 9 mg p-Toluolsulfonsäure, rührte 55 Minuten bei OC und extrahierte dann die vorher mit Methylenchlorid verdünnte Reaktionslösung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigester/Hexan = 1/2 als Fliessmittel gereinigt. -Man erhielt 2,12 g der gewünschten Verbindung.Alcohol in 60 ml abs. Methylene chloride was added at ice bath temperature 0 Λ5 m l dihydropyran (freshly distilled over potassium hydroxide) and 9 mg of p-toluenesulfonic acid, stirred for 55 minutes at OC and then extracted previously diluted with methylene chloride reaction solution with saturated sodium bicarbonate solution and water. The organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel using ethyl acetate / hexane = 1/2 as the flow agent. 2.12 g of the desired compound were obtained.
IR (Film): 17^0, 1720, l6O5, 15Ö5, 1275, 1115, 1080, 1020, 715/cm.IR (film): 17 ^ 0, 1720, 16O5, 1505, 1275, 1115, 1080, 1020, 715 / cm.
(l3E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-9-Hydroxy-l6,l6-rl9-' - :(l3E) - (8R, 9S, llR, 12R, 15S) -9-hydroxy-l6, l6-r19- '-:
trimethyl-11,15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -13 , l8-trimethyl-11,15-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -13,18-
prostadiensäureprostadic acid
Eine Lösung von 2,32 g des nach q) erhaltenen Benzoats in 60 ml Methanol wurde mit 19 ml 2n Kaliumhydroxid-Lösung versetzt und 26 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand in wenig Wasser aufgenommen und zweimal mit je I50 ml eines Äther/Pentan-Gemisches extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Zitronensäure bis pH= 5 angesäuert und dreimal mit je I50 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/5O-lOO?o Essigester als Fliessmittel gereinigt. Es wurden 1,^3'g der Titelverbindung erhalten.A solution of 2.32 g of the benzoate obtained according to q) 19 ml of 2N potassium hydroxide solution were added in 60 ml of methanol and the mixture was carried out for 26 hours at room temperature touched. The reaction mixture was then concentrated on a rotary evaporator, the residue in absorbed a little water and twice with 150 ml each extracted from an ether / pentane mixture. The watery Phase was acidified with citric acid to pH = 5 and extracted three times with 150 ml of ethyl acetate each time. The combined organic phases were washed neutral with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel with hexane / 50-100? o ethyl acetate cleaned as a superplasticizer. There were 1, ^ 3'g obtained the title compound.
IR (Film): 3^60, 2730, 266θ, 1730, 1710, II30, 1110, 1075, 102:?, 810/cm.IR (film): 3 ^ 60, 2730, 266θ, 1730, 1710, II30, 1110, 1075, 102:?, 810 / cm.
ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED
s) (l3E)-(8R,llR,12R,15S)-9-Oxo-l6,l6,19-trimethyl-ll,--0-15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13,l8-prostadien- s) (l3E) - (8R, llR, 12R, 15S) -9-oxo-l6, l6,19-trimethyl-ll, - 0-15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -13, l8- prostadia
■ säure ■ acid
Zu einer auf -20 C gekühlten Lösung von 500 mg des nach r) erhaltenen Alkohols in XO ml Aceton gab man 0,63-ml: Jones-Reagenz und rührte k3 Minuten bei dieser Temperatur nach. Anschliessend versetzte man mit 0,8 ml Isopropanol, rührte weitere 10 Minuten, verdünnte mit kaltem Äther, wusch dreimal mit kalter gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat und engte im Vakuum ein. Nach Filtration über einer Sep-Pack-Fertigsäule wurden kk2 mg erhalten.0.63 ml: Jones reagent was added to a solution, cooled to -20 ° C., of 500 mg of the alcohol obtained according to r) in XO ml of acetone, and the mixture was stirred for 3 minutes at this temperature. Then 0.8 ml of isopropanol was added, the mixture was stirred for a further 10 minutes, diluted with cold ether, washed three times with cold, saturated sodium chloride solution, the organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. After filtration through a Sep-Pack ready-to-use column, kk2 mg were obtained.
IR (Film): 2730, 266O, 17^0, 1710, 1105-, 1079, 1025, 810/cm.IR (film): 2730, 266O, 17 ^ 0, 1710, 1105-, 1079, 1025, 810 / cm.
t) (l3E)-(8R,llR,12R,15S)^l,15-I>ihydroxy-l6,l6,19-trimethyl-t) (l3E) - (8R, llR, 12R, 15S) ^ l, 15-I> ihydroxy-l6, l6,19-trimethyl-
9-0X0-I3 ,18-proBtadiensäure " 9-0X0-I3, 18-proBtadienoic acid "
Die nach der oben angegebenen Vorschrift erhaltenen ^2 mg wurden 2k Stunden in "9 ml einer Mischung aus
Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) bei Raumtemperatur gerührt...-mechliessend engte man bei Raumtemperatur
mehrere Male mit Benzol im Ölpumpenvakuum
ein. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigester/O-10% Methanol als Fliessmitt.el
gereinigt. Man erhielt 12Vmg der Titelverbindung.
IR (Film): 3^20, 2730, 267O, 17^0", 1710, 1075, 975/cm.The ^ 2 mg obtained according to the instructions given above were stirred for 2k hours in "9 ml of a mixture of glacial acetic acid / water / tetrahydrofuran (65/35/10) at room temperature ... - one concentrated several times with benzene in an oil pump vacuum at room temperature The residue was purified by column chromatography on silica gel using ethyl acetate / O-10% methanol as the eluent, giving 12 mg of the title compound.
IR (film): 3 ^ 20, 2730, 2670, 17 ^ 0 ", 1710, 1075, 975 / cm.
u) (l3E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9-Benzoyloxy-l6,l6,19- "~r trimethyl-15-hydroxy-ll- (tetrahydropyran-2-yloxy) -u) (l3E) - (8R, 9S, llR, 12R, 15 R ) -9- B enzoyloxy-l6, l6,19- "~ r trimethyl-15-hydroxy-ll- (tetrahydropyran-2-yloxy) -
13 ,18-prostadiensäuremethylester13, 18-prostadienoic acid methyl ester
Bei der Natriumborhydrid-Reduktion des Ketons nach p) wurden neben den 2^02 g ß-Alkohol sowie 0,7 g oc/ß-Gemisch ^,28 g der Titelverbindung als polaresIn the sodium borohydride reduction of the ketone according to p), in addition to the 2 ^ 02 g ß-alcohol and 0.7 g oc / ß mixture ^, 28 g of the title compound as polar
J <L XTL Μ·" Ό Γ J <L XTL Μ · " Ό Γ
Produkt von der Säule eluiert.Product eluted from the column.
IR (Film): 3^00 (breit), 17^0, 1720, l600, 1575,.IR (film): 3 ^ 00 (broad), 17 ^ 0, 1720, 1600, 1575 ,.
1275, 1120, 1030, 1020, 710/cm.1275, 1120, 1030, 1020, 710 / cm.
v) (13E)-(8R,9S1IlR,12R,15S)-9-Benzoyloxy-l6,16,19-v) (13E) - (8R, 9S 1 IlR, 12R, 15S) -9-benzoyloxy-16,16,19-
■trimethyl-11,15-bis-( tetrahydropyran-2-yloxy) -13 , l8-■ trimethyl-11,15-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -13,18-
prostadiensäuremethylestermethyl prostadiac acid \\
Analog der für die Darstellung des 15-ß-Isomeren in q) angegebenen Vorschrift wurden durch Umsetzung von k,28" g des in der vorigen Reaktionsstufe angefallenen Alkohols mit 0,96 ml Dihydropyran und 11 mg^ - e-· p-Toluolsulfonsäure (Reaktionszeit: 75 Minuten) nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigester/Hexan = 1/3 als Fliessmittel A-, 3 ^ g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten. IR (Film): 17^0, 1720, l600, 1585, 1275, 1115, 1075, 102 0, 715/cm.Analogous to that described for the representation of the 15-beta-isomer in q) requirement were synthesized by reacting k, 28 "g of the accumulated in the preceding reaction stage alcohol with 0.96 ml of dihydropyran and 11 mg ^ - e - · p-toluenesulfonic acid ( Reaction time: 75 minutes) after column chromatography on silica gel with ethyl acetate / hexane = 1/3 as eluent A-, 3 ^ g of the title compound were obtained as a colorless oil. IR (film): 17 ^ 0, 1720, 1600, 1585, 1275, 1115 , 1075, 102 0, 715 / cm.
w) (l3E)-(8R,9S,llR,12R,15H)-9-Hydroxy-l6,l6,19-tri-.w) (13E) - (8R, 9S, llR, 12R, 15H) -9-hydroxy-16, 16,19-tri-.
methyl-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13,lS-methyl-11,15-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -13, IS-
prostadiensäureprostadic acid
Analog der für die Darstellung des 15ß-Isomeren in r) angegebenen Vorschrift wurde durch Umsetzung von ^,3 gdes Beispiels v.) mit 38,3" ml 2n Kaliumhydroxid-Lösung nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/50-100?i Essigester als Fliessmittel 2,8.-= g der Titelverbindung erhalten.Analogous to that for the representation of the 15β-isomer in r) specified regulation was implemented by implementing ^, 3 gdes Example v.) With 38.3 "ml of 2N potassium hydroxide solution after column chromatography on silica gel with hexane / 50-100 μl of ethyl acetate as the eluent 2.8 .- = g of the Title compound obtained.
IR (Film): 3450, 2730, 266θ, 1730, 1710, 1130, 1110, ι , " 1075, 1025 , 810/cm.IR (film): 3450, 2730, 266θ, 1730, 1710, 1130, 1110, ι, "1075, 1025, 810 / cm.
x) (13E)-(8R1IlR, 12R, 15.R)-9-0xo-l6,lD,19-trimethy 1-x) (13E) - (8R 1 IlR, 12R, 15.R) -9-0xo-l6, lD, 19-trimethy 1-
11^15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy) -1?. ,l8-prosta-11 ^ 15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -1 ?. , l8-prosta-
diensäuredienic acid
500 mg des in der vorigen Reaktionsstufe erhaltenen Alkohols wurden analog der für die Darstellung des500 mg of that obtained in the previous reaction stage Alcohol were analogous to those used for the representation of the
ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED
entsprechenden 15ß-Isomeren in s) angegebenen Vorschrift umgesetzt. Man erhielt JfIO mg der Titelverbindung. corresponding 15β-isomers in s) given instructions implemented. JfIO mg of the title compound were obtained.
IR (Film): 2730, 2770, 17^0, 1710, 1110, 1075, 1020, 810/cm.IR (film): 2730, 2770, 17 ^ 0, 1710, 1110, 1075, 1020, 810 / cm.
y) (13E)-(8R,llR,12R,15ß)- !!,lS-Dihydroxy-löaßilS-triinethyl-9-oxo- 13 ιl8-prostadiensäure y) (13E) - (8R, 11R, 12R, 15β) - !!, IS-dihydroxy-LöaßilS-tri-ethyl- 9-oxo-1318-prostadienoic acid
Analog der für die Synthese des 15ß-Isomeren in x) angegebenen Vorschrift wurde durch Umsetzung von kl.0 mg der in der vorigen Reaktionsstuie erhaltenen Verbindung die Titelverbindung (110 mg).Analogously to the procedure given for the synthesis of the 15β-isomer in x), the title compound (110 mg) was obtained by reacting kl.0 mg of the compound obtained in the previous reaction stage.
IR (Film): 3^00, 2730, 266θ, 17^0, 1710, 1075, 975/cm.IR (film): 3 ^ 00, 2730, 266θ, 17 ^ 0, 1710, 1075, 975 / cm.
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