DE29623383U1 - New forms of paroxetine hydrochloride - Google Patents
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Description
Brentford, Middlesex TW8 9EP, EnglandBrentford, Middlesex TW8 9EP, England
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Formen von Paroxetin-Hydrochlorid .The present invention relates to new forms of paroxetine hydrochloride.
EP-B-223403 (Beecham Group plc) beschreibt Paroxetin-Hydrochlorid-Hemihydrat und seine Verwendung zur Behandlung bestimmter Erkrankungen. Beispiel 8 in diesem Dokument beschreibt die Herstellung von Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat (unter diesem Begriff wird nachstehend Paroxetin-Hydrochlorid verstanden, das kein oder im wesentlichen kein Kristallwasser enthält, d.h. kein gebundenes Wasser) als bei 118°C schmelzende Plättchen und mit IR-Banden bei 890, 1200, 1490, 3400 und 3640 cm"1 durch Kristallisation aus einem Wasser-enthaltenden Lösungsmittel. Dieses Material wird nachstehend als Form Z bezeichnet. Die nachfolgende Wiederholung des in Beispiel 8 beschriebenen Verfahrens führte jedoch nicht mehr zu irgendeiner Art von Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat, und es gibt an keiner anderen Stelle in dem Dokument eine klare Lehre irgendeines alternativen Weges oder einer Modifizierung des Verfahrens, die das Anhydrat erzeugen würde.EP-B-223403 (Beecham Group plc) describes paroxetine hydrochloride hemihydrate and its use in the treatment of certain diseases. Example 8 in this document describes the preparation of paroxetine hydrochloride anhydrate (by this term paroxetine hydrochloride is meant hereinafter paroxetine hydrochloride containing no or substantially no water of crystallization, i.e. no bound water) as platelets melting at 118°C and having IR bands at 890, 1200, 1490, 3400 and 3640 cm" 1 by crystallization from a water-containing solvent. This material is hereinafter referred to as Form Z. However, subsequent repetition of the process described in Example 8 no longer resulted in any type of paroxetine hydrochloride anhydrate and there is no clear teaching elsewhere in the document of any alternative route or modification of the process which would produce the anhydrate.
Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat soll auch angeblich in dem International Journal of Pharmaceutics 42, (1988) 13 5-143, veröffentlicht von Elsevier, offenbart sein. Es heißt, daß das Anhydrat durch Kristallisieren von Paroxetin-Hydrochlorid aus wasserfreiem Propan-2-ol erhalten werden soll. Die nachfolgende Wiederholung dieses Verfahrens führte zu einem Propan-2-ol-Solvat von Paroxetin-Hydrochlorid. Das heißt, daß Propan-2-ol in dem Produkt gebunden ist. Dieses gebundene Propan-2-ol kann durch herkömmliche Trocknungsverfahren, wie das Trocknen in einem Vakuumofen, nicht entfernt werden.Paroxetine hydrochloride anhydrate is also alleged to be disclosed in the International Journal of Pharmaceutics 42, (1988) 13 5-143, published by Elsevier. The anhydrate is said to be obtained by crystallizing paroxetine hydrochloride from anhydrous propan-2-ol. Subsequent repetition of this procedure resulted in a propan-2-ol solvate of paroxetine hydrochloride. That is, propan-2-ol is bound in the product. This bound propan-2-ol cannot be removed by conventional drying methods, such as drying in a vacuum oven.
Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat, das im wesentlichen frei von gebundenem Propan-2-ol ist, wurde nicht in der Literatur beschrieben, und es wurde auch kein Verfahren offenbart, durch das dieses Produkt als zwangsläufiges Ergebnis entsteht. Ein Verfahren zur Herstellung von Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat, das im wesentlichen frei von gebundenem Propan-2-ol ist, wurde nun gefunden. Ferner wurden überraschenderweise vier neue Formen von Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat sowie Verfahren zu ihrer Herstellung gefunden. Diese Formen werden nachstehend als A, B, C beziehungsweise D bezeichnet. Die charakterisierenden Werte der Formen A, B, C und D entsprechen nicht den in Beispiel 8 von EP-A-223 403 angegebenen, charakterisierenden Werten.Paroxetine hydrochloride anhydrate which is substantially free of bound propan-2-ol has not been described in the literature, nor has a process been disclosed which produces this product as an inevitable result. A process for preparing paroxetine hydrochloride anhydrate which is substantially free of bound propan-2-ol has now been found. Furthermore, four new forms of paroxetine hydrochloride anhydrate and processes for preparing them have surprisingly been found. These forms are referred to hereinafter as A, B, C and D, respectively. The characterizing values of forms A, B, C and D do not correspond to the characterizing values given in Example 8 of EP-A-223 403.
Folglich stellt die vorliegende Erfindung Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat bereit, das im wesentlichen frei von gebundenem Propan-2-ol ist.Accordingly, the present invention provides paroxetine hydrochloride anhydrate which is substantially free of bound propan-2-ol.
Die vorliegende Erfindung stellt auch Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat bereit, das im wesentlichen frei von gebundenem organischem Lösungsmittel ist.The present invention also provides paroxetine hydrochloride anhydrate which is substantially free of bound organic solvent.
Die vorliegende Erfindung stellt auch Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat bereit, das im wesentlichen frei von Propan-2-ol ist, mit der Maßgabe, daß es nicht die Form Z ist.The present invention also provides paroxetine hydrochloride anhydrate which is substantially free of propan-2-ol, provided that it is not Form Z.
"Im wesentlichen frei von gebundenem organischem Lösungsmittel" soll so interpretiert werden, daß eine kleinere Menge als die des Propan-2-ols vorliegt, das innerhalb des Kristallgitters des Produkts unter . herkömmlichen Trocknungsbedingungen im Vakuumofen solvatisiert, d.h. gebunden, bleibt."Substantially free of bound organic solvent" should be interpreted as meaning that a smaller amount than that of propan-2-ol remains solvated, i.e. bound, within the crystal lattice of the product under conventional drying conditions in a vacuum oven.
5 Die vorliegende Erfindung stellt auch andere Paroxetin-Hydrochlo-5 The present invention also provides other paroxetine hydrochloride
rid-Solvate als das Propan-2-ol-Solvat als Vorstufen zur Herstellung von Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat bereit, das im wesentlichen frei von ge-solvates other than propan-2-ol solvate as precursors for the manufacture of paroxetine hydrochloride anhydrate, which is essentially free from
bundenem organischem Lösungsmittel ist. Beispiele dieser Solvate umfassen Solvate mit Alkoholen (andere als Propan-2-ol), wie Propan-1-ol und Ethanol; Solvate mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Solvate mit organischen Basen, wie Pyridin, Solvate mit Nitrilen, wie Acetonitril, Solvate mit Ketonen, wie Aceton, Solvate mit Ethern, wie Tetrahydrofuran, und Solvate mit chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform, und Solvate mit Kohlenwasserstoffen, wie Toluol.bound organic solvent. Examples of these solvates include solvates with alcohols (other than propan-2-ol), such as propan-1-ol and ethanol; solvates with organic acids, such as acetic acid, solvates with organic bases, such as pyridine, solvates with nitriles, such as acetonitrile, solvates with ketones, such as acetone, solvates with ethers, such as tetrahydrofuran, and solvates with chlorinated hydrocarbons, such as chloroform, and solvates with hydrocarbons, such as toluene.
Bevorzugt wird Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat, das im wesentlichen frei von gebundenem Propan-2-ol ist, in weitgehend reiner Form bereitgestellt. Geeigneterweise wird Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat, das im wesentlichen frei von gebundenem Propan-2-ol ist, mit einer Reinheit des Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrats von größer als 50 %, bevorzugt größer als 60 %, besonders bevorzugt größer als 70 %, noch stärker bevorzugt größer als 80 % und am stärksten bevorzugt größer als 90 %, bereitgestellt. Insbesondere bevorzugt wird das Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat in weitgehend reiner Form bereitgestellt, d.h. das im wesentlichen von gebundenem Propan-2-ol freie Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat weist eine größere Reinheit als 95 % auf.Preferably, paroxetine hydrochloride anhydrate which is substantially free of bound propan-2-ol is provided in a substantially pure form. Suitably, paroxetine hydrochloride anhydrate which is substantially free of bound propan-2-ol is provided with a purity of the paroxetine hydrochloride anhydrate of greater than 50%, preferably greater than 60%, particularly preferably greater than 70%, even more preferably greater than 80% and most preferably greater than 90%. Particularly preferably, the paroxetine hydrochloride anhydrate is provided in a substantially pure form, i.e. the paroxetine hydrochloride anhydrate which is substantially free of bound propan-2-ol has a purity of greater than 95%.
Es sollte verstanden werden, daß das im wesentlichen von gebundenem Propan-2-ol freie Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat der vorliegenden Erfindung ungebundenes Wasser enthalten kann, das heißt Wasser, das kein Kristallwasser ist.It should be understood that the paroxetine hydrochloride anhydrate of the present invention, which is substantially free of bound propan-2-ol, may contain unbound water, that is, water which is not crystallization water.
Üblicherweise beträgt die auf das Gewicht bezogene Menge an gebundenem organischem Lösungsmittel weniger als 2 %, bevorzugt weniger als J25 i(8 %, besonders bevorzugt weniger als 1,5 %, sogar besonders bevorzugt weniger als 1 %, sogar besonders bevorzugt weniger als 0,5 % und insbesondere bevorzugt weniger als 0,1 %.Typically, the amount of bound organic solvent by weight is less than 2%, preferably less than 25% ( 8%), particularly preferably less than 1.5%, even particularly preferably less than 1%, even particularly preferably less than 0.5%, and especially preferably less than 0.1%.
Im allgemeinen sind alle hier angegebenen Prozente auf das Gewicht bezogen, wenn es nicht anders angegeben ist.In general, all percentages given here are by weight unless otherwise stated.
0 Bevorzugte Formen des Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrats, das im wesentlichen frei von gebundenem Propan-2-ol oder im wesentlichen frei von gebundenem organischem Lösungsmittel ist, umfassen:0 Preferred forms of paroxetine hydrochloride anhydrate which is substantially free of bound propan-2-ol or substantially free of bound organic solvent include:
i) Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat in Form A, (wie nachstehend definiert) i) Paroxetine hydrochloride anhydrate in Form A, (as defined below)
5 ü) Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat in Form B, (wie nachstehend definiert) 5 ü) Paroxetine hydrochloride anhydrate in Form B, (as defined below)
iii) Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat in Form C, (wie nachstehend definiert) iii) Paroxetine hydrochloride anhydrate in Form C, (as defined below)
iv) Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat in Form D, (wie nachstehend definiert) iv) Paroxetine hydrochloride anhydrate in Form D, (as defined below)
Die Formen des Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrats können voneinander und von dem Material, das als Ergebnis der Durchführung der in EP-B-0 223 403 und in dem International Journal of Pharmaceutics 42, (1988), 135-143 erwähnten Verfahren erhalten wurde, durch die Kristallform, Lösungsmittelanalyse oder Verfahren, wie IR, Schmelzpunkt, Röntgenbeugung, NMR, DSC, Mikroskopie und beliebige weitere analytische Verfahren unterschieden werden, die eine Form von der anderen unterscheiden.The forms of paroxetine hydrochloride anhydrate can be distinguished from each other and from the material obtained as a result of carrying out the procedures mentioned in EP-B-0 223 403 and in the International Journal of Pharmaceutics 42, (1988), 135-143 by the crystal form, solvent analysis or techniques such as IR, melting point, X-ray diffraction, NMR, DSC, microscopy and any other analytical techniques which distinguish one form from another.
Zum Beispiel kann die im wesentlichen von Lösungsmittel freie Form A durch die nachstehenden Analysenwerte von anderen Formen unterschieden werden. Form A weist einen Schmelzpunkt von etwa 123-1250C auf, wenn sie in einer ähnlichen Reinheit wie das in Beispiel 1 beschriebene Material erhalten wird, die durch herkömmliche Verfahren, wie HPLC, bestimmt werden kann, und signifikante IR-Bande (Figur 1) bei etwa 513, 538, 571, 592, 613, 665, 722, 761, 783, 806, 818, 839, 888, 906, 924, 947, 966, 982, 1006, 1034, 1068, 1091, 1134, 1194, 1221, 1248, 1286, 1340, 1387, 1493, 1513, 1562, 1604, 3402, 3631 cm"1.For example, the essentially solvent-free form A can be distinguished from other forms by the following analytical values. Form A has a melting point of about 123-125 0 C when obtained in a similar purity to the material described in Example 1, which can be determined by conventional methods such as HPLC, and significant IR bands (Figure 1) at about 513, 538, 571, 592, 613, 665, 722, 761, 783, 806, 818, 839, 888, 906, 924, 947, 966, 982, 1006, 1034, 1068, 1091, 1134, 1194, 1221, 1248, 1286, 1340, 1387, 1493, 1513, 1562, 1604, 3402, 3631 cm" 1 .
Die bei 100C pro Minute gemessene DSC-Exotherme zeigt unter Verwendung einer offenen Schale ein Maximum bei etwa 126°C und unter Verwendung einer geschlossenen Schale ein Maximum bei etwa 121°C. Die Form A zeigt auch ein weitgehend ähnliches Röntgenbeugungsdiagramm, wie das in Figur 4 gezeigte, zum Beispiel liegen charakteristische Signale bei 6,6, 8,0, 11,2, 13,1° 2&THgr; vor, und ein weitgehend ähnliches Festphasen-NMR-Spektrum, wie das in Figur 7 gezeigte, zum Beispiel mit charakteristischen Signalen bei 154,3, 149,3, 141,6, 138,5 ppm.The DSC exotherm measured at 10 ° C per minute shows a maximum at about 126°C using an open dish and a maximum at about 121°C using a closed dish. Form A also shows a broadly similar X-ray diffraction pattern to that shown in Figure 4, for example characteristic signals are present at 6.6, 8.0, 11.2, 13.1° 2θ, and a broadly similar solid state NMR spectrum to that shown in Figure 7, for example with characteristic signals at 154.3, 149.3, 141.6, 138.5 ppm.
Die im wesentlichen von Lösungsmittel freie Form B kann durch die 0 nachstehenden Analysenwerte von anderen Formen unterschieden werden, d.h. sie weist einen Schmelzpunkt von etwa 138°C auf, wenn sie in einer ähnlichen Reinheit wie das in Beispiel 7 beschriebene Material erhalten wird, die durch herkömmliche Verfahren, wie HPLC, bestimmt werden kann, und signifikante IR-Bande (Figur 2) bei etwa 538, 574, 614, 675, 722, 762, 782, 815, 833, 884, 925, 938, 970, 986, 1006, 1039, 1069, 1094, 1114, 1142, 1182, 1230, 1274, 1304, 1488, 1510, 1574, 1604, 1631 cm'1.The essentially solvent free form B can be distinguished from other forms by the analytical values below, i.e. it has a melting point of about 138°C when obtained in a similar purity to the material described in Example 7, which can be determined by conventional methods such as HPLC, and significant IR bands (Figure 2) at about 538, 574, 614, 675, 722, 762, 782, 815, 833, 884, 925, 938, 970, 986, 1006, 1039, 1069, 1094, 1114, 1142, 1182, 1230, 1274, 1304, 1488, 1510, 1574, 1604, 1631 cm'1 .
Die bei 100C pro Minute gemessene DSC-Exotherme zeigt sowohl in offenen als auch geschlossenen Schalen ein Maximum bei etwa 137°C. Die Form B zeigt auch ein weitgehend ähnliches Röntgenbeugungsdiagramm, wie das in Figur 5 gezeigte, zum Beispiel liegen charakteristische Signale bei 5,7, 11,3, 12,4, 14,3° 2&THgr; vor, und ein weitgehend ähnliches Festphasen-NMR-Spektrum, wie das in Figur 8 gezeigte, zum Beispiel mit charakteristischen Signalen bei 154,6, 148,3, 150,1, 141,7, 142,7, 139,0 ppm.The DSC exotherm measured at 10 0 C per minute shows a maximum at about 137 ° C in both open and closed dishes. Form B also shows a broadly similar X-ray diffraction pattern to that shown in Figure 5, for example characteristic signals are present at 5.7, 11.3, 12.4, 14.3° 2θ, and a broadly similar solid state NMR spectrum to that shown in Figure 8, for example with characteristic signals at 154.6, 148.3, 150.1, 141.7, 142.7, 139.0 ppm.
Form C kann durch die nachstehenden Analysenwerte von anderen Formen unterschieden werden, d.h. sie weist einen Schmelzpunkt von etwa 1640C auf, wenn sie in einer ähnlichen Reinheit wie das in Beispiel 8 beschriebene Material erhalten wird, die durch herkömmliche Verfahren, wie HPLC, bestimmt werden kann, und signifikante IR-Bande (Figur 3) bei etwa 540, 574, 615, 674, 720, 760, 779, 802, 829, 840, 886, 935, 965, 984, 1007, 1034, 1092, 1109, 1139, 1183, 1218, 1240, 1263, 1280, 1507, 1540, 1558, 1598, 1652 cm"1.Form C can be distinguished from other forms by the following analytical values, i.e. it has a melting point of about 164 0 C when obtained in a similar purity to the material described in Example 8, which can be determined by conventional methods such as HPLC, and significant IR bands (Figure 3) at about 540, 574, 615, 674, 720, 760, 779, 802, 829, 840, 886, 935, 965, 984, 1007, 1034, 1092, 1109, 1139, 1183, 1218, 1240, 1263, 1280, 1507, 1540, 1558, 1598, 1652 cm" 1 .
Die bei 100C pro Minute gemessene DSC-Exotherme zeigt sowohl in offenen als auch geschlossenen Schalen ein Maximum bei etwa 161°C.The DSC exotherm measured at 10 0 C per minute shows a maximum at about 161 °C in both open and closed dishes.
Form C zeigt auch ein weitgehend ähnliches Röntgenbeugungsdiagramm, wie das in Figur 6 gezeigte, zum Beispiel liegen charakteristisehe Signale bei 10,1, 12,1, 13,1, 14,3° 2&THgr; vor, und ein weitgehend ähnliches Festphasen-NMR-Spektrum, wie das in Figur 7 gezeigte, zum Beispiel mit charakteristischen Signalen bei 154,0, 148,5, 143,4, 140,4 ppm.Form C also shows a broadly similar X-ray diffraction pattern, as that shown in Figure 6, for example, characteristic signals are present at 10.1, 12.1, 13.1, 14.3° 2θ, and a broadly similar solid-state NMR spectrum as that shown in Figure 7, for example, with characteristic signals at 154.0, 148.5, 143.4, 140.4 ppm.
Form D kann durch die nachstehenden Analysenwerte von anderen For-Form D can be distinguished from other forms by the following analytical values:
^25 men dadurch unterschieden werden, daß sie als halbkristalliner Feststoff mit einem Schmelzpunkt von etwa 125°C vorkommt, wenn sie in einer ähnlichen Reinheit wie das in Beispiel 14 beschriebene Material erhalten wird, die durch herkömmliche Verfahren wie HPLC bestimmt werden kann.^25 men in that it occurs as a semi-crystalline solid with a melting point of about 125°C when obtained in a similar purity to the material described in Example 14 which can be determined by conventional methods such as HPLC.
Form D kann auch dadurch charakterisiert werden, daß sie im wesentlichen ähnliche physikalische Eigenschaften aufweist, wenn sie aus einem Toluol-Solvat als Vorstufe unter Verwendung hier allgemein beschriebener Verfahren hergestellt wird, wobei die Toluol-Solvat-Vorstufe signifikante IR-Bande bei etwa 1631, 1603, 1555, 1513, 1503, 1489, 1340, 1275, 1240, 1221, 1185, 1168, 1140, 1113, 1101, 1076, 1037, 1007, 986, 968, 935, 924, 885, 841, 818, 783, 760, 742, 720, 698, 672, 612, 572, 53 7 und 465 cm und charakteristische Röntgenbeugungssignale bei 7,2, 9,3, 12,7 und 14,3° 2&thgr; aufweist.Form D can also be characterized as having substantially similar physical properties when prepared from a toluene solvate precursor using procedures generally described herein, wherein the toluene solvate precursor exhibits significant IR bands at about 1631, 1603, 1555, 1513, 1503, 1489, 1340, 1275, 1240, 1221, 1185, 1168, 1140, 1113, 1101, 1076, 1037, 1007, 986, 968, 935, 924, 885, 841, 818, 783, 760, 742, 720, 698, 672, 612, 572, 53 7 and 465 cm and characteristic X-ray diffraction signals at 7.2, 9.3, 12.7 and 14.3° 2θ.
Die Frage, welche besondere Form eine spezielle Probe des Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrats aufweist, kann von einem Fachmann unter Verwendung herkömmlicher, in den Beispielen angegebener Verfahren an Hand der vorstehend angegebenen Werte und beliebiger weiterer herkömmlicher Mittel ohne weiteres bestimmt werden.The particular form of a particular sample of paroxetine hydrochloride anhydrate can be readily determined by one skilled in the art using conventional methods set forth in the examples, from the values given above and any other conventional means.
Die Formen A und B kommen bevorzugt als Nadeln vor, und Form C kommt als Nadeln oder Prismen vor.Forms A and B occur preferentially as needles, and form C occurs as needles or prisms.
Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat, das im wesentlichen frei von Propan-2-ol ist kann durch ein Verfahren hergestellt werden, das das Kristallisieren von Paroxetin-Hydrochlorid in entweder:Paroxetine hydrochloride anhydrate which is substantially free of propan-2-ol can be prepared by a process which comprises crystallising paroxetine hydrochloride into either:
i) einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch aus organischen Lösungsmitteln, das mit dem Paroxetin-Hydrochlorid ein Solvat bildet und das durch herkömmliche Trocknungsverfahren nicht entfernbar ist,- oder(i) an organic solvent or mixture of organic solvents which forms a solvate with paroxetine hydrochloride and which cannot be removed by conventional drying methods, or
ü) einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch aus organischen Lösungsmitteln, das mit dem Paroxetin-Hydrochlorid ein Solvat oder kein Solvat bildet, das jedoch durch herkömmliches Trocknen in einem Vakuumofen entfernbar ist;(ü) an organic solvent or a mixture of organic solvents which may or may not form a solvate with the paroxetine hydrochloride but which is removable by conventional drying in a vacuum oven;
und anschließend im Fall von i) das Verdrängen der (des) solvatisierten Lösungsmittel(s) unter Verwendung eines Verdrängungsmittels, und im Fall von ii) das Entfernen des Lösungsmittels umfaßt.and then, in the case of i), displacing the solvated solvent(s) using a displacing agent, and in the case of ii), removing the solvent.
Andere Paroxetin-Hydrochlorid-Solvate als das Propan-2-ol-Solvat können durch ein Verfahren hergestellt werden, das das Kristallisieren von Paroxetin-Hydrochlorid in einem organischen Lösungsmittel oder Lo-sungsmittelgemisch umfaßt, das mit dem Paroxetin-Hydrochlorid ein Solvat bildet und das durch herkömmliche Trocknungsverfahren nicht entfernbar ist.Paroxetine hydrochloride solvates other than the propan-2-ol solvate may be prepared by a process comprising crystallizing paroxetine hydrochloride in an organic solvent or solvent mixture that forms a solvate with the paroxetine hydrochloride and that is not removable by conventional drying processes.
Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat, das im wesentlichen frei von gebundenem organischem Lösungsmittel ist, kann durch ein Verfahren herge-0 stellt werden, das das Verdrängen des solvatisierten Lösungsmittels oder der Lösungsmittel von einem Paroxetin-Hydrochlorid-Solvat unter Verwendung eines Verdrängungsmittels umfaßt.Paroxetine hydrochloride anhydrate which is substantially free of bound organic solvent can be prepared by a process which comprises displacing the solvated solvent or solvents from a paroxetine hydrochloride solvate using a displacing agent.
In einer bevorzugten Verfahrensvariante wird die Kristallisation des Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrats durch das in Kontakt bringen einer 5 Lösung der freien Base Paroxetin in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmitteln mit trockenem Chlorwasserstoffgas erreicht.In a preferred process variant, the crystallization of the paroxetine hydrochloride anhydrate is achieved by bringing a 5 solution of the free base paroxetine in an organic solvent or solvents into contact with dry hydrogen chloride gas.
In einer anderen Verfahrensvariante kann das Wasser vor der Kristallisation des Paroxetin-Hydrochlorids durch azeotrope Destillation entfernt werden. Dafür geeignete Lösungsmittel umfassen die, die mit Wasser ein Azeotrop bilden, wie Pyridin und Propan-2-ol. Es ist auch zu beachten, daß auch Lösungsmittelgemische zur Unterstützung der azeotropen Entfernung von Wasser verwendet werden können.In another variant of the process, the water can be removed by azeotropic distillation prior to crystallization of the paroxetine hydrochloride. Suitable solvents for this purpose include those that form an azeotrope with water, such as pyridine and propan-2-ol. It should also be noted that solvent mixtures can also be used to assist in the azeotropic removal of water.
Somit wird in einer weiteren Verfahrensvariante Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat durch Lösen von Paroxetin-Hydrochlorid-Hemihydrat in einem geeigneten Lösungsmittel kristallisiert, das weitgehend wasserfrei ist und ein Azeotrop mit Wasser bildet. Geeigneterweise wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt, und frisches, weitgehend wasserfreies Lösungsmittel zugegeben, bis das gesamte Wasser entfernt ist.Thus, in a further process variant, paroxetine hydrochloride anhydrate is crystallized by dissolving paroxetine hydrochloride hemihydrate in a suitable solvent which is substantially anhydrous and forms an azeotrope with water. Suitably, the solvent is removed by distillation and fresh, substantially anhydrous solvent is added until all the water is removed.
Paroxetin-Hydrochlorid-Hemihydrat oder dessen freie Base kann gemäß den allgemein in EP-B-O 223 403 angegebenen Verfahren hergestellt werden.Paroxetine hydrochloride hemihydrate or its free base may be prepared according to the procedures generally given in EP-B-0 223 403.
Die organischen Lösungsmittel sollten im wesentlichen bis zu dem Grad wasserfrei sein, daß zum Zeitpunkt der Kristallisation nicht genügend Wasser vorliegt, um die Umwandlung in das Hydrochlorid-Hemihydrat zu bewirken. Organische Lösungsmittel, die weitgehend wasserfrei sind, können auf herkömmliche Art und Weise erhalten werden. Sie können zum Beispiel unter Verwendung herkömmlicher Verfahren, wie das Trocknen über Molekularsieben, getrocknet werden oder sie können gekauft werden.The organic solvents should be substantially anhydrous to the extent that at the time of crystallization there is insufficient water to effect conversion to the hydrochloride hemihydrate. Organic solvents which are substantially anhydrous can be obtained in conventional manner. For example, they can be dried using conventional techniques such as drying over molecular sieves or they can be purchased.
Die Form des erhaltenen Produkts beeinflussende Faktoren sind u.a. die spezielle Auswahl der (des) zu verwendenden organischen Lösungsmittel(s), von der die besondere Form des erwünschten Produkts abhängt.Factors influencing the form of the product obtained include, among others, the specific choice of the organic solvent(s) to be used, on which the particular form of the desired product depends.
Es ist auch zu beachten, daß das Verfahren der Lösungsmittelentfernung auch von der besonderen Form des erwünschten Produkts abhängt.It should also be noted that the method of solvent removal also depends on the particular form of the desired product.
Für die Variante i) des Verfahrens sollte erkannt werden, daß ein organisches Lösungsmittel oder Lösungsmittel, die mit dem kristallisierten Paroxetin-Hydrochlorid ein Solvat bilden, und die durch herkömmliche Trocknungsverfahren nicht entfernbar sind, durch übliche Versuche bestimmt werden können. Beispiele dieser organischen Lösungsmittel umfassen, sind jedoch keineswegs beschränkt auf Alkohole, im besonderen Alkanole, wie Propan-2-ol, Ethanol und Propan-1-ol, organische Säuren, wie Essigsäure, organische Basen, wie Pyridin, Nitrile, wie Acetonitril, Ketone, wie Aceton, Ether, wie Tetrahydrofuran und chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform.For variant i) of the process, it should be recognized that an organic solvent or solvents which form a solvate with the crystallized paroxetine hydrochloride and which are not removable by conventional drying procedures can be determined by conventional experimentation. Examples of these organic solvents include, but are by no means limited to, alcohols, in particular alkanols, such as propan-2-ol, ethanol and propan-1-ol, organic acids such as acetic acid, organic bases such as pyridine, nitriles such as acetonitrile, ketones such as acetone, ethers such as tetrahydrofuran and chlorinated hydrocarbons such as chloroform.
Das durch die Variante i) des Verfahrens erzeugte Paroxetin-Hydrochlorid-Solvat wird geeigneterweise isoliert und durch herkömmliche Verfahren, wie Trocknen unter reduziertem Druck, getrocknet, wobei ein Teil oder das gesamte freie oder ungebundene Lösungsmittel entfernt wird. Zu beachten ist, daß es bevorzugt und unerwartet ist, daß der Trocknungsgrad so reguliert wird, daß nur freies Lösungsmittel entfernt wird. Das gebundene Lösungsmittel wird anschließend mit einem Verdrängungsmittel, wie Wasser oder überkritisches Kohlendioxid, verdrängt. Es ist möglich, weitere Verdrängungsmittel zu verwenden, die durch übliche Versuche ausgewählt werden können.The paroxetine hydrochloride solvate produced by variant i) of the process is suitably isolated and dried by conventional methods such as drying under reduced pressure to remove some or all of the free or unbound solvent. Note that it is preferred and unexpected that the degree of drying is controlled so that only free solvent is removed. The bound solvent is then displaced with a displacing agent such as water or supercritical carbon dioxide. It is possible to use other displacing agents which can be selected by conventional experimentation.
Gasförmiges oder flüssiges Wasser kann bevorzugt als Verdrängungsmittel verwendet werden. Es ist wichtig, daß das Paroxetin-Hydrochlorid-Solvat eine genügend lange Zeit mit ausreichend Wasser in Kontakt gebracht wird, um das Lösungsmittel zu verdrängen, jedoch nicht genügend lange, um eine Umwandlung in das Hydrochlorid-Hemihydrat zu bewirken.Gaseous or liquid water may be used preferentially as a displacing agent. It is important that the paroxetine hydrochloride solvate is contacted with sufficient water for a sufficient time to displace the solvent, but not long enough to cause conversion to the hydrochloride hemihydrate.
Die Wassermenge, die Form des Wassers, z.B. flüssig oder gasförmig, und die Zeitdauer, die das Paroxetin-Hydrochlorid-Solvat mit Wasser in Kontakt gebracht wird, unterscheidet sich von Solvat zu Solvat. Dies hängt weitgehend von der Löslichkeit des in Frage kommenden Solvats ab. Spezielle Verhältnisse von Paroxetin-Hydrochlorid-Solvat zu WasserThe amount of water, the form of the water, e.g. liquid or gas, and the length of time that the paroxetine hydrochloride solvate is brought into contact with water differs from solvate to solvate. This depends largely on the solubility of the solvate in question. Specific ratios of paroxetine hydrochloride solvate to water
sind hier in den nachstehend beschriebenen Beispielen (Beispiele 1, 4 bis 6, 9 bis 11, 13 und 15) dargestellt. Es sollte erkannt werden, daß das Pyridin-Solvat offensichtlich in Wasser löslicher ist als zum Beispiel das Propan-2-ol-Solvat. Somit kann die Anwendung des allgemeinen |2 5 Ioneneffekts bei der Verwendung von verdünnter Chlorwasserstoffsäure helfen, die Auflösung des Solvats und die nachfolgende Umwandlung in das Hydrochlorid-Hemihydrat zu verhindern.are illustrated here in the examples described below (Examples 1, 4 to 6, 9 to 11, 13 and 15). It should be recognized that the pyridine solvate is obviously more soluble in water than, for example, the propan-2-ol solvate. Thus, the application of the general ion effect when using dilute hydrochloric acid can help prevent dissolution of the solvate and subsequent conversion to the hydrochloride hemihydrate.
Nach dem Kontakt mit Wasser, wobei das gebundene Lösungsmittel verdrängt wird, wird das Produkt geeigneterweise, zum Beispiel unter re-0 duziertem Druck bei erhöhter Temperatur, getrocknet. Geeignetes Trocknen kann über einem Trockenmittel, wie Phosphorpentoxid, erfolgen.After contact with water, whereby the bound solvent is displaced, the product is suitably dried, for example under reduced pressure at elevated temperature. Suitable drying may be over a desiccant such as phosphorus pentoxide.
Wenn überkritisches Kohlendioxid verwendet wird, ist zu beachten, daß die Durchflußgeschwindigkeit, Temperatur und der Druck des Kohlendioxids reguliert werden können, um eine optimale Entfernung des Lösungs-5 mittels aus dem Paroxetin-Hydrochlorid-Solvat zu erreichen. Im allgemeinen kann Kohlendioxid unter hohem Druck, zum Beispiel bei etwa 2500 psi verwendet werden. Erhöhte Temperaturen, wie zwischen 50 und 80°C, beson-When supercritical carbon dioxide is used, it should be noted that the flow rate, temperature and pressure of the carbon dioxide can be regulated to achieve optimal removal of the solvent from the paroxetine hydrochloride solvate. In general, carbon dioxide can be used under high pressure, for example at about 2500 psi. Elevated temperatures, such as between 50 and 80°C, are particularly
ders bevorzugt zwischen 55 und 75°C, können auch bevorzugt anwendet werden. preferably between 55 and 75°C, can also be used preferably.
Die Variante i) des Verfahrens wird bevorzugt zur Herstellung der Form A verwendet.Variant i) of the process is preferably used to prepare form A.
Die Kristallisation der Solvatvorstufe des Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrats Form A kann bevorzugt durch die Zugabe von Impfkristallen der Solvatvorstufe des Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrats Form A erleichtert werden.The crystallization of the paroxetine hydrochloride anhydrate solvate precursor Form A can preferably be facilitated by the addition of seed crystals of the paroxetine hydrochloride anhydrate solvate precursor Form A.
In einer anderen Verfahrensvariante können Impfkristalle des Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrats Form A zur Erleichterung der Kristallisation der Solvatvorstufen des Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrats Form A verwendet werden.In another process variant, seed crystals of paroxetine hydrochloride anhydrate Form A can be used to facilitate the crystallization of the solvate precursors of paroxetine hydrochloride anhydrate Form A.
Für die Variante ii) des Verfahrens ist zu beachten, daß ein organisches Lösungsmittel oder ein Gemisch organischer Lösungsmittel, das ein oder kein Solvat mit dem Paroxetin-Hydrochlorid bildet, jedoch durch herkömmliches Trocknen in einem Vakuumofen entfernbar ist, durch übliche Versuche bestimmt werden kann.For variant ii) of the method, it should be noted that an organic solvent or mixture of organic solvents which forms a solvate or no solvate with the paroxetine hydrochloride but is removable by conventional drying in a vacuum oven can be determined by conventional experiments.
Ein Beispiel eines Lösungsmittels, das mit dem Paroxetin-Hydrochlorid ein gebundenes Solvat bildet, das jedoch durch herkömmliches Trocknen in einem Vakuumofen entfernbar ist, ist Toluol.An example of a solvent that forms a bound solvate with paroxetine hydrochloride, but is removable by conventional drying in a vacuum oven, is toluene.
Toluol wird bevorzugt zur Herstellung von Form D verwendet. Die Kristallisation der Solvatvorstufen des Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrats Form D kann durch die Zugabe von Impfkristallen der Solvatvorstufen des Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrats Form D erleichtert ^B 2 5 werden.Toluene is preferably used to prepare Form D. The crystallization of the paroxetine hydrochloride anhydrate Form D solvate precursors can be facilitated by the addition of seed crystals of the paroxetine hydrochloride anhydrate Form D solvate precursors ^B 2 5.
Impfkristalle des Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrats Form D können zur Erleichterung der Kristallisation der Solvatvorstufen des Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrats Form D verwendet werden.Paroxetine hydrochloride anhydrate Form D seed crystals may be used to facilitate the crystallization of paroxetine hydrochloride anhydrate Form D solvate precursors.
Beispiele von Lösungsmitteln, die mit Paroxetin-Hydrochlorid kein 0 gebundenes Solvat bilden, jedoch durch herkömmliches Trocknen in einem Vakuumofen entfernbar sind, sind Butan-1-ol und Essigsäureethylester.Examples of solvents that do not form an O-bound solvate with paroxetine hydrochloride but can be removed by conventional drying in a vacuum oven are butan-1-ol and ethyl acetate.
Butan-1-ol wird bevorzugt zur Herstellung von Form B und Butan-1-ol oder Essigsäureethylester werden bevorzugt zur Herstellung von Form C verwendet.Butan-1-ol is preferred for the preparation of Form B and butan-1-ol or ethyl acetate are preferred for the preparation of Form C.
Falls Form 3 gewünscht wird, kann diese nach oder analog zu den in Beispiel 7 angegebenen Verfahren hergestellt werden.If Form 3 is desired, it can be prepared by or analogously to the procedures given in Example 7.
Die Verwendung von Impfkristallen von Form B kann bevorzugt zur Erleichterung der Kristallisation von Form B verwendet werden.The use of Form B seed crystals may be preferable to facilitate the crystallization of Form B.
Falls Form C gewünscht wird, kann diese nach oder analog zu den in den Beispielen 8 und 12 angegebenen Verfahren hergestellt werden. Es ist zu beachten, daß die Verwendung von Impfkristallen von Form C zur Erleichterung der Kristallisation von Form C verwendet werden kann.If Form C is desired, it can be prepared by or analogous to the procedures given in Examples 8 and 12. It should be noted that the use of seed crystals of Form C can be used to facilitate the crystallization of Form C.
Impfkristalle der Formen A, B, C und D können nach den hier beschriebenen Verfahren hergestellt werden oder sind auf Wunsch von Corporate Intellectual Property, SmithKline Beecham pie im New Frontiers Science Park, Third Avenue, Harlow, Essex, CM19 5AW, GB frei erhältlich. Form A ist BRL 29060F, Form B ist BRL 29060G, Form C ist BRL 29060H und Form D ist BRL 29060H. Proben von Impfkristallen der Formen A, B, C und D können auch von NCIMB, 23 St. Machor Drive, Aberdeen, AB2 IRY, Schottland, GB erhalten werden.Forms A, B, C and D seed crystals can be prepared using the procedures described here or are freely available upon request from Corporate Intellectual Property, SmithKline Beecham pie at New Frontiers Science Park, Third Avenue, Harlow, Essex, CM19 5AW, UK. Form A is BRL 29060F, Form B is BRL 29060G, Form C is BRL 29060H and Form D is BRL 29060H. Samples of Forms A, B, C and D seed crystals can also be obtained from NCIMB, 23 St. Machor Drive, Aberdeen, AB2 IRY, Scotland, UK.
Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat, das im wesentlichen frei von Propan-2-ol ist, und die Formen A, B, C und D (die nachstehend alle als "Produkte der Erfindung" bezeichnet werden), können zur Behandlung und Vorbeugung der nachstehenden Erkrankungen verwendet werden:Paroxetine hydrochloride anhydrate, which is substantially free of propan-2-ol, and Forms A, B, C and D (hereinafter all referred to as "products of the invention") can be used for the treatment and prevention of the following conditions:
0 Alkoholismus0 Alcoholism
Angstzustände
Depressionen
Zwangsneurosen (OCD)
PanikerkrankungenAnxiety
depressions
Obsessive-compulsive disorder (OCD)
Panic disorders
chronische Schmerzenchronic pain
Fettsucht
Altersdemenz
Migräne
BulimieObesity
Senile dementia
migraine
bulimia
0 Anorexie0 Anorexia
soziale Phobiesocial phobia
prämenstruelles Syndrom (PMS)
Depressionen im Jugendalter
Trichotillomanie
5 Dysthymiepremenstrual syndrome (PMS)
Depression in adolescence
Trichotillomania
5 Dysthymia
Mißbrauch chemischer oder pharmazeutischer Stoffe oder von Drogen.Abuse of chemical or pharmaceutical substances or drugs.
Diese Erkrankungen werden hier nachstehend als "die Erkrankungen" bezeichnet.These diseases are hereinafter referred to as "the diseases".
Ein Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer beliebigen oder mehrerer der Erkrankungen stellt ferner das Verabreichen einer wirksamen und/oder prophylaktischen Menge eines Produkts der Erfindung an einen Leidenden, der sie benötigt, dar.A method of treating and/or preventing any one or more of the conditions further comprises administering an effective and/or prophylactic amount of a product of the invention to a sufferer in need thereof.
Ein Gemisch, das ein Produkt der Erfindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt, stellt ferner ein Arzneimittel zur Verwendung zur Behandlung und/oder Vorbeugung der Erkrankungen dar. Die Produkte der Erfindung können auch zur Behandlung und/oder Vorbeugung der Erkrankungen verwendet werden.A mixture comprising a product of the invention with a pharmaceutically acceptable carrier further constitutes a medicament for use in the treatment and/or prevention of the diseases. The products of the invention can also be used in the treatment and/or prevention of the diseases.
Die Produkte der Erfindung können auch zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Vorbeugung der Erkrankungen verwendet werden.The products of the invention can also be used to manufacture a medicament for the treatment and/or prevention of the diseases.
Bevorzugte Erkrankungen umfassen Depressionen, OCD und Panikzustände. Preferred disorders include depression, OCD and panic disorders.
Die Zusammensetzungen sind in der Regel der oralen Verabreichung angepaßt, aber Formulierungen zur Auflösung zur parenteralen Verabreichung liegen ebenfalls innerhalb des Umfanges dieser Erfindung.The compositions are generally adapted for oral administration, but formulations for dissolution for parenteral administration are also within the scope of this invention.
Die Zusammensetzung wird in der Regel als eine Einheitsdosierungs-The composition is usually given as a unit dosage
zusammensetzung mit 1 bis 200 mg des Wirkstoffes, berechnet auf der Grundlage der freien Base, meistens mit 5 bis 100 mg, zum Beispiel 10 bis 50 mg, wie 10, 12,5, 15, 20, 25, 30 oder 40 mg bei einem menschlichen Patienten vorgelegt. Insbesondere bevorzugt enthalten Einheitsdosen "25 2 0 mg des Wirkstoffes, berechnet auf der Grundlage der freien Base. Diese Zusammensetzung wird in der Regel 1 bis S mal täglich, zum Beispiel 2, 3 oder 4 mal täglich eingenommen, so daß die Gesamtmenge des verabreichten Wirkstoffes innerhalb des Bereiches von 5 bis 400 mg des Wirkstoffes, berechnet auf der Grundlage der freien Base, liegt. Insbe-0 sondere bevorzugt wird die Einheitsdosis einmal pro Tag eingenommen.composition containing 1 to 200 mg of the active ingredient calculated on a free base basis, most preferably 5 to 100 mg, for example 10 to 50 mg, such as 10, 12.5, 15, 20, 25, 30 or 40 mg, of the active ingredient. Particularly preferably, unit doses contain 25 to 20 mg of the active ingredient calculated on a free base basis. This composition is usually taken 1 to 5 times daily, for example 2, 3 or 4 times daily, so that the total amount of active ingredient administered is within the range 5 to 400 mg of the active ingredient calculated on a free base basis. Particularly preferably, the unit dose is taken once daily.
Bevorzugte Einheitsdosierungsformen umfassen Tabletten oder Kapseln. Preferred unit dosage forms include tablets or capsules.
Die Zusammensetzungen können durch herkömmliche Mischverfahren, wie Mischen, Füllen und Pressen, formuliert werden.The compositions can be formulated by conventional mixing processes such as mixing, filling and pressing.
Zur Verwendung geeignete Träger umfassen ein Verdünnungsmittel, ein Bindemittel, ein Tablettensprengmittel, ein farbgebendes Mittel, einen Geschmacksstoff und/oder ein Konservierungsmittel. Diese MittelSuitable carriers for use include a diluent, a binder, a disintegrant, a colorant, a flavoring agent and/or a preservative. These agents
können auf herkömmliche Art und Weise verwendet werden, zum Beispiel in einer Art und Weise, die bereits für auf dem Markt befindliche antidepressive Mittel verwendet wird.can be used in a conventional way, for example in a way that is already used for antidepressants on the market.
Spezifische Beispiele von Arzneimitteln umfassen die in EP-B-&ogr; 223 404 und U.S.-4 007 196 beschriebenen, in denen die Produkte der vorliegenden Erfindung als Wirkstoffe verwendet werden.Specific examples of pharmaceutical compositions include those described in EP-B-&ogr; 223 404 and U.S.-4 007 196 in which the products of the present invention are used as active ingredients.
Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erf indung:The following examples illustrate the present invention:
Kristallines, im wesentlichen von gebundenem Propan-2-ol freies , Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat (Form A)Crystalline, essentially free of bound propan-2-ol, paroxetine hydrochloride anhydrate (Form A)
i) Paroxetin-Hydrochlorid-Propan-2-ol-Solvati) Paroxetine hydrochloride propan-2-ol solvate
150 g Paroxetin-Hydrochlorid-Hemihydrat wurden mit 1000 ml Propan-2-ol und 300 ml Toluol in einem Rundkolben gerührt und zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, wobei das Gesamtvolumen durch die Zugabe von frischem Propan-2-ol aufrechthalten wurde, bis der Siedepunkt etwa 820C erreicht hatte, was zeigte, daß das gesamte Wasser entfernt war.150 g of paroxetine hydrochloride hemihydrate was stirred with 1000 ml of propan-2-ol and 300 ml of toluene in a round bottom flask and heated to boiling. The solvent was removed by distillation, maintaining the total volume by the addition of fresh propan-2-ol until the boiling point reached about 82 ° C, indicating that all water had been removed.
Man ließ das Gemisch auf etwa 500C abkühlen, worauf es spontan kristallisierte. Der Kolbeninhalt verfestigte sich schnell zu einem dicken Brei, der mit etwa 500 ml Propan-2-ol verdünnt und kräftig gerührt wurde. Man ließ die entstandene Suspension auf etwa 300C abkühlen und filtrierte unter reduziertem Druck, wobei man darauf achtete, daß die Absorption von atmosphärischer Feuchtigkeit vermieden wurde. Der Lösungsmittel-nasse Kuchen wurde im Hochvakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. The mixture was allowed to cool to about 50 0 C, whereupon it crystallized spontaneously. The contents of the flask quickly solidified to a thick slurry, which was diluted with about 500 ml of propan-2-ol and stirred vigorously. The resulting suspension was allowed to cool to about 30 0 C and filtered under reduced pressure, taking care to avoid absorption of atmospheric moisture. The solvent-wet cake was dried over phosphorus pentoxide under high vacuum.
Ausbeute des solvatisierten Paroxetin-Hydrochlorid: 151 g, Propan-2-ol-Gehalt: 13,0 % (durch NMR geschätzt).Yield of solvated paroxetine hydrochloride: 151 g, propan-2-ol content: 13.0% (estimated by NMR).
Das Infrarotspektrum (Nujolsuspension) zeigte unter anderem eine
charakteristische Bande bei 667 cm" .
ii) Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat (Form A)The infrared spectrum (Nujol suspension) showed, among other things, a characteristic band at 667 cm" .
ii) Paroxetine hydrochloride anhydrate (Form A)
110 g Paroxetin-Hydrochlorid-Propan-2-ol-Solvat [Propan-2-olgehalt110 g paroxetine hydrochloride propan-2-ol solvate [propan-2-ol content
13 %] wurden in einem Becherglas 20 Minuten mit 275 ml Wasser gerührt.13%] were stirred in a beaker with 275 ml of water for 20 minutes.
5 Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck filtriert, und der feuchte Feststoff wurde unter reduziertem Druck über Phosphorpentoxid bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.5 The mixture was filtered under reduced pressure and the wet solid was dried under reduced pressure over phosphorus pentoxide to constant weight.
Ausbeute des Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrats Form A: 91,0 gYield of paroxetine hydrochloride anhydrate Form A: 91.0 g
Wassergehalt: 0,13 % (KF), Propan-2-ol-Gehalt: 0,05 % (durch NMR geschätzt) .Water content: 0.13% (KF), Propan-2-ol content: 0.05% (estimated by NMR).
Schmelzpunkt: 123-125°CMelting point: 123-125°C
Die bei 100C pro Minute gemessene DSC-Exotherme zeigte unter Verwendung einer offenen Schale ein Maximum bei etwa 126°C und unter Verwendung einer geschlossenen Schale ein Maximum bei etwa 121°C.The DSC exotherm measured at 10 0 C per minute showed a maximum at about 126 °C using an open dish and a maximum at about 121 °C using a closed dish.
Das Infrarotspektrum (Nujolsuspension) zeigte unter anderem charakteristische Bande bei 665, 3631 und 3402 cm" (siehe Figur 1).The infrared spectrum (Nujol suspension) showed, among other things, characteristic bands at 665, 3631 and 3402 cm" (see Figure 1).
Elementaranalyse:Elemental analysis:
Gefordert für Paroxetin-Required for paroxetine
Hydrochlorid-Anhydrat: C 62,38 H 5,79 N 3,83 %Hydrochloride anhydrate: C 62.38 H 5.79 N 3.83 %
Gefunden: C 62,10 H 5,89 N 3,67 %Found: C 62.10 H 5.89 N 3.67 %
Die Probe wurde auch durch Röntgenbeugung eines Pulvers (siehe Figur 4) und Festphasen- C-NMR (siehe Figur 7) untersucht.The sample was also investigated by powder X-ray diffraction (see Figure 4) and solid-state C NMR (see Figure 7).
BEISPIEL· 2 Paroxetin-Hydrochlorid-Propan-2-ol-SolvatEXAMPLE· 2 Paroxetine hydrochloride propan-2-ol solvate
42,09 g der freien Base Paroxetin wurden in 210 ml Propan-2-ol
(Fisons, SLR-Qualität) gelöst. Chlorwasserstoffgas wurde in einen gekühlten
Kolben mit 157 g Propan-2-ol geleitet, bis 20,8 g Chlorwasserstoff absorbiert waren. 3 9 g dieser Lösung (mit etwa 4,6 g Chlorwasserstoff)
wurden schnell zu der Paroxetinlösung gegeben, und das Gemisch wurde kräftig gerührt. Nach etwa 1 Minute begann die Kristallisation,
'25 und das Gemisch verfestigte sich schnell zu einem nicht rührbaren Brei,
den man 1 Stunde stehen ließ. Das Produkt wurde durch Filtration aufgenommen, mit 50 ml Propan-2-ol gewaschen und unter reduziertem Druck bei
Umgebungstemperatur in einem Exsikkator mit Phosphorpentoxid bis zur Gewichtskonstanz
getrocknet. Die Probe wurde durch NMR-Spektrometrie analysiert,
und ein Gehalt von etwa 6 Gew.-% Propan-2-ol wurde gefunden. Ein Teil der Probe wurde in einen auf 500C eingestellten Vakuumofen gegeben
und weiter bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, was weitere 4 Tage dauerte. Die NMR-Spektrometrie zeigte, daß die Probe etwa 2 Gew.-% Propan-2-ol
enthielt.
3542.09 g of the free base paroxetine were dissolved in 210 ml of propan-2-ol (Fisons, SLR grade). Hydrogen chloride gas was passed into a chilled flask containing 157 g of propan-2-ol until 20.8 g of hydrogen chloride was absorbed. 39 g of this solution (containing about 4.6 g of hydrogen chloride) was added rapidly to the paroxetine solution and the mixture was stirred vigorously. After about 1 minute, crystallization began, '25 and the mixture rapidly solidified to an unstirrable slurry which was allowed to stand for 1 hour. The product was collected by filtration, washed with 50 ml of propan-2-ol and dried to constant weight under reduced pressure at ambient temperature in a desiccator containing phosphorus pentoxide. The sample was analyzed by NMR spectrometry and found to contain about 6 wt% propan-2-ol. A portion of the sample was placed in a vacuum oven set at 50 0 C and further dried to constant weight, which took an additional 4 days. NMR spectrometry showed that the sample contained about 2 wt.% propan-2-ol.
35
52,37 g der freien Base Paroxetin wurden in 250 ml trockenem Propan- 2 -öl gelöst, und eine Lösung von Chlorwasserstoffgas in trockenem Propan-2-ol (50 g Lösung mit etwa 5,8 g Chlorwasserstoff) wurde unter kräftigem Rühren schnell zugegeben. Nach etwa 3 0 Sekunden begann die Kristallisation, und das Gemisch wurde weitere 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt, um eine vollständige Kristallisation zu ermöglichen. Das Produkt wurde durch Vakuumfiltration isoliert, mit 2 5 ml trockenem Propan-2-ol gewaschen und in einem Exsikkator mit Phosphorpentoxid bei Umgebungstemperatur unter reduziertem Druck getrocknet.52.37 g of the free base paroxetine was dissolved in 250 mL of dry propan-2-ol and a solution of hydrogen chloride gas in dry propan-2-ol (50 g solution containing about 5.8 g hydrogen chloride) was added rapidly with vigorous stirring. After about 30 seconds crystallization began and the mixture was stirred for a further 30 minutes at ambient temperature to allow complete crystallization. The product was isolated by vacuum filtration, washed with 25 mL of dry propan-2-ol and dried in a desiccator with phosphorus pentoxide at ambient temperature under reduced pressure.
Nach 3 Tagen wurde eine Probe durch NMR analysiert und ein GehaltAfter 3 days, a sample was analyzed by NMR and a content
von 10,5 % Propan-2-ol gefunden. Das übrige Material wurde weitere 3 Tage unter reduziertem Druck mit frischem Phosphorpentoxid in einem Exsikkator bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Die NMR-Analyse zeigte, daß das Produkt 5,7 % Gew./Gew. Propan-2-ol enthielt.of 10.5% propan-2-ol. The remaining material was dried to constant weight in a desiccator under reduced pressure with fresh phosphorus pentoxide for a further 3 days. NMR analysis showed that the product contained 5.7% w/w propan-2-ol.
Kristallines, im wesentlichen von gebundenem Pyridin freies Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat (Form A)Crystalline paroxetine hydrochloride anhydrate, essentially free of bound pyridine (Form A)
i) Herstellung von Paroxetin-Hydrochlorid-Pyridin-Solvati) Preparation of paroxetine hydrochloride pyridine solvate
20,0 g Paroxetin-Hydrochlorid mit ca. 2 % Propan-2-ol wurden in 200 ml heißem Pyridin gelöst, und ein Teil des Lösungsmittels wurde durch Destillation entfernt. Der Kolben wurde verschlossen, und man ließ "25 ihn abkühlen, worauf die blaßrote Lösung spontan kristallisierte. Die dicke Suspension wurde gut gerührt, filtriert, wobei ein übermäßiger Kontakt mit atmosphärischer Feuchtigkeit vermieden wurde, und der Feststoff wurde auf dem Filter mit 25 ml Pyridin gewaschen. Das Produkt wurde unter Hochvakuum über Phosphorpentoxid getrocknet.Paroxetine hydrochloride (20.0 g) containing ca. 2% propan-2-ol was dissolved in 200 mL of hot pyridine and a portion of the solvent was removed by distillation. The flask was capped and allowed to cool, whereupon the pale red solution crystallized spontaneously. The thick suspension was stirred well, filtered, avoiding excessive contact with atmospheric moisture, and the solid was washed on the filter with 25 mL of pyridine. The product was dried over phosphorus pentoxide under high vacuum.
Ausbeute: 22,0 g.Yield: 22.0 g.
Die mikroskopische Untersuchung zeigte, daß das Produkt in Form von Kristallnadeln vorlag, und die NMR-Analyse zeigte die Gegenwart von 15,2 Gew.-% Pyridin (Theorie für ein 1:1 Solvat 17,77 %). Das Infrarotspektrum (Nujolsuspension) des Pyridin-Solvats unterschied sich sowohl 5 von dem des Hemihydrats als auch von dem des Anhydrats Form A und zeigte im besonderen keine signifikanten Bande im Bereich von 3000 cm . DasMicroscopic examination showed that the product was in the form of crystal needles and NMR analysis showed the presence of 15.2 wt.% pyridine (theory for a 1:1 solvate 17.77%). The infrared spectrum (Nujol suspension) of the pyridine solvate differed from both the hemihydrate and the anhydrate Form A and in particular showed no significant bands in the region of 3000 cm . The
Pyridin-Solvat ergab auch ein charakteristisches Röntgenbeugungsmuster
für das Pulver.
ii) Herstellung von Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat (Form A)Pyridine solvate also gave a characteristic X-ray diffraction pattern for the powder.
ii) Preparation of paroxetine hydrochloride anhydrate (Form A)
5,00 g Paroxetin-Hydrochlorid-Pyridin-Solvat wurden zu 25 ml 5 M Chlorwasserstoffsäure in einem Becherglas gegeben und 5 Minuten gerührt.
Das Gemisch wurde filtriert, gut abgesaugt und mit 15 ml Wasser gewaschen. Die Kristalle wurden unter Hochvakuum über Phosphorpentoxid getrocknet
.
Ausbeute: 4,00 g.5.00 g of paroxetine hydrochloride pyridine solvate was added to 25 ml of 5 M hydrochloric acid in a beaker and stirred for 5 minutes. The mixture was filtered, suction filtered well and washed with 15 ml of water. The crystals were dried over phosphorus pentoxide under high vacuum.
Yield: 4.00 g.
Das Infrarotspektrum (Nujolsuspension) stimmte mit dem des Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrats Form A überein, und durch NMR-Analyse konnte kein Pyridin festgestellt werden.The infrared spectrum (Nujol suspension) was consistent with that of paroxetine hydrochloride anhydrate Form A, and no pyridine was detected by NMR analysis.
i) Herstellung von Paroxetin-Hydrochlorid-Essigsäure-Solvati) Preparation of paroxetine hydrochloride acetic acid solvate
30,0 g Paroxetin-Hydrochlorid mit etwa 2 % Propan-2-ol wurden in 120 ml heißem Eisessig gelöst, und ein Teil des Lösungsmittels wurde durch Destillation entfernt. Der Kolben wurde verschlossen, und man ließ ihn über Nacht abkühlen. Die klare, blaßgelbe Lösung wurde mit Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat Form A angeimpft, mit Ultraschall beschallt und bei Raumtemperatur mehrere Stunden gerührt. Man ließ das Gemisch 24 Stunden stehen, filtrierte, und das Produkt wurde unter Hochvakuum in einem Exsikkator mit Kaliumhydroxid getrocknet. Ausbeute: 17,29 g.30.0 g of paroxetine hydrochloride containing about 2% propan-2-ol was dissolved in 120 mL of hot glacial acetic acid and a portion of the solvent was removed by distillation. The flask was capped and allowed to cool overnight. The clear, pale yellow solution was seeded with paroxetine hydrochloride anhydrate Form A, sonicated and stirred at room temperature for several hours. The mixture was allowed to stand for 24 hours, filtered and the product was dried under high vacuum in a desiccator with potassium hydroxide. Yield: 17.29 g.
Die NMR-Analyse zeigte die Gegenwart von 13,5 Gew.-% EssigsäureNMR analysis showed the presence of 13.5 wt% acetic acid
(Theorie für ein 1:1 Solvat 14,10 %) . Das Infrarotspektrum (Nujolsuspen-0
sion) des Essigsäuresolvats unterschied sich sowohl von dem des Paroxetin-Hydrochlorid-Hemihydrats
als auch von dem des -Anhydrats Form A und zeigte im besonderen eine starke Bande bei 1705 cm" , die gebundene Essigsäure
anzeigte, und keine signifikanten Bande im Bereich von 3000
cm" . Das Essigsäure-Solvat &egr;
beugungsmuster für das Pulver.(Theory for a 1:1 solvate 14.10%). The infrared spectrum (Nujol suspension) of the acetic acid solvate differed from that of both paroxetine hydrochloride hemihydrate and anhydrate Form A, showing in particular a strong band at 1705 cm" indicating bound acetic acid and no significant band in the region of 3000 cm" . The acetic acid solvate &egr;
diffraction pattern for the powder.
cm" . Das Essigsäure-Solvat ergab auch ein charakteristisches Röntgen-cm" . The acetic acid solvate also gave a characteristic X-ray
is . - ■ ..is . - ■ ..
ii) Herstellung von Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat {Form A)ii) Preparation of paroxetine hydrochloride anhydrate {Form A)
1,00 g Paroxetin-Hydrochlorid-Essigsäure-Solvat wurde mit 5 ml 5 M
Chlorwasserstoffsäure behandelt und 5 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde
filtriert, gut abgesaugt, und die Kristalle wurden unter Hochvakuum in einem Exsikkator mit Phosphorpentoxid getrocknet.
Ausbeute :0,80g.1.00 g of paroxetine hydrochloride acetic acid solvate was treated with 5 ml of 5 M hydrochloric acid and stirred for 5 minutes. The mixture was filtered, suction filtered well, and the crystals were dried under high vacuum in a desiccator with phosphorus pentoxide.
Yield: 0.80g.
Das Infrarotspektrum (Nujolsuspension) bestätigte, daß das Produkt Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat Form A war. Die NMR-Analyse zeigte die Gegenwart von etwa 0,4 % Essigsäure. Die mikroskopische Untersuchung zeigte, daß das Material in Form von fragmentierten Nadeln vorlag.The infrared spectrum (Nujol suspension) confirmed that the product was paroxetine hydrochloride anhydrate Form A. NMR analysis showed the presence of about 0.4% acetic acid. Microscopic examination showed that the material was in the form of fragmented needles.
rid-Anhydrat {Form A)rid anhydrate {Form A)
i) Herstellung von Paroxetin-Hydrochlorid-Acetonitril-Solvati) Preparation of paroxetine hydrochloride acetonitrile solvate
10,8 g Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat Form A, das unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 hergestellt wurde, wurden in 40 ml warmem, wasserfreiem Acetonitril in einem Erlenmeyerkolben gelöst, dieser verschlossen und 1 Stunde im Kühlschrank gekühlt, wobei sich während dieser Zeit einige Kristalle abschieden. Das Gemisch wurde mit Ultraschall beschallt, in den Kühlschrank zurückgestellt und über Nacht belassen. Der Inhalt verfestigte sich zu einem dicken Brei. Am nächsten Morgen wurde der Brei durch kräftiges Schütteln und Beschallen mit Ultraschall aufgebrochen, und das Gemisch filtriert. Das Produkt wurde '25 unter Hochvakuum in einem Exsikkator mit Phosphorpentoxid getrocknet.10.8 g of paroxetine hydrochloride anhydrate Form A, prepared using the procedure of Example 1, was dissolved in 40 mL of warm anhydrous acetonitrile in an Erlenmeyer flask, the flask was capped and cooled in the refrigerator for 1 hour, during which time some crystals separated. The mixture was sonicated, returned to the refrigerator and left overnight. The contents solidified to a thick slurry. The next morning the slurry was broken up by vigorous shaking and sonication, and the mixture was filtered. The product was dried under high vacuum in a desiccator containing phosphorus pentoxide.
Ausbeute: 9,30 g, Acetonitrilgehalt: 2,5 % (durch NMR),
ii) Herstellung von Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat (Form A)Yield: 9.30 g, acetonitrile content: 2.5% (by NMR),
ii) Preparation of paroxetine hydrochloride anhydrate (Form A)
4,23 Paroxetin-Hydrochlorid-Acetonitril-Solvat wurden 10 Minuten
in 20,6 g Wasser gerührt. Der Feststoff wurde durch Vakuumfiltration
aufgenommen, auf dem Filter mit 10 ml Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen mit Phosphorpentoxid bei 500C getrocknet.
Ausbeute: 3,75 g.4.23 Paroxetine hydrochloride acetonitrile solvate was stirred in 20.6 g water for 10 minutes. The solid was collected by vacuum filtration, washed on the filter with 10 ml water and dried in a vacuum oven with phosphorus pentoxide at 50 ° C.
Yield: 3.75 g.
Das IR-Spektrum zeigte, daß das Produkt Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat
Form A war.
Acetonitrilgehalt: etwa 0,5 % (durch NMR).The IR spectrum showed that the product was paroxetine hydrochloride anhydrate Form A.
Acetonitrile content: about 0.5% (by NMR).
10,0 g der freien Base Paroxetin. wurden bei Raumtemperatur in 25 ml Butan-l-ol gelöst, und eine Lösung von 1,25 g Chlorwasserstoffgas in 15 ml Butan-l-ol wurde zugegeben. Die klare, blasse, rotbraune Lösung wurde verschlossen und über Nacht in einem Kühlschrank aufbewahrt. Eine kleine Menge kristallines Material bildete sich auf dem Boden des Kolbens, und die Beschallung mit Ultraschall wurde zur Kristallisation der Hauptmenge verwendet. Das Gemisch wurde erneut über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt, dann ließ man es auf Raumtemperatur erwärmen und filtrierte es ab. Das Produkt wurde unter Hochvakuum in einem Exsikkator mit Phos- \ phorpentoxid getrocknet.10.0 g of the free base paroxetine was dissolved in 25 mL of butan-l-ol at room temperature and a solution of 1.25 g of hydrogen chloride gas in 15 mL of butan-l-ol was added. The clear, pale, reddish brown solution was capped and stored in a refrigerator overnight. A small amount of crystalline material formed at the bottom of the flask and ultrasonication was used to crystallize the bulk. The mixture was again stored in the refrigerator overnight, then allowed to warm to room temperature and filtered. The product was dried under high vacuum in a desiccator containing phosphorus pentoxide.
Die mikroskopische Untersuchung mit einem Polarisationsmikroskop zeigte, daß die Probe in Form von federförmigen Kristallen vorlag.
Schmelzpunkt: 137-138°CMicroscopic examination with a polarizing microscope showed that the sample was in the form of feather-shaped crystals.
Melting point: 137-138°C
Das NMR-Spektrum (CDCl3) entsprach dem einer Standardprobe von Paroxetin-Hydrochlorid.The NMR spectrum (CDCl 3 ) corresponded to that of a standard sample of paroxetine hydrochloride.
Die Elementaranalyse stimmte mit wasserfreiem Paroxetin-Hydrochlorid überein:The elemental analysis was consistent with anhydrous paroxetine hydrochloride:
Gefordert für C19H21NClFO3: C S2,38 H 5,79 N 3,83 Cl 9,69 %
Gefunden: C 62,08 H 5,75 N 3,81 Cl 9,62 %Required for C 19 H 21 NClFO 3 : C S2.38 H 5.79 N 3.83 Cl 9.69 %
Found: C 62.08 H 5.75 N 3.81 Cl 9.62 %
Das Röntgenbeugungsdiagramm des Pulvers bestätigte, daß die Probe
kristallin war (siehe Figur 5) . Das Beugungsdiagramm unterschied sich sowohl von dem des Hemihydrats als auch von dem des Anhydrats Form A.
' . Das IR-Spektrum (Nujolsuspension) unterschied sich auch sowohl von
dem des Hemihydrats als auch von dem des Anhydrats Form A (siehe Figur 2) .The X-ray diffraction pattern of the powder confirmed that the sample was crystalline (see Figure 5). The diffraction pattern was different from both the hemihydrate and the anhydrate Form A.
' . The IR spectrum (Nujol suspension) also differed from that of both the hemihydrate and the anhydrate Form A (see Figure 2) .
Die bei 100C pro Minute gemessene DSC-Exotherme zeigte sowohl in
offenen als auch geschlossenen Schalen ein Maximum bei etwa 137°C.
Die Probe wurde auch durch Festphasen- C-NMR (siehe Figur 8) untersucht.The DSC exotherm measured at 10 0 C per minute showed a maximum at about 137 °C in both open and closed dishes.
The sample was also analyzed by solid-phase C NMR (see Figure 8).
BEISPIEL 8 Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat (Form C)EXAMPLE 8 Paroxetine hydrochloride anhydrate (Form C)
300 g Paroxecin-Hydrochlorid-Hemihydrat und 1200 ml Toluol wurden unter Rückfluß erhitzt, und das Wasser wurde unter Verwendung eines Dean-und-Stark-Apparates entfernt. Als kein weiteres Wasser mehr aufge-300 g of paroxecin hydrochloride hemihydrate and 1200 ml of toluene were heated to reflux and the water was removed using a Dean and Stark apparatus. When no more water was
fangen werden konnte, wurde die Hauptmenge des Toluols durch Destillation entfernt und durch wasserfreies Butan-1-ol ersetzt. Die Destillation wurde fortgesetzt, bis die Temperatur des Destillationsapparates etwa 117°C erreichte, was anzeigte, daß das gesamte Toluol entfernt war. Das Gemisch wurde mit Butan-1-ol· auf etwa 12 00 ml verdünnt, und man ließ es abkühlen. Bei etwa 420C wurden Impfkristalle des Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrats Form B (Nadeln) zugegeben. Obwohl die Kristallisation dann begann, wurde beobachtet, daß das Produkt in Form von gut geformten Prismen vorlag, was anzeigte, daß das Produkt in einer zu den zugegebenen Impfkristallen unterschiedlichen Form kristallisierte.could be captured, the majority of the toluene was removed by distillation and replaced with anhydrous butan-1-ol. Distillation was continued until the temperature of the still reached about 117°C, indicating that all of the toluene had been removed. The mixture was diluted to about 1200 ml with butan-1-ol and allowed to cool. At about 42 ° C, seed crystals of paroxetine hydrochloride anhydrate Form B (needles) were added. Although crystallization then began, the product was observed to be in the form of well-formed prisms, indicating that the product crystallized in a different form from the added seed crystals.
Man ließ das Gemisch über Nacht stehen und filtrierte es anschließend
ab. Die Kristalle wurden auf dem Filter mit Butan-l-ol gewaschen
und anschließend unter reduziertem Druck bei 500C über Phosphorpentoxid
getrocknet.
Ausbeute: 250 gThe mixture was left to stand overnight and then filtered off. The crystals were washed on the filter with butan-l-ol and then dried under reduced pressure at 50 0 C over phosphorus pentoxide.
Yield: 250 g
Schmelzpunkt: 162-1640CMelting point: 162-164 0 C
Die Analyse durch NMR (CDCl3) bestätigte, daß das Produkt Paroxetin-Hydrochlorid
war, und zeigte die Gegenwart einer Spur von ca. 0,1 Gew.-% Butan-1-ol. Das Infrarotspektrum (Nujolsuspension) unterschied
sich sowohl von Form A als auch B (siehe Figur 3).
Wassergehalt: 0,06 % (KF)Analysis by NMR (CDCl 3 ) confirmed that the product was paroxetine hydrochloride and showed the presence of a trace of about 0.1 wt% butan-1-ol. The infrared spectrum (nujol suspension) was different from both Forms A and B (see Figure 3).
Water content: 0.06% (KF)
Die Elementaranalyse stimmte mit wasserfreiem Paroxetin-Hydrochlorid überein:The elemental analysis was consistent with anhydrous paroxetine hydrochloride:
Gefordert für C19H21NClFO3: C 62,38 H 5,79 N 3,83 Cl 9,69 %
'25 Gefunden: C 62,23 H 5,67 N 3,83 Cl 9,74 %Required for C 19 H 21 NClFO 3 : C 62.38 H 5.79 N 3.83 Cl 9.69 %
'25 Found: C 62.23 H 5.67 N 3.83 Cl 9.74 %
Die bei 1O0C pro Minute gemessene DSC-Exotherme zeigte sowohl in offenen als auch geschlossenen Schalen ein Maximum bei etwa 161°C.The DSC exotherm measured at 10 0 C per minute showed a maximum at about 161 °C in both open and closed dishes.
Das Rontgenbeugungsdiagramm des Pulvers bestätigte, daß die Probe kristallin war (siehe Figur 6) . Das Beugungsdiagramm unterschied sich sowohl von dem des Anhydrats Form A als auch von dem des Anhydrats Form B.The X-ray diffraction pattern of the powder confirmed that the sample was crystalline (see Figure 6). The diffraction pattern was different from both the Form A and the Form B anhydrate.
Die Probe wurde auch durch Festphasen- C-NMR (siehe Figur 9) untersucht.
35The sample was also analyzed by solid-phase C NMR (see Figure 9).
35
i) Paroxetin-Hydrochlorid-Aceton-Solvati) Paroxetine hydrochloride acetone solvate
10,51 g der freien Base Paroxetin wurden in 40 ml Aceton (mit einem Molekularsieb mit 4 Ä getrocknet) gelöst, und eine Lösung von 1,31 g Chlorwasserstoffgas in 10 ml trockenem Aceton wurde unter Rühren zugegeben. Die Kristallisation trat innerhalb 1 Minute spontan ein, und das Gemisch wurde schnell nicht mehr rührbar. Nach etwa einer halben Stunde wurde das Produkt filtriert, in einen Exsikkator über Phosphorpentoxid gegeben und über Nacht bei Umgebungstemperatur getrocknet.10.51 g of the free base paroxetine was dissolved in 40 mL of acetone (dried with a 4 Å molecular sieve) and a solution of 1.31 g of hydrogen chloride gas in 10 mL of dry acetone was added with stirring. Crystallization occurred spontaneously within 1 minute and the mixture quickly became unstirrable. After about half an hour, the product was filtered, placed in a desiccator over phosphorus pentoxide and dried overnight at ambient temperature.
) Gewicht des Produkts: 11,24 g. Acetongehalt (durch NMR geschätzt) ) Weight of product: 11.24 g. Acetone content (estimated by NMR)
4 % Gew./Gew.. Das Infrarotspektrum zeigte eine charakteristische Bande bei 667 cm"1.4% w/w. The infrared spectrum showed a characteristic band at 667 cm" 1 .
Etwa die Hälfte des Produkts wurde in einen auf 5O0C eingestellten
Vakuumofen gegeben und weiter bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Die
NMR-Analyse des entstandenen Produkts zeigte die Gegenwart von 1,2 %
Gew./Gew. Aceton,
ii) Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat (Form A) 5,18 g einer Probe des Aceton-Solvats wurden 10 Minuten in 20 ml
Wasser gerührt, filtriert und in einem Vakuumofen mit Phosphorpentoxid bei 500C getrocknet.Approximately half of the product was placed in a vacuum oven set at 5O 0 C and further dried to constant weight. NMR analysis of the resulting product showed the presence of 1.2% w/w acetone,
ii) Paroxetine hydrochloride anhydrate (Form A) 5.18 g of a sample of the acetone solvate was stirred in 20 ml of water for 10 minutes, filtered and dried in a vacuum oven with phosphorus pentoxide at 50 ° C.
Gewicht des Produkts: 4,63 g. Die NMR-Analyse zeigte die Gegenwart von 0,6 % Gew./Gew. Aceton. Das Infrarotspektrum entsprach dem Spektrum '25 des Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrats Form A und zeigte eine charakteristische Bande bei 665 cm" .Weight of product: 4.63 g. NMR analysis showed the presence of 0.6% w/w acetone. The infrared spectrum corresponded to the spectrum of paroxetine hydrochloride anhydrate Form A and showed a characteristic band at 665 cm" .
Im wesentlichen von gebundenem Ethanol freies Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat (Form A)Paroxetine hydrochloride anhydrate essentially free of bound ethanol (Form A)
i) Paroxetin-Hydrochlorid-Ethanol-Solvati) Paroxetine hydrochloride ethanol solvate
11,25 g der freien Base Paroxetin wurden in 40 ml absolutem Ethanol gelöst, und eine Lösung von 1,9 g Chlorwasserstoffgas in 20 ml absolutem Ethanol wurde unter Rühren zugegeben. Nach 10 Minuten gab es kein 5 Anzeichen einer Kristallisation, so daß die klare Lösung mit Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat Form A angeimpft wurde. Nach 3 0 Minuten gab es noch kein Anzeichen einer Kristallisation, so daß die Lösung unter redu-11.25 g of the free base paroxetine were dissolved in 40 ml of absolute ethanol and a solution of 1.9 g of hydrogen chloride gas in 20 ml of absolute ethanol was added with stirring. After 10 minutes there was no sign of crystallization so the clear solution was seeded with paroxetine hydrochloride anhydrate Form A. After 30 minutes there was still no sign of crystallization so the solution was seeded with reduced
20 ' ~20 ' ~
ziertem Druck auf etwa die Hälfte des Volumens eingedampft und erneut angeimpft wurde. Zu diesem Zeitpunkt wurde eine langsame Kristallisation beobachtet, und das Gemisch wurde eine weitere Stunde belassen. Die entstandene kristalline Masse wurde bei Umgebungstemperatur in einem Vakuumexsikkator mit Phosphorpentoxid getrocknet.pressure to about half the volume and re-seeded. At this point, slow crystallization was observed and the mixture was left for a further hour. The resulting crystalline mass was dried at ambient temperature in a vacuum desiccator with phosphorus pentoxide.
Gewicht des Produkts: 11,87 g. Ethanolgehalt (durch NMR geschätzt) 4 % Gew./Gew.. Das Infrarotspektrum zeigte eine charakteristische Bande bei 667 cm" .Weight of product: 11.87 g. Ethanol content (estimated by NMR) 4% w/w. The infrared spectrum showed a characteristic band at 667 cm" .
Eine kleine Probe wurde in einen auf 50°C eingestellten Vakuumofen gegeben und weiter getrocknet. Die NMR-Analyse des entstandenen Produkts zeigte die Gegenwart von 0,7 % Gew./Gew. Ethanol. Das Infrarotspektrum entsprach dem Spektrum des Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrats Form A und zeigte eine charakteristische Bande bei 665 cm" . ii) Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat (Form A) 5,3 g einer Probe des Ethanol-Solvats wurden 10 Minuten in 20 ml Wasser gerührt, filtriert und in einem Exsikkator mit Phosphorpentoxid über Nacht bei Umgebungstemperatur getrocknet.A small sample was placed in a vacuum oven set at 50°C and further dried. NMR analysis of the resulting product showed the presence of 0.7% w/w ethanol. The infrared spectrum corresponded to that of paroxetine hydrochloride anhydrate Form A and showed a characteristic band at 665 cm" . ii) Paroxetine hydrochloride anhydrate (Form A) A sample of the ethanol solvate (5.3 g) was stirred in 20 ml of water for 10 minutes, filtered and dried in a desiccator containing phosphorus pentoxide overnight at ambient temperature.
Gewicht des Produkts: 4,56 g. Die NMR-Analyse zeigte die Gegenwart von weniger als 0,4 % Gew./Gew. Ethanol. Das Infrarotspektrum entsprach dem Spektrum des Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrats Form A und zeigte eine charakteristische Bande bei 665 cm" .Weight of product: 4.56 g. NMR analysis showed the presence of less than 0.4% w/w ethanol. The infrared spectrum corresponded to the spectrum of paroxetine hydrochloride anhydrate Form A and showed a characteristic band at 665 cm" .
Im wesentlichen von gebundenem Chloroform freies Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat (Form A)Paroxetine hydrochloride anhydrate essentially free of bound chloroform (Form A)
i) Paroxetin-Hydrochlorid-Chloroform-Solvati) Paroxetine hydrochloride chloroform solvate
8,54 g der freien Base Paroxetin wurden in 30 ml Chloroform gelöst, und eine Lösung von 1,05 g Chlorwasserstoffgas in 10 ml Chloroform wurde unter Rührer, zugegeben. Nach 5 Minuten gab es kein Anzeichen einer 0 Kristallisation, so daß die klare Lösung mit Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat Form A angeimpft wurde. Nach 15 Minuten gab es noch kein Anzeichen einer Kristallisation, so daß Chlorwasserstoff durch die Lösung geleitet wurde, bis die orange Farbe verschwand. Nach 1 Stunde konnte man Anzeichen einer sehr langsamen Kristallisation in Form von großen, für 5 das Auge sichtbaren Kristallnadeln beobachten. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde zur Kristallisation in einem verschlossenen Kolben belas-8.54 g of the free base paroxetine was dissolved in 30 mL of chloroform, and a solution of 1.05 g of hydrogen chloride gas in 10 mL of chloroform was added with stirring. After 5 minutes there was no sign of crystallization, so the clear solution was seeded with paroxetine hydrochloride anhydrate Form A. After 15 minutes there was still no sign of crystallization, so hydrogen chloride was bubbled through the solution until the orange color disappeared. After 1 hour there were signs of very slow crystallization in the form of large needle crystals visible to the eye. The mixture was left in a sealed flask for a further hour to crystallize.
sen, anschließend filtriert und bei Umgebungstemperatur in einem Vakuumexsikkator mit Phosphorpentoxid getrocknet.sen, then filtered and dried at ambient temperature in a vacuum desiccator with phosphorus pentoxide.
Gewicht des Produkts: 5,65 g. Chloroformgehalt (durch NMR geschätzt): 12 % Gew./Gew.. Das Infrarotspektrum zeigte eine charakteristische Bande bei 667 cm.Weight of product: 5.65 g. Chloroform content (estimated by NMR): 12% w/w. The infrared spectrum showed a characteristic band at 667 cm.
Eine kleine Probe wurde in einen auf 5O0C eingestellten Vakuumofen
gegeben und weiter getrocknet. Die NMR-Analyse des entstandenen Produkts
zeigte die Gegenwart von 3,4 % Gew./Gew. Chloroform,
ii) Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat (Form A)A small sample was placed in a vacuum oven set at 5O 0 C and further dried. NMR analysis of the resulting product showed the presence of 3.4% w/w chloroform,
ii) Paroxetine hydrochloride anhydrate (Form A)
2,0 g einer Probe des Chloroformsolvats mit 12,5 % Chloroform wurden 10 Minuten in 8 ml Wasser gerührt, filtriert und über Nacht in einem Vakuumofen bei 500C getrocknet.A 2.0 g sample of chloroform solvate containing 12.5% chloroform was stirred in 8 ml water for 10 minutes, filtered, and dried overnight in a vacuum oven at 50 ° C.
Gewicht des Produkts: 1,09 g. Die NMR-Analyse zeigte die Gegenwart von etwa als 0,8 % Gew./Gew. Chloroform. Das Infrarotspektrum entsprach dem Spektrum des Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrats Form A und zeigte eine charakteristische Bande bei 665 cm" .Weight of product: 1.09 g. NMR analysis showed the presence of approximately 0.8% w/w chloroform. The infrared spectrum corresponded to the spectrum of paroxetine hydrochloride anhydrate Form A and showed a characteristic band at 665 cm" .
BEISPIEL 12 Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat (Form C)EXAMPLE 12 Paroxetine hydrochloride anhydrate (Form C)
8,5 g der freien Base Paroxetin wurden in 40 ml Essigsäureethylester gelöst, und Chlorwasserstoffgas wurde eingeleitet, bis sich das Gewicht des Kolbens und Inhalts auf 1,1 g erhöht hatte. Nach 15 Minuten gab es kein Anzeichen einer Kristallisation, so daß die klare Lösung mit Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat Form A angeimpft wurde. Nach weiterem 1-stündigem Rühren konnte man Anzeichen einer sehr langsamen Kristallisation beobachten. Man ließ das Gemisch über Nacht zur Kristallisation in einem verschlossenen Kolben ■ rühren, filtrierte es anschließend und trocknete es bei Umgebungstemperatur in einem Vakuumexsikkator mit Phosphorpentoxid .8.5 g of paroxetine free base was dissolved in 40 mL of ethyl acetate and hydrogen chloride gas was bubbled until the weight of the flask and contents increased to 1.1 g. After 15 minutes there was no sign of crystallization so the clear solution was seeded with paroxetine hydrochloride anhydrate Form A. After stirring for a further 1 hour, signs of very slow crystallization were observed. The mixture was allowed to stir overnight in a sealed flask to crystallize, then filtered and dried at ambient temperature in a vacuum desiccator with phosphorus pentoxide.
0 Gewicht des Produkts: 7,56 g. Essigsäureethylestergehalt (durch0 Weight of the product: 7.56 g. Ethyl acetate content (by
NMR geschätzt): 0,4 % Gew./Gew.. Das Infrarotspektrum unterschied sich sowohl von dem des Paroxetin-Hydrochlorid-Hemihydrats als auch von dem des -anhydrats Form A und stimmte mit dem in Beispiel 8 "erhaltenen Infrarotspektrum überein.NMR estimated): 0.4% w/w. The infrared spectrum differed from both paroxetine hydrochloride hemihydrate and anhydrate Form A and was consistent with the infrared spectrum obtained in Example 8.
Im wesentlichen von gebundenem Propan-1-ol freies Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat (Form A) P aroxetine hydrochloride anhydrate (Form A) essentially free of bound propan-1-ol
i) Herstellung von Paroxetin-Hydrochlorid-Propan-l-ol-Solvat
10,6 g der freien Base Paroxetin wurden in 30 ml Propan-1-ol gelöst, und 1,25 g Chlorwasserstoffgas wurden in die Lösung geleitet. Die
warme Lösung wurde mit Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat Form B angeimpft und mit Ultraschall beschallt, worauf die blaßrote Lösung schnell kristallisierte.
Die dicke Suspension wurde mit 25 ml Propan-1-ol verdünnt, filtriert, wobei ein übermäßiger Kontakt mit atmosphärischer Feuchtigkeit
vermieden wurde, und das Produkt wurde unter reduziertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet.
Ausbeute: 10,3 g.
Die NMR-Analyse zeigte die Gegenwart von etwa 7 Gew.-% Propan-1-öl.
Das Infrarotspektrum (Nujolsuspension) zeigte, daß das Produkt nicht
in der Form B, sondern als solvatisierte Spezies mit einer signifikanten
Bande bei etwa 667 cm vorlag. Das Propan-l-ol-Solvat ergab auch ein
charakteristisches Röntgenbeugungsmuster für das Pulver, ii) Herstellung von Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat (Form A)
5,24 g Paroxetin-Hydrochlorid-Propan-1-öl-Solvat wurden 10 Minuteni) Preparation of paroxetine hydrochloride propan-l-ol solvate 10.6 g of the free base paroxetine were dissolved in 30 ml of propan-1-ol and 1.25 g of hydrogen chloride gas were bubbled into the solution. The warm solution was seeded with paroxetine hydrochloride anhydrate Form B and sonicated, whereupon the pale red solution rapidly crystallized. The thick suspension was diluted with 25 ml of propan-1-ol, filtered, avoiding excessive contact with atmospheric moisture, and the product was dried under reduced pressure over phosphorus pentoxide.
Yield: 10.3 g.
NMR analysis showed the presence of about 7 wt% propane-1-oil. The infrared spectrum (Nujol suspension) showed that the product was not in Form B but as a solvated species with a significant band at about 667 cm. The propane-l-ol solvate also gave a characteristic X-ray diffraction pattern for the powder. ii) Preparation of paroxetine hydrochloride anhydrate (Form A) 5.24 g of paroxetine hydrochloride-propane-1-oil solvate were incubated for 10 minutes.
in 25 ml Wasser gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Produkt
wurde mit 10 ml Wasser gewaschen. Die Kristalle wurden im Hochvakuum
über Phosphorpentoxid bei 5O0C getrocknet.
Ausbeute: 4,35 gin 25 ml of water. The mixture was filtered and the product was washed with 10 ml of water. The crystals were dried under high vacuum over phosphorus pentoxide at 5O 0 C.
Yield: 4.35 g
Das Infrarotspektrum (Nujolsuspension) bestätigte, daß das Produkt das Anhydrat Form A war. Die NMR-Analyse zeigte die Gegenwart von ca. 0,25 Gew.-% Propan-1-ol.The infrared spectrum (Nujol suspension) confirmed that the product was the anhydrate Form A. NMR analysis showed the presence of approximately 0.25 wt.% propan-1-ol.
BEISPIEL 14
0 Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat (Form D) EXAMPLE 14
0 Paroxetine hydrochloride anhydrate (Form D)
i) Herstellung von Paroxetin-Hydrochlorid-Toluol-Solvati) Preparation of paroxetine hydrochloride toluene solvate
10 0 g Paroxetin-Hydrochlorid-Hemihydrat wurden unter Rückfluß in 1000 ml Toluol gerührt, und das Wasser wurde unter Verwendung eines Dean-und-Stark-Apparates entfernt. Man ließ die Lösung abkühlen, impfte mit Paroxetin-Hydrochlorid Form A an und beschallte mit Ultraschall. Die Kristallisation wurde nicht ausgelöst, aber nach 40-minütigem Rühren bei Raumtemperatur verfestigte sich der Kolbeninhalt plötzlich zu einem100 g of paroxetine hydrochloride hemihydrate were stirred at reflux in 1000 ml of toluene and the water was removed using a Dean and Stark apparatus. The solution was allowed to cool, seeded with paroxetine hydrochloride Form A and sonicated. Crystallization was not induced, but after stirring for 40 minutes at room temperature the contents of the flask suddenly solidified to a
, dicken Brei. Das Produkt wurde durch Filtration aufgenommen und unter reduziertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet., thick slurry. The product was collected by filtration and dried under reduced pressure over phosphorus pentoxide.
Die NMR-Analyse des Produkts zeigte die Gegenwart von etwa 10 % Gew./Gew. Toluol. Das Toluol-Solvat ergab ein charakteristisches IR-Spektrum, das eine charakteristische Bande bei 672 cm" zeigte.NMR analysis of the product showed the presence of approximately 10% w/w toluene. The toluene solvate gave a characteristic IR spectrum showing a characteristic band at 672 cm".
Das vorstehende Verfahren wurde unter Animpfen mit Toluol-Solvat wiederholt, und das Produkt wurde unter reduziertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet.The above procedure was repeated with seeding with toluene solvate and the product was dried under reduced pressure over phosphorus pentoxide.
Ausbeute des Toluol-Solvats: 106,7 gYield of toluene solvate: 106.7 g
Die NMR-Analyse des Produkts zeigte die Gegenwart von etwa 10 %
Gew./Gew. Toluol. Das Produkt ergab ein charakteristisches Röntgenbeugungsdiagramm
des Pulvers.
ii) Auflösen des Toluol-SolvatsNMR analysis of the product showed the presence of approximately 10% w/w toluene. The product gave a characteristic powder X-ray diffraction pattern.
ii) Dissolving the toluene solvate
20,0 g Toluol-Solvat wurden 18 Stunden auf 8O0C unter reduziertem
Druck über Phosphorpentoxid erhitzt. Die NMR-Analyse zeigte die Gegenwart von etwa 0,3 % Gew./Gew. Toluol.
Wassergehalt: 0,08 % (KF)
Schmelzpunkt: ca. 125°C20.0 g of toluene solvate was heated at 8O 0 C under reduced pressure over phosphorus pentoxide for 18 hours. NMR analysis showed the presence of about 0.3% w/w toluene.
Water content: 0.08% (KF)
Melting point: approx. 125°C
Im wesentlichen von gebundenem Tetrahydrofuran freies Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat (Form A)Paroxetine hydrochloride anhydrate essentially free of bound tetrahydrofuran (Form A)
i) Paroxetin-Hydrochlorid-Tetrahydrofuran-Solvati) Paroxetine hydrochloride tetrahydrofuran solvate
10,26 g der freien Base Paroxetin wurden in 35 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, und eine Lösung von 1,3 g Chlorwasserstoffgas in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter kräftigem Rühren zugegeben. Nach einer kurzen Zeitdauer, während die Lösung klar blieb, begann eine schnelle Kristallisation, so daß das Gemisch innerhalb weniger Minuten nicht mehr rührbar wurde. Nach einer weiteren halben Stunde wurde das Produkt durch Filtration aufgenommen und bei Umgebungstemperatur in einem Vakuumexsikkator mit Phosphorpentoxid getrocknet.10.26 g of the free base paroxetine were dissolved in 35 ml of dry tetrahydrofuran and a solution of 1.3 g of hydrogen chloride gas in 15 ml of dry tetrahydrofuran was added with vigorous stirring. After a short period of time, while the solution remained clear, rapid crystallization began so that the mixture became unstirrable within a few minutes. After a further half hour, the product was collected by filtration and dried at ambient temperature in a vacuum desiccator with phosphorus pentoxide.
Gewicht des Produkts: 12,31 g. Tetrahydrofurangehalt (durch NMR geschätzt): 11,4 % Gew./Gew.. Das Infrarotspektrum zeigte eine charakteristische Bande des Solvats bei 667 cm" .Weight of product: 12.31 g. Tetrahydrofuran content (estimated by NMR): 11.4% w/w. The infrared spectrum showed a characteristic band of the solvate at 667 cm" .
Eine kleine Probe wurde in einen auf 500C eingestellten Vakuumofen gegeben und über das Wochenende getrocknet. Die NMR-Analyse des entstandenen Produkts zeigte die Gegenwart von 1,3 % Gew./Gew. Tetrahydrofuran.A small sample was placed in a vacuum oven set at 50 0 C and dried over the weekend. NMR analysis of the resulting product showed the presence of 1.3% w/w tetrahydrofuran.
ii) Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat (Form A)ii) Paroxetine hydrochloride anhydrate (Form A)
Eine Probe von 5,0 g Tetrahydrofuran-Solvat mit 11,4 % Tetrahydrofuran· wurde 10 Minuten in 2 0 ml Wasser gerührt, filtriert und in einem Vakuumofen bei 500C getrocknet.A sample of 5.0 g of tetrahydrofuran solvate containing 11.4% tetrahydrofuran was stirred in 20 mL of water for 10 minutes, filtered, and dried in a vacuum oven at 50 0 C.
Gewicht des Produkts: 3,79 g. Die NMR-Analyse zeigte die Gegenwart von etwa 0,02 % Gew. /Gew. Tetrahydrofuran. Das Infrarotspektrum entsprach dem Spektrum des Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrats Form A und zeigte eine charakteristische Bande bei S65 cm" .Weight of product: 3.79 g. NMR analysis showed the presence of approximately 0.02% w/w tetrahydrofuran. The infrared spectrum corresponded to the spectrum of paroxetine hydrochloride anhydrate Form A and showed a characteristic band at 565 cm" .
Im wesentlichen von gebundenem Propan-2-öl freies Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat (Form A)Paroxetine hydrochloride anhydrate, essentially free of bound propane-2-oil (Form A)
70 mg Paroxetin-Hydrochlorid-Propan-2-ol-Solvat (mit 11,6 % Pro-70 mg paroxetine hydrochloride propan-2-ol solvate (with 11.6% pro-
pan-2-ol) (Beispiel 2 oder 3) wurden mit einem Kohlendioxidstrom (3 ml/Minute, 55°C und 2500 psi) behandelt. Nach 30 Minuten war der Propan-2-olgehalt auf 5,2 % erniedrigt und nach insgesamt 120 Minuten war er weiter auf 0,4 % erniedrigt. Die Temperatur wurde anschließend auf 750C erhöht, und nach 30 Minuten betrug der Propan-2-olgehalt 0,13 %. Nach weiteren 60 Minuten bei 75°C betrug der Propan-2-olgehalt o,O7 %.pan-2-ol) (Example 2 or 3) were treated with a flow of carbon dioxide (3 ml/minute, 55°C and 2500 psi). After 30 minutes the propan-2-ol content was reduced to 5.2% and after a total of 120 minutes it was further reduced to 0.4%. The temperature was then increased to 75 0 C and after 30 minutes the propan-2-ol content was 0.13%. After a further 60 minutes at 75°C the propan-2-ol content was 0.07%.
In einem getrennten Versuch wurden 70 mg Propan-2-öl-Solvat mit Kohlendioxid (3 ml/Minute, 750C und 2500 psi) extrahiert. Nach 150 Minuten betrug der Propan-2-olgehalt 0,19 %. .In a separate experiment, 70 mg of propane-2-ol solvate was extracted with carbon dioxide (3 ml/minute, 75 0 C and 2500 psi). After 150 minutes, the propane-2-ol content was 0.19%.
Dieser Versuch wurde an einer größeren Probe des Solvats mit 3 50 mg unter denselben Bedingungen wiederholt, und der Propan-2-olgehalt betrug nach 150 Minuten 0,16 %.This experiment was repeated on a larger sample of the solvate with 3 50 mg under the same conditions and the propan-2-ol content was 0.16% after 150 minutes.
Kristallisation von Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat Form C aus 2-Butanon durch AnimpfenCrystallization of paroxetine hydrochloride anhydrate Form C from 2-butanone by seeding
7.0 g Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat Form C wurden in 40 ml wasserfreiem 2-Butanon zum Sieden erhitzt, und man ließ die Lösung auf ca. 400C abkühlen. Impfkristalle der Form C wurden zugegeben, und man ließ das Gemisch unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen. Das Produkt wurde 5 durch Filtration aufgenommen, mit 20 ml wasserfreiem 2-Butanon gewaschen und in einem Ofen bei 1000C getrocknet.7.0 g of paroxetine hydrochloride anhydrate Form C were boiled in 40 ml of anhydrous 2-butanone and the solution was allowed to cool to approximately 40 0 C. Seed crystals of Form C were added and the mixture was allowed to cool to room temperature with stirring. The product was collected by filtration, washed with 20 ml of anhydrous 2-butanone and dried in an oven at 100 0 C.
Gewicht des getrockneten Produkts: 5,95 gWeight of dried product: 5.95 g
25 25
Schmelzpunkt: 162-1630CMelting point: 162-163 0 C
Das Infrarotspektrum (Nujolsuspension) stimmte mit Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat Form C überein.The infrared spectrum (Nujol suspension) was consistent with paroxetine hydrochloride anhydrate Form C.
20,0 g Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat Form C wurden in 200 ml siedendem Toluol gelöst, und in 4 Erlenmeyerkolben wurden jeweils etwa 50 ml der Lösung gegeben. Jeder Kolben wurde zur Entfernung von Impfkristallen erneut zum Sieden erhitzt, wobei man einen Teil des Toluoldampfes unter Rückfluß entweichen ließ. Kolben 1 wurde sofort mit einem j Schliffstopfen verschlossen und zum Abkühlen beiseite gestellt. Die übrigen Kolben wurden mit Folie verschlossen, und man ließ sie etwas abkühlen, bevor die Impfkristalle wie nachstehend zugegeben wurden: Kolben 2 wurde mit Paroxetin-Hydrochlorid-Toluol-Solvat angeimpft.20.0 g of paroxetine hydrochloride anhydrate Form C was dissolved in 200 mL of boiling toluene and approximately 50 mL of the solution was added to each of 4 Erlenmeyer flasks. Each flask was reheated to boiling to remove seed crystals, allowing some of the toluene vapor to escape under reflux. Flask 1 was immediately sealed with a ground glass stopper and set aside to cool. The remaining flasks were sealed with foil and allowed to cool slightly before adding the seed crystals as follows: Flask 2 was seeded with paroxetine hydrochloride toluene solvate.
Kolben 3 wurde mit Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat Form B angeimpft .Flask 3 was inoculated with paroxetine hydrochloride anhydrate Form B.
Kolben 4 wurde mit Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat Form C angeimpft .Flask 4 was inoculated with paroxetine hydrochloride anhydrate Form C.
Die zugegebenen Impfkristalle blieben ungelöst. Die Kolben wurdenThe added seed crystals remained undissolved. The flasks were
mit Schliffstopfen verschlossen, einige Sekunden leicht gerührt, und anschließend zum Abkühlen beiseite gestellt. Im Kolben 2 wurde eine sehr schnelle Kristallisation beobachtet, während in den Kolben 3 und 4 die Kristallisation langsamer stattfand. Zu diesem Zeitpunkt blieb der KoI-"25 ben 1 vollständig klar, und alle 4 Kolben wurden über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Am nächsten Morgen enthielt der Kolben 1 nur wenige Kristalle, während die Kolben 2, 3 und 4 eine beträchtliche Kristallisation aufwiesen.with a ground glass stopper, gently stirred for a few seconds, and then set aside to cool. Very rapid crystallization was observed in flask 2, while crystallization occurred more slowly in flasks 3 and 4. At this point, flask 1 remained completely clear, and all 4 flasks were left at room temperature overnight. The next morning, flask 1 contained only a few crystals, while flasks 2, 3, and 4 showed considerable crystallization.
Der Kolben 1 wurde mehrere Stunden leicht gerührt, wobei während dieser Zeit die Hauptmenge des Paroxetin-Hydrochlorids kristallisierte.Flask 1 was gently stirred for several hours, during which time the majority of paroxetine hydrochloride crystallized.
Das Produkt aus jedem Kolben wurde durch Filtration aufgenommen und bei 50°C unter reduziertem Druck getrocknet.
Kolben 1 (nicht angeimpft):
Gewicht des Produkts: 4,25 g
Aussehen: kurze Nadeln/StäbchenThe product from each flask was collected by filtration and dried at 50°C under reduced pressure. Flask 1 (uninoculated):
Product weight: 4.25 g
Appearance: short needles/sticks
Infrarotspekcrum: übereinstimmend mit Paroxetin-Hydrochlorid-Infrared spectrum: consistent with paroxetine hydrochloride
Anhydrat Form CAnhydrate Form C
26 "" " 26 """
Schmelzpunkt: 161-162°CMelting point: 161-162°C
Kolben 2 (mit Toluol-Solvat angeimpft):
Gewicht des Produkts: 3,80 g
Aussehen: lange, feine NadelnFlask 2 (inoculated with toluene solvate):
Product weight: 3.80 g
Appearance: long, fine needles
Infrarotspektrum: übereinstimmend mit Paroxetin-Hydrochlorid-Infrared spectrum: consistent with paroxetine hydrochloride
Toluol-SolvatToluene solvate
Lösungsmittelgehalt: 11 % Gew./Gew. Toluol durch NMR Schmelzpunkt: erstes Schmelzen bei etwa 700C mit nachfolgender Wiederverfestigung und weiteres Schmelzen bei 161-162°CSolvent content: 11% w /w toluene by NMR Melting point: first melting at about 70 0 C with subsequent resolidification and further melting at 161-162°C
Kolben 3 (mit Anhydrat Form B angeimpft): ; Gewicht des Produkts: 4,20 gFlask 3 (inoculated with anhydrate form B): ; Weight of product: 4.20 g
Aussehen: NadelnAppearance: Needles
Infrarotspektrum: übereinstimmend mit Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat Form BInfrared spectrum: consistent with paroxetine hydrochloride anhydrate Form B
Lösungsmittelgehalt: 0,8 % Gew./Gew. Toluol durch NMR Schmelzpunkt: 138-1400CSolvent content: 0.8% w/w toluene by NMR Melting point: 138-140 0 C
Kolben 4 (mit Anhydrat Form C angeimpft): Gewicht des Produkts: 4,93 g
Aussehen: NadelnFlask 4 (inoculated with anhydrate form C): Weight of product: 4.93 g
Appearance: Needles
Infrarotspektrum: übereinstimmend mit Paroxetin-Hydrochlorid-Infrared spectrum: consistent with paroxetine hydrochloride
Anhydrat Form CAnhydrate Form C
Lösungsmittelgehalt: 0,8 % Gew./Gew. Toluol durch NMR Schmelzpunkt: 161-162°CSolvent content: 0.8% w/w toluene by NMR Melting point: 161-162°C
BEISPIEL 19 Kristallines, im wesentlichen von gebundenem Propan-2-ol freiesEXAMPLE 19 Crystalline, essentially free of bound propan-2-ol
1 g Paroxetin-Hydrochlorid-Propan-2-öl-Solvat mit 2,6 % Propan-2-0 öl, das in einem Vakuumofen getrocknet wurde, wurde in ein Glasrohr gegeben. Das Rohr wurde in ein auf 500C eingestelltes Wasserbad getaucht, und bei einer Temperatur von 4O0C mit Wasserdampf gesättigter, gasförmiger Stickstoff wurde durch die Probe geleitet. Nach 10 Stunden wurde eine kleine Probe entfernt und durch NMR analysiert, das zeigte, daß die Konzentration von Propan-2-ol auf 2,0 % gesunken war. Die Temperatur des das Rohr umgebenden Wasserbades wurde auf 8O0C erhöht, und die Temperatur, bei der das durch die Probe geleitete Gas gesättigt war, wurde auf1 g of paroxetine hydrochloride propane-2-ol solvate containing 2.6% propane-2-0 oil dried in a vacuum oven was placed in a glass tube. The tube was immersed in a water bath set at 50 0 C and nitrogen gas saturated with water vapor at a temperature of 4O 0 C was passed through the sample. After 10 hours a small sample was removed and analyzed by NMR which showed that the concentration of propane-2-ol had decreased to 2.0%. The temperature of the water bath surrounding the tube was raised to 8O 0 C and the temperature at which the gas passed through the sample was saturated was set at
700C erhöht. Nach 10 Stunden wurde aus dem Rohrinhalt erneut eine Probe entnommen und durch NMR analysiert, das zeigte, daß die Propan-2-ol-Konzentration weiter auf 1,0 % gefallen war.70 0 C. After 10 hours, a sample was again taken from the tube contents and analyzed by NMR, which showed that the propan-2-ol concentration had further decreased to 1.0%.
Im wesentlichen von gebundenem Aceton freies Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat (Form A)Paroxetine hydrochloride anhydrate essentially free of bound acetone (Form A)
i) Herstellung von Paroxetin-Hydrochlorid-Aceton-Solvati) Preparation of paroxetine hydrochloride acetone solvate
Eine Suspension von 5,0 g Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat Form C (Prismen) in 75 ml Aceton wurde zum Sieden erhitzt, wobei sich eine Menge feiner Nadeln ergab. Der Kolben wurde verschlossen, und man ließ ihn j über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Das Lösungsmittel würde bei niedriger Temperatur unter Verwendung eines Rotationsverdampfers entfernt und durch 100 ml Hexan ersetzt. Das Lösungsmittel wurde erneut bei niedriger Temperatur entfernt, wobei sich das Aceton-Solvat als kristalliner Rückstand ergab. Die NMR-Analyse zeigte die Gegenwart von 12,2 Gew.-% Aceton, und das IR-Spektrum (Nujolsuspension) zeigte charakteristische Bande bei 667 und 1714 cm"1.A suspension of 5.0 g of paroxetine hydrochloride anhydrate Form C (prisms) in 75 mL of acetone was heated to boiling to give a quantity of fine needles. The flask was capped and allowed to stand overnight at room temperature. The solvent was removed at low temperature using a rotary evaporator and replaced with 100 mL of hexane. The solvent was again removed at low temperature to give the acetone solvate as a crystalline residue. NMR analysis showed the presence of 12.2 wt% acetone and the IR spectrum (Nujol suspension) showed characteristic bands at 667 and 1714 cm" 1 .
ii) Herstellung von Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat (Form A) aus dem Aceton-Solvatii) Preparation of paroxetine hydrochloride anhydrate (Form A) from the acetone solvate
5.3 g Paroxetin-Hydrochlorid Form C wurden durch ein ähnliches Verfahren wie das vorstehend beschriebene in das Aceton-Solvat umgewandelt. 50 ml Wasser wurden zugegeben, und die entstandene Suspension wurde 10 Minuten leicht geschüttelt. Der weiße Feststoff wurde durch FiI-"25 tration aufgenommen, sorgfältig abgesaugt und in einem Vakuumofen bei 500C getrocknet.Paroxetine hydrochloride Form C (5.3 g) was converted to the acetone solvate by a similar procedure to that described above. 50 ml of water was added and the resulting suspension was gently shaken for 10 minutes. The white solid was collected by filtration, carefully aspirated and dried in a vacuum oven at 50 ° C.
Ausbeute: 4,60 g. Acetongehalt (NMR): 0,1 Gew.-%. Das IR-Spektrum
(Nujolsuspension) stimmte mit dem einer Standardprobe von Paroxetin-Hydrochlorid-
Anhydrat Form A überein.
30Yield: 4.60 g. Acetone content (NMR): 0.1 wt.%. The IR spectrum (Nujol suspension) was consistent with that of a standard sample of paroxetine hydrochloride anhydrate Form A.
30
BEISPIEL 21 Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat (Form D)EXAMPLE 21 Paroxetine hydrochloride anhydrate (Form D)
i) Herstellung von Paroxetin-Hydrochlorid-Toluol-Solvat Eine wasserfreie Lösung von Paroxetin-Hydrochlorid in Toluol wurde durch das Refluxieren eines Gemisches aus Paroxetin-Hydrochlorid-Hemihydrat und Toluol in einem Dean-und-Stark-Apparat hergestellt, bis kein Wasser mehr aufgefangen werden konnte. Man ließ die Lösung abkühlen undi) Preparation of paroxetine hydrochloride-toluene solvate An anhydrous solution of paroxetine hydrochloride in toluene was prepared by refluxing a mixture of paroxetine hydrochloride hemihydrate and toluene in a Dean and Stark apparatus until no more water could be collected. The solution was allowed to cool and
impfte mit Paroxetin-Hydrochlorid-Toluol-Solvat an. Das Produkt wurde
durch Filtration aufgenommen, mit Toluol gewaschen und in einem Vakuumofen bei 500C getrocknet. Die NMR-Analyse zeigte die Gegenwart von
18 Gew.-% Toluol. Das Infrarotspektrum, das bei 22°C unter Verwendung eines Perkin-Elmer 172OX FT-IR-Spektrometers, das mit einem Spectra-Tech
IR-Plan-Mikroskop verbunden war, aufgenommen wurde, ist in den Figuren
1OA und 1OB gezeigt,
ii) Herstellung von Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat Form Dseeded with paroxetine hydrochloride-toluene solvate. The product was collected by filtration, washed with toluene and dried in a vacuum oven at 50 0 C. NMR analysis showed the presence of 18 wt% toluene. The infrared spectrum, recorded at 22 ° C using a Perkin-Elmer 172OX FT-IR spectrometer connected to a Spectra-Tech IR-Plan microscope, is shown in Figures 1OA and 1OB,
ii) Preparation of paroxetine hydrochloride anhydrate Form D
Eine kleine Probe von Paroxetin-Hydrochlorid-Toluol-Solvat (Toluolgehalt:
18 % Gew./Gew.) wurde auf 8O0C erhitzt und das erzeugte
Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat Form D wurde durch Infrarotmikrospektro-
| metrie unter Verwendung eines Perkin-Elmer 1720X FT-IR-Spektrometers,
das mit einem Spectra-Tech IR-Plan-Mikroskop verbunden war, untersucht.
Das entstandene Infrarotspektrum ist in den Figuren HA und HB gezeigt.
15A small sample of paroxetine hydrochloride toluene solvate (toluene content: 18% w/w) was heated to 80 °C and the resulting paroxetine hydrochloride anhydrate Form D was analyzed by infrared microspectrometry using a Perkin-Elmer 1720X FT-IR spectrometer coupled to a Spectra-Tech IR-Plan microscope. The resulting infrared spectrum is shown in Figures HA and HB.
15
Claims (15)
Applications Claiming Priority (4)
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| GBGB9502297.6A GB9502297D0 (en) | 1995-02-06 | 1995-02-06 | Novel compound |
| GBGB9503112.6A GB9503112D0 (en) | 1995-02-17 | 1995-02-17 | Novel compound |
| GBGB9509807.5A GB9509807D0 (en) | 1995-05-15 | 1995-05-15 | Novel compounds |
| DE19603797A DE19603797C2 (en) | 1995-02-06 | 1996-02-02 | New forms of paroxetine hydrochloride |
Publications (1)
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| DE29623383U1 true DE29623383U1 (en) | 1998-05-20 |
Family
ID=27438286
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| Country | Link |
|---|---|
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-
1996
- 1996-02-02 DE DE29623383U patent/DE29623383U1/en not_active Expired - Lifetime
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