DE3145287A1 - Pyrrolo[2,3-d]pyrimidines, process for their preparation and their use as medicaments - Google Patents
Pyrrolo[2,3-d]pyrimidines, process for their preparation and their use as medicamentsInfo
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Abstract
Description
Pyrrolo/2,3-d/pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstel-Pyrrolo / 2,3-d / pyrimidine, process for their preparation
lung und ihre Verwendung als Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrrolo/2.3-d7 pyrimidine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Antiphlogistika und als Mittel zur Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems.development and its use as a medicament The present invention relates to new pyrrolo / 2.3-d7 pyrimidines, a process for their preparation and their use as medicaments, in particular as anti-inflammatory drugs and as agents for the treatment of diseases of the central nervous system.
Einige Pyrrolo/2,3-d7pyrimidine sind bereits als biologisch wirksame Verbindungen bekannt. So sind Derivate beschrieben, die eine cytotoxische Aktivität entfalten (J.A. Montgomery et al., J. fled. Chem. 10, (1967), 665); von anderen ist eine antibiotische Wirksamkeit beschrieben (J.F. Gerster et al., J. Med. Chem. 10, (1967), 326).Some pyrrolo / 2,3-d7pyrimidines are already considered biologically effective Connections known. So derivatives are described that have a cytotoxic activity unfold (J.A. Montgomery et al., J. fled. Chem. 10, (1967), 665); from others antibiotic activity is described (J.F. Gerster et al., J. Med. Chem. 10, (1967), 326).
H.J. Roth et al. beschreiben die Herstellung ähnlicher Pyrrolo/2.3-d7pyrimidine (H.J. Roth et al., Arch. Pharmaz., 308, (1975), 252-58). Sie finden bei 4-Amino- und 4-Hydroxypyrrolo/2.3-d7pyrimidinen antiphlogistische und psychotrope Eigenschaften (EP/OS 5205 vom 17.04.1979).H.J. Roth et al. describe the preparation of similar pyrrolo / 2.3-d7pyrimidines (Roth, H.J. et al., Arch. Pharmaz., 308, (1975), 252-58). You will find at 4-Amino- and 4-hydroxypyrrolo / 2,3-d7pyrimidines anti-inflammatory and psychotropic properties (EP / OS 5205 of April 17, 1979).
Diese Verbindungklasse hat jedoch bisher noch keinen Eingang in die Humanmedizin gefunden.However, this compound class has not yet been included in the Human medicine found.
Die Erfindung betrifft neue Pyrrolo/2,3-d7pyrimidine der allgemeinen Formel (I) in welcher R für Wasserstoff oder vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, R1 für Wasserstoff, Mercapto, Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Alkylmercapto, Alkylamino, Dialkylamino, gegebenenfalls substituiertes Arylamino, Aralkylamino, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, N-Methylpiperazinyl, Morpholinyl oder für Pyrryl, oder, falls R nicht Wasserstoff, sondern eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe ist, für Hydroxy, Chloro oder Amino steht, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für Alkyl oder Phenyl, welches gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy sub- stituiert ist oder gemeinsam für eine Alkylenkette mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen stehen, welche gegebenenfalls durch Alkyl substituiert ist, R4 für Wasserstoff, Halogen, eine Nitrogruppe, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder für eine Trifluormethylgruppe, für Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkyl-oder Alkoxygruppe steht.The invention relates to new pyrrolo / 2,3-d7pyrimidines of the general formula (I) in which R stands for hydrogen or preferably an optionally substituted alkyl group, R1 for hydrogen, mercapto, alkoxy, optionally substituted alkyl mercapto, alkylamino, dialkylamino, optionally substituted arylamino, aralkylamino, pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, morpholinyl or for pyrryl, or, if R is not hydrogen, but an optionally substituted alkyl group, is hydroxy, chloro or amino, R2 and R3 are identical or different and each is alkyl or phenyl, which is optionally substituted by halogen, trifluoromethyl, alkyl or alkoxy or together is are an alkylene chain having 2 to 5 carbon atoms which is optionally substituted by alkyl, R4 is hydrogen, halogen, a nitro group, a lower alkyl or alkoxy group or a trifluoromethyl group, hydrogen, halogen or a lower alkyl or alkoxy group.
Die neuen Pyrrolot2.3-d?pyrimidine lassen sich nach folgendem Reaktionsschema (1) herstellen: Reaktionsschema 1 Hierin haben R, R1, R2, R3, R4 und R5 die obengenannte Bedeutung.The new Pyrrolot2,3-d? Pyrimidines can be prepared according to the following reaction scheme (1): Reaction scheme 1 Here, R, R1, R2, R3, R4 and R5 have the abovementioned meaning.
In den allgemeinen Formeln (I) bis (IV) bedeuten: 4 R5 ein Halogenatom, vorzugsweise ein Brom-, Chlor-oder Fluoratom, eine niedere Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe; darüber hinaus jedoch insbeson--dere die Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und die tert.-Butylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, vorzugsweise die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppe, besonders bevorzugt die Methoxygruppe.In the general formulas (I) to (IV): 4 R5 denotes a halogen atom, preferably a bromine, chlorine or fluorine atom, a lower alkyl group, preferably a methyl group; in addition, however, in particular the ethyl, propyl, isopropyl, Butyl, isobutyl and the tert-butyl group, a lower alkoxy group, are preferred the methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy group, particularly preferably the methoxy group.
Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Pyrrolderivate der allgemeinen Formel (II) lassen sich aus Acetoin, Benzoin oder Adipoin, dem entsprechenden aromatischen Amin und Malonsäuredinitril gemäß Reaktionsschema (2) herstellen: Reaktionsschema 2 Bei dieser Darstellung erfolgt zunächst die Kondensation des Acyloins mit dem entsprechenden aromatischen Amin in Gegenwart von katalytischen Mengen einer starken Säure, wie z.B. Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure, in der Siedehitze in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Essigester, unter Wasserabspaltung zu den -Aminoketonen; diese werden jedoch nicht isoliert, sondern sofort mit Malonsäuredinitril erneut in der Hitze zu den Aminocyanopyrrolen (II) kondensiert.The pyrrole derivatives of the general formula (II) used as starting compounds can be prepared from acetoin, benzoin or adipoin, the corresponding aromatic amine and malononitrile according to reaction scheme (2): Reaction scheme 2 In this representation, the acyloin is first condensed with the corresponding aromatic amine in the presence of catalytic amounts of a strong acid, such as hydrochloric acid or p-toluenesulfonic acid, at the boiling point in a suitable solvent such as ethyl acetate, with elimination of water to form the aminoketones; However, these are not isolated, but immediately condensed again with malononitrile in the heat to give the aminocyanopyrroles (II).
Die Aufarbeitung erfolgt dann allgemein durch Abdampfen des Lösungsmittels und Rekristallisation des Rückstandes aus einem geeigneten Lösungsmittel.Working up is then generally carried out by evaporating the solvent and recrystallizing the residue from a suitable solvent.
Die erfindungsgemäßen Pyrrolo/2.3-d7pyrimidine werden hergestellt, indem in einem ersten Schritt Aminocyanopyrrole (II) mit Acylierungsmitteln, z.B. mit Acylhalogenid oder Säureanhydrid und Pyridin zu acylierten Aminocyanopyrrolen und diese mittels Phosphorsäure durch Ringschluß zu den erfindungsgemäß bevorzugten 2-Alkylpyrrolo/2.3-d7pyrimidonen-4 (III) umsetzt. Für den Fall, daß R Wasserstoff ist, wird als Acylierungsmittel Ameisensäure, vorzugsweise 85 - 92 Eige Ameisensäure, gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei erhöhter Temperatur eingesetzt. In diesem Fall erübrigt sich der Ringschluß mit Phosphorsäure, der bei R = Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert, vorgenommen werden muß; diese Reaktion mit vorzugsweise ca. 92 gew.-%iger H3P04 führt jedoch zu den erfindungsgemäß bevorzugten Verbindungen, in denen R nicht für Wasserstoff steht. In einem zweiten Schritt werden die vorzugsweise 2-alkylsubstituierten Pyrrolo/2.3-d7pyri midone-4 (III) in die vorzugsweise 2-alkylsubstituierten 4-Chlorpyrrolo/2.3-d/pyrimidone (IV) überführt.The pyrrolo / 2,3-d7pyrimidines according to the invention are prepared by in a first step aminocyanopyrroles (II) with acylating agents, e.g. with acyl halide or acid anhydride and pyridine to acylated aminocyanopyrroles and these by means of phosphoric acid by ring closure to those preferred according to the invention 2-Alkylpyrrolo / 2.3-d7pyrimidonen-4 (III) converts. In the event that R is hydrogen is, the acylating agent is formic acid, preferably 85 - 92 Eige formic acid, optionally in the presence of inert organic solvents at increased Temperature used. In this case, the ring closure with phosphoric acid is unnecessary, which must be undertaken when R = alkyl group, optionally substituted; these However, reaction with preferably approximately 92% strength by weight H3PO4 leads to those according to the invention preferred compounds in which R is not for Hydrogen stands. In a second step, the preferably 2-alkyl-substituted pyrrolo / 2,3-d7pyri midone-4 (III) into the preferably 2-alkyl-substituted 4-chloropyrrolo / 2,3-d / pyrimidones (IV) transferred.
Dies geschieht durch Reaktion mit siedendem POC13 nach an sich bekannten Methoden. Hierzu wird die eingesetzte Verbindung in POC13 (pro 1 Mol ca. 1000 ml POC13) ca.This is done by reacting with boiling POC13 according to known methods Methods. For this purpose, the compound used is dissolved in POC13 (per 1 mol approx. 1000 ml POC13) approx.
45 min zum Sieden erhitzt, anschließend im Vakuum zur Trockne eingedampft, mit Dichlormethan (2000 ml) aufgenommen und über Al 203 90 gefiltert. Die geeigneten Fraktionen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft und anschließend aus Diisopropylether rekristallisiert. Der dritte Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens, die Umsetzung der vorzugsweise 2-alkylsubstituierten 4-Chlorpyrrolo/2.3-d7pyrimidine (IV) erfolgt mit Nucleophilen H-R1 unter Druck zu den erfindungsgemäßen Pyrrolo/2.3-d7 pyrimidinen (I). R1 besitzt hier auch die bereits angegebene Bedeutung, steht jedoch nicht für Wasserstoff.Heated to boiling for 45 min, then evaporated to dryness in vacuo, taken up with dichloromethane (2000 ml) and filtered through Al 203 90. The appropriate ones Fractions are evaporated to dryness in vacuo and then from diisopropyl ether recrystallized. The third step of the process according to the invention, the implementation the preferably 2-alkyl-substituted 4-chloropyrrolo / 2,3-d7pyrimidines (IV) takes place with nucleophiles H-R1 under pressure to give the pyrrolo / 2.3-d7 pyrimidines according to the invention (I). R1 here also has the meaning already given, but does not represent Hydrogen.
An neuen Pyrrolo/2.3-d7pyrimidinen (I) seien beispielhaft genannt: 1. 7-Phenyl-2.5.6-trimethylpyrrolo/2.3-d7pyrimidin-4-on 2. 7- (4-Bromphenyl) -4-chlor-2.5. 6-trimethylpyrrolo-L2. 3-d7pyrimidin 3. 5.6-Dimethyl-7-phenylpyrrolo[2.3-d]pyrimidin 4. 4-Amino-5.6-dimethyl-2-ethyl-7-phenylpyrrolo-/2.3-d7pyrimidin 5. 4-Amino-7-phenyl-2.5.6-trimethylpyrrolo/2.3-d7-pyrimidin 6. 7-(4-Bromphenyl-5.6-dimethyl-4-methylaminopyrrolo-L2. 3-d7pyrimidin 7. 5.6-Dimethyl-4-ethoxy-7-phenylpyrrolo/2.3-d7-pyrimidin 8. 7- (4-Bromphenyl) -5. 6-dimethyl-4-S-ethylpyrrolo-/2. 3-d7pyrimidin 9. 7-(4-Bromphenyl)-4-(2-hydroxyethylamino)-2.5.6-trimethylpyrrolo/2. 3-d7pyrimidin 10. 4-Dimethylamino-5. 6-dimethyl-2-ethyl-7-phenylpyrrolo/2.3-d7pyrimidin Die erfindungsgemäßen Pyrrolo/2.3-d7pyrimidine (I) weisen überraschenderweise eine Reihe vorteilhafter pharmakologischer Eigenschaften auf: So zeigt ein Teil der Verbindungen nach oraler Applikation im hot-plate-Test einen deutlichen analgetischen Effekt, der stärker ist als der von Codein oder Dextropropoxyphen.Examples of new pyrrolo / 2,3-d7pyrimidines (I) are: 1. 7-phenyl-2.5.6-trimethylpyrrolo / 2.3-d7-pyrimidin-4-one 2. 7- (4-bromophenyl) -4-chloro-2.5. 6-trimethylpyrrolo-L2. 3-d7pyrimidine 3. 5.6-Dimethyl-7-phenylpyrrolo [2.3-d] pyrimidine 4. 4-Amino-5.6-dimethyl-2-ethyl-7-phenylpyrrolo / 2.3-d7-pyrimidine 5. 4-Amino-7-phenyl-2.5.6-trimethylpyrrolo / 2.3-d7-pyrimidine 6. 7- (4-bromophenyl-5.6-dimethyl-4-methylaminopyrrolo-L2.3-d7-pyrimidine 7th 5.6-dimethyl-4-ethoxy-7-phenylpyrrolo / 2.3-d7-pyrimidine 8. 7- (4-bromophenyl) -5. 6-dimethyl-4-S-ethylpyrrolo- / 2. 3-d7pyrimidine 9. 7- (4-bromophenyl) -4- (2-hydroxyethylamino) -2.5.6-trimethylpyrrolo / 2. 3-d7pyrimidine 10. 4-dimethylamino-5. 6-dimethyl-2-ethyl-7-phenylpyrrolo / 2.3-d7pyrimidine The pyrrolo / 2,3-d7pyrimidines (I) according to the invention surprisingly have a Range of beneficial pharmacological properties: So shows a part of the compounds after oral application in the hot plate test a clear analgesic effect, which is stronger than that of codeine or dextropropoxyphene.
Wie am Modell der Balancestange ermittelt werden konnte, besitzt ein Teil der Verbindungen eine sedative Wirkungskomponente.As could be determined on the model of the balance rod, a Part of the compounds has a sedative component of action.
Im Elektroschocktest konnte für einen Teil der Verbindungen eine deutliche antikonvulsive Wirksamkeit nachgewiesen werden.In the electric shock test, some of the connections showed a clear anticonvulsant efficacy can be demonstrated.
Schließlich zeigten einige Verbindungen am Modell des Kaolinödems der Rattenpfote eine überraschend starke antiphlogistische Wirksamkeit; diese wird auch durch Ergebnisse im RPA-ödem-Test (Reverse-Passive-Arthus-Reaktion) an der Ratte bestätigt.Finally, some connections showed on the model of kaolin edema the rat paw had a surprisingly strong anti-inflammatory activity; this will also through results in the RPA edema test (Reverse Passive Arthus Reaction) on the Rat confirmed.
Aufgrund dieser unerwarteten und vielseitigen Wirkungen stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß allgemeiner Formel I eine Bereicherung der Pharmazie dar. Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe, gegebenenfalls neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen, indem Verbindungen der allgemeinen Formel I unter Verwendung von üblichen Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform übergeführt werden.Because of these unexpected and multifaceted effects, the Compounds according to the invention according to general formula I an enrichment of the Pharmacy. The present invention includes pharmaceutical preparations, the one or more active ingredients according to the invention, optionally in addition to non-toxic, contain inert pharmaceutically suitable excipients or which consist of one or consist of several active ingredients according to the invention, as well as processes for production these preparations by using compounds of general formula I converted from customary auxiliaries and carriers into a suitable application form will.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.The present invention also includes pharmaceutical preparations in dosage units. A single dose preferably contains the amount of active ingredient which is administered in one application and which is usually a whole, one corresponds to half or a third or a quarter of a daily dose.
Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.Among non-toxic, inert pharmaceutically acceptable carriers are solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and formulation auxiliaries of any kind to understand.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.Preferred pharmaceutical preparations are tablets, coated tablets, Capsules, pills, granules, suppositories, solutions, suspensions and emulsions, Called pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders and sprays.
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie Füll- und Streckmittel (z.B.Tablets, coated tablets, capsules, pills and granules can be the or contain the active ingredients in addition to the usual carriers, such as fillers and extenders (e.g.
Stärken, Milchzucker), Bindemittel (u.B. Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon), Feuchthaltemittel (z.B. Glycerin), Sprengmittel (z.B. Calciumcarbonat und Natriumbicaronat), Netzmittel (z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat), Adsorptionsmittel (z.B. Kaolin und Bentonit) und Gleitmittel (z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat), oder Gemische der aufgeführten Stoffe.Starches, milk sugar), binders (e.g. alginates, gelatine, polyvinylpyrrolidone), Humectants (e.g. glycerine), disintegrants (e.g. calcium carbonate and sodium bicaronate), Wetting agents (e.g. cetyl alcohol, glycerine monostearate), adsorbents (e.g. kaolin and bentonite) and lubricants (e.g. talc, calcium and magnesium stearate), or Mixtures of the substances listed.
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Uberzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert, abgeben Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyethylenglykole, Fette und höhere Ester oder Gemische dieser Stoffe.The tablets, coated tablets, capsules, pills and granules can be used with the customary coatings and sheaths, optionally containing opacifying agents be and also be composed so that they only or the active ingredient or preferably in a certain part of the intestinal tract, possibly delayed, In addition to the active ingredient (s), suppositories can contain the usual water-soluble ones or water-insoluble carriers, e.g. polyethylene glycols, fats and higher esters or mixtures of these substances.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B.Ointments, pastes, creams and gels can be used in addition to the active ingredient or ingredients contain the usual carriers, e.g.
tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Traganth, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentonite, Talkum oder Gemische dieser Stoffe.animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, Cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, talc or mixtures these substances.
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe.Powders and sprays can be the usual ones in addition to the active ingredient or ingredients Contain carrier substances, e.g. lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, Calcium silicate and polyamide powder or mixtures of these substances.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Alkohole, Ethylcarbonat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, oele, Glycerin, Polyethylenglykole und Fettsäureester oder Gemische dieser Stoffe enthalten.Solutions and emulsions can, in addition to the active ingredient or ingredients, the customary carriers such as solvents, solubilizers and emulsifiers, e.g. Water, alcohols, ethyl carbonate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, oils, glycerine, Contain polyethylene glycols and fatty acid esters or mixtures of these substances.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragantz oder Gemische dieser Stoffe enthalten.In addition to the active ingredient (s), suspensions can contain the usual carriers such as liquid diluents, e.g. water, ethyl alcohol, propylene glycol, suspending agents, e.g. ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline Cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth or mixtures contain these substances.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, besonders bevorzugt von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.The therapeutically active compounds are intended to be in those listed above pharmaceutical preparations preferably in a concentration of about 0.1 to 99.5, particularly preferably from about 0.5 to 95% by weight of the total mixture be.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.The pharmaceutical preparations listed above can except the active ingredients according to the invention also contain further pharmaceutical active ingredients.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen, Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Bekämpfung von Krankheiten.The manufacture of the pharmaceutical preparations listed above takes place in the usual way according to known methods, e.g. by mixing the Active ingredients with the carrier or carriers, The present invention also includes the use of the active ingredients according to the invention and of pharmaceutical preparations, which contain one or more active ingredients according to the invention, in the human and Veterinary medicine to fight disease.
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal, intramuskulär und/oder rektal, vorzugsweise oral, intramuskulär und rektal appliziert werden.The active ingredients or the pharmaceutical preparations can be used locally, orally, parenterally, intraperitoneally, intramuscularly and / or rectally, preferably orally, administered intramuscularly and rectally.
Von besonderem Interesse sind Pyrrolo/2.3-d7pyrimidine der allgemeinen Formel (I), in welcher R für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, R1 für Methoxy, Methylamino, Dimethylamino, tert.-Butylamino oder (2-Hydroxyethyl) -amino, oder aber für den Fall, daß R = Methyl oder Ethyl ist, R1 für Hydroxy, Chloro oder Amino steht, R und R3 für Methyl, Phenyl oder Tetramethylen stehen, R4 für Wasserstoff, Chlor oder Brom, R5 für Wasserstoff, Chlor oder Brom steht, sowie physiologisch verträgliche Säureadditionssalze dieser Verbindungen.Of particular interest are pyrrolo / 2,3-d7pyrimidines of the general type Formula (I), in which R is hydrogen, methyl or ethyl, R1 is methoxy, methylamino, Dimethylamino, tert-butylamino or (2-hydroxyethyl) amino, or else for the In the event that R = methyl or ethyl, R1 is hydroxy, chloro or amino, R and R3 represents methyl, phenyl or tetramethylene, R4 represents hydrogen, chlorine or Bromine, R5 stands for hydrogen, chlorine or bromine, as well as physiologically acceptable ones Acid addition salts of these compounds.
Beispiel 1 7-Phenyl-2.5.6-trimethylpyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-on Man rührt 0,1 Mol 2-Acetylamino-3-cyano-7-phenylpyrrolo-2.3-d/pyrimidin-4-on und 50 ml 93 %ige Phosphorsäure 30 min bei Raumtemperatur, erhitzt anschließend kurz (maximal 15 min) auf 1300C und gibt zu der noch heißen Lösung 350 ml Wasser. Den Brei rührt man innig ca. 30 min, wobei die Temperatur sich auf Raumtemperatur abkühlt.Example 1 7-Phenyl-2.5.6-trimethylpyrrolo [2.3-d] pyrimidin-4-one Man stirs 0.1 mol of 2-acetylamino-3-cyano-7-phenylpyrrolo-2.3-d / pyrimidin-4-one and 50 ml of 93% phosphoric acid for 30 min at room temperature, then heated briefly (maximum 15 min) to 1300C and add 350 ml of water to the still hot solution. Stir the broth one intimately for about 30 minutes, the temperature cooling to room temperature.
Man saugt den Niderschlag ab und wäscht mit dest. Wasser neutral.- Nach Trocknen erhält man farblose Kristalle.The precipitate is sucked off and washed with distilled water. Water neutral. Colorless crystals are obtained after drying.
Fp: 300°C Ausbeute: ca. 75 % d.Th.Melting point: 300 ° C. Yield: approx. 75% of theory
C15H15N30 (253.309) N ber. = 16.59 %, gef. = 16.44 % Beispiel 2 7-(4-Bromphenyl)-4-chlor-2.5.6-trimethylpyrroloJ2.3-d7-pyrimidin 0,05 Mol 7- (4-Bromphenyl) -2.5 .6-trimethylpyrrolo/2.3-d7-pyrimidin-4-on werden 45 min mit 50 ml Phosphoroxychlorid gekocht. Anschließend dampft man das Reaktionsgemisch i.V. ein (zäher, öliger Rückstand) und nimmt in 150 ml Dichlormethan auf. Man wäscht die organische Lösung dreimal mit 50 ml Eiswasser und säulenchromatographiert anschließend mit Dichlormethan/A1203 90. Die geeigneten Fraktionen werden vereinigt, eingedampft und der Rückstand gegebenenfalls aus Ethanol rekristallisiert.C15H15N30 (253.309) N calc. = 16.59%, found = 16.44% Example 2 7- (4-Bromophenyl) -4-chloro-2.5.6-trimethylpyrroloJ2.3-d7-pyrimidine 0.05 mol of 7- (4-bromophenyl) -2.5.6-trimethylpyrrolo / 2.3-d7-pyrimidin-4-one Boiled for 45 min with 50 ml of phosphorus oxychloride. The reaction mixture is then evaporated IV a (viscous, oily residue) and takes up in 150 ml of dichloromethane. One washes the organic solution three times with 50 ml of ice water and then column chromatographed with dichloromethane / A1203 90. The appropriate ones Factions are united, evaporated and the residue optionally recrystallized from ethanol.
farblose Kristalle Fp.: 186 - 870C Ausbeute: ca. 80 % d.Th.colorless crystals mp: 186-870C Yield: approx. 80% of theory
C15H13BrClN3 (350.666) N ber. = 11.98 %, gef. = 12.08 % Beispiel 3 5. 6-Dimethyl-7-phenylpyrrolo2. 3-d7pyrimidin Man gibt 0,005 Mol 4-Chlor-5.6-dimethyl-7-phenylpyrrolo-/2.3-d7pyrimidin zu einer Lösung von 0,0055 Mol NaOH in 250 ml Ethanol, versetzt mit 1 g Palladium auf Aktivkohle und hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoffs dampft man i.V. zur Trockne ein und verrührt den Rückstand mit Dichlormethan und etwas Wasser.C15H13BrClN3 (350.666) N calc. = 11.98%, found. = 12.08% Example 3 5. 6-Dimethyl-7-phenylpyrrolo2. 3-d7pyrimidine Add 0.005 mol of 4-chloro-5,6-dimethyl-7-phenylpyrrolo- / 2,3-d7pyrimidine to a solution of 0.0055 mol of NaOH in 250 ml of ethanol, mixed with 1 g of palladium on activated carbon and hydrogenated. After absorbing the calculated amount of hydrogen, it vaporizes it is evaporated to dryness i.V. and the residue is stirred with dichloromethane and a little Water.
Die abgetrennte Dichlormethanphase trocknet man mit Natriumsulfat, engt auf einen noch feuchten Rückstand ein und verreibt mit Petrolether. Man erhält ein farbloses, kristallines Produkt.The separated dichloromethane phase is dried with sodium sulfate, concentrated to a still moist residue and triturated with petroleum ether. You get a colorless, crystalline product.
Fp: 990C Ausbeute: ca. 90 % d.Th.Mp: 990C Yield: approx. 90% of theory
C14H13N3 (223.282) N ber. = 18.82 %, gef. = 18.83 % Befindet sich ein weiteres Halogenatom als Substituent eines Aromaten (5.6.7-Stellung) im Molekül, so wird unter den beschriebenen Bedingungen zuerst dieses abstrahiert.C14H13N3 (223.282) N calc. = 18.82%, found. = 18.83% is located another halogen atom as a substituent of an aromatic (5.6.7 position) in the molecule, so this is first abstracted under the conditions described.
Beispiel 4 4-Amino-5.6-dimethyl-2-ethyl-7-phenylpyrroloz2.3-d7-pyrimidin 0,03 Mol 4-Chlor-5.6-dimethyl-2-ethyl-7-phenylpyrrolo-2.3-d7pyrimidin werden in ein 1 l-Druckgefäß gegeben zusammen mit 100 ml bei 150C mit NH3 gesättigtem Ethanol und 0,1 ml konz. Salzsäure. Nach Verschließen des Reaktionsgefäßes erhitzt man 16 Stunden auf 1500C. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur dampft man i.V. zur Trockne ein und rührt den Rückstand mit 100 bis 150 ml Dichlormethan aus. Man filtriert vom Ammoniumchlorid ab, engt auf ein kleineres Volumen ein und säulenchromatographiert mit Dichlormethan (gegebenenfalls etwas Methanol zusetzen) und Kieselgel oder A1203. Die geeigneten Fraktionen werden zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit wenig Dichlromethan aufgenommen und mit Diisopropylether versetzt. Daraus kristallisieren über Nacht bei -2O0C farblose Kristalle aus.Example 4 4-Amino-5,6-dimethyl-2-ethyl-7-phenylpyrroloz2,3-d7-pyrimidine 0.03 mol of 4-chloro-5.6-dimethyl-2-ethyl-7-phenylpyrrolo-2.3-d7pyrimidine are in placed in a 1 l pressure vessel together with 100 ml ethanol saturated with NH3 at 150C and 0.1 ml conc. Hydrochloric acid. After closing the reaction vessel, it is heated for 16 Hours at 1500C. After cooling to room temperature, it is evaporated to dryness i.V. and stir the residue with 100 to 150 ml of dichloromethane. Filter from ammonium chloride, concentrated to a smaller volume and column chromatographed with dichloromethane (add some methanol if necessary) and silica gel or A1203. The appropriate fractions are evaporated to dryness, the residue with a little Dichloromethane was added and diisopropyl ether was added. Crystallize from it colorless crystals from overnight at -2O0C.
Fp: 1940C Ausbeute: ca. 60 % d.Th.Melting point: 1940C Yield: approx. 60% of theory
C16H18N4 (266.352) N ber. = 21.04 %, gef. = 21.00 % Beispiel 5 4-Amino-7-phenyl-2.5.6-trimethylpyrrolo/2.3-d7pyrimidin analog Beispiel 4 aus 4-Chlor-7-phenyl-2 .5 .6-trimethylpyrrolo2. 3-d7pyrimidin, farblose Kristalle, Fp: 247 - 490C Ausbeute: ca. 35 % d.Th.C16H18N4 (266.352) N calc. = 21.04%, found. = 21.00% Example 5 4-Amino-7-phenyl-2.5.6-trimethylpyrrolo / 2.3-d7pyrimidine analogous to example 4 from 4-chloro-7-phenyl-2 .5 .6-trimethylpyrrolo2. 3-d7pyrimidine, colorless crystals, melting point: 247-490C Yield: approx. 35% of theory
C15H16N4 (252.325) N ber. = 22.21 %, N gef. = 22.33 % Beispiel 6 7- (4-Bromphenyl) -5. 6-dimethyl-4-methylaminopyrrolo-/2.3-d/pyrimidin 0,015 Mol 7-(4-Bromphenyl)-4-chlor-5.6-dimethylpyrrolo-2.3-d/pyrimidin und 40 ml einer 33 %igen wäßrigen Lösung von Methylamin werden mit 60 ml Ethanol in ein 1 l-Druckgefäß gegeben und mit 0,1 ml konz. Salzsäure versetzt. Nach Verschließen des Druckgefäßes läßt man unter Rühren 7 Stunden bei 130°C reagieren. Nach Reaktionsende wird das Gemisch i.V. zur Trockne eingedampft, in Dichlormethan aufgenommen und mit etwas Wasser ausgerührt. Die abgetrennte Dichlormethanphase wird mit Dichlormethan/Al203 90 säulenchromatographiert, die geeigneten Fraktionen werden i.V. auf ein kleines Volumen eingeengt und mit Diisopropylether/Petrolether verrieben. Man erhält farblose Kristalle.C15H16N4 (252.325) N calc. = 22.21%, N found. = 22.33% Example 6 7- (4-bromophenyl) -5. 6-dimethyl-4-methylaminopyrrolo- / 2.3-d / pyrimidine 0.015 mol of 7- (4-bromophenyl) -4-chloro-5.6-dimethylpyrrolo-2.3-d / pyrimidine and 40 ml of a 33% aqueous solution of methylamine are mixed with 60 ml of ethanol placed in a 1 l pressure vessel and concentrated with 0.1 ml. Hydrochloric acid added. After closing of the pressure vessel is allowed to react at 130 ° C. for 7 hours with stirring. After the end of the reaction the mixture is evaporated to dryness i.V., taken up in dichloromethane and stirred with a little water. The dichloromethane phase is separated off with dichloromethane / Al203 90 column chromatographed, the appropriate fractions are i.V. to a small Reduced volume and triturated with diisopropyl ether / petroleum ether. Colorless ones are obtained Crystals.
Fp: 196 - 970C Ausbeute: 91 % d.Th.Mp: 196-970C Yield: 91% of theory
C15H15BrN4 (331.233) N ber. = 16.92 %, gef. = 17.01 % Beispiel 7 5.6-Dimethyl-4-ethoxy-7-phenylpyrrolo/2.3-d7pyrimidin analog Beispiel 6 durch 20 min Kochen von 4-Chlor-5.6-dimethyl-7-phenylpyrrolo/2.3-d7pyrimidin mit der zehnfachen Menge Natriumethylat in Ethanol, farblose Kristalle, Fp: 123 - 240C Ausbeute: 64 % d.Th.C15H15BrN4 (331.233) N calc. = 16.92%, found = 17.01% example 7 5.6-Dimethyl-4-ethoxy-7-phenylpyrrolo / 2.3-d7pyrimidine analogously to Example 6 Boiling 4-chloro-5.6-dimethyl-7-phenylpyrrolo / 2.3-d7pyrimidine at ten times the amount for 20 min Amount of sodium ethylate in ethanol, colorless crystals, m.p .: 123-240C, yield: 64 % of th.
C16H17N3O (267.336) N ber. = 15.72 %, gef. = 15.91 % Beispiel 8-7-(4-Bromphenyl)-5.6-dimethyl-4-S-ethylpyrroloE2.3-d7-pyrimidin analog Beispiel 6 durch 30 min Kochen von 7-(4-Bromphenyl)-4-chlor-5.6-dimethylpyrroloz2.3-d7pyrimidin mit der 1. 1-fachen Menge Natriumhydrid und der 1.1-fachen Menge Ethylmercaptan in 100 ml abs. Ethanol, farblose Kristalle, Fp: 132 - 340C Ausbeute: 76 % d.Th.C16H17N3O (267.336) N calc. = 15.72%, found = 15.91% Example 8-7- (4-Bromophenyl) -5.6-dimethyl-4-S-ethylpyrroloE2.3-d7-pyrimidine analogously to Example 6 by boiling 7- (4-bromophenyl) -4-chloro-5.6-dimethylpyrrolo2.3-d7pyrimidine for 30 min with 1. 1 times the amount of sodium hydride and 1.1 times the amount of ethyl mercaptan in 100 ml abs. Ethanol, colorless crystals, melting point: 132-340C Yield: 76% of theory.
C16H16BrN3S (362.310) N ber. = 11.60 %, gef. = 11.64 % Beispiel 9 7-(4-Bromphenyl)-4-(2-hydroxyethylamino)-2.5.6-trimethylpyrrolo/2.3-d7pyrimidin analog Beispiel 6 aus 7- (4-Bromphenyl) -4-chlor-2.5. 6-trimethylpyrrolo-/2.3-dlpyrimidin und der doppelten Menge Ethanolamin, Reaktionszeit ca. 5 Stunden, farblose Kristalle, Fp: 218 - 190C Ausbeute: 93 % d.Th.C16H16BrN3S (362.310) N calc. = 11.60%, found. = 11.64% example 9 7- (4-bromophenyl) -4- (2-hydroxyethylamino) -2.5.6-trimethylpyrrolo / 2.3-d7pyrimidine analogously to Example 6 from 7- (4-bromophenyl) -4-chloro-2.5. 6-trimethylpyrrolo- / 2,3-dlpyrimidine and twice the amount of ethanolamine, reaction time approx. 5 hours, colorless crystals, Mp: 218-190C Yield: 93% of theory
C17H19BrN40 (375.287) N ber. = 14.93 %, gef. = 14.97 % Beispiel 10 4-Dimethylamino-5 . 6-dimethyl-2-ethyl-7-phenylpyrrolo-L2. 3-d7pyrimidin analog Beispiel 6 aus 4-Chlor-5.6-dimethyl-2-ethyl-7-phenylpyrrolo/2.3-d7-pyrimidin und der ca. zehnfachen Menge einer 40 %igen wäßrigen Dimethylaminlösung, farblose Kristalle, Fp: 80°C Ausbeute: 88 % d.Th.C17H19BrN40 (375.287) N calc. = 14.93%, found = 14.97% Example 10 4-dimethylamino-5. 6-dimethyl-2-ethyl-7-phenylpyrrolo-L2. 3-d7pyrimidine analog Example 6 from 4-chloro-5.6-dimethyl-2-ethyl-7-phenylpyrrolo / 2.3-d7-pyrimidine and about ten times the amount of a 40% aqueous dimethylamine solution, colorless crystals, Melting point: 80 ° C. Yield: 88% of theory
C18H22N4 (294.406) N ber. = 19.03, gef. = 18.94 %.C18H22N4 (294.406) N calc. = 19.03, found. = 18.94%.
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