DE3021785A1 - NEW CONNECTION WITH LAXING EFFECT, PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH THIS CONNECTION AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF - Google Patents
NEW CONNECTION WITH LAXING EFFECT, PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH THIS CONNECTION AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOFInfo
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Description
Neue Verbindung mit laxierender Wirkung, pharmazeutische Komposition mit dieser Verbindung und Verfahren zu ihrer Herstellung.New compound with laxative effect, pharmaceutical composition with this compound and method too their manufacture.
In einer Hinsicht bezieht sich die Erfindung auf und
gibt an eine neue Verbindung mit laxierender Wirkung,
und zwar Di-jj?- (1-äthoxy-äthoxy) phenyl"! -2-pyridylmethan mit
der Strukturformel (I)In one aspect the invention relates to and
indicates a new connection with a laxative effect,
namely Di-jj? - (1-ethoxy-ethoxy) phenyl "! -2-pyridylmethane with the structural formula (I)
Weiter bezieht die Erfindung sich auf und gibt an eine pharmazeutische Komposition mit der Verbindung (I) als aktivem Bestandteil in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel.The invention further relates to and provides a pharmaceutical composition having the compound (I) as active ingredient in association with a pharmaceutical carrier or diluent.
Schließlich bezieht die Erfindung sich auf und gibt an ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I), wobei Di-(p-hydroxyphenyl)-2-pyridylmethan nach Strukturformel (II) in Gegenwart eines sauren Katalysators umgesetzt wird mit Äthylvinyläther nach folgendem Schema:Finally, the invention relates to and provides a process for the preparation of the compound (I), wherein Di- (p-hydroxyphenyl) -2-pyridylmethane according to structural formula (II) reacted in the presence of an acidic catalyst is made with ethyl vinyl ether according to the following scheme:
S3G051/0878S3G051 / 0878
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
1A 1 A
3(121783 (12178
4-τ 4-τ
Di-(p-hydroxyphenyl)-2-pyridylmethan selbst läßt sich leicht gewinnen, beispielsweise durch Hydrolyse des entsprechenden Dxacetoxyderivats, das im Handel erhältlich ist.Di- (p-hydroxyphenyl) -2-pyridylmethane itself can be easily obtained, for example by hydrolysis of the corresponding dxacetoxy derivative, which is commercially available is.
Die Reaktion zwischen der Verbindung (II) und dem Äthylvinyläther findet vorzugsweise bei einer zwischen 0° C und 60° C liegenden Temperatur statt, am besten zwischen 10° C und 30° C. Als Katalysator kann eine beliebige anorganische Säure dienen (beispielsweise Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure), oder eine organische SuIfosäure oder schließlich auch ein stark saures Harz. Vorzugsweise findet die Reaktion in Gegenwart einer kleinen Menge konzentrierter Schwefelsäure statt.The reaction between the compound (II) and the ethyl vinyl ether takes place preferably at a temperature between 0 ° C and 60 ° C, most preferably between 10 ° C and 30 ° C. Any inorganic acid can serve as a catalyst (e.g. sulfuric acid, Phosphoric acid, hydrochloric acid), or an organic sulfonic acid or finally a strongly acidic resin. Preferably the reaction takes place in the presence of a small amount of concentrated sulfuric acid.
Zweckmäßigerweise wird in inerten Lösungsmitteln gearbeitet, beispielsweise Äthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan. It is expedient to work in inert solvents, for example ethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch das nachstehende Beispiel erläutert:The method according to the invention is illustrated by the following example:
BEISPIEL
a) Di-(p-hydroxyphenyl)-2-pyridylmethan EXAMPLE
a) Di- (p-hydroxyphenyl) -2-pyridylmethane
48 g Di-(p-acetoxyphenyD-2-pyridylmethan werden in 300 ml Methanol suspendiert. Dann werden 23 g in 100 ml Wasser48 g of di- (p-acetoxyphenyD-2-pyridylmethane are in 300 ml Suspended methanol. Then 23 g in 100 ml of water
S3Ö051/Ö870S3Ö051 / Ö870
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
gelöstes Natriunhydroxid zugefügt. Das Gemisch wird auf 5O° C erwärmt. Das ungelöste Produkt geht schnell in Lösung. Man läßt auf Zimmertemperatur abkühlen, das Methanol wird unter Vakuum verdampft, und 200 ml Wasser und anschließend 103 ml 5n Salzsäure werden zugefügt. Das Gemisch wird auf 0° C abgekühlt und filtriert. Auf diese Weise ergeben sich 35 g Di)p-hydroxyphenyl)-2-pyridylmethan (II).dissolved sodium hydroxide added. The mixture is warmed to 50 ° C. The undissolved product goes in quickly Solution. It is allowed to cool to room temperature, the methanol is evaporated off under vacuum, and 200 ml of water and then 103 ml of 5N hydrochloric acid are added. The mixture is cooled to 0 ° C and filtered. To this 35 g of di) p-hydroxyphenyl) -2-pyridylmethane result (II).
b) Di-^p- (1 -äthoxy-äthoxy) phenyl"] -2-pyridy!methan b) Di- ^ p- (1-ethoxy-ethoxy) phenyl "] -2-pyridyl methane
14 g des Dihydroxyderivats (II) werden in 100 ml Tetrahydrofuran suspensiert. Hinzugefügt werden 40 ml Äthylvinyläther und ein Tropfen konzentrierte Schwefelsäure. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur eine Stunde lang gerührt und dann bei Zimmertemperatur 24 Stunden lang stehen gelassen. Nach dieser Zeit ist die gesamte ungelöste Substanz in Lösung gegangen.14 g of the dihydroxy derivative (II) are suspended in 100 ml of tetrahydrofuran. 40 ml of ethyl vinyl ether are added and a drop of concentrated sulfuric acid. The mixture is left at room temperature for one hour stirred and then left to stand at room temperature for 24 hours. After this time, the whole is unresolved Substance dissolved.
Das Lösungsmittel wird bei Unterdruck verdampft, der Rest in 250 ml Wasser, das 2 g Natriumhydroxid enthält, aufgenommen, und das Gemisch wird mit Äthyläther extrahiert. Nach dem Trocknen der Ätherlösung wird das Lösungsmittel verdampft, und der erhaltene Rückstand (20 g) wird durch Dreifachchromatographie über basischer Tonerde mit Petroläther als Elutionsmittel gereinigt.The solvent is evaporated under reduced pressure, the remainder is taken up in 250 ml of water containing 2 g of sodium hydroxide, and the mixture is extracted with ethyl ether. After drying the ethereal solution it becomes the solvent evaporated and the residue obtained (20 g) by triple chromatography on basic clay with petroleum ether purified as an eluent.
Dadurch ergeben sich 12 g eines dichten Öls, das nicht unzersetzt destilliert werden kann; in der Dünnschichtchromatographie erweist es sich als völlig einheitliche Substanz .This results in 12 g of a dense oil that cannot be distilled without decomposition; in thin layer chromatography it turns out to be a completely uniform substance.
Analyse:Analysis:
auf C26H31NO4: gerechnet C: 74,11 %; H: 7,36 %; N: 3,32 %; gefunden C: 74,34 %; H: 7,31 %; N: 3,38 %.on C 26 H 31 NO 4 : calculated C: 74.11%; H: 7.36%; N: 3.32%; found C: 74.34%; H: 7.31%; N: 3.38%.
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Spektroskopische Daten (IR, NMR) bestätigen den Aufbau der betreffenden Verbindung.Spectroscopic data (IR, NMR) confirm the structure of the compound in question.
Die toxikologischen und pharmazeutischen Eigenschaften der Verbindung (I), die nachstehend als "Mepilax" bezeichnet wird, werden nachstehend beschrieben.The toxicological and pharmaceutical properties of the compound (I), hereinafter referred to as "Mepilax" will be described below.
Die akute Toxizität von Mepilax wurde an Mäusen und Ratten bei oraler und subkutaner Verabreichung untersucht.The acute toxicity of Mepilax was investigated in mice and rats when administered orally and subcutaneously.
Benutzt wurden männliche Mäuse der Rasse Sprague-Dawley mit einem Durchschnittsgewicht von 25 g - 10 und Albino-Rattenmännchen der Rasse Wister mit einem Durchschnittsgewicht von 120 g - 10.Male mice of the Sprague-Dawley breed with an average weight of 25 g - 10 and male albino rats were used of the Wister breed with an average weight of 120 g - 10.
Die zu untersuchende Verbindung wurde oral, mit der Magensonde, gelöst in Propylenglycol, und subkutan, ebenfalls gelöst in Propylenglycol, verabreicht.The compound to be tested was administered orally, by nasogastric tube dissolved in propylene glycol, and subcutaneously, as well dissolved in propylene glycol.
Von den Ratten und den Mäusen ging innerhalb von 24 Std. nach der oralen Verabreichung kein Tier ein, wobei Dosen bis zu 3000 mg aktive Substanz gegeben wurden; ebensowenig traten Störungen innerhalb dieser 24 Stunden oder danach ein, abgesehen von einer deutlichen diarrhöischen Wirkung, die sich aber nur bei oraler Verabreichung zeigte.From the rats and mice went within 24 hours. do not enter an animal after oral administration, with doses up to 3000 mg of active substance being given; just as little if any disturbances occurred within or after these 24 hours, apart from a marked diarrheal effect, but this only showed up when administered orally.
1) Die laxierende Wirkung von Mepilax wurde nach der Methode von Lish und Mitarb. (1958) bestimmt, indem die Darmpassage einer Suspension von Pflanzenkohle beobachtet wurde, um irgendwelche anregenden oder hindernden Wirkungen auf die Darmbeweglichkeit zu ermitteln.1) The laxative effect of Mepilax was determined according to the method of Lish et al. (1958) determined by the intestinal transit A suspension of biochar has been observed to have any stimulating or disabling effects to determine bowel motility.
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Material und Methodenmaterial and methods
Albinorattenmännchen der Rasse Wister mit einem Körpergewicht von etwa 100 g mußten mindestens 18 Stunden fasten, hatten aber freien Zugang zu Wasser. Benutzte Produkte: Mepilax und zu Vergleichszwecken das Binatriumsalz der 4,4'-(2-Picolyliden)-di-phenylschwefelsäure (bekannt als Natriumpicosulfat), jeweils in Dosen von 37,5 mg/kg; orale Verabreichung.Male albino rats of the Wister breed with a body weight of about 100 g had to fast for at least 18 hours, but had free access to water. Products used: Mepilax and, for comparison purposes, that Disodium salt of 4,4 '- (2-picolylidene) -di-phenylsulphuric acid (known as sodium picosulfate), each at doses of 37.5 mg / kg; oral administration.
Zeit 0: Die zu untersuchenden Verbindungen wurden oral verabreicht.Time 0: The compounds to be tested were administered orally.
Nach 3 Std.: Eine 6 %ige Suspension von Pflanzenkohle in 5 % Gummi arabicum wurden verabreicht; Dosis 10 ml/kg.After 3 hours: a 6% suspension of biochar in 5% gum arabic was administered; Dose 10 ml / kg.
Nach 3 Std. 45 Min.: Das Tier wurde getötet, um die Darmpassage zu überprüfen.After 3 hours 45 minutes: the animal was sacrificed to check the intestinal passage.
Die Ergebnisse finden sich in Tabelle 1, in der GX das Natriumsalz der 4,4'-(2-Picolyliden)-di-phenylschwefelsäure und MX Mepilax bedeuten.The results can be found in Table 1, in the GX the Sodium salt of 4,4 '- (2-picolylidene) -di-phenylsulphuric acid and MX mean Mepilax.
TABELLE 1 - Laxierende Wirkung von GX und MXTABLE 1 - Laxative Effects of GX and MX
(nach dem Test von Lish u. Mitarb.)(after the test by Lish et al.)
2) Die laxierende Wirkung von Mepilax wurde außerdem nach2) The laxative effect of Mepilax has also been postulated
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— Q —- Q -
der Methode von Schmidt u. Mitarb. (1962) bestimmt, bei der der' Prozentanteil diarrhöischer Tiere nach der oralen Verabreichung von Mepilax ermittelt wurde.the method of Schmidt et al. (1962) determined in which the 'percentage of diarrheal animals after the oral Administration of Mepilax was determined.
Albinorattenweibchen der Rasse Wister mit einem Körpergewicht von etwa 70 bis 80 g mußten etwa 18 Stunden fasten, hatten aber freien Zugang zu Wasser.Female albino rats of the Wister breed with a body weight from about 70 to 80 g had to fast for about 18 hours, but had free access to water.
Benutzte Produkte: Mepilax und das Dinatriumsalz der 4,4'-(2-Picolyliden)-di-phenylschwefelsäure, homogenisiert in 5 % Gummi arabicum und verabfolgt in einer Dosis von 5 ml/kg, was einer Dosis von 37,5 mg/kg entspricht; orale Verabreichung.Products used: Mepilax and the disodium salt of 4,4 '- (2-picolylidene) -di-phenylsulphuric acid, homogenized in 5% gum arabic and administered at a dose of 5 ml / kg, which corresponds to a dose of 37.5 mg / kg; oral administration.
Während des gesamten Versuchs wurden die Tiere in Einzelkäfigen gehalten, deren Boden als Gitter ausgeführt war, unter dem Fließpapier ausgelegt war, um die Exkremente und ihren Zustand einwandfrei feststellen zu können.During the entire experiment, the animals were kept in individual cages, the floor of which was designed as a grid, was laid out under the blotting paper in order to be able to determine the excrement and its condition properly.
Das Papier wurde nach jeder Bestimmung ausgewechselt.The paper was changed after each determination.
Folgende Tests wurden zu den angegebeneEeiten unternommen, um den Zustand der Exkremente festzustellen:The following tests were carried out on the specified pages, to determine the condition of the excrement:
Zeit 0 - Die Tiere, die etwa 18 Stunden gefastet hatten, erhielten die zu untersuchenden Verbindungen. Nach der Verabreichung wurden die Tiere frei gefüttert.Time 0 - The animals that had fasted for about 18 hours received the compounds to be tested. After the administration, the animals were freely fed.
Nach 5 Stunden - Der Zustand der Exkremente wurde festgestellt. After 5 hours - the condition of the excrement was determined.
Nach 7,5 Std. - der Zustand der Exkremente wurde bei Tieren festgestellt, die hatten fasten müssen.After 7.5 hours - the condition of the excrement was determined in animals that had had to fast.
Nach 24 Std. - Der Zustand der Exkremente bei frei gefüt-After 24 hours - The condition of the excrement when fed freely
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terten Tieren wurde festgestellt.aged animals was found.
Nach 30 Std. - Der Zustand der Exkremente wurde festgestellt. After 30 hours - the condition of the excrement was determined.
Jede Zone auf dem Papier, in der sich offensichtlich diarrhöische Exkremente befanden, wurde bei der Untersuchung mit einem + gekennzeichnet.Any area on the paper where there was apparent diarrheal excrement was examined marked with a +.
Jede Gruppe umfaßte 10 Tiere, ferner wurde eine Kontrollgruppe eingerichtet, in der die Tiere nur mit dem Aufschlämmungsmittel (Gummi arabicum) gefüttert wurden. In dieser Gruppe waren während der gesamten Untersuchung keine diarrhöischen Exkremente festzustellen, weshalb die wiedergegebenen Ergebnisse sich nur auf die mit Laxantien behandelten beiden Gruppen beziehen.Each group consisted of 10 animals, and a control group was established in which the animals only used the slurry (Gum arabic) were fed. Were in this group throughout the investigation no diarrheal excrement was noted, which is why the results reported apply only to those with laxatives treated refer to both groups.
Die Ergebnisse finden sich in Tabelle 2.The results can be found in Table 2.
030051/0876030051/0876
TABELLE 2 - Laxierende Wirkung (Schmidt u. Mitarb.)TABLE 2 - Laxative effect (Schmidt et al.)
MX GXMX GX
5 h 7,5 h 24 h 30 h 5 h 7,5 h 24 h 30 h5 h 7.5 h 24 h 30 h 5 h 7.5 h 24 h 30 h
4 ++4 ++
5 ++5 ++
6 —6 -
7 ++7 ++
8 ++8 ++
9 +f+ 109 + f + 10
Prozent.Durch- 2,0 2,3 2,0 0,3 2,5 2,6 2,9 0,2Percent. By- 2.0 2.3 2.0 0.3 2.5 2.6 2.9 0.2
schnitt diarrh.cut diarrhea.
Tiere 90 % 100 % 100 % 30 % 90 % 100 % 100 % 10 %Animals 90% 100% 100% 30% 90% 100% 100% 10%
Die Dauer der Laxationswirkung von GX und MX wurde an Ratten für eine Dosis von 37,5 mg/kg (orale Verabreichung) untersucht. The duration of the laxative effect of GX and MX was studied in rats at a dose of 37.5 mg / kg (oral administration).
Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefaßt. TABELLE 3 - Dauer der Laxationswirkung von GX und MXThe test results are summarized in Table 3. TABLE 3 - Duration of Laxative Effect of GX and MX
Tiere Behandlung Zeitdauer der diarrhöischen (Zahl) Erscheinungen an dem Tier (Zahl dec. - s.d.) Animals treatment Duration of the diarrheal (number) symptoms on the animal (number dec. - sd)
10 Kontrolle, Schleim ο10 control, mucus ο
10 GX 37,5 mg/kg10 GX 37.5 mg / kg
(orale Verabreichung) 27,6 - 1,77(oral administration) from 27.6 to 1.77
10 MX 37,5 mg/kg10 MX 37.5 mg / kg
(orale Verabreichung) 27,7 - 2,54(oral administration) 27.7-2.54
030051/0870030051/0870
Wie sich aus dem Obengesagten ergibt, hat Mepilax eine Wirkung, die völlig vergleichbar ist mit derjenigen von Natriumpicosulfat, das eines der heute am häufigsten verwendeten Laxantien ist und dessen Struktur offensichtlich analog der erfindungsgemäßen Verbindung ist.As can be seen from the above, Mepilax has an effect that is completely comparable to that of Sodium Picosulfate, which is one of the most widely used today Laxatives and the structure of which is obviously analogous to the compound according to the invention.
Tabelle 1 läßt aber die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung wegen ihrer länger anhaltenden Wirkung erkennen. Das ließ sich durch Versuche am Menschen bestätigen. Hierzu wurden beide Arzneimittel zu verschiedenen Zeiten an mehr als 30 Patienten beiderlei Geschlechts ausgegeben; die Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 30 Jahren und litten normalerweise an Obstipation. Für Mepilax ergab sich eine weit bessere Verträglichkeit. Insbesondere gaben etwa 75 % der Patienten eine wesentlich langer anhaltende und weniger heftige Wirkung für Mepilax gegenüber dem anderen Medikament an. Fast alle Patienten stellten ferner ein Nachlassen von Schmerzen und Nebenwirkungen bei der Anwendung von Mepilax fest.Table 1 shows the superiority of the invention Recognize connection for its longer lasting effects. This has been confirmed by experiments on humans. For this purpose, both drugs were given to more than 30 patients of both sexes at different times issued; the patients had a mean age of 30 years and were usually constipated. Mepilax was far better tolerated. In particular, about 75% of patients gave a major longer lasting and less violent effect for Mepilax compared to the other drug. Almost all patients also noted a decrease in pain and side effects when using Mepilax.
Mepilax kann in den üblichen Verabreichungsformen gegeben werden (Kapseln, Tabletten, Suppositorien), die neben den üblichen Arzneimittelträgern 3 bis 10 mg aktiven Grundstoff enthalten. Ferner kann das Medikament in Tropfenform (Wasser-Glyzerin-Medium) genommen werden, wobei eine äquivalente Menge aktiven Grundstoffs in 5 bis 15 Tropfen enthalten ist.Mepilax can be given in the usual forms of administration (capsules, tablets, suppositories) that contain 3 to 10 mg of active ingredient in addition to the usual pharmaceutical carriers contain. Furthermore, the drug can be taken in drop form (water-glycerin medium), with an equivalent Amount of active ingredient is contained in 5 to 15 drops.
030051/0870030051/0870
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |