DE3114994A1

DE3114994A1 - Stabilised stored blood

Info

Publication number: DE3114994A1
Application number: DE19813114994
Authority: DE
Inventors: Henning Dr. 2300 Kiel Harke
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1981-04-14
Filing date: 1981-04-14
Publication date: 1982-11-11

Abstract

The invention relates to stored blood which is stabilised with ACD or CPD and to which 150,000 to 200,000 KIU aprotinin are added per stored blood.

Description

Stabilisierte Blutkonserve Stabilized blood supply

Die Erfindung betrifft stabilisierte Blutkonserven.The invention relates to stabilized blood products.

Für viele chirurgische und Notfall-Situationen ist bis heute hin die Verwendung von Vollblut unbedingt erforderlich. Blutkonserven für die Bluttransfusion bestehen aus in Glasflaschen oder in Plastikbeuteln bei Temperaturen von 2 bis 0° C aufbewahrtem Blut, das ungefahr nach Zusatz von Stabilisatoren 21 Tage verwendbar bleibt. Die üblicherweise verwendeten Stabilisatoren sind gerinnungshemmende Flüssigkeiten, die den Blutkonserven zugesetzt werden, um sie ungerinnbar zu machen, hierzu gehoren beispielsweise als einfache Stabilisatoren Natriumcitrat oder als zusammengesetzte Stabilisatoren ACD und CPD, ggf. mit oder ohne Zusatz von Adenin.For many surgical and emergency situations this is still the case today Use of whole blood is essential. Conserved blood for blood transfusion consist of in glass bottles or in plastic bags at temperatures from 2 to 0 ° C stored blood, which can be used approximately 21 days after the addition of stabilizers remain. The commonly used stabilizers are anticoagulant liquids, which are added to the blood in order to make them incoagulable, belong to this for example, sodium citrate as simple stabilizers or as a compound Stabilizers ACD and CPD, optionally with or without the addition of adenine.

Es ist aber seit langem bekannt, daß trotz dieser Zusätze sich lagerungsbedingte Veränderungen des Konservenblutes zeigen. Im Konservenblut kommt es in dieser direkter Abhängigkeit von der Lagerungsdauer zu einem Aktivitätsverlust des Blutgerinnungspotentials, insbesondere zeigt sich eine Abnahme gerinnungsaktiver Proteine, der Faktoren V und VIII sowie eine Erschöpfung der Thromboczytenfunktion. Aufgrund dieser lagerungsbedingten Erschöpfung des Gerinnungspotentials kann es bei Operationen mit massiven Bluttransfusionen- zu einer unstillbaren Blutungsneigung kommen.But it has long been known that despite these additives, storage-related Show changes in canned blood. In canned blood it is more direct in this Dependence on the storage period to a loss of activity of the blood coagulation potential, In particular, there is a decrease in coagulation-active proteins, the factors V and VIII and platelet function depletion. Because of this storage-related Exhaustion of the coagulation potential can occur during operations with massive blood transfusions. develop an insatiable tendency to bleed.

Auf der anderen Seite beobachtet man als Folge einer gesteigerten Aggregatbildung im Konservenblut nach längerer Lagerung bei Bluttransfusionen eine massive Aggregatüberschwemmung der Lungenstrombahn und damit eine oftmals lebensbedrohliche Einschränkung der Sauerstoffaufnahme und der Hämodynamik.On the other hand, one observes as a result of an increased Aggregate formation in canned blood after prolonged storage during blood transfusions one massive aggregate flooding of the pulmonary circulation and thus an often life-threatening one Limitation of oxygen uptake and hemodynamics.

Aus den Veröffentlichungen des Anmelders in Anaesthesist 25, 374-379 (1976) und 29, 266-27 (1980) ist bereits bekannt, daß durch Zusatz von Aprotinin zu ACD-131utkonserven eine Beeinflussung der Mikroaqgregatbildung erreicht werden kann und daß sich im Citratplasma die stabilisierende Wirkung des Aprotinins auf die thrombozytären Enzymsysteme zeigen lässt. Dabei wurde festgestellt, daß die Adhaesion und die primäre Aggregation der Thrombozyten bis zu einer Aprotininkonzentration von 3000 RIE/ml PRP nicht beeinflusst wird, während die zweite Aggregationsphase, die im Gegensatz zur ersten, bei der elektrostatischen Phänomene eine Rolle spielen, im wesentlichen durch eine steigerung der Membranpermeabilität und einer damit verbundenen Freisetzung von aggregationsauslösenden Substanzen bedingt ist, eine dosisabhängige und reversible Hemmung eintritt. Bei diesen Laboruntersuchungen zeigte sich aber, daß die zur Unterbrechung der Aggregatbildung im Konservenblut erforderliche Aprotinin-Konzentration bei einer Größenordnung von 300.000 KIE/Blutkonserve liegen sollte.From the applicant's publications in Anaesthesist 25, 374-379 (1976) and 29, 266-27 (1980) it is already known that by adding aprotinin to ACD-131ut preserves an influence on the formation of micro-aggregates can be achieved can and that the stabilizing effect of aprotinin is found in the citrate plasma shows the thrombocytic enzyme systems. It was found that the Adhesion and the primary aggregation of platelets up to an aprotinin concentration is not influenced by 3000 RIE / ml PRP, during the second aggregation phase, which in contrast to the first, in which electrostatic phenomena play a role, essentially through an increase in membrane permeability and an associated increase Release of aggregation-inducing substances is a dose-dependent one and reversible inhibition occurs. However, these laboratory tests showed that the aprotinin concentration required to interrupt the formation of aggregates in the canned blood should be in the order of 300,000 KIE / blood unit.

Völlig überrasctiend wurde nun aber festget3t:{}31t, daß der Zusatz von Aprotinin zur Vollblutkonserve wesentlich verringert werden kann, wobei trotzdem eine hervorragende Stabilisierung des Gerinnungspotentials und einer Verminderung der Mikroaggregatbildung erfolgt. Erfindungsgemäß werden daher Blutkonserven vorgeschlagen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie neben der üblichen Stabilisierung mit ACD oder CPD als weiteren Stabilisator Aprotinin in Mengen von 150.ooo bis 2ovo .000 KIE/Blutkonserve enthalten.Completely surprisingly, however, it was now stated: {} 31t that the addition from aprotinin to whole blood can be significantly reduced, but nevertheless an excellent stabilization of the coagulation potential and a reduction the formation of micro-aggregates takes place. Blood reserves are therefore according to the invention proposed, which are characterized in that they are in addition to the usual stabilization with ACD or CPD as a further stabilizer aprotinin in quantities of 150,000 to 2,000 .000 KIE / blood bag included.

Bei einem Zusatz in dieser Grossenordnung zu einer Blutkonserve zeigt die Auswertung, daß auch nach längerer Lagerung eine signifikant grössere Zahl funktionsfähiger Thrombozyten vorhanden ist. Im Mittel lag die Thrombozytenzahl um durchschnittlich 50 bis 808 hoher als in den bisher üblichen Konserven. Als Folge einer Aktivierungshemmung der Faktoren XIJ, XI und IX durch Aprotinn werden tiie übrigen Faktoren, vor allem VIII, II und I vor einem erhöhten Umsatz während der Lagerung geschützt.In the case of an addition in this order of magnitude to a blood reserve, shows the evaluation that even after prolonged storage a significantly larger number are functional Platelets are present. On average, the platelet count was around average 50 to 808 higher than in the previously common canned food. As a result of an activation inhibition the factors XIJ, XI and IX by aprotinn become the other factors, especially VIII, II and I protected from increased conversion during storage.

Durch die ausgepragte Aggregationshemmung zeigt die mit Aprotinin versetzte Blutkonserve einen signifikant geringeren Viskositätszuwachs als normale oder nur mit ACD stabilisierte Blutkonserven. Außerdem ergibt sich, daß aufgrund der geringeren Zellzerfallsrate in der erfindungsgemässen Blutkonserve der Plasma-Kaliuia-Anstieg, das freie Plasma-Hämoglobin sowie die Plasmaaktivität dzs bedeutendsten Erythrozytenenzyms, der Glukose-6-phosphat-dehydrogenase wesentlich geringer ist als in herkommlichen Konserven. Die Untersuchungen wurden nach den in Anaesthesist 29, 266-276 (1980) beschriebenen Verfahren durchgefuhrt. Völlig überraschenderweise wurde dabei festgestellt, daß durch Zusatz von Aprotinin nicht nur die Thrombozyten, sondern auch die Erythrozyten vor vorzeitigem Altern geschützt werden.The pronounced inhibition of aggregation shows that with aprotinin added a significantly lower increase in viscosity to blood products than normal ones or only blood products stabilized with ACD. It also appears that due to the lower cell disintegration rate in the blood reserve according to the invention, the increase in plasma potassium, the free plasma hemoglobin as well as the plasma activity of the most important erythrocyte enzyme, the glucose-6-phosphate dehydrogenase is much lower than in conventional ones Canned goods. The examinations were carried out according to the methods described in Anaesthesist 29, 266-276 (1980) procedure described. Completely surprisingly, it was found that that by adding aprotinin not only the platelets but also the erythrocytes be protected from premature aging.

Die erfindungsgemässen Blutkonserven wurden klinisch an 48 chirurgischen Patienten geprüft, bei denen im Verlauf der Behandlung massive Bluttransfusionen notwendig waren. Dabei ergab sich, daß aufgrund der Aggregationshemmung im mit Aprotinin stabilisierten ACD-Blut die Patienten weder eine Beeinflussung der pulmonalen Hämodynamik noch des Sauerstoffstoffwechsels zeigten. Demgegenüber besteht bei der Verwendung üblicher Blutkonserven, wie sie in einem Kontroll-Kollektiv gegeben wurden, nach der Transfusion eine massive Einschränkung beider Parameter. Bei Gabe der herkömmlichen Blutkonserve lässt sich außerdem feststellen, daß bei diesen Patienten eine Einschränkung der Nierenfiltration feststellhar ist, während eine solche Beeinflussung bei den mit der erfindungsmäsen Konserve behandelten Patienten nicht feststellbar war. Am wichtigsten ist aber die sehr geringe intrapulmonale Aggregatbildung bei diesen Patienten, die sich trotz der nach den experimentellen Untersuchungen zu geringen Zusatzmenge des Aprotinins i der Konserve zeigt.The blood products according to the invention were clinically performed on 48 surgical Examined patients who received massive blood transfusions in the course of treatment were necessary. It turned out that due to the Inhibition of aggregation in ACD blood stabilized with aprotinin, the patients had no influence pulmonary hemodynamics nor oxygen metabolism. In contrast consists in the use of conventional blood reserves, such as those in a control group were given, a massive limitation of both parameters after the transfusion. With the administration of the conventional blood reserve it can also be found that with impairment of kidney filtration is noticeable in these patients such an influence in the patients treated with the preserves according to the invention was not detectable. Most important, however, is the very low intrapulmonary level Aggregate formation in these patients, which occurred despite the after the experimental Studies on small amounts of aprotinin added to the preserve show.

Aufgrund dieser klinischen Versuche kann festgestellt werden, daß bei Behandlung mit der erfindungsgemässen Blutkonserve die Aktivität des Blutgerinnungspotentials kaum eingeschränkt ist, so daß die sonst immer befürchteten Blutzungsneigungen sich nicht einstellen, und daß die Viskosität des Konservenblutes nicht in dem bisher bekannten Maße ansteigt, so daß eine Beeinträchtigung der Sauerstoffaufnahme und der Nierenfunktion vermieden wird.On the basis of these clinical trials it can be stated that in the case of treatment with the blood reserve according to the invention, the activity of the blood coagulation potential is hardly restricted, so that the otherwise always feared tendencies towards blood circulation disappear do not adjust, and that the viscosity of the canned blood not in the hitherto known extent increases, so that an impairment of oxygen uptake and kidney function is avoided.

Im folgenden wird die Erfindung anhand eines Beispiels näher erläutert: Da Aprotinin als Eiweißkörper nicht hitzestahil ist, muß die Zugabe bei der Herstellung der Blutkonserve in sterilem Zustand erfolgen.The invention is explained in more detail below using an example: Since aprotinin, as a protein body, is not heat-stable, it must be added during production the blood reserve is carried out in a sterile state.

Hierzu wird eine Kanüle in üblicher Weise in die Vene des Spenders eingeführt, wobei diese über einen Schlauch oder eine Glasverbindung in üblicher Weise einerseits in die Konserve führt, andererseits aber kurz nach der Nadel mit einem Dreiweghahn oder einer Klemme mit einem Behälter mit stabilem Aprotinin verbunden ist. Die Substanz wird in den angegebenen Mengen während der noch laufenden Blutentnahme dem in die Konserve abfliessenden Blut beigefügt.For this purpose, a cannula is inserted into the donor's vein in the usual way introduced, this via a hose or a glass connection in the usual way Way on the one hand leads to the can, on the other hand shortly after the needle with a three-way stopcock or clamp connected to a container of stable aprotinin is. The substance is used in the specified amounts while the blood is being drawn added to the blood flowing into the can.

Claims

PATENT CLAIMS 1.) Blood supplies containing ACD or CPD as stabilizers in customary amounts1 characterized by an addition of 150,000 up to 200,000 KIE / blood unit aprotinin.

2.) Blood reserve according to claim 1, characterized by an additive of adenine in usual concentrations.