DE3018550A1 - Antiinflammatory steroid e.g. beclomethasone crystal growth inhibition - in chlorofluorinated aerosol propellants by crystallisation from ethyl acetate and micronising of resulting crystals (NL 2.12.80) - Google Patents

Antiinflammatory steroid e.g. beclomethasone crystal growth inhibition - in chlorofluorinated aerosol propellants by crystallisation from ethyl acetate and micronising of resulting crystals (NL 2.12.80)

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DE3018550A1 DE19803018550 DE3018550A DE3018550A1 DE 3018550 A1 DE3018550 A1 DE 3018550A1 DE 19803018550 DE19803018550 DE 19803018550 DE 3018550 A DE3018550 A DE 3018550A DE 3018550 A1 DE3018550 A1 DE 3018550A1
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Abstract

In a new procedure for the conversion of an antiinflammatory steroid which undergoes crystal growth in chlorofluorinated aerosol propellants into a crystalline form which is not susceptible to this crystal growth, the steroid is crystallised from ethyl acetate and the prod. obtd. is micronised. New antiinflammatory steroid aerosol preparations contain a steroid which has been subjected to the above procedure. The new procedure prevents steroid crystal growth to a size (>20 mu) unsuitable for administration by inhalation. The procedure is simple, proceeds in almost 100% yield, and avoids the use of toxic materials (ethyl acetate has a rat LD50 of 11.3 g/kg. p.o., and gives no toxic effects when administered to rats and mice in a dosage of 1 g/kg. for 30 days.

Description

BESCHREIBUNG DESCRIPTION

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Umwandlung eines entzUndungshemmenden Steroids in eine Form, die zur Vert»-reichung mit Aerosol geeignet ist. Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Umwandlung von 9a-Chlor-16ßmethyl-prednisolon-17«;21-dipropionat, das als Beclomethasondipropionat bekannt ist, so daß dieses zur Anwendung mit einer Aerosolzubereitung geeignet ist.The invention relates to a method of converting an anti-inflammatory Steroid in a form suitable for aerosol administration. The invention relates in particular to a process for the conversion of 9α-chloro-16β-methyl-prednisolone-17 «; 21-dipropionate, known as beclomethasone dipropionate, so this is for use with a Aerosol preparation is suitable.

Beclomethasondipropionat, das zu Teilchendimensionen, die für die endopulmonare oder nasale Inhalation geeignet sind, mikronisiert wurde, d.h. zu Teilchen mit einer Größe im Bereich von 2 bis 5r , zeigt in Spraybehältern mit-einem Dosierventil, welches als Treibstoff und Träger Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthält, ein Wachsen der Kristalle. Dabei werden Kristalle'mit Größen über 20/u gebildet. Diese Kristalle sind aufgrund ihrer Dimensionen für die Inhalation nicht geeignet, da sie nicht durch die Luftröhre oder die Nasenhöhlen dringen. Diese Kristalle enthalten weiterhin nicht reines Beclomethasondipropionat, sondern ein Solvat mit einem der angewandten Treibstoffe, d.h. mit Trichlorfluormethan. Aus der kristallographischen Analyse geht hervor, daß die genannten Kristalle zum trigonalen System gehören (Raumgruppe P3m1), während das im Handel befindliche Beclomethasondipropionat nach der Reinigung in Äthanol nach dem rhombischen System (Raumgruppe P212121) kristallisiert.Beclomethasone dipropionate, leading to particle dimensions necessary for the endopulmonary or nasal inhalation is suitable, has been micronized, i.e. to Particles ranging in size from 2 to 5r, show in spray cans with-one Dosing valve, which contains chlorofluorocarbons as fuel and carrier, a growing of the crystals. Crystals with sizes over 20 / u are formed in the process. Due to their dimensions, these crystals are not suitable for inhalation, since they do not pass through the windpipe or nasal cavities. These crystals contain still not pure beclomethasone dipropionate, but a solvate with one of the fuels used, i.e. with trichlorofluoromethane. From the crystallographic Analysis shows that the crystals mentioned belong to the trigonal system (space group P3m1), while the commercially available beclomethasone dipropionate after purification crystallized in ethanol according to the rhombic system (space group P212121).

Nachdem man den Polymorphismus des Beclomethasondipropionats festgestellt hatte, wurden Untersuchungen angestellt, ob es möglich wäre, ein Lösungsmittel für das betreffende Corticosteroid zu finden, das die Ausfällung des Beclomethasondipropionats in der gewünschten kristallinen Form erlaubt.After finding the polymorphism of beclomethasone dipropionate Investigations were made as to whether it would be possible to use a solvent for to find the corticosteroid in question that is causing the precipitation of beclomethasone dipropionate allowed in the desired crystalline form.

Dieses Lösungsmittel soll weiterhin wirtschaftlich vorteilhaft sein, insbesondere hinsichtlich der praktischen Anwendung der-quali-quantitativen Ausbeute-in der Rückgewinnung des; Arzneimittels Das Lösungsmittel darf weiterhin nicht toxisch sein.This solvent should continue to be economically advantageous, especially with regard to practical application the-qualitative-quantitative Yield-in the recovery of the; Medicinal product The solvent may continue to be used not be toxic.

In der britischen Patentschrift 1 429 184 wird die Herstellung eines kristallinen Solvats des Beclomethasondipropionats mit halogenierten Kohlenwasserstoffen beschrieben. Ein solches Solvat kann nach dem Mikronisieren mit chlorfluorierten Treibstoffen konditioniert werden, ohne daß die Gefahr besteht, daß es zu Kristallen mit größeren Dimensionen anwächst.In British Patent 1 429 184 the manufacture of a crystalline solvate of beclomethasone dipropionate with halogenated hydrocarbons described. Such a solvate can after micronization with chlorofluorinated Fuels are conditioned without the risk of crystals grows with larger dimensions.

Die in der genannten Patentschrift beschriebenen Verfahren 'weisen jedoch eine Reihe von bedeutenden Nachteilen auf. So ist eswegen-der niedrigen Siedetemperaturen der verwendeten Lösungsmittel notwendig, bei sehr niedrigen Temperaturen (von -30 bis -400C) zu arbeiten. Es besteht weiterhin der Nachteil, daß toxische Co-Losungsmittel, wie Methylenchlorid oder Methanol, verwendet werden müssen. Die genannten Verfahren erfordern weiterhin recht lange Vorbereitungszeiten und einen beachtlichen Energieaufwand, bedingt durch die Destillation des Lösungsmittels bis zum Beginn der Kristallisation, oder bedingt durch das Zerkleinern in Mühlen des Beclomethasondipropionats zusammen mit dem Lösungsmittel in Steatit-KugeI-mühlen.The methods described in the cited patent specification have however, have a number of significant disadvantages. So it is because of the low boiling temperatures of the solvents used, necessary at very low temperatures (from -30 to -400C) to work. There is also the disadvantage that toxic co-solvents, such as methylene chloride or methanol, must be used. The procedures mentioned still require quite long preparation times and a considerable amount of energy, due to the distillation of the solvent until the start of crystallization, or due to the grinding in mills of the beclomethasone dipropionate together with the solvent in steatite ball mills.

Uberraschenderweise wurde jetzt gefunden, daß die erwähnten Nachteile vermieden werden können. Das Beclomethasondipropiont kann bohne Schwierigkeit in eine Form gebracht werden, die zur Aerosolverabreichung sehr gut geeignet ist, wenn al8 Lösungsmittel-mit den genannten vorteilhaften Eigenschaften -und nicht zur Reihe der aliphatischen Fluorchlorkohlenwasserstoffe gehörend - Essigsäureäthylester verwendet-wird, aus -dem das Beclomethasondipropionat in der gewünschten kristallinen Form kristallisiert mit fast theoretischer Ausbeute, wobei eine fast quantitative Rückgewinnung des Produkts möglich wird.Surprisingly, it has now been found that the disadvantages mentioned can be avoided. Beclomethasone dipropiont can be difficult in be brought into a form that is very suitable for aerosol administration, if al8 solvents - with the mentioned advantageous properties - and not in series belonging to the aliphatic chlorofluorocarbons - ethyl acetate is used, from which the beclomethasone dipropionate crystallizes in the desired crystalline form with almost theoretical yield, with an almost quantitative recovery of the Product becomes possible.

Die akute Toxizität des Essigsäureäthylesters ist sehr niedrig. Tatsächlich ist das orale LD50 In der Ratte gleich 11,3 g/kg, gemäß Smyth und Koll. (Am. Ind. Hyg. Asaoc. J. 23, 95 (1962)). Die Verabreichung an Ratten und weißen Mäusen ton 1 g/kg während 30 Tagen hat keine toxischen Wirkungen gehabt (N.N. Krittniskaya u. Koll.: Vopr. Kommunal. Gig. 6, 19-24 (1'966)).The acute toxicity of ethyl acetate is very low. Indeed the oral LD50 in the rat is equal to 11.3 g / kg, according to Smyth and Koll. (Am. Ind. Hyg. Asaoc. J. 23, 95 (1962)). Administration to rats and white mice ton 1 g / kg for 30 days did not have any toxic effects (N.N. Krittniskaya and coll .: Vopr. Communal. Gig. 6, 19-24 (1966)).

Ferner ist die Konzentration dieser Verbindung in der inhalierten Luft, die toxische Wirkung zeigt, sehr viel höher als die, die eventuell inhaliert wird, wenn-das Aerosol unter Druck verabreicht wird. Tatsächlich wurde gezeigt, daß sich toxische Wirkungen nur bei Konzentrationen in der Größen ordnung von 200 mg/l von Luft ergeben (Y. Kawasaki u. Koll., Eisei Shikenäo Hokoku 93, 72-77 (1975)). Ferner haben Ratten und weiße Mäuse, die 90 Tage lang einer Essigsäureäthylesteratmosphäre in der Konzentration von 2 mg/m2 ausgesetzt waren, keinerlei toxische Wirkung gezeigt (Solomin G.I. u, Koll., Kosm. Biol. Aviakosmicheskaya Med. 9 (2), 40-4 (1975)).Furthermore, the concentration of this compound in the inhaled one Air, which has a toxic effect, is much higher than that which may be inhaled when the aerosol is administered under pressure. In fact, it has been shown that toxic effects only occur at concentrations in the order of magnitude of 200 mg / l of air (Y. Kawasaki et al., Eisei Shikenao Hokoku 93, 72-77 (1975)). Furthermore, rats and white mice have been exposed to ethyl acetate for 90 days exposed to a concentration of 2 mg / m2 did not show any toxic effects (Solomin G.I. u, Koll., Kosm. Biol. Aviakosmicheskaya Med. 9 (2), 40-4 (1975)).

Die höchste Konzentration in der Luft, die für den Menschen als unschädlich anzusehen ist, beträgt 500 mg/ml (R.W. van Holsen u. Koll., Plastica 4, 11-13 (1951)).The highest concentration in the air that is considered harmless to humans is to be considered is 500 mg / ml (R.W. van Holsen and Koll., Plastica 4, 11-13 (1951)).

Die Kristalle des Beclomethasondipropionats, die aus Essigsäureäthylester gewonnen und einer spektrographischen Analyse unterzogen wurden, zeigten ein Spektrum, welches dem des Beclomethasondipropionats "gewachsen" in aliphatischen chlorfluorierten Wasserstoffen identisch ist, aber unterschiedlich von den Spektren, die mit dem kristallisierten Produkt aus anderen Lösungsmitteln oder deren Mischungen erhalten wurden (Äthanol; Äthanol:Wasser), die im allgemeinen bei seiner Synthese verwendet werden.Beclomethasone dipropionate crystals obtained from ethyl acetate obtained and subjected to a spectrographic analysis showed a spectrum which "grown" that of beclomethasone dipropionate in aliphatic chlorofluorinated Hydrogen is identical but different from the spectra that come with the crystallized product obtained from other solvents or mixtures thereof were (ethanol; ethanol: water) generally used in its synthesis will.

Die Kristalle des Beclomethasondipropionats können auf ein fache Weise zu Dimensionen zwischen 1 und 5 mikronisiert und in. Spraybehältern, welche flüssige chlorfluorierte Treibstoffe-enthalten, konditioniert werden. Diese Kristalle weisen keinerlei Änderung der Pulver, insbesondere Vergrößerung der Teilchen durch Alterung, auf und eignen sich deshalb sehr gut für die inhalatorische Anwendung.Beclomethasone dipropionate crystals can be used in a number of ways micronized to dimensions between 1 and 5 and in. spray containers, which contain liquid chlorofluorinated fuels. These Crystals show no change whatsoever in the powder, in particular in the enlargement of the particles due to aging and are therefore very suitable for inhalation use.

-Das erfindungsgemäße Verfahren zur Zubereitung des Beclomethasondipropionats ist einfach und wirtschaftlich. Es besteht darin, daß die di-e.Substanz in der Wärme in Essigsäureäthylester bis zu einer Konzentration von ca. 15 % gelöst wird, und daß man dann bei 3öC die erhaltene Lösung ca. 24 Stunden stehenlegt. Es scheiden sich Kristalle ab, die nach dem Waschen mit Äther und Trocknen im Vakuum für die Mikronisierung geeignet sind. Die durch-Kris-tallisation erhaltene Menge an Beclomethasondipropionat beträgt etwa 95 %. Die Mutterlaugen der Kristallisation können konzentriert werden, wobei man einen weiteren Teil an Beclomethasondipropionat zurückgewinnt, ckgewinnt, oder das Produkt- kann durch Eindampfen der Mutterlauge isoliert werden.-The inventive method for the preparation of beclomethasone dipropionate is easy and economical. It consists in that the di-e.substance in the heat is dissolved in ethyl acetate to a concentration of about 15%, and that the solution obtained is then left to stand for about 24 hours at 3 ° C. Divorce it crystals from which after washing with ether and drying in vacuo for the Micronization are suitable. The amount of beclomethasone dipropionate obtained by crystallization is about 95%. The mother liquors from the crystallization can be concentrated whereby a further part of beclomethasone dipropionate is recovered, recovered, or the product can be isolated by evaporating the mother liquor.

Man erhält so das restliche Material zurück, und die Gesamtausbeute ist somit quantitativ.In this way, the remaining material and the overall yield are recovered is thus quantitative.

Das getrocknete Produkt kann leicht und in kurzer Zeit in Luftstrahlmühlen- mikronisiert werden. Es wird dann in Trichlorfluormethan dispergiert, welches Schmiermittel, wie Sorbitantrioleat oder Ölsäure, enthält. Dann-wird es zu einem Aerosol konditioniert, wobei als flüssiger chlorfluorierter Treibstoff reines Dichlordifluormethan oder ein Gemisch aus Dichlordifluormethantetrafluordichlormethan im Verhältnis zwischen 30;7O-und 70:30 angewendet wird.The dried product can easily and in a short time in air jet mill be micronized. It is then dispersed in trichlorofluoromethane, which lubricant, such as sorbitan trioleate or oleic acid. Then-it is conditioned into an aerosol, where the liquid chlorofluorinated fuel is pure dichlorodifluoromethane or a mixture of dichlorodifluoromethane tetrafluorodichloromethane in the ratio between 30; 7O- and 70:30 is applied.

Die Teilchen aus Beclomethasondipropionat, die durch die oben beschriebene Aerosolisation des Produkts erhalten werden, sind fürdie endopulmonale oder nasale Inhalation geeignet. Die Teilchen verändern ihre Eigenschaft auch nach der Aufbewahrung während.36 Monaten bei Raumtemperatur nicht.The particles of beclomethasone dipropionate produced by the above Aerosolization of the product obtained are for endopulmonary or nasal Suitable for inhalation. The particles change their properties even after storage not for 36 months at room temperature.

Die Mikrometrie des nebulisierten Pulvers, die durch mikroskopische Beobachtung während der Zubereitung und nach Ablauf von 36 Monaten gemessen wurde, liegt zwischen 1 und bei 90 % der beobachteten Teilchen. Die Verteilung des Aerosols, kontrolliert mit einem simulierten Atmungsgerät gegenüber einem-anderen aerosolisierten Produkt, welches mit Chlorfluorkohlenwasserstoffen solvatisiertes Beclomethasondipropionat enthält, zeigt einen Verlauf, der für die beiden Typen der geprüften Zubereitung praktisch identisch ist.The micrometry of the nebulized powder determined by microscopic Observation during preparation and after 36 months have elapsed, lies between 1 and 90% of the observed particles. The distribution of the aerosol, controlled with a simulated respirator versus another aerosolized Product containing beclomethasone dipropionate solvated with chlorofluorocarbons contains, shows a curve for the two types of preparation tested is practically identical.

Das simulierte Atmungsgerät besteht aus einem Glasrohr in Form und AusmaBen der Mundhöhle und der Trachea bis zum Bronchieneingang. In dieser Position hat das Rohr einen Filter aus Glasfaser, welcher auf einem Filterträger montiert ist; dieser ist mit einer Vakuumpumpe durch einen Durchflußmesser und einen Durchflußrçgulierhahn verbunden.The simulated breathing apparatus consists of a glass tube in the shape and Dimensions of the oral cavity and the trachea up to the bronchial entrance. In this position the tube has a filter made of glass fiber, which is mounted on a filter support is; this is with a vacuum pump through a flow meter and a flow control valve tied together.

Beim Gebrauch reguliert man das Vakuum zu 75 mmHg, äquivalent zu 19,8 1/min.In use, the vacuum is regulated to 75 mmHg, equivalent to 19.8 1 / min.

Man stellt das Druckausgleichsventil am Rohreingang ein und führt eine bestimmte Anzahl von Erogationen aus dem Aerosolbehälter durch. Man nimmt das im Filter (pulmonarer Bereich) und längs des Rohres (Tracheal-Bronchial-Bereich) gelagerte Produkt auf. Man bestimmt analytisch die Menge an Beclomethasondipropionat, die an beiden Bereichen gesammelt wurde.Set the pressure equalization valve at the pipe inlet and lead carry out a certain number of errogations from the aerosol container. You take that in the filter (pulmonary area) and along the tube (tracheal-bronchial area) stored product. The amount of beclomethasone dipropionate is determined analytically, collected at both areas.

-Am beschriebenen Gerät wurden die Aerosolverteilungen von Beclomethasondipropionaten, erhalten durch - das Verfahren der Solvatation in chlorfluorierten Kohlenwasserstoffen bzw. in Essigsäureäthylester, gegenübergestellt.-The aerosol distributions of beclomethasone dipropionates, obtained by - the process of solvation in chlorofluorinated hydrocarbons or in ethyl acetate, compared.

Die Gleichheit der beiden Formen folgt aus der folgenden Tabelle I.The equality of the two forms follows from the following table I.

Tabelle I -Menge an Beclomethasondipropionat (mcg/erog), abgelagert im sumulierten Atmungsgerät, entsprechend zum Rohr (Tra--cheal-Bronchial-Bereich) und zum Filter (pulmonarer Bereich) Rohr Filter Solvatisiertes Beclo- 23,06 13,4 methasondipropionat 23,06 13,4 Beclomethasondipropionat aus Ess'igsäu-~reäthylester 21,08 15 Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Table I - Amount of beclomethasone dipropionate (mcg / erog) deposited in the total breathing device, corresponding to the tube (tracheal-bronchial area) and to the filter (pulmonary area) tube filter Solvated Beclo-23.06 13.4 methasone dipropionate 23.06 13.4 beclomethasone dipropionate from ethyl acetate 21.08 15 The following examples illustrate the invention.

Beispiel 1 12 g Beclomethasondipropionat (BDP) in Pulverform, welches zum kristallographischen rhombischen System gehört, mit einem Titer-> 98 % werden in 70 ml Essigsäureäthylester (EtOAc) gelöst. Die Lösung wird 24 Stunden bei 30C stehengelassen.Example 1 12 g of beclomethasone dipropionate (BDP) in powder form, which belongs to the crystallographic rhombic system, with a titer-> 98% dissolved in 70 ml of ethyl acetate (EtOAc). The solution is at 30C for 24 hours ditched.

Der-Niederschlag wird abfiltriert und unter Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Aus den Mutterlaugen wird das noch gelöste Produkt zurückgewonnen.The precipitate is filtered off and under vacuum to constant weight dried. The still dissolved product is recovered from the mother liquors.

Es werden 11,8 g Beclomethasondipropionat in der gewUnschten kristallographi-schen Form (Titer > 94 %) gewonnen. Das Produkt enthält EtOAc.in einem molekularen Verhältnis von BDP-:EtOÄc 3:1-.There are 11.8 g of beclomethasone dipropionate in the desired crystallographic Form (titre> 94%) won. The product contains EtOAc. in a molecular Ratio of BDP-: EtOÄc 3: 1-.

Das Produkt wird in einem Luftstrahlmikronisator mikronisiert. Das Kristallsystem des mikronisierten Produkts erfährt -.keine Änderung.The product is micronized in an air jet micronizer. That The crystal system of the micronized product does not experience any change.

Beispiel 2 12 g Beclomethasond-ipropi onat werden bei Wärme in 70 ml EtOAc gelöst. Die Lösung wird auf einem Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird gewonnen und im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 12,5 g Produkt, das ähnliche Eigenschaften wie das in Beispiel 1 beschriebene Produkt aufweist.Example 2 12 g beclomethasond ipropionate are heated in 70 ml EtOAc dissolved. The solution is made on a rotary evaporator evaporated. The residue is recovered and dried in vacuo to constant weight. Man receives 12.5 g of product which has similar properties to those described in Example 1 Product has.

Das Produkt wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, mikronisiert.The product is, as described in Example 1, micronized.

Beispiel 3 Zubereitung von 100 Spraybehältern, die je 200 Erögationen von 50 mcg Beclomethasondipropionat enthalten. Man wiegt genau 11,17 g mikronisiertes Beclomethasondipropionat ab, das die in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Eigenschaften aufweist. Die Menge entspricht 10,5 g Beclomethasondipropionat mit einem Titer von 100 96. Das Produkt wird in 4,187 g Freon 11, welches 3 mg Sorbitantrioleat enthält, dispergiert.Example 3 Preparation of 100 spray containers, each with 200 erögations contain 50 mcg beclomethasone dipropionate. Weigh exactly 11.17 g micronized Beclomethasone dipropionate, which has the properties described in Examples 1 and 2 having. The amount corresponds to 10.5 g of beclomethasone dipropionate with a titer of 100 96. The product is in 4.187 g of Freon 11, which contains 3 mg of sorbitan trioleate, dispersed.

Die Suspension wird in Aluminiumbehältern in einer Menge von 4,2 g je Behälter dosiert. Das Produkt wird mit 1-1,2 g je Behälter Freon 12 unter Druck eingefüllt.The suspension is placed in aluminum containers in an amount of 4.2 g dosed per container. The product is loaded with 1-1.2 g per container of Freon 12 under pressure filled.

Die auf diese Weise vorbereiteten Behälter werden mit Dosierventilen für 50/11 verschlossen. jeder Behälter enthält im Durchschnitt 200 Spritzeinheiten. Bei der Erogation werden 75 mg des gepreßten Gemisches versprüht. Dies entspricht 50 mcg von BDP.The containers prepared in this way are fitted with metering valves closed for 50/11. each container contains an average of 200 injection units. During the erogation, 75 mg of the pressed mixture are sprayed. This matches with 50 mcg of BDP.

Ende der Beschreibung.End of description.

Claims (11)

Verfahren zur Umwandlung eines entzUndungshemmenden Steroids in eine zur Verabreichung mit Aerosol geeignete Form P A T E N T A N S P R Ü C H E Verfahren zur Umwandlung eines entzündungshemmenden Steroids, welches ein Anwachsen der Kristalle durch Aerosol in chlorfluorierten Treibstoffen aufweist, in eine kristalline Form, die diesem Anwachsen gegenüber nicht mehr empfindlich ist, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß das Steroid aus Essigsäureäthylester kristallisiert wird und daß das so erhaltene Produkt mikronisiert wird. Method of converting an anti-inflammatory steroid into a Form suitable for aerosol administration P A T E N T A N S P R Ü C H E Procedure to convert an anti-inflammatory steroid, which is a growth of crystals by aerosol in chlorofluorinated fuels, in a crystalline form, which is no longer sensitive to this growth, thereby g e k e n n z e i c h e t that the steroid is crystallized from ethyl acetate and that the product thus obtained is micronized. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß man als Steroid 9a-Chlor-16ß-methylprednisolon-1-7a,21-dipropionat verwendet.2. The method according to claim 1, characterized in that g e k e n n -z e i c h n e t that the steroid used is 9a-chloro-16ß-methylprednisolone-1-7a, 21-dipropionate. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g ek e n n z e i,c h n e t , daß das durch Kristallisation aus Essigsäureäthylester erhaltene Produkt auf eine Teilchengröße von kleiner als 5ji mikronisiert wird.3. The method according to claim 1 or 2, characterized g ek e n n z e i, c h n e t that the product obtained by crystallization from ethyl acetate is micronized to a particle size of less than 5ji. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß das mikronisierte Produkt in Aerosol, welches als Treibstoff chlorfluorierte Kohlenwasserstoffe und eine Schmiermittelsubstanz enthält, konditioniert wird.4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized g e k e n n notices that the micronized product in aerosol, which is used as a fuel contains chlorofluorocarbons and a lubricant substance, conditioned will. 5. Aerosolzubereitung aus einem entzündungshemmenden Steroid, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß das darin enthaltene Steroid dem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 unterworfen worden ist.5. Aerosol formulation of an anti-inflammatory steroid, thereby it is not noted that the steroid contained therein is in accordance with the method has been subjected to any one of claims 1 to 4. 6. Aerosolzubereitung nach Anspruch 5, dadurch g e -k e n n z e i c h n e t , daß sie als Steroid 9a-Chlor-16ß-methyl-prednisolon-17«,21-dipropionat enthält.6. Aerosol preparation according to claim 5, characterized in that g e -k e n n z e i c h n e t that it is used as a steroid 9a-chloro-16ß-methyl-prednisolone-17 «, 21-dipropionate contains. 7. Aerosolzubereitung nach Anspruch 5 oder 6, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß sie als Treibstoff chlorfluorierte Kohlenwasserstoffe enthält.7. Aerosol preparation according to claim 5 or 6, characterized g e k e n n indicates that it contains chlorofluorinated hydrocarbons as fuel. 8. Aerosolzubereitung nach Anspruch 7, dadurch g e -k e n n z e i c h n e t , daß sie als Treibstoff Trichlorfluormethan und Dichlordifluormethan enthält.8. Aerosol preparation according to claim 7, characterized in that g e -k e n n z e i c h n e t that they use trichlorofluoromethane and dichlorodifluoromethane as fuel contains. 9. Aerosolzubereitung nach Anspruch 7, dadurch g e -k e n n z e i c h n e t , daß sie als Treibstoff Trichlormonofluormethan, Dichlordifluormethan und Tetrachlordifluoräthan enthält.9. aerosol preparation according to claim 7, characterized in that g e -k e n n z e i c h n e t that they use trichloromonofluoromethane, dichlorodifluoromethane as fuel and contains tetrachlorodifluoroethane. 10. Aerosolzubereitung nach einem tlerAnsprüche 5 bis 9, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß sie als Schmiermittel Sorbitantrioleat enthält.10. Aerosol preparation according to one of claims 5 to 9, thereby g It is not noted that it contains sorbitan trioleate as a lubricant. 11. Aerosolzubereitung nach einem der Ansprüche 5 bis 9, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß sie als Schmiermittel Ölsäure enthält.11. Aerosol preparation according to one of claims 5 to 9, characterized in that g It is not noted that it contains oleic acid as a lubricant.
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