DE3028723A1

DE3028723A1 - Nicotinoyl pantetheine derivs. - useful for treating lipid metabolic disorders

Info

Publication number: DE3028723A1
Application number: DE19803028723
Authority: DE
Inventors: Yasushi Abiko; Akashi Eriguchi; Kinya Tokyo Kameda; Tosaku Miki
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1980-07-29
Filing date: 1980-07-29
Publication date: 1982-02-25

Abstract

Nicotinyl pantetheine derivs. of formula (I) and their acid addn. salts are new. (where R1, R2, R3 are each H or nicotinoyl; R1=R2=R3 is not = H) Lipid metabolic disorder improving agents contain (I). (I) are prepd. by reacting pantetheine and nicotinyl chloride in the presence of a deoxidiser (e.g. pyridine) while heating, pref. at 40-50 degrees C. Of cpds. (I), 2,4-dihydroxy-N- 2- (2-mercaptoethyl)carbamoyl ethyl -3,3-dimethy- lbutylamide S-nitocinate, etc. can be prepd. by reacting pantetheine and nicotinyl chloride in water using a caustic alkali as deoxidiser at room temp. or under ice-cooling. In this case, addn. of boric acid, etc. is advantageous.

Description

Nicotinyl-pantethein-Derivate, Verfahren zu deren Her-Nicotinyl pantethein derivatives, process for their production

stellung und daraus hergestellte pharmazeutische Mittel Die Erfindung betrifft neue und therapeutisch wertvolle Nicotinoyl-pantethein-Derivate und deren Säureadditionssalze, welche bewirken, daß ein länger anhaltender gewünschter Blutspiegel an freier Nicotinsäure erhalten wird.production and pharmaceutical preparations made therefrom the The invention relates to new and therapeutically valuable nicotinoyl pantethein derivatives and their acid addition salts, which cause a longer lasting desired Blood level of free nicotinic acid is obtained.

Es sind bereits viele Verbindungen bekannt welche einen oder mehrere Nicotinoylreste enthalten.Many compounds are already known which one or more Contain nicotinoyl residues.

Beispielsweise ist Pantothenolnicotinat, welches bewirkt, daß der Blutcholesterinspiegel gesenkt wird, in der veröffentlichten Japanischen Patentanmeldung Nr. 18109/65 beschrieben. Pentaerithryttetranicotinat und meso-Inosithexanicotinat sind in Arzneimm.-Forsch./Drug Res., 1859, Band 29 (II) Nr. 12 (1979) von L. Harthon et al. beschrieben.For example pantothenol nicotinate, which causes the Blood cholesterol level is lowered, in the published Japanese patent application No. 18109/65. Pentaerythritol tetranicotinate and meso-inositol hexanicotinate are in Arzneimittelimm.-Forsch./Drug Res., 1859, Volume 29 (II) No. 12 (1979) by L. Harthon et al. described.

Erfindungsgemäß werden Nicotinoyl-pantethein-Derivate der allgemeinen Formel I geschaffen: worin R1, R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Nicotinoylgruppe bedeuten, wobei jedoch Voraussetzung ist, daß mindestens einer der Reste R1, R2 oder R3 eine Nicotinoylgruppe bedeutet, sowie deren nicht-toxische Säureadditionssalze.According to the invention, nicotinoyl pantethein derivatives of the general formula I are created: where R1, R2 and R3 each represent a hydrogen atom or a nicotinoyl group, with the prerequisite, however, that at least one of the radicals R1, R2 or R3 represents a nicotinoyl group, as well as their non-toxic acid addition salts.

Solche Verbindungen und nicht-toxische Säureadditionssalze (nachstehend auch einfach "Verbindungen" genannt) bewirken ein längeres Anhalten eines gewünschten Spiegels an freier Nicotinsäure im Blut, ohne daß unerwünschte Nebenwirkungen auftreten.Such compounds and non-toxic acid addition salts (hereinafter also simply called "connections") cause a longer hold of a desired one Level of free nicotinic acid in the blood without undesirable side effects occurring.

Es ist allgemein bekannt, daß Nicotinsäure eine vasodilatatorische Wirkung hat und die Lipidspiegel, beispielsweise von Cholesterin, Triglyceriden, Phospholipiden und freien Fettsäuren im Blut senkt. Nicotinsäure hat jedoch auch einige Nachteile bei der Verwendung in der klinischen Behandlung. Beispielsweise nimmt der Nicotinsäurespiegel im Blut rasch ab, wenn sie in normalen Dosen angewandt wird, während bei Anwendung höherer Dosen verschiedene Nebenwirkungen auftreten, wie Röte im Gesicht, Jucken und gastrointestinale Beschwerden. Einige dieser Nebenwirkungen werden durch das "Reboundphänomen" bewirkt, d.h. nach Verabreichung von Nicotinsäure erreicht der Nicotinsäurespiegel im Blut rasch einen maximalen Stand und nimmt dann in kurzer Zeit ab.It is well known that nicotinic acid is a vasodilator Has an effect and the lipid level, for example of cholesterol, triglycerides, Lowers phospholipids and free fatty acids in the blood. However, nicotinic acid also has some drawbacks to its use in clinical treatment. For example the level of nicotinic acid in the blood decreases rapidly when used in normal doses will, while various side effects occur with higher doses, such as redness of the face, itching and gastrointestinal discomfort. Some of these side effects are caused by the "rebound phenomenon", i.e. after administration of nicotinic acid the nicotinic acid level in the blood quickly reaches a maximum level and then decreases in a short time.

Es wurden verschiedene Methoden zur Verabreichung von Nicotinsäure untersucht. Bei einem dieser Verfahren verabreicht man Nicotinsäure in Form eines Präparates mit verzögerter Wirkstoff-Freigabe. Bei einem anderen Verfahren verabreicht man einen Nicotinsäure-Ester als Precursor-Verbindung, der dann nach Absorption hydrolysiert wird und die freie Nicotinsäure ergibt.There have been several methods of administering nicotinic acid examined. One of these methods is to give nicotinic acid in the form of a Preparation with delayed release of active ingredients. Administered in another procedure one a nicotinic acid ester as a precursor compound, which is then after absorption is hydrolyzed and gives the free nicotinic acid.

Erfindungsgemäß werden Verbindungen geschaffen, welche als Nicotinsäure-Precursoren angewandt werden und ein längeres Anhalten eines gewünschten Spiegels an freier Nicotinsäure im Blut bewirken.According to the invention, compounds are created which act as nicotinic acid precursors can be applied and a prolonged holding of a desired level at free Cause nicotinic acid in the blood.

Darüberhinaus haben die Verbindungen der Formel (I) eine überlegene Heilwirkung bei Lipid-Stoffwechsel-Störungen, so daß die Verbindungen bei der Behandlung von Hyperlipämie, Arteriosklerose, Diabetes, Alkoholiker-Fettleber und verwandten Zuständen wertvoll sind.In addition, the compounds of formula (I) are superior Medicinal effect in lipid metabolism disorders, so that the compounds in treatment of hyperlipemia, atherosclerosis, diabetes, alcoholic fatty liver and relatives States are valuable.

Figuren I und II zeigen Serumspiegel an freier Fettsäure und Triglyceriden jeweils für verschiedene Verbindungen.Figures I and II show serum levels of free fatty acid and triglycerides each for different connections.

Figur III zeigt Nicotinsäurespiegel im Plasma von Versuchen, bei denen Nicotinsäure und S-Nicotinat oral verabreicht wurde Die Figuren IV, V und VI zeigen die IR-Spektren der in den Beispielen 1, 2 und 3 hergestellten Verbindungen.Figure III shows nicotinic acid levels in plasma from experiments in which Nicotinic acid and S-nicotinate were administered orally. Figures IV, V and VI show the IR spectra of the compounds prepared in Examples 1, 2 and 3.

Eine repräsentative erfindungsgemäße Verbindung, 2, 4-Dihydrox N-C 2- [ (2-mercaptoäthyl) -carbamoyll äthyl -3,3-dimethylbuttersäureamid-S-nicotinat (nachstehend einfach als S-Nicotinat bezeichnet) kann durch Umsetzung von Pantethein mit Nicotinsäurechlorid hergestellt werden. Die Umsetzung kann in Wasser in Gegenwart eines geringen Uberschusses Alkalihydroxid (als Säureakzeptor) bei Raumtemperatur oder unter Kühlen mit Eis durchgeführt werden. Auch die Zugabe eines großen Überschusses an Borsäure kann bevorzugt die oben beschriebene Reaktion beschleunigen, wobei man eine hoch-reine Verbindung erhält.A representative compound of the invention, 2,4-dihydrox N-C 2- [(2-mercaptoethyl) carbamoyl ethyl -3,3-dimethylbutyric acid amide-S-nicotinate (hereinafter referred to simply as S-nicotinate) can be obtained by reacting pantethein be made with nicotinic acid chloride. The reaction can be carried out in the presence of water a small excess of alkali metal hydroxide (as acid acceptor) at room temperature or while cooling with ice. Also adding a large excess on boric acid can preferably accelerate the reaction described above, whereby one receives a high-purity connection.

Weitere erfindungsgemäße Verbindungen können auch nach Verfahren hergestellt werden, die den oben beschriebenen analog sind, wobei auch die Reaktionsbedingungen verändert werden können. Leichtes Erwärmen bei einer Temperatur von 40 bis 50°C und die Verwendung organischer tertiärer Amine, wie Pyridine, als Säureakzeptor,ist ebenfalls möglich.Further compounds according to the invention can also be prepared by processes are analogous to those described above, including the reaction conditions can be changed. Slight heating at a temperature of 40 to 50 ° C and the use of organic tertiary amines such as pyridines as acid acceptors also possible.

Gewünschtenfalls kann man ein organisches Lösungsmittel, wie Benzol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, und Äther, welche die Reaktion nicht beeinflussen, verwenden.If desired, you can use an organic solvent such as benzene, halogenated hydrocarbons and ethers, which do not influence the reaction, use.

Das wie oben beschrieben erhaltene rohe Produkt wird auf herkömmliche Weise, beispielsweise chromatographisch, gereinigt. Die Verbindung der Formel I kann, falls gewünscht, in Form eines Säureadditionssalzes isoliert werden. Außerdem kann die Verbindung der Formel I nach herkömmlichen Verfahren in optisch aktiver Form hergestellt werden.The raw product obtained as described above is converted to conventional Way, for example by chromatography, purified. The compound of formula I. can, if desired, be isolated in the form of an acid addition salt. aside from that the compound of formula I can be optically active by conventional methods Form can be made.

Die wie oben beschrieben hergestellten Verbindungen haben Nicotinsäure-Aktivität, wie in Tabelle I gezeigt (vgl. auch Figuren I und II). Das heißt, daß die repräsentative erfindungsgemäße Verbindung, S-Nicotinat, die Serumspiegel an freier Fettsäure und Triglyceriden bei Ratten ebenso reduziert wie die Nicotinsäure. Nach den oben erhaltenen Ergebnissen hat es den Anschein, daß S-Nicotinat die gleiche Aktivität hat, wie Nicotinsäure, oder daß S-Nicotinat im Körper hydrolysiert wird, wobei sich die freie Nictonsäure ergibt.The compounds prepared as described above have nicotinic acid activity, as shown in Table I (see also Figures I and II). That is, the representative Compound of the invention, S-nicotinate, the serum free fatty acid levels and Triglycerides in rats are reduced as is nicotinic acid. According to the one obtained above From results, it appears that S-nicotinate has the same activity as Nicotinic acid, or that S-nicotinate is hydrolyzed in the body, leaving the free Nictonic acid yields.

Tabelle 1 Serumspiegel an freier Fett säure (FFA) und Triglycerid (TG) bei Ratten Zeit (min) 0 30 60 Parameter (n=6) Präparat FFA Kontrolle 0.60+0.03 0.46#0.03 0.44+0.03 (mEq/2) Nicotinsäure 0.19#0.09* 0.12#0.01* S-Nicotinat 0.13#0.01* 0.13#0.01* TG Kontrolle 73.8#3.8 58.8 #7.3 65.5 #8.5 (mg/d2) Nicotinsäure 35.0 #2.3* 18.0 #0.7* S-Nicotinat 43.7 #5.7* 22.2 #1.1* Zeit (min) 90 - 120 -- 360 Parameter (n=6) Präparat FFA Kontrolle 0.30#0.02* 0.30#0.02 0.46#0.05 (mEq/2) Nicotinsäure 0.13#0.02* 0.23#0.07 0.49#0.04 S-Nicotinat 0.15#0.03* 0.20#0.04 0.46#0.05 TG Kontrolle 41.0 #4.8 48.0 #6.3 37.3 #3.4 (mg/d2) Nicotinsäure 21.2 #2.5* 26.2 #1.1* 32.5#3.1 S-Nicotinat 25.5 #3.3* 29.23#1.6* 33.59#8.0 : Signifikanter Unterschied gegenüber Kontrolle (p<0,05) FFA: freie Fettsäure, TG: Triglycerid Man suspendiert jeweils 20 mg/kg Körpergewicht Nicotinsäure und 62,2 mg/kg Körpergewicht S-Nicotinat in 0,5 %-iger Carboxymethylcellulose-Lösung und verabreicht sie oral an jede Gruppe von Ratten in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht (62,2 mg S-Nicotinat sind äquimolar 20 mg Nicotinsäure). Table 1 Serum free fatty acid (FFA) and triglyceride levels (TG) in rats time (min) 0 30 60 parameters (n = 6) preparation FFA control 0.60 + 0.03 0.46 # 0.03 0.44 + 0.03 (mEq / 2) nicotinic acid 0.19 # 0.09 * 0.12 # 0.01 * S-nicotinate 0.13 # 0.01 * 0.13 # 0.01 * TG control 73.8 # 3.8 58.8 # 7.3 65.5 # 8.5 (mg / d2) nicotinic acid 35.0 # 2.3 * 18.0 # 0.7 * S-nicotinate 43.7 # 5.7 * 22.2 # 1.1 * time (min) 90 - 120 - 360 parameters (n = 6) Preparation FFA control 0.30 # 0.02 * 0.30 # 0.02 0.46 # 0.05 (mEq / 2) nicotinic acid 0.13 # 0.02 * 0.23 # 0.07 0.49 # 0.04 S-nicotinate 0.15 # 0.03 * 0.20 # 0.04 0.46 # 0.05 TG control 41.0 # 4.8 48.0 # 6.3 37.3 # 3.4 (mg / d2) nicotinic acid 21.2 # 2.5 * 26.2 # 1.1 * 32.5 # 3.1 S-nicotinate 25.5 # 3.3 * 29.23 # 1.6 * 33.59 # 8.0: Significant difference compared to Control (p <0.05) FFA: free fatty acid, TG: triglyceride Man suspended in each case 20 mg / kg body weight nicotinic acid and 62.2 mg / kg body weight S-nicotinate in 0.5% carboxymethyl cellulose solution and administered orally to each group of rats in a volume of 10 ml / kg body weight (62.2 mg S-nicotinate are equimolar 20 mg nicotinic acid).

Zu den in der Tabelle angegebenen Zeitpunkten werden die Ratten unter Pentobarbital-Narkose (30 mg/kg i.p.)getötet und man entnimmt Blut aus der Karotis. Das vom Blut abgetrennte Serum wird auf freie Fettsäure (nach einer Abwandlung des Elphic-Verfahrens) und auf Triglycerid (nach dem Enzymverfahren) untersucht.At the times indicated in the table, the rats are under Pentobarbital anesthesia (30 mg / kg i.p.) is killed and blood is drawn from the carotid. The serum separated from the blood is checked for free fatty acid (after a modification of the Elphic method) and tested for triglyceride (using the enzyme method).

Andererseits untersucht man bei oraler Verabreichung der Verbindungen (Nicotinsäure und S-Nicotinat) die Nicotinsäurespiegel im Plasma der Ratten. Die erhaltenen Ergebnisse sind in den Tabellen II und in Figur III zusammengefaßt.On the other hand, it is investigated when the compounds are administered orally (Nicotinic acid and S-nicotinate) the nicotinic acid levels in the plasma of the rats. the The results obtained are summarized in Tables II and in Figure III.

Bei diesem Versuch verwendet man männliche Ratten vom SLC-SD Stamm mit einem Gewicht von 202 bis 234 g und bestimmt den Plasma-Nicotinsäurespiegel mittels Hochgeschwindigkeitsflüssig-chromatographie. Die anderen Bedingungen sind die gleichen wie bei obenstehenden Versuch.Male rats of the SLC-SD strain are used in this experiment weighing 202 to 234 g and determines the plasma nicotinic acid level using high speed liquid chromatography. The other conditions are the same as in the experiment above.

T A B E L L E II 30 Min. 60 Min. 90 Min. 120 Min. 360 Min. T A B E L L E II 30 min. 60 min. 90 min. 120 min. 360 min.

Nicotinsäure 42,8+1,2 22,2+1,6 6,7+1,6 0,4+0,3 0+0 S-Nicotinat 5,2+0,3 3,3+0,3 0,7+0,4 0+0 0+0 (4g/ml) Aus Tabelle II und Figur III geht hervor, daß die mit S-Nicotinat erhaltenen Nicotinsäurespiegel im Plasma konstant niedriger sind als die mit Nicotinsäure erhaltenen, besonders 30 Minuten nach oraler Verabreichung. In beiden Fällen jedoch ist die Nicotinsäure nach oraler Verabreichung nach 120 Minuten im Plasma praktisch verschwunden. In anderen Worten, im Vergleich zu S-Nicotinat bewirkt die Nicotinsäure ein bei weitem stärkeres Rebound-Phänomen im Plasma-Nicotinsäurespiegel.Nicotinic acid 42.8 + 1.2 22.2 + 1.6 6.7 + 1.6 0.4 + 0.3 0 + 0 S-nicotinate 5.2 + 0.3 3.3 + 0.3 0.7 + 0.4 0 + 0 0 + 0 (4g / ml) From Table II and Figure III goes show that the nicotinic acid levels obtained with S-nicotinate in the plasma are constant are lower than those obtained with nicotinic acid, especially 30 minutes after oral Administration. In both cases, however, the nicotinic acid is after oral administration practically disappeared after 120 minutes in the plasma. In other words, in comparison to S-nicotinate, nicotinic acid causes a far stronger rebound phenomenon in plasma nicotinic acid level.

Es wurde ein weiterer Versuch unter Verwendung von 10 mg/kg Körpergewicht Nicotinsäure durchgeführt. Es zeigte sich, daß der Plasma-Nicotinsäurespiegel, der mit 10 mg/kg Nicotinsäure erhalten wird, 30 Minuten nach Verabreichung einen maximalen Spiegel erreicht (in diesem Fall 8,3 ßg/ml), wie auch bei 20 mg/kg Nicotinsäure. Another attempt was made using 10 mg / kg body weight Nicotinic acid carried out. It was found that the plasma nicotinic acid level, the with 10 mg / kg nicotinic acid is obtained, a maximum 30 minutes after administration Level reached (in this case 8.3 ßg / ml), as well as at 20 mg / kg nicotinic acid.

Nach 60 Minuten jedoch waren nur noch Spuren enthalten oder es war nichts mehr feststellbar. Kurz gesagt, während die niedrigere Dosis an Nicotinsäure zu einem niedrigeren maximalen Spiegel führt und dieser auch wieder schneller verschwindet, kann die niedrigere Dosis frei von Nebenwirkungen sein, welche durch das Rebound-Phänomen verursacht werden. Die Wirkung ist jedoch schwach und nur kurz anhaltend. After 60 minutes, however, only traces were left or it was nothing more detectable. In short, while the lower dose of nicotinic acid leads to a lower maximum level and this also disappears more quickly, the lower dose can be free from side effects caused by the rebound phenomenon caused. However, the effect is weak and only lasts for a short time.

Der Nicotinsäure-Spiegel, der mit der Verbindung (I) erreicht wird, hält länger an als derjenige der mit einer Menge an freier Nicotinsäure erhalten wird, welche verwendet werden könnte, um die gleichen maximalen Werte an Nicotinsäure im Plasma zu erreichen. The nicotinic acid level achieved with compound (I) lasts longer than that obtained with a lot of free nicotinic acid which could be used to get the same maximum levels of nicotinic acid to achieve in the plasma.

Die Wirkungen von S-Nicotinat wurden auch durch einen Versuch bestätigt, bei dem Ratten mit Alkohol-Fettleber verwendet wurden, die nach der von Hosein et al., Biochemical Pharmacology, Band 24, S. 1859, 1975, beschriebenen Methode präpariert waren. The effects of S-nicotinate have also been confirmed by an experiment in the rats with alcohol fatty liver, which were used according to the method described by Hosein et al., Biochemical Pharmacology, Vol. 24, pp. 1859, 1975 was.

Bei diesem Versuch wurden mähnliche, 6 Wochen alte Sprague-Dawley Ratten wie folgt behandelt. Die Ratten erhielten durch Intubation in den Magen 3 Tage lang 10 ml pro kg Körpergewicht einer 40 zeigen Athanollösung (an dem Tag, an dem sie getötet wurden, um 10 Uhr morgens, an den anderen Tagen um 4 Uhr nachmittags). S-Nicotinat wurde.in einer 0,5 Vol.-%igen wäßrigen Lösung von Tween 80 (Polyoxyäthylenderivat von Sorbitmonooleat) suspendiert und 5 Tage lang, auch am Todestag (um 9 Uhr morgens) verabreicht. Nach dem Töten der Ratten (um 1 Uhr mittags) wurde das gesamte Cholesterin nach dem Verfahren von Bennie Zak (American Journal of Clinical Pathology, Band. 27, S. 583, 1957) bestimmt und die freie Fettsäure wurde nach dem von K. Itaya et al., in Journal of Lipid Research, Vol 6, S. 16, 1965 beschriebenen Verfahren gemessen.In this experiment, male Sprague-Dawley 6 weeks old became male Rats treated as follows. The rats received 3 by intubation in the stomach For days 10 ml per kg of body weight of a 40 show athanol solution (on the day on which they were killed, at 10 a.m., the other days at 4 p.m.). S-nicotinate was in a 0.5% by volume aqueous solution of Tween 80 (polyoxyethylene derivative of sorbitol monooleate) and suspended for 5 days, including on the day of death (at 9 a.m.) administered. After the rats were killed (at 1:00 p.m.) all of the cholesterol was reduced following the method of Bennie Zak (American Journal of Clinical Pathology, vol. 27, p. 583, 1957) and the free fatty acid was determined by the method described by K. Itaya et al., in Journal of Lipid Research, Vol. 6, p. 16, 1965.

Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle III zusammengefaßt.The test results are summarized in Table III.

T a b e l l e III Serum freie Fettsäure Gruppe Dosis Cholesterin im Serum (n=6) (mg/kg/Tag) (mg/dl) («(q/l) Kontrolle 0 99,6 + 4,80 313 + 46,25 S-Nicotinat 76,7 79,0 + 4,23 236 + 21,33 (0, 2 mMol/kg/Tag) Das obige Ergebnis zeigt klar, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl bei der Senkung des Cholesterinspiegels als auch des Spiegels der freien Fettsäuren im Serum eine überlegene Wirkung haben. Table III Serum Free Fatty Acid Group Dose Cholesterol in serum (n = 6) (mg / kg / day) (mg / dl) («(q / l) control 0 99.6 + 4.80 313 + 46.25 S-nicotinate 76.7 79.0 + 4.23 236 + 21.33 (0.2 mmol / kg / day) The above result clearly shows that the compounds according to the invention both in lowering the cholesterol level as well as the level of free fatty acids in the serum have a superior effect.

Die akute Toxizität (LD50) von S-Nicotinat wird in Tabelle IV dargestellt.The acute toxicity (LD50) of S-nicotinate is presented in Table IV.

T a b e 1 1 e IV Akute Toxizität von S-Nicotinat bei Mäusen Verabreichungsart Geschlecht LD50 (mg/kg) p.o. männlich (n=10) >10 000 weiblich (n=10) >10 000 iv. 1 600 p.o. = orale Verabreichung i.v. = intravenöse Verabreichung Der Versuch zur Bestimmung der akuten Toxizität wurde wie folgt durchgeführt. Es wurden Mäuse vom ddY-Stamm verwendet, die männlichen wogen 17,2-20,5 g, die weiblichen 17,5 -19,7 g. T a b e 1 1 e IV Acute toxicity of S-nicotinate in mice Method of administration Gender LD50 (mg / kg) p.o. male (n = 10)> 10,000 female (n = 10)> 10,000 iv. 1,600 p.o. = oral administration i.v. = intravenous administration The trial to determine the acute toxicity was carried out as follows. They became mice used by the ddY strain, the males weighed 17.2-20.5 g, the females 17.5-19.7 G.

Die Mäuse erhielten nach Belieben Futter und Wasser und wurden vor dem Versuch unter gleichbleibenden Umgebungsbedingungen gehalten (Temperatur 23 + 1 OC, relative Feuchtigkeit 55 + 5 %, 12 Stunden lang Licht). Die Proben von S-Nicotinat-Wasser-Lösungen (0,3 mol/10 g Körpergewicht) wurden an jede Gruppe von Mäusen (n =10) derart verabreicht, daß sie 5 g/kg bzw. 10 g/kg erhielten.The mice were given food and water ad libitum and were before The experiment was kept under constant ambient conditions (temperature 23 + 1 OC, relative humidity 55 + 5%, light for 12 hours). The samples of S-nicotinate water solutions (0.3 mol / 10 g body weight) were administered to each group of mice (n = 10) in such a way that that they received 5 g / kg and 10 g / kg, respectively.

Eine Woche nach der Verabreichung waren alle Mäuse am Leben und zeigten keinerlei Störungen.One week after the administration, all of the mice were alive and showing no disturbances.

Somit sind diese Verbindungen und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze zur Besserung des Lipidstoffwechsels verfügbar. Sie können in Form von Kapseln, Tabletten, Pulver oder als Injektionslösung entsprechend den bekannten Herstellungsverfahren erhalten werden.Thus, these compounds and their are pharmaceutically acceptable Acid addition salts available to improve lipid metabolism. You can in Form of capsules, tablets, powder or as a solution for injection according to the known Manufacturing process can be obtained.

Außerdem erzielt man eine Wirkung, wenn man die Verbindungen beim Menschen in einer Menge von 200 bis 2 000 mg/Tag verabreicht.You also get an effect when you make the connections at Given to humans in an amount of 200 to 2,000 mg / day.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen, sie jedoch nicht einschränken.The following examples are intended to illustrate the invention in more detail. however, do not limit them.

Beispiel 1 5,70 g Pantethein löst man in 50 ml einer gemischten Lösung von 1 M Borsäure und 1 M Kaliumchlorid. Durch Zugabe von IN NaOH stellt man den pH der erhaltenen Pantetheinlösung auf 9,0 ein. Dann gibt man 10,95 g Nicotinsäurechloridhydrochlorid allmählich zu der Lösung, wobei man weiterhin rührt und mit Eis 3,5 Stunden lang kühlt. Die Reaktion erfolgt bei einem pH von 8,7 bis 9,0, wobei man ständig in NaOH-Lösung zur Reaktionsmischung zusetzt. Example 1 5.70 g of pantethein is dissolved in 50 ml of a mixed solution of 1 M boric acid and 1 M potassium chloride. By adding IN NaOH, the pH of the resulting pantethine solution to 9.0. Then 10.95 g of nicotinic acid chloride hydrochloride are added gradually to the solution, continuing to stir, and with ice for 3.5 hours cools. The reaction takes place at a pH of 8.7 to 9.0, constantly in NaOH solution added to the reaction mixture.

Nach der Umsetzung wird die Reaktionslösung durch Zugabe von 5 %-Chlorwasserstoffsäure auf pH 6 eingestellt und mit Athylacetat extrahiert. Die extrahierteLösung wäscht man mit Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser. Nach dem Trocknen der extrahierten Lösung wird das Lösungsmittel eingedampft. Den erhaltenen Rückstand gibt man auf eine Chromatographie-Säule, bestehend aus 300 g Silicagel und eluiert mit Chloroform-Methanol (15 : 1 Volumenteile), wobei man 2,51 g 2, 4-Dihydroxy-N- 2- [ (2-mercaptoäthyl) -carbamoyl] -äthyl -3,3-dimethylbuttersäureamid-S-nicotinat Bn Form eines farblosen, öligen Produkts erhält.After the reaction, the reaction solution is made by adding 5% hydrochloric acid adjusted to pH 6 and extracted with ethyl acetate. The extracted solution washes one with sodium bicarbonate solution and then with water. After drying the extracted Solution, the solvent is evaporated. The residue obtained is abandoned a chromatography column consisting of 300 g of silica gel and eluted with chloroform-methanol (15: 1 parts by volume), 2.51 g of 2,4-dihydroxy-N- 2- [(2-mercaptoethyl) -carbamoyl] -ethyl -3,3-dimethylbutyric acid amide-S-nicotinate Bn form of a colorless, oily product.

Analyse C17H25N3O5S: C H N S berechnet: 53,25 6,57 10,96 8,36 % gefunden: 53,23 6,70 10,56 8,25 % IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): in Figur IV dargestellt.Analysis C17H25N3O5S: C H N S calculated: 53.25 6.57 10.96 8.36% found: 53.23 6.70 10.56 8.25% IR spectrum (liquid film): shown in Figure IV.

NMR-Sprektrum: CD3COCD3 6 3 : 0,90 (3H, s), 0,96 (3H, s), 2,49 (2H, t, 6,7Hz), TMS 3,45 (8H, m), 4,00 (1H, breit), 4,40 (1H, breit), 5,14 (1H, m), 7,62 (1H, d, d, 8,1Hz, 5,0Hz), 7,80 (2H, m), 8,34 (1H, d, t,8,1 Hz, 2,1 Hz), 8,89 (lH, d, d, 5,0 Hz, 2,1Hz), 9,17 (1H, d, 2,1Hz).NMR spectrum: CD3COCD3 6 3: 0.90 (3H, s), 0.96 (3H, s), 2.49 (2H, t, 6.7Hz), TMS 3.45 (8H, m), 4.00 (1H, broad), 4.40 (1H, broad), 5.14 (1H, m), 7.62 (1H, d, d, 8.1Hz, 5.0Hz), 7.80 (2H, m), 8.34 (1H, d, t, 8.1 Hz, 2.1 Hz), 8.89 ( lH, d, d, 5.0Hz, 2.1Hz), 9.17 (1H, d, 2.1Hz).

Feld-Desorptions-Massenspektrometrie: m/e = 384 (M + 1) + Die im vorliegenden Beispiel 1 als farbloses, öliges Produkt erhaltene Verbindung 2, 4-Dihydroxy-N-[ (2-mercapto äthyl)-carbamoyl]-äthyl3-3,3-dimethylbuttersäureamid-S-nicotinat ergab nach Stehenlassen farblose Nadelkristalle. Nach Umkristallisieren der Verbindung aus Äthylacetat, wobei die vorher erhaltenen farblosen Nadelkristalle als Impfkristalle verwendet wurden, bildeten sich farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 86-88 OC Die NMR Spektraldaten und das IR-Spektrum der erhaltenen Kristalle und jene des öligen Produktes stimmen überein.Field desorption mass spectrometry: m / e = 384 (M + 1) + the Compound 2 obtained in the present example 1 as a colorless, oily product, 4-dihydroxy-N- [(2-mercapto-ethyl) -carbamoyl] -ethyl3-3,3-dimethylbutyric acid amide-S-nicotinate gave colorless needle crystals after standing. After recrystallization of the compound from ethyl acetate, with the previously obtained colorless needle crystals as seed crystals were used, colorless crystals with a melting point of 86-88 formed OC The NMR spectral data and the IR spectrum of the obtained crystals and those of the oily product match.

Beispiel 2 1,08 g 2,4-Dihydroxy-N- C (2-mercaptoäthyl) carbamoyS3 -äthyli-3,3-dimethylbuttersäureamid-S-nicotinat, das wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt worden ist, löst man in 15 ml Pyridin. Dann gibt man 0,75 g Nicotinsäurechloridhydrochlorid zu der Lösung und erhitzt unter Rühren 2 Stunden lang auf 45 bis 50°C. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wird der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt. Das erhaltene Filtrat gibt man zu 50 ml einer 5 %-igen Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mit Äthylacetat. Example 2 1.08 g of 2,4-dihydroxy-N-C (2-mercaptoethyl) carbamoyS3 -äthyli-3,3-dimethylbutyric acid amide-S-nicotinate, as described in Example 1 has been prepared, is dissolved in 15 ml of pyridine. Then 0.75 g of nicotinic acid chloride hydrochloride is added to the solution and heated to 45 to 50 ° C for 2 hours with stirring. After cooling down the reaction mixture, the precipitate is collected by filtration. The received The filtrate is added to 50 ml of a 5% sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate.

Man wäscht die extrahierte Lösung mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel, wobei man einen Rückstand erhält, der die gewünschte Verbindung enthält. Man gibt den Rückstand auf eine Chromatographie-Säule aus Silicagel und eluiert mit einem Entwicklungslösungsmittel aus Chloroform-Methanol (12:1 Volumenteile) wobei man dann 0,46 g 2, 4-Dihydroxy-N-I2- [ (2-mercaptoäthyl) -carbamoyl] äthy3 -3, 3-dimethylbuttersäureamid-4, S-dinicotinat in Form eines farblosen, öligen Produkts erhält.The extracted solution is washed with water, dried and evaporated the solvent to give a residue containing the desired compound contains. The residue is applied to a silica gel chromatography column eluted with a developing solvent of chloroform-methanol (12: 1 by volume) then 0.46 g of 2,4-dihydroxy-N-I2- [(2-mercaptoethyl) carbamoyl] ethy3 -3, 3-dimethylbutyric acid amide-4, S-dinicotinate in the form of a colorless, oily product receives.

Analyse C23H28N4O6S: C H N S berechnet: 56,54 5,78 11,47 6,56 % gefunden: 56,77 5,89 11,63 6,41 % IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm) in Figur V dargestellt.Analysis C23H28N4O6S: C H N S calculated: 56.54 5.78 11.47 6.56% found: 56.77 5.89 11.63 6.41% IR spectrum (liquid film) shown in Figure V.

CD3COCD3 1,10/3Hz @) 1,15 /3Hz @) 2,50/2Hz + 6,7 Hz) 3,50 (6H, m), 4,14 (1H, s), 4,33 (2H, s), 5,40 (1H, breit), 7,70 (4H, m), 8,35 (2H, m), 8,85 (2H, m), 9,13 (1H, d, 2,2Hz, 9,22 (1H, d, 2,2Hz) Feld-Desorptions-Massenspaktrometrie:m/e = 489 (M + 1) + Beispiel 3 Zu einer Lösung von 2,90 g Pantethein und 60 ml Pyridin gibt man 8,40 g Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid. Man ergitzt die Lösung unter Rühren 2 bis 3 Stunden auf 45 bis 50°C.CD3COCD3 1.10 / 3Hz @) 1.15 / 3Hz @) 2.50 / 2Hz + 6.7 Hz) 3.50 (6H, m), 4.14 (1H, s), 4.33 (2H, s), 5.40 (1H, broad), 7.70 (4H, m), 8.35 (2H, m), 8.85 (2H , m), 9.13 (1H, d, 2.2Hz, 9.22 (1H, d, 2.2Hz) field desorption mass spectrometry: m / e = 489 (M + 1) + Example 3 To a solution of 2.90 g of pantethein and 60 ml of pyridine are added 8.40 g of nicotinic acid chloride hydrochloride. One gushes the solution with stirring for 2 to 3 hours at 45 to 50 ° C.

Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wird der kri-talline Niederschlag durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat gießt man in 300 ml 5 %Tage - Natriumbicarbonatlösung. Dann extrahiert man die Lösung mit Äthylacetat. Die erhaltene extrahierte Lösung wäscht man mit Wasser, trocknet und engt das Lösungsmittel ein, wobei man einen Rückstand erhält. Den Rückstand gibt man auf eine Chromatographiesäule aus 200 g Silicagel und eluiert mit einem entwicklenden Lösungsmittel aus Chloroform-Methanol (15:1 Vol./Vol), wobei man 5,05 g 2,4-Dihydroxy-N-{2-[(2-mercaptoäthyl)-carbamoyl]-äthyl}-3,3-dimeth.y1-buttersäureamid-2,4,S-trinicotinat in Form eines farblosen Pulvers erhält.After the reaction mixture has cooled, the crystalline precipitate becomes removed by filtration. The filtrate is poured into 300 ml of 5% day sodium bicarbonate solution. The solution is then extracted with ethyl acetate. The extracted solution obtained it is washed with water, dried and the solvent is concentrated, whereby one Obtains residue. The residue is placed on a 200 g chromatography column Silica gel and eluted with a chloroform-methanol developing solvent (15: 1 v / v), whereby 5.05 g of 2,4-dihydroxy-N- {2 - [(2-mercaptoethyl) carbamoyl] ethyl} -3,3-dimeth.y1-butyric acid amide 2,4, S-trinicotinate obtained in the form of a colorless powder.

Analyse C29H31N5O7S: C H N S berechnet: 58,67 5,26 11,80 5,40 % gefunden: 58,24 5,17 11,47 5,18 % IR-Spektren (KBr-Tablette): in Figur VI dargestellt.Analysis C29H31N5O7S: C H N S calculated: 58.67 5.26 11.80 5.40% found: 58.24 5.17 11.47 5.18% IR spectra (KBr tablet): shown in Figure VI.

NMR Spektrum: CDCl3 6TMS : 1,30 (6H, s), 2,44 (2H, t, 6,0Hz), 3,40 (6H, m), 4,39 (2H, s), 5,37 (1H, s), 7,00 (1H, m), 7,30-7,75 (1H, breit), 7,46 (3H, d, d, 8,1Hz, 5,2Hz), 8,30 (3H, m), 8,86 (3H, m), 9,20 (1H, d, 2,2Hz), 9,40 (1H, d, 2, 2Hz), 9,47 (1H, d, 2, 2Hz).NMR Spectrum: CDCl3 6TMS: 1.30 (6H, s), 2.44 (2H, t, 6.0Hz), 3.40 (6H, m), 4.39 (2H, s), 5.37 (1H, s), 7.00 (1H, m), 7.30-7.75 (1H, broad), 7.46 ( 3H, d, d, 8.1Hz, 5.2Hz), 8.30 (3H, m), 8.86 (3H, m), 9.20 (1H, d, 2.2Hz), 9.40 (1H, d, 2.2Hz), 9.47 (1H, d, 2.2Hz).

Feld-Desorptions-Massenspektrometrie: m/e = 594 (M + 1) +Field desorption mass spectrometry: m / e = 594 (M + 1) +

Claims

Claims Compounds of the general formula: wherein R1, R2 and R3 can each denote a hydrogen atom or a nicotinoly group, with the prerequisite that at least one of the radicals R1, R2 and R3 denotes a nictinoyl group, as well as their non-toxic acid addition salts.

2. 2,4-Dihydroxy-N- 2- to (2-mercaptoethyl) carbamoyl] ethyl) -3, 3-dimethylbutyric acid amide-S-nicotinate.

3) Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized characterized in that one pantethein with nicotinic acid chloride or another reactive Nicotinic acid derivative converts in the presence of an acid acceptor.

4. The method according to claim 3, characterized in that the Implementation carried out in the presence of an excess of boric acid.

5. The method according to claim 3 or 4, characterized in that one as acid acceptor alkali hydroxide or an organic tertiary amine or pyridine used.

6. Pharmaceutical agent based on a pharmaceutically acceptable one Carrier and / or diluent, optionally with customary, pharmaceutical compatible additives, characterized by a content of at least one compound according to claim 1 or 2.