DE3032871A1 - 6-Amino-1-hydroxy hexylidene di:phosphonic acid prepn. - from epsilon amino caproic acid with phosphorous acid and phosphorus tri:chloride - Google Patents
6-Amino-1-hydroxy hexylidene di:phosphonic acid prepn. - from epsilon amino caproic acid with phosphorous acid and phosphorus tri:chlorideInfo
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Abstract
Description
BESCHREIBUNG DESCRIPTION
Die Erfindung betrifft 6-Amino-1-hydroxyhexyliden-diphosphonsäure, ihre Salze und ein Verfahren zur Herstellung derselben.The invention relates to 6-amino-1-hydroxyhexylidene-diphosphonic acid, their salts and a process for making them.
In der Literatur sind überwiegend nicht substituierte Säuren der allgemeinen Formel worin R einen Alkyl- oder Phenylrest bedeutet, beschrieben worden Außer den Verbindungen mit einer geraden Kohlenstoffkette, in der R einen Methyl- bis Heptadecylrest bedeutet, sind auch Verbindungen mit einer verzweigten Kohlenstoffkette beschrieben worden. Der bekannteste Vertreter dieser Stoffe ist die Äthylidenhydroxydiphosphonsäure. Zur Herstellung dieser Säure stehen eine Reihe von Methoden zur Verfügung, mit einem gemeinsamen Merkmal, daß man eine aliphatische Säure oder ein geeignetes Derivat derselben, mit phosphoriger Säure oder mit ihrem Vorläufer umsetzt. Es ist beispielsweise möglich, ein Acylierungsmittel (Chlorid oder Anhydrid) mit phosphoriger Säure umzusetzen oder ein Gemisch einer aliphatischen Säure und Phosphorpentoxid mit phosphoriger Säure zu erhitzen, gegebenenfalls die entsprechende Säure mit Phosphortrichlorid in einem geeigneten molaren Verhältnis reagieren zu lassen.In the literature there are predominantly unsubstituted acids of the general formula in which R denotes an alkyl or phenyl radical, has been described. In addition to the compounds with a straight carbon chain in which R denotes a methyl to heptadecyl radical, compounds with a branched carbon chain have also been described. The best-known representative of these substances is ethylidene hydroxydiphosphonic acid. A number of methods are available for the preparation of this acid, with a common feature that an aliphatic acid or a suitable derivative thereof is reacted with phosphorous acid or with its precursor. For example, it is possible to react an acylating agent (chloride or anhydride) with phosphorous acid or to heat a mixture of an aliphatic acid and phosphorus pentoxide with phosphorous acid, if necessary to allow the corresponding acid to react with phosphorus trichloride in a suitable molar ratio.
Die Herstellung von substituierten Alkylidenhydroxydiphosphonsäuren ist allerdings schwieriger, denn die substituierten aliphatischen Säuren erleiden unter ähnlichen Reaktionsbedingungen oftmals eine andere Reaktion. So war beispielsweise ein Versuch zur Herstellung von einigen Aminoderivaten aus der Äthylendiamintetraessigsäure erfolglos, denn es kam zur Abspaltung des Carboxyls und zu seiner Substitution. Im Falle der Aminosäuren ist darüber hinaus auch die Isolierung des Produktes schwierig. Es ist nämlich-nicht möglich, zur Trennung des Reaktionsgemisches die Destillation einzusetzen, das Ausgangsprodukt, die Reaktionsprodukte sowie die entsprechenden Ester sind nicht flüchtig. Trotzdem sind in der letzten Zeit einige niedere Aminohydroxyalkylidendiphosphonsäuren und deren N-Alkylderivate mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen in der Kette beschrieben worden. Diese Säuren haben wegen der beiden naheliegenden Phosphongruppen eine sehr schwach basische Aminogruppe und liefern mit zwei Äquivalenten Natriumhydroxid neutrale Salze. Das neutrale Salz ist also durch einen hohen Gehalt an Natrijm oder an einem anderen Metall gekennzeichnet, was allerdings für pharmakologische Zwecke hinderlich sein kann.The production of substituted alkylidene hydroxydiphosphonic acids is more difficult, however, because the substituted aliphatic acids suffer often a different reaction under similar reaction conditions. That was the case, for example an attempt to produce some amino derivatives from ethylenediaminetetraacetic acid unsuccessful, because the split occurred of carboxyl and to his Substitution. In the case of amino acids, the isolation of the Product difficult. Namely, it is not possible to separate the reaction mixture to use the distillation, the starting product, the reaction products and the corresponding esters are not volatile. Even so, recently there have been a few lower aminohydroxyalkylidene diphosphonic acids and their N-alkyl derivatives with at most 4 carbon atoms in the chain have been described. These acids have because of the two obvious phosphonic groups have a very weakly basic amino group and provide neutral salts with two equivalents of sodium hydroxide. The neutral salt is therefore characterized by a high content of sodium or another metal, which, however, can be a hindrance for pharmacological purposes.
Die genannten Nachteile beseitigt die 6-Amino-i-hydroxyhexylidendiphosphonsäure der Formel und zieren Salze gemäß der Erfindung.The disadvantages mentioned are eliminated by 6-amino-i-hydroxyhexylidenediphosphonic acid of the formula and decorate salts according to the invention.
Einen Bestandteil der Erfindung bildet ebenfalls das Verfahren zur Herstellung dieser Säure, dessen Prinzip darin liegt, daß man auf -Aminocapronsäure oder auf das entsprechende Amid ein Gemisch aus phosphoriger Säure und Phosphortrichlorid bei einer Temperatur von 50 bis 1500C einwirken läßt. Die Umsetzung kann man in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, vorzugsweise Chlorbenzol, durchführen.The method for also forms part of the invention Production of this acid, the principle of which is that one uses aminocaproic acid or a mixture of phosphorous acid and phosphorus trichloride on the corresponding amide allowed to act at a temperature of 50 to 1500C. The implementation can be done in Carry out the presence of an organic solvent, preferably chlorobenzene.
Ein Salz der erfindungsgemäßen Säure stellt man so her, daß man die Säure mit einem oder mit zwei Äquivalenten eines Alkalimetallhydroxids, vorzugsweise mit Natriumhydroxid, neutralisiert.A salt of the acid according to the invention is prepared in such a way that the Acid with one or two equivalents of an alkali metal hydroxide, preferably neutralized with sodium hydroxide.
Die neue erfindungsgemäße Phosphonsäure hat einen anderen Charakter und eine höhere Basizität der Aminogruppe, die von den saueren Gruppen entfernter ist. Sie bildet ein neutrales Mononatrium- und ein alkalisch reagierendes Dinatriumsalz.The new phosphonic acid according to the invention has a different character and a higher basicity of the amino group, which by the acid groups is more distant. It forms a neutral monosodium and an alkaline reacting one Disodium salt.
Das Prinzip des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens liegt darin, daß man E E-Amino-capronssure durch Umsetzung der nhosphorigen Säure und Phosphortrichlorid, gegebenenfalls in Ge-Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, in die gewünschte Säure der Formel I überführt und anschließend durch Neutralisieren mit einer Natriumhydroxidlösung das entsprechende Mononatrium- oder Dinatriumsalz erhält.The principle of the manufacturing process according to the invention is that that one E E-Amino-capronssure by reaction of the phosphorous acid and phosphorus trichloride, optionally in the presence of an organic solvent, in the desired Acid of the formula I converted and then neutralized with a sodium hydroxide solution receives the corresponding monosodium or disodium salt.
Anstatt der g-Aminocapronsäure läßt sich deren cyclisches oder lineares Amid, Caprolaktam, Polyamid, verwenden, das im Laufe der Reaktion hydrolysiert wird.Instead of g-aminocaproic acid, it can be cyclic or linear Use amide, caprolactam, polyamide, which is hydrolyzed in the course of the reaction.
Bei dem Herstellungsverfahren geht man am besten so vor, daß man ein Gemisch aus -Aminocapronsäure, phosphoriger Säure und einem aprotischen Lösungsmittel auf eine Temperatur von 100C erhitzt und zu dem Gemisch unter Rühren Phosphortrichlorid zutropft. Anstelle der phosphorigen Säure ist es möglich, Phosphortrichlorid und eine entsprechende Menge Wasser zu verwenden, woraus direkt im Reaktionsgemisch die phosphorige Säure entsteht. Diese Variante ist weniger vorteilhaft, weil dabei eine große Menge Chlorwasserstoff in Freiheit gesetzt wird.The best way to proceed with the manufacturing process is to take a Mixture of aminocaproic acid, phosphorous acid and an aprotic solvent heated to a temperature of 100C and to the mixture with stirring phosphorus trichloride drips. Instead of phosphorous acid, it is possible to use phosphorus trichloride and to use an appropriate amount of water, resulting directly in the reaction mixture the phosphorous acid is formed. This variant is less advantageous because it involves a large amount of hydrogen chloride is set free.
Als Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe oder halogenierte Kohlenwasserstoffe geeignet. Das Reaktionsgemisch wird nach Vermischen aller Komponenten zwei bis drei Stunden auf 100C erhitzt und das ausgeschiedene feste Produkt wird aus heißem Wasser umkristallisiert. Einen weiteren Anteil kann man aus der Mutterlauge nach Zusatz von Methanol gewinnen. Die reine Form der Säure ist in Wasser nur schwer löslich, das entsprechende Dinatriumsalz stellt man durch Auflösen der Säure in einer etwa äquivalenten Menge Natronlauge her und durch nachfolgende Titration oder durch Zugabe von genau zwei Äquivalenten Natronlauge zu einer wässrigen Suspension der reinen Säure.The solvents used are hydrocarbons or halogenated hydrocarbons suitable. The reaction mixture becomes two to three after mixing all the components Heated to 100C hours and the precipitated solid product becomes hot water recrystallized. A further portion can be obtained from the mother liquor after addition win from methanol. The pure form of the acid is only sparingly soluble in water, the corresponding disodium salt is made by dissolving the acid in about equivalent amount of sodium hydroxide solution and by subsequent titration or by addition of exactly two equivalents of sodium hydroxide solution to an aqueous suspension of the pure Acid.
Das Mononatriumsalz erhält man entweder durch Zugabe eines Äquivalents Natronlauge zu der Suspension der Säure in Wasser oder durch Neutralisieren der Säuresuspension mit Natronlauge bis auf pH 7,0.The monosodium salt is obtained either by adding one equivalent Caustic soda to the suspension of the acid in water or by neutralizing the Acid suspension with sodium hydroxide solution up to pH 7.0.
Die Erfindung wird in den nachfolgenaen konkreten Beispielen näher erläutert.The invention is illustrated in more detail in the following specific examples explained.
Beispiel 1 Ein Gemisch von 13 g -Aminocapronsäure und 12, 7 g phosphorige Säure in 100 ml Chlorbenzol wurde unter Rühren auf 1000C erhitzt und hierzu wurden während 30 Minuten 14 ml Phosphortrichlorid zugetropft. Danach wurde die Lösung unter Rühren weitere 3 Stunden gerührt.Während dieser Zeit schied sich eine unlösliche feste Masse aus. Nach Abkühlen wurde das Lösungsmittel abgegossen. Der Rückstand wurde mit 60 ml Wasser etwa 30 Minuten gekocht; dann wurde heiß mit Aktivkohle über eine Kieselgurschicht filtriert. Aktivkohle und Kieselgur wurden mit heißem Wasser nachgewaschen und die vereinigten Filtrate wurden bei 400C im Vakuum eingedampft. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und aus der Mutterlauge wurde ein weiterer Anteil durch Zusatz von Methanol in Überschuß gewonnen. Insgesamt wurden 15 g (55 % der Theorie) kristalline Säure der Formel I, mit F. 2450C erhalten, welche im IR-Spektrum die Absorption bei 3,15, 6,15 und 6,45 P aufwies. Für C6H17N07P2 (277,2) berechnet: 26,00 : C, 6,18 Vo H, 5,05 % N; gefunden: 26,28 % C, 6,45 % H, 4,87 Vo N.Example 1 A mixture of 13 g of aminocaproic acid and 12.7 g of phosphorous Acid in 100 ml of chlorobenzene was heated to 100 ° C. with stirring and were added to this 14 ml of phosphorus trichloride were added dropwise over a period of 30 minutes. After that, the solution was stirred with stirring for a further 3 hours. During this time, an insoluble one separated solid mass. After cooling, the solvent was poured off. The residue was boiled with 60 ml of water for about 30 minutes; then got hot with activated charcoal over filtered through a layer of kieselguhr. Activated charcoal and diatomaceous earth were mixed with hot water washed and the combined filtrates were evaporated at 40 ° C. in vacuo. The precipitated crystals were filtered off and the mother liquor became a further portion obtained by adding methanol in excess. Overall were 15 g (55% of theory) of crystalline acid of the formula I, obtained with a temperature of 2450C, which had the absorption at 3.15, 6.15 and 6.45 P in the IR spectrum. For C6H17N07P2 (277.2) Calculated: 26.00: C, 6.18% H, 5.05% N; found: 26.28% C, 6.45% H, 4.87 Vo N.
Beispiel 2 Herstellung des Mononatriumsalzes: 2,77 g Säure wurden in 50 ml Wasser durch Zugabe von 10 ml 1 N NaOH gelöst, die Lösung wurde filtriert und eingedampft. Das ausgeschiedene Salz wurde abfiltriert, mit Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.Example 2 Preparation of the monosodium salt: 2.77 g of acid were added dissolved in 50 ml of water by adding 10 ml of 1N NaOH, the solution was filtered and evaporated. The precipitated salt was filtered off and washed with methanol and dried in vacuo.
Beispiel 3 Herstellung des Dinatriumsalzes: 2,77 g Säure wurden mit 20 ml 1 N NaOH wie im vorstehenden Beispiel neutralisiert und die Lösung wurde eingedampft. Das ausgeschiedene Salz wurde im Vakuum getrocknet.Example 3 Preparation of the disodium salt: 2.77 g of acid were mixed with 20 ml of 1N NaOH was neutralized as in the previous example and the solution was evaporated. The precipitated salt was dried in vacuo.
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1980
- 1980-09-01 DE DE19803032871 patent/DE3032871A1/en not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2021512939A (en) * | 2018-04-10 | 2021-05-20 | アビオジェン ファルマ ソシエタ ペル アチオニ | Polymorphism of sodium neridronate and its preparation process |
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