DE2943777A1

DE2943777A1 - Bis:amide(s) of tri:iodo-5-amino-isophthalamide cpds. - useful as X=ray contrast agents, esp. for lymphography (PT 12.12.80)

Info

Publication number: DE2943777A1
Application number: DE19792943777
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dr. Mützel; Heinrich Dr. Pfeiffer; Paul-Eberhard Dr. 1000 Berlin Schulze; Hans-Martin Dr. Siefert; Ulrich Dr. Speck
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1979-10-26
Filing date: 1979-10-26
Publication date: 1981-05-27

Abstract

derivs. of formula (I) are new: (R1 is lower mono- or polyhydroxyalkyl: R2 is H, lower alkyl or R1; each R3 is independently H or lower alkyl; X is an alkylene gp. interrupted by one or more sulphur or selenium atoms and opt. interrupted by O, di(lower alkyl)silyl or tetra(lower alkyl)disiloxane).. Cpds. (I) are X-ray contrast agents which can be used as aq. solns. for direct or indirect lymphography. They have good stability, are free of embolic side-effects, and have excretion times of less than 24 hr.

Description

Trijodierte 5-Aminoisophthalsäure-Triiodinated 5-aminoisophthalic acid

Derivate Gegenstand der Erfindung sind neue trijodierte 5-Aminoisophthalsäurederivate der allgemeinen Formel I worin R1 einen niederen gerad- oder verzweigtkettigen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest, R2 Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder R1, R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, und X ein gerad- oder verzweigtkettiges Alkylen, das durch ein oder mehrere Schwefel- oder Selenatome und gegebenenfalls zusätzlich durch Sauerstoffatome unterbrochen ist bedeuten, und ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und Röntgenkontrastmittel, die Verbindungen der Formel 1 als schattengebende Substanz enthalten.Derivatives The invention relates to new triiodinated 5-aminoisophthalic acid derivatives of the general formula I. where R1 is a lower straight or branched mono- or polyhydroxyalkyl radical, R2 is hydrogen, a lower alkyl radical or R1, R3 are identical or different and are hydrogen or a lower alkyl radical, and X is a straight or branched chain alkylene, which is replaced by one or more sulfur or selenium atoms and optionally also interrupted by oxygen atoms, and a process for the preparation of the compounds of the formula I and X-ray contrast media which contain compounds of the formula 1 as a shading substance.

Der Rest R1 enthält als gerad- oder verzweigtkettiger niederer Mono- oder Polyhydroxyalkylrest 2-8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2-5 Kohlenstoffatome. Geradkettige Restevon R1 bestehen vorzugsweise aus 2-4 Kohlenstoffatomen, verzweigtkettige, vorzugsweise aus 3-5, insbesondere 3 Kohlenstoffatomen. Die Hydroxygruppen im Rest R1 können als primäre oder sekundäre Hydroxygruppen vorliegen.The radical R1 contains as a straight or branched chain lower mono- or polyhydroxyalkyl radical 2-8 carbon atoms, preferably 2-5 carbon atoms. Straight chain residues of R1 consist preferably of 2-4 carbon atoms, branched chain, preferably of 3-5, especially 3 carbon atoms. The hydroxyl groups in the radical R1 can be present as primary or secondary hydroxyl groups.

Der Rest R1 kann 1-5 Hydroxygruppen enthalten, bevorzugt sind 1-3 und insbesondere 2 Hydroxygruppen. Als Reste R1 seien beispielsweise genannt: 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxy-l-methyl-propyl-, l-(Hydroxymethyl)-äthyl-, 3-Hydroxy-l-methyl-butyl-, 2-Hydroxy-isobutyl-, 2,3-Dihydroxypropyl-, 2,3-Dihydroxybutyl-, 2,4-Dihydroxybutyl-, 3, 4-Dihydroxybutyl-, 3-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)-propyl-, 2-Hydroxy-3-(hydroxymethyl)-propyl-, 2,3-Dihydroxy-lmethyl-propyl-, 2-Hydroxy-3-(hydroxymethyl)-butyl-, 2,3,4-Trihydroxybutyl-, 2,4-Dihydroxy-3-(hydroxymethyl) butyl-, 3-Hydroxy-2-bís(hydroxymethyl)-propyl-, 4-Hydroxy-3,3-bis(hydroxymethyl)-butyl-, 4-Hydroxy-2,2-bis(hydroxymethyl)-butyl-, 2-Hydroxy-l,l-bis(hydroxymethyl)-äthyl-, -cH2-(cH oH)4'CH2.oH.The radical R1 can contain 1-5 hydroxyl groups, 1-3 are preferred and especially 2 hydroxyl groups. Examples of radicals R1 include: 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl-, 3-hydroxypropyl-, 3-hydroxy-l-methyl-propyl-, l- (hydroxymethyl) -ethyl-, 3-hydroxy-1-methyl-butyl-, 2-hydroxy-isobutyl-, 2,3-dihydroxypropyl-, 2,3-dihydroxybutyl-, 2,4-dihydroxybutyl, 3, 4-dihydroxybutyl, 3-hydroxy-2- (hydroxymethyl) propyl, 2-hydroxy-3- (hydroxymethyl) propyl, 2,3-dihydroxy-imethyl propyl, 2-hydroxy-3- (hydroxymethyl) butyl, 2,3,4-trihydroxybutyl-, 2,4-dihydroxy-3- (hydroxymethyl) butyl-, 3-hydroxy-2-bis (hydroxymethyl) propyl, 4-hydroxy-3,3-bis (hydroxymethyl) -butyl-, 4-hydroxy-2,2-bis (hydroxymethyl) -butyl-, 2-Hydroxy-l, l-bis (hydroxymethyl) -ethyl-, -cH2- (cH oH) 4'CH2.oH.

Wenn R2 und R3 einen niederen Alkylrest bedeuten, sind damit insbesondere geradkettige Reste mit 1-4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1-2 Kohlenstoffatome, gemeint wie beispielsweise Butyl, Propyl, Äthyl und insbesondere Methyl.If R2 and R3 are a lower alkyl radical, they are in particular straight-chain radicals with 1-4 carbon atoms, preferably 1-2 carbon atoms, are meant such as butyl, propyl, ethyl and especially methyl.

X als gerad- oder verzweigtkettiges Alkylen, das durch ein oder mehrere Schwefel- oder Selenatome unterbrochen ist, kann 2-12, bevorzugt 2-8 Kohlenstoffatome enthalten.X as straight-chain or branched-chain alkylene, by one or more Sulfur or selenium atoms is interrupted, can have 2-12, preferably 2-8 carbon atoms contain.

Insbesondere geeignet ist ein geradkettiges Alkylen mit 2-4 Kohlenstoffatomen, das durch ein oder mehrere, vorzugsweise, durch cin, zwei oder drei Schwefel oder ein oder zwei Selenatome, unterbrochen ist.A straight-chain alkylene with 2-4 carbon atoms is particularly suitable, that by one or more, preferably by cin, two or three sulfur or one or two selenium atoms, is interrupted.

Darüber hinaus kann der Alkylenrest X auch noch zusätzlich durch ein oder zwei4 vorzugsweise ein Sauerstoffatom unterb.ochen sein.In addition, the alkylene radical X can also additionally by a or two, preferably one oxygen atom, be interrupted.

Ist das Alkylen X verzweitigkettig, ist der so gebildete Substituent ein niederer Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere der Methyl- oder auch Äthylrest.If the alkylene X is branched, the substituent thus formed is a lower alkyl radical with 1-4 carbon atoms, especially the methyl or also ethyl residue.

Als Beispiele seien hier genannt -CH2.CH2.s.CH2.CH2-, -CH2-S-S-CH2-, -CH2,CH2-S-S- CH2.CH2-, -CH2-S-CH2.CH2-S-CH2-, -CH2.S-CH2.CH2.CH2.CH2.S.CH2-, -CH2-S-CH2-S-CH2, -CH2.CH2-S-CH2-S-CH2.CH2-, -CH2.CH2-Se-CH2.CH2-, -CH2.S.CH2.CH2-, -CH2-S-CH2.CH2.CH2-, -CH2.CH2-S-CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-CH2-S-CH2-, Für die Röntgendiagnostik, z.B. der harnableitenden Organe und der angiographisch zu erfassenden Gefässe wurden als Kontrastmittel gut verträgliche Salze von 2,4,6-Trijod-benzoesauren entwickelt. Diese Substanzen werden vom Organismus bei höherer Dosierung jedoch nicht ohne Nebenwirkungen toleriert, obgleich ihre Toxizität oft gering ist. Eine ausreichende Darstellung des Gcfaßsystems, der ableitenden Harnwege, aber auch der cerebrospinalen iföhlen und anderer Systeme erfordert die Anwendung hoher Kontrastmittel-Dosierungen oder hoch konzentricrter Lösungen. Damit gewinnen die physiko-chemischen Eigenschaften der Kontrastmittel und deren Lösungen stark an Bedeutung, da wesentliche pharmakologische Effekte wie Schmerz, Blutdruckabfall, Gefäßschädigung und viele andere auf diese zuriickgeffihrt werden müssen.Examples include -CH2.CH2.s.CH2.CH2-, -CH2-SS-CH2-, -CH2, CH2-SS- CH2.CH2-, -CH2-S-CH2.CH2-S-CH2- , -CH2.S-CH2.CH2.CH2.CH2.S.CH2-, -CH2-S-CH2-S-CH2, -CH2.CH2-S-CH2-S-CH2.CH2-, -CH2.CH2-Se-CH2.CH2-, -CH2.S.CH2.CH2-, -CH2-S-CH2.CH2.CH2-, -CH2.CH2-S-CH2-CH2-CH2-, -CH2 -O-CH2-CH2-S-CH2-, For X-ray diagnostics, eg of the urinary organs and the vessels to be recorded angiographically, well-tolerated salts of 2,4,6-triiodo-benzoic acids have been developed as contrast media. However, these substances are not tolerated by the organism without side effects at higher doses, although their toxicity is often low. A sufficient representation of the gastric system, the lower urinary tract, but also the cerebrospinal cavities and other systems requires the use of high doses of contrast media or highly concentrated solutions. The physico-chemical properties of the contrast media and their solutions thus gain in importance, since essential pharmacological effects such as pain, drop in blood pressure, vascular damage and many others must be attributed to them.

Mit der Entwicklung der Dimeren durch Verknüpfung von zwei trijodierten Benzoesäuren konnten gegenüber den monomeren trijodierten Benzoesäuren unter anderem die neurale Verträglichkeit verbessert und die Vasolidation in der Angiographie vermindert werden. Durch den etwas geringeren osmotischen Druck, zum Beispiel der dimeren Iocarminsäure (als Dimegluminsalz) erhöht sicli dessen Konzentration im Harn.With the development of the dimers by linking two triiodinated ones Benzoic acids were able to compete with the monomeric triiodinated benzoic acids, among other things improves neural tolerance and vasolidation in angiography be reduced. Due to the slightly lower osmotic pressure, for example the dimeric iocarminic acid (as dimeglumine salt) increases its concentration in the Urine.

Illit der Einführung des nicht-ionischen Netrizamids gelang es erstmals bei einem monomeren trijodierten Kontrastmittel den osmotischen Druck bedeutend zu senken.The introduction of the non-ionic netrizamide succeeded for the first time Significant osmotic pressure in the case of a monomeric triiodinated contrast agent to lower.

Auch beim Metrizamid blieb der osmotische Druck einer beispielsweise für die Angiographie geeigneten Lösung (300 mS Jod/ml) mit 12 atm noch beträchtlich über dem osmotischen Druck des Blutes (7,5 atn).With metrizamide, too, the osmotic pressure remained one example solution suitable for angiography (300 mS iodine / ml) with 12 atm is still considerable above the osmotic pressure of the blood (7.5 atn).

Seine Eignung in der Myelographie, Angiographie unl rographie wurde in mehreren Arbeiten der Acta Radiol.Suppl.Its suitability in myelography, angiography and rography has been established in several works of the Acta Radiol.Suppl.

335(1973) beschrieben. Dagegen sind alle bisher beschriebenen wasserlöslichen Kontrastmittel, ebenso wie das Metrizamid, nicht für die Lymphographie geeignet.335 (1973). In contrast, all of the previously described are water-soluble Contrast media, like metrizamide, are not suitable for lymphography.

Eine wichtige Rolle spielen die physikalischen Eigenschaften auch bei einem Röntgenkontrastmittel für die Anwendung in der Lymphographie.The physical properties also play an important role for an X-ray contrast medium for use in lymphography.

In der medizinischen Praxis werden für die Lymphographie zur Zeit überwiegend jodierte Öle, z.B. jodierte Fettsäureester des Mohnöls, verwendet. Diese Mittel zeigen einerseits zwar eine gute Speicherfähigkeit in den Lymphknoten und gute Kontrastwirkung, sind aber andererseits aufgrund ihrer bekannten Nebenwirkungen weder allgemein noch problemlos anwendbar. Sie können im Hinblick auf die leichte Verletzlichkeit der Lymphgefäße, insbesondere bei zu schneller Applikation, Lymr)hgefäßläsionen begünstigen. Eine Reihe von Nachteile sind im Ölcharakter dieser Kontrastmittel begründet: da die Suspendierung des Ols erst im Blut erfolgt, ist die Öltröpfchengröße nicht im voraus bestimmbar.In medical practice are currently used for lymphography iodized oils, e.g. iodized fatty acid esters of poppy seed oil, are predominantly used. These On the one hand, agents show a good storage capacity in the lymph nodes and good contrast effect, but are on the other hand due to their known side effects neither generally nor easily applicable. You can in terms of easy Vulnerability of the lymph vessels, especially if applied too quickly, lymph vessel lesions favor. The oily character of these contrast media has a number of disadvantages Justified: since the suspension of the oil only takes place in the blood, the size of the oil droplets is important not determinable in advance.

Fallen die Öltröpfchen zu groß aus, sind häufig 01-mikroembolien, z.B. in der Lunge, unvermeidbar.If the oil droplets are too large, 01 microembolisms are common, e.g. in the lungs, unavoidable.

Da die Aufnahme der großen Öltröpfchenaus dem interstitiellen Räumen in die Lymphkapzlaren kaum möglich ist, gelingt eine Darstellung der Lymphbahnen und Lymphknoten beispielsweise nach subkutaner oder intraparenciiymatoser Injektion nur in Ausnahmefällen.Because the absorption of large oil droplets from the interstitial spaces In the lymphatic capillary is hardly possible, a representation of the lymphatic channels succeeds and lymph nodes, for example after subcutaneous or intraparenal injection only in exceptional cases.

Letzterer Nachteil ist nur durch endolymphatische Applikation zu überwinden, wobei jedoch eine ebenfalls nicht komplikationslose vorherige Farbstoffmarkierung und operative Freilegung der Lymphgefäße unter Lokalanästhesie in Kauf genommen werden muß. The latter disadvantage is only due to endolymphatic application overcome, but with a likewise not uncomplicated previous dye marking and operative exposure of the lymph vessels under local anesthesia must become.

Schließlich ist nicht unbeachtlich, daß die Kontrastmittel auf Basis jodierter Öle nach erfolgter Applikation nur sehr langsam wieder ausgeschieden werden In Abhängigkeit von der Zubereitungsform beträgt die Ausscheidungszeit Wochen bis Monate. Finally, it is not negligible that the contrast agent is based on iodized oils can only be excreted very slowly after application Depending on the form of preparation, the elimination time ranges from weeks to Months.

Die aufgezeigten Nachteile hat man versucht durch Emulgieren dieser jodierten Olo zu überwinden. Dadurch wurde zwar erreicht, die Viskosität und Tröpfchengröße zu verrringern, wodurch die Kap1slalpassage werbes.tert und bei Stabilität der Emulsion das Embolisationsrisiko gesenkt werden konnte.The disadvantages shown have been tried by emulsifying them Overcoming iodized Olo. This achieved the viscosity and droplet size to reduce, whereby the Kap1slalpassage werbes.tert and with stability of the emulsion the risk of embolization could be reduced.

Diese Teilerfolge konnten jedoch nur durch andere Nachteile erkauft werden. Beispielsweise genannt seien in diesem Zusammenhang: effektive Reduktion des Jodgehalts pro ml Kontrastmittel, und damit verbunden unausbleiblicher Kontrastvcrlust, grössere Lokaltoxizität am Lymphknoten, hepatotoxische Effekte und histologisch nachweisbare Fremdkörperreaktion,verstärkt durch beigefügte Emulgatoren.These partial successes could only be bought at the cost of other disadvantages will. Examples include: effective reduction the iodine content per ml of contrast medium, and the associated inevitable loss of contrast, greater local toxicity at the lymph node, hepatotoxic effects and histologically Detectable foreign body reaction, reinforced by the added emulsifiers.

Alle Kontrastmittel auf Basis jodierter Öle sind wenig stabil und aufgrund der dargestellten Nebenwirkungen nur begrenzt anwendbar. All contrast media based on iodized oils are not very stable and only applicable to a limited extent due to the side effects presented.

Die bekannten wasserlöslichen organischen Jodverbindungen in den üblichen Zubereitungen fiir Uro- und Angiographie erwiesen sich ebenfalls als wenig bis gar nicht geeignet fiir die Lymphographie, weil sie nach Applikation zu schnell wieder aus dem Lymphgcfäßsystem hinausdiffundieren. Auf dieser mangelhaften Speicherfähiglceit in den Lymphknoten sind diese wässrigen Zubereitangaformen bestenfalis begrenzt geeignet fiir die periphere Lymphangiographie.The known water-soluble organic iodine compounds in the usual Preparations for urography and angiography were also found to be little or no not suitable for lymphography because it reappears too quickly after application diffuse out of the lymphatic system. On this inadequate storage capacity In the lymph nodes, these aqueous formulation forms are limited at best suitable for peripheral lymphangiography.

Auch Versuche mit Kristallsuspensionen auf Basis Kernjodierter Aromaten,wie z.B. mit Jodamid oder Tetraiodteraphthalsäurederivaten, führten aufgrund ihrer zu geringen Verträglichkeit (Entzundungseffekte an der Injektionsstelle und im Lymphsystem) und ihrerzu langen Ausscheidungszeit (Tage bis Wochen) nicht zu in der medizinischen Praxis brauchbaren Kontrastmitteln für die Lymphographie.Also experiments with crystal suspensions based on nuclear iodized aromatics, such as e.g. with iodamide or tetraiodteraphthalic acid derivatives, due to their to poor tolerance (inflammatory effects at the injection site and in the lymphatic system) and their excessively long elimination time (days to weeks) is not an issue in the medical field Practice usable contrast media for lymphography.

Zusammenfassend ist festzustellen, dass die Lymphographie mit diesen bekannten Röntgenkontrastmitteln nicht ohne Risiko möglich und deshalb nur stationär durchfiihrbar ist, wobei der Patient sehr sorgfältig auf seine Eignung für diese Untersuchung getestet werden muss. Fiir die Durchführung einer solchen Untersllchung werden ab Eignungstest bis zur eigentlichen Lymphographie mindestens drei Tage benötigt.In summary, the lymphography with these known X-ray contrast media are not possible without risk and therefore only stationary is feasible, the patient being very careful about his suitability for this Investigation needs to be tested. To carry out such an investigation At least three days are required from the aptitude test to the actual lymphography.

Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zu Grunde, neue schattengebende Substanzen auf Basis kernjodierter Aromaten und Röntgenkontrastmittel zu entwickeln, die zur Darstellung von Körperhohlräumen allgemein und insbesondere auch für die Lymphographie, anwendbar sind.The present invention was based on the object of providing new shading To develop substances based on nuclear iodized aromatics and X-ray contrast media, the representation of body cavities in general and in particular also for the Lymphography, are applicable.

Es wurde gefllnden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I in hervorragender Weise ais schattengebende Substanzen in Röntgenkontrastmitteln geeignet sind.It was found that the compounds according to the invention of the general Formula I excellently as shading substances in X-ray contrast media are suitable.

Uberraschenderweise ist die wässrige Lösung von Verbindungen der Formel I auch in der direkten und indirekten Lymphogrci phie anwendbar.Surprisingly, the aqueous solution of compounds is of the formula I can also be used in direct and indirect lymphography.

Unter indirekter Lymphographie versteht man alle Methoden, bei denen schattengebende Substanzen z.B. in die Haut und Unterhaut, Schleimhäute, parenchymatöse und nichtparenchymatöse Organe, seröse und cavitäre Höhlen, Muskeln und Knorpel und Knochen, appliziert werden.Indirect lymphography means all methods in which Shading substances e.g. in the skin and subcutaneous tissue, mucous membranes, parenchymatous and non-parenchymal organs, serous and cavitary cavities, muscles and cartilages and bones.

Die Verbindungen der Formel I sind sehr gut wasserlöslich,ohne mit dem Nachteil einer verstärkten Diffusion durch die Lymphgefäßwände belastet zu sein. Die erhaltenen Lymphogramme sind somit ausgezeichnet durch eine scharfe Begrenzung gegenüber der Umgebung. Die Röntgenkontrastmittelzubereitungen auf Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen sind sehr beständig, sind weder luft- noch lichtempfindlich und zeigen weder in Substanz noch in Lösung eine unerwünschte Jodabspaltung.The compounds of formula I are very soluble in water without having the disadvantage of increased diffusion through the lymph vessel walls to be burdened. The lymphograms obtained are thus distinguished by a sharp delimitation towards the environment. The X-ray contrast medium preparations based on the compounds according to the invention are very stable, are neither air- nor light-sensitive and show neither in substance nor in solution an undesirable Elimination of iodine.

Bezüglich der Verträglichkeit ist von besonderem Vorteil, daß sie nicht mit dem Embolisationsrisiko belastet sind. With regard to compatibility, it is particularly advantageous that they are not burdened with the risk of embolization.

Die Speicherfähigkeit der erfindungsgemäßen Kontrastmittel im Lymphgefäßsystem sowohl nach direkter als auch indirekter Applikation ist gut. Bereits nach 5 bis 20 Minuten ist der Verlauf der Lympfangien und die Lymphknoten optimal kontrastiert. The storage capacity of the contrast media according to the invention in the lymphatic system both direct and indirect application is good. Already after 5 to 20 minutes the course of the lymphatic tangia and the lymph nodes are optimally contrasted.

Das Kontrastmittel verbleibt 45 bis 60 Minuten im Lymphsystem und wird innerhalb etwa 24 Stunden über die Niere ausgeschieden. Da mit Verwendung der erfindungsgemässen Röntgenkontrastmittel in der Lymphographie der bisher notwendige Eignungstest nicht erforderlich ist, kann bei Verwendung dieser Nittel das erwünschte Lymphogramm ohne stationäre Behandlung erstellt werden, wodurch sicli die Behandlungsdauer auf maxirnc-il 1 1/2 bis 4 Stunden verkürzt.The contrast agent remains in the lymphatic system for 45 to 60 minutes is excreted via the kidneys within about 24 hours. Since using the X-ray contrast media according to the invention in lymphography the previously necessary If aptitude test is not required, the desired one can be achieved when using these agents Lymphogram can be created without inpatient treatment, which sicli the duration of treatment shortened to maxirnc-il 1 1/2 to 4 hours.

Ein weiterer sehr wesentlicher Vorteil der erfindungsgemässen Röntenkontrastrnittel auf Basis der Verbindungen gemäss Formel indirekte Ist die Darstellbarkeit des Lymphsystems mindestens bis zur ersten, zum Teil aber auch bis zur zweiten Lymphknotenstation, wodurch die Früherkennung krankhafter Veränderllngen, z.B. eines metastatischen Befalls, und deren rechtzeitige Bekämpfung ermöglicht wird.Another very important advantage of the X-ray contrast media according to the invention Based on the compounds according to the formula indirect Is the visualization of the lymphatic system at least up to the first, but sometimes also up to the second lymph node station, whereby the early detection of pathological changes, e.g. a metastatic Infestation, and its timely control is made possible.

In der nachfolgenden Tabelle ist die vorteilhafte Wirkung der er£irdungsgemässen Verbindungen in der Lymphographie am Beispiel von Thiodipropionsäure-bis-[3,5-bis(2,3-dihydroxypropy-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijod-anilid] (A) im Vergleich zum Fettsäue~äthylester des jodierten Oleum Papaveris (D) gegenübergestellt. Die Testergebnisse wurden am Hund mit in der Lymphographie üblichen Testmethoden nach direkte und indirekter Applikation ermittelt.The table below shows the advantageous effect of the according to the invention Compounds in lymphography using the example of thiodipropionic acid-bis- [3,5-bis (2,3-dihydroxypropy-N-methyl-carbamoyl) -2,4,6-triiodo-anilide] (A) in comparison to the fatty acid ethyl ester of the iodized oleum papaveris (D) juxtaposed. The test results were included in the lymphography on the dog common test methods determined after direct and indirect application.

T a 1) e 1 1 e Bewertungs- B A parameter Anwendungs- direkte Lympho- dierkte und indirek- möglichkeit graphie te Lymphographie Beständigkeit licht-luftempfind- stabil lich (J-Abspaltung) Vertröglichkeit Embolie-Risiko keine Embolien Verweilzeit im Wochen bis Monate Stunden Körper Darstellungsbe- keine Darstellung Darstellung des Lymph- reich bei indi- des Lymphsystems systems bis mindestens rekter Lymphogra- der ersten Lymphknoten- phie station Behandlungszeit mindestens 3 Tage maximal 4 Stunden A = Thiodipropionsäure-bis-[3,5-bis(2,3-dihydroxypropyl-N methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijod-anilid] B I?ettsäureäthylester des jodierten Oleum Papaveris Die erfindungsgemäßen Vcrbindungcn sind aber nicht nur für die Lymphographie geeignet. Aufgrund ihrer physikalischen Eigenschaften, wie z.B. hohe Wasserlöslichkeit und niedriger osmotischer Druck und pharmakologischen Eigenschaften, wie z.B. extrem geringe diuretische Wirkung, sind sie als schattengenbende Substanzen auch auf verschiedenen Anwendungsgebieten von wasserlöslichen Röntgenkontrastmitteln, insbesondere zur Darstellung von Körperhöhlen und auch z.B. ableitende Harnwege inclusive der retrograden Urographie, Magen-, Darm-Kanal, Histerosalpingographie, Gelenkhöhlen, Cerebrospinales und Tracheobronchiales System hervorragend geeignet. In allen Fällen komlnt es durch die neuen Röntgenkontrastmittel zu einer besonders guten Detail-Erkennbarkeit der dargestellten Strukturen.T a 1) e 1 1 e Valuation BA parameter Direct use of lymph nodes and indirect possibility of graphed lymphography Resistance to light-air-sensitive lich (J spin-off) Tolerance embolism risk no embolism Dwell time in weeks to months hours body Representation no representation Representation of the lymphatic rich in the Indian lymphatic system up to at least rect lymphograph- the first lymph node- phie station Treatment time at least 3 days and a maximum of 4 hours A = thiodipropionic acid-bis- [3,5-bis (2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl) -2,4,6-triiodo-anilide] fatty acid ethyl ester of the iodized oleum papaveris The compounds according to the invention are not only for suitable for lymphography. Due to their physical properties, such as high water solubility and low osmotic pressure and pharmacological properties, such as extremely low diuretic effect, they are also used as shadow-generating substances in various areas of application of water-soluble X-ray contrast media, in particular for the representation of body cavities and also, for example, urinary tract including the retrograde Urography, gastric, intestinal canal, histerosalpingography, joint cavities, cerebrospinal and tracheobronchial systems are excellently suited. In all cases, the new X-ray contrast media result in particularly good detail recognizability of the structures shown.

Die Erfindung betrifft somit auch neue Röntgenkontrast mittel auf Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen der formel 1. The invention thus also relates to new X-ray contrast medium Basis of the compounds of the formula 1 according to the invention.

Die Herstellung der neuen Röntgenkontrastmittel auf Basis der erfii ungsgemäXen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. dadurch, daß man die schattengebende Substanz mit den inder Galenik üblichen Zusätzen, z.B. Stabilisatoren wie Natriumedetat, Calcium-di-natriumedetat, physiologisch verträgliche Puffer, Natriumchlorid u.ä., in eine für die intravenöse Applikation geeignete Form bringt. The production of the new X-ray contrast media based on the erfii Compounds of the general formula (I) in accordance with the invention are made in a manner known per se Way, e.g. by mixing the shading substance with the galenics common additives, e.g. stabilizers such as sodium edetate, calcium disodium edetate, physiologically compatible buffers, sodium chloride and the like, in one for the intravenous Application brings suitable form.

Die Konzentration der neuen Röntgenkontra3tmittel im wäßrigen Medium richtet sich ganz nach der röntgendiagnostischen Methode. Die bevorzugten Konzentrationen und Dosierungen der neuen Verbindungen bewegen sich in den Bereichen von 50-400 mg J/ml für die Konzentration und 5-500 ml für die Dosierung. Besonders bevorzugt sind Konzentrationen zwischen 100-400 mg J/ml. The concentration of the new X-ray contrast media in the aqueous medium depends entirely on the X-ray diagnostic method. The preferred concentrations and dosages of the new compounds will range from 50-400 mg J / ml for the concentration and 5-500 ml for the dosage. Particularly preferred are concentrations between 100-400 mg J / ml.

Sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen speziell für die Lymphographie verwendet werden, erfolgt die Herstellung der wäßrigen Kontrastmittellösung z.B. in der Weise, daß man die entsprechende Wirksubstanz bei Haumtemperatur in Wasser zur Injektion einrührt und dabei den po erst mit Säure oder Basen oder auch mit üblichen Puffersystemen so einstellt, daß sich die Substanz vollständig löst. Are the compounds according to the invention intended specifically for lymphography are used, the preparation of the aqueous contrast medium solution takes place e.g. in such a way that the appropriate active ingredient at skin temperature in water Stir in for injection and the po first with acids or bases or with conventional buffer systems so that the substance dissolves completely.

Für dieses Anwendungsgebiet bewegen sich die bevorzugten Konzentrationen und Dosierungen in den Bereichen 200-400 mg J/ml für die Konzentration und 1-50 ml für die Dosierung.The preferred concentrations range for this area of application and dosages in the ranges 200-400 mg J / ml for the concentration and 1-50 ml for the dosage.

Schliesslich betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung von trijodierten 5-Aminoisophthalsäurederivaten der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise ein Tetracarbonsäuretetrachlorid der allgemeinen Formel II worin R, und X die obengenannte Bedeutung haben, mit einem Amin worin It und R9 die obengenannte Bedeutung ha-1 ben, umsetzt.Finally, the present invention also relates to a process for the preparation of triiodinated 5-aminoisophthalic acid derivatives of the general formula I, characterized in that a tetracarboxylic acid tetrachloride of the general formula II is used in a manner known per se wherein R, and X have the abovementioned meaning, with an amine in which It and R9 have the abovementioned meaning.

Die Amidierung der COCl-Gruppen wird in einem geeigneten, zweckmässigerweise polaren Lösungsmittel bei 0 - 100°C, vorzugsweise bei 20 - 80 C, durchgeführt. Als geeignete Lösungsmittel seien beispielsweise genannt Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexametapol u.ä. und deren Gemische. Da die Amidierungsreaktion exotherm verläuft, ist es gegebenenfalls zweckmäßig, das Reaktionsgemisch leicht zu kühlern, um die Reaktionstemperatur unter 60°C halten zu können.The amidation of the COCl groups is carried out in a suitable, expedient manner polar solvent at 0-100.degree. C., preferably at 20-80.degree. as suitable solvents are, for example, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, Dimethylacetamide, Hexametapol and the like. and their mixtures. Because the amidation reaction If the reaction mixture is exothermic, it may be advantageous to light the reaction mixture to cool in order to keep the reaction temperature below 60 ° C.

Der wallrend der Amidierungsreaktion freiwerdende Chlorwasserstoff wird entweder durch einen entsprechenden Überschuß an Base oder durch Zusatz eines üblichen Protonenakzeptors gebunden.The hydrogen chloride released during the amidation reaction is either replaced by an appropriate excess of base or bound by adding a conventional proton acceptor.

Als Protonenakzeptorcn zur Neutralisation des bei der Amidierung entstehenden Chlorwasserstoffs verwendet man vorteilhaft tertiäre Amine, wie z.B. Triäthylamin oder Tributylamin.As proton acceptors for the neutralization of the amidation Hydrogen chloride, it is advantageous to use tertiary amines such as triethylamine or tributylamine.

Die im Reaktionsverlauf anfallenden anorganischen oder organischen Salze werden in bekannter Weise abgetrennt, vorteilhaft z.B. mit Hilfe üblicher Ionenaustauschersäulen oder durch Filtration über belcannte Adsorbentien, wie z.B. Diaion oder Amberlite .YAD-2 und 4.The inorganic or organic occurring in the course of the reaction Salts are separated off in a known manner, advantageously, for example, with the help of conventional ones Ion exchange columns or by filtration through scanned adsorbents, such as e.g. Diaion or Amberlite .YAD-2 and 4.

Die verfahrensgemän eingesetzten neuen Tetracarbonsäuretetrachloride der Formel II erhält man nach an sich bekannten Methoden aus dom bekannten 5-Amino- bzw. 5-nieder-Alkylamino-2m4m6-trijodisophthalsäuredichlorid durch Kondensation mit dein Dichlorid einer aliphatischen Dicarbonsäure der Formel Cl-CO-X-CO-Cl, worin X die obengenannte Bedeutung hat. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei über 100 OC. Als Reaktionsmedium sind organische Lösungsmittel1 z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol und Toluol, insbesondere aber incrte polare Lösungsmittel wie Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Dioxan, Tetrahydrofuran u.a. geeignet. Die bei der Umsetzung gebildeten dimeren Tetracarbonsäuretetrachloride der allgemeinen Formel II kristallisieren entweder aus oder werden durch Einengen der Lösungen im Vakuum isoliert.The new tetracarboxylic acid tetrachlorides used in accordance with the process of the formula II is obtained by methods known per se from dom known 5-amino or 5-lower-alkylamino-2m4m6-triiodoisophthalic acid dichloride by condensation with your dichloride of an aliphatic dicarboxylic acid of the formula Cl-CO-X-CO-Cl, in which X has the meaning given above. The conversion takes place preferably above 100 OC. Organic solvents1 are e.g. aromatic hydrocarbons as reaction medium such as chlorobenzene and toluene, but especially polar solvents such as dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dioxane, tetrahydrofuran, etc. are suitable. The implementation formed dimeric tetracarboxylic acid tetrachlorides of the general formula II crystallize either from or are isolated by concentrating the solutions in vacuo.

Sind im Tetracarbonsäuretetrachlorid der Formel II die Substituenten R3 ungleich (ein R3 = H, das andere R3 = niederes Alkyl, vorzugsweise Methyl) erfolgt die Umsetzung stufenweise, indem man in an sich bekannter Weise, z.B. wie oben beschrieben, 5-nieder-Alkylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäuredichlorid mit Cl.CO-X-COOCH3.(X hat die oben angegebene Bedeutung) umsetzt, dcii entstandenen Halbester in üblicher Weise verseift und die Trisciure in Fortn ihres Natriutnsalzes isoliert. Are the substituents in the tetracarboxylic acid tetrachloride of the formula II R3 is not the same (one R3 = H, the other R3 = lower alkyl, preferably methyl) the implementation step by step, in a manner known per se, e.g. as described above, 5-lower-alkylamino-2,4,6-triiodoisophthalic acid dichloride with Cl.CO-X-COOCH3. (X has the meaning given above) converts, dcii resulting half esters in the usual Way saponified and the Triscure in Fortn of its sodium salt isolated.

Das Na-Salz wird anschließend mit z.B. Phosphorpentschlorid in üblicher Weise in das entsprechende Tricarbons3ure-tri-chlorid überführt, das schließlich mit 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäuredichlorid nach an sich bekannten Methoden, z.B. wie oben beschrieben, zum letztlich gewünschten Tetracarbonsäuretetrachlorid der Formel II, in dem der eine Substituent R3 ein niederes Alkyl (vorzugsweise Methyl) und der andere Substituent R3 ein Wasserstoff bedeutet, kondensiert wird.The sodium salt is then mixed with e.g. phosphorus pentchloride in the usual way Way into the corresponding tricarboxylic acid trichloride, which finally with 5-amino-2,4,6-triiodoisophthalic acid dichloride according to methods known per se, e.g., as described above, to the ultimately desired tetracarboxylic acid tetrachloride of the formula II, in which the one substituent R3 is a lower alkyl (preferably methyl) and the other substituent R3 is hydrogen, is condensed.

Die Dicarbonsäuredichloride der Formel Cl-CO-X-COCl bzw. der Halbester Cl-CO-X-CO-OCH3, worin X die oben angegebene Bedeutung hat, sind an sich bekannt. The dicarboxylic acid dichlorides of the formula Cl-CO-X-COCl or the half-esters Cl-CO-X-CO-OCH3, in which X has the meaning given above, are known per se.

Die Herstellung der Vorstufen dieses Vebindungstyps erfolgt somit nach bekannten Methoden, wie sie beispielsweise in der offengelegten deutschen Patentanmeldung DOS 2 028 556 und von David K. Laing et al-, J.Chem.Soc.Dalton Trans. 1975 (21) 2297, beschrieben sind. The preliminary stages of this type of connection are thus produced according to known methods, such as those in the laid-open German patent application DOS 2 028 556 and by David K. Laing et al-, J. Chem. Soc. Dalton Trans. 1975 (21) 2297.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung. The following exemplary embodiments serve for further explanation of the present invention.

Beispiel 1 595,7 g = 1 Mol 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäuredichlorid werden in 600 ml Dioxan heiß gelöst. Zu der siedenden Lösung werden unter Rühren innerhalb von 20 Minuten 97,3 ml 600 mol Thiodipropionsäuredichlorid getropft. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluß (Badtemp. 120-130°C) gerührt. Nach etwa 1 Stunde fällt ein Niederschlag aus.Example 1 595.7 g = 1 mole of 5-amino-2,4,6-triiodo-isophthalic acid dichloride are dissolved in 600 ml of hot dioxane. Add to the boiling solution with stirring 97.3 ml of 600 mol of thiodipropionic acid dichloride were added dropwise within 20 minutes. Afterward the reaction mixture is stirred under reflux (bath temp. 120-130 ° C.) for 4 hours. A precipitate separates out after about 1 hour.

Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird der Niederschlag abgesaugt und bei 500C im Vakuum über Ätznatron ohne Luftstrom getrocknet. Rohausbeute: 543 g = 407 mMol = 81,4 % der Theorie. Das rohe Tetrachlorid wird nochmals 30 Minuten mit 750 ml Dioxan auf dem Dampfbad ausgerührt; nach Abkühlen auf Raumtemperatur abgesaugt, mit wenig Dioxan gewaschen und bei 5000 in Vakuum über ätznatron ohne Luftstrom getrocknet.After stirring overnight at room temperature, the precipitate is filtered off with suction and dried at 500C in a vacuum over caustic soda without a stream of air. Raw booty: 543 g = 407 mmol = 81.4% of theory. The crude tetrachloride is used for another 30 minutes stirred with 750 ml of dioxane on the steam bath; after cooling to room temperature Sucked off, washed with a little dioxane and at 5000 in vacuo over caustic soda without Airflow dried.

Ausbeute: 435 g = 305 mMol = 61 % der Theorie mit 6,5 % Dioxan, Schmelzpunkt 253-254°C (Zersetzung).Yield: 435 g = 305 mmol = 61% of theory with 6.5% dioxane, melting point 253-254 ° C (decomposition).

285 g = 200 mMol Thiodipropionsäure-bis-(3,5-chlorcarbonyl-2,4,6-trjod-anilid werden in 500 ml Dimethylacetamid gelöst und auf 50°C erwärmt. Bei 50°C werden innerhalb 45 Minunten unter Rühren 105 g = 1 Mol N-Methylamino-propandiol-(2,3) gelöst in 300 ml Dimethylacetamid zugetropft, wobei eine Wärmetönung bis t580C auftritt. Es werden 237,6 ml = 1 Mol Tributylamin zugegeben, dann wird 4 Stunden bei ca. 50°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.285 g = 200 mmoles of thiodipropionic acid bis (3,5-chlorocarbonyl-2,4,6-triodo-anilide are dissolved in 500 ml of dimethylacetamide and heated to 50.degree. At 50 ° C within 45 minutes with stirring 105 g = 1 mol of N-methylamino-propanediol- (2,3) dissolved in 300 ml of dimethylacetamide were added dropwise, with an exothermic reaction up to t580C. It 237.6 ml = 1 mol of tributylamine are added, then 4 hours at about 50 ° C and stirred overnight at room temperature.

Das Reaktinnsgemisch wird dann mit 40 ml = 480 mMol konzentrierter Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt und tropfenweise in 4 1 Methylenchlorid eingerührt. Nach 30 Minuten Rühren wird der Niederschlag abgesaugt, nochmals 30 Vilnuten mit 1,5 Liter Methylenchlorid ausgerührt, abgesaugt und bei 40°C im Vakuum getrocknet.The reaction mixture is then concentrated with 40 ml = 480 mmol Hydrochloric acid is added until the reaction is acidic and 4 liters of methylene chloride are added dropwise stirred in. After stirring for 30 minutes, the precipitate is filtered off with suction, again for 30 minutes Vilnuten stirred with 1.5 liters of methylene chloride, filtered off with suction and at 40 ° C in a vacuum dried.

Rohausbeute: 364 g.Crude yield: 364 g.

200 g Rohware (pH 4-5) werden in 2 Liter Methanol warm gelöst, filtriert und über einen schwach basischen Anionen-Austauscher, z.B. Levatit MP 7080, ca. 5 Liter gegeben. Tropfgeschwindigkeit ca. 1 Liter/h. Die Lösung flient mit ca. pH 10 ab. Am Rotavapor wird das Filtrat auf 2 Liter eingeengt. Die erhaltene methanolische Lösung wirdl dann über einen schwach sauren Kationen-Austauscher, z. B. Levatit CP 3050, 5 Liter gegeben. Die Lösung fließt farblos mit pH s6 ab. Die erhaltene methanolische Lösung wird auf 1,2 Liter eingeengt. In der Siedehitze wurden dann 2,4 Liter i-Propanol zugetropft. Dabei bildet sich eine ölige Abscheidung, die beim Abkühlen erstarrt. Nach Rühren über Nacht wird der Niederschlag abgesaugt, mit wenig i-Propanol kalt gewaschen und mit Äthanol ausgerührt. Der feste Rückstand wird abgesaugt. Nach Trocknen im Vakuum bei 1000C erhält man 100 g Thiodipropionsäure-bis-[3,5-bis-(2,3-Dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijodanili; Fp,20-2600C (Zersetzung).200 g of raw material (pH 4-5) are warm in 2 liters of methanol solved, filtered and passed through a weakly basic anion exchanger, e.g. Levatit MP 7080, given about 5 liters. Drop speed approx. 1 liter / h. The solution flies with approx. pH 10. The filtrate is concentrated to 2 liters on a Rotavapor. The received methanolic solution is then passed through a weakly acidic cation exchanger, z. B. Levatit CP 3050, 5 liters. The solution flows off colorless with pH s6. The methanolic solution obtained is concentrated to 1.2 liters. In the boiling heat 2.4 liters of i-propanol were then added dropwise. This forms an oily deposit, which solidifies as it cools. After stirring overnight, the precipitate is suctioned off, Washed cold with a little i-propanol and extracted with ethanol. The solid residue is sucked off. After drying in vacuo at 100 ° C., 100 g of thiodipropionic acid-bis- [3,5-bis- (2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl) -2,4,6-trijodanili; Mp, 20-2600C (decomposition).

Beispiel 2 20 g = 15 mMol Thiodipropionsäure-bis-[3,5-bis(chlorcarbonyl)-2,4,6-trijodanilid] werden in 50 ml Dimethylacetamid gelöst auf 50° C erwärmt. Bei 50° C werden innerhalb von 30 Minuten unter Rühren 6,8 g = 75 mMol 1-Amino-propandiol-2,3 zugetropft, dabei leichte Wärmetönung. Es werden 17,8 ml = 75 mMol Tributylamin zugegeben und 4 Stunden bei 500 C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und tropfenweise in 300 nl Methylenchlorid eingeriihrt. Nach Absaugen und Waschen des Niederschlag mit Methylenchlorid wird im Vakuum bei 40°C getrocknet. Das Rohprodukt wird über einen in Dimethylacetamid aufbereiteten schwach basischen Anioenen- und nachfolgend schwach sauren Kationenaustausscher gegeben. Man erhält eine fast farblose Lösung, die auf 200 ml eingeengt wird. Es werden nun etwa 300 ml isopropanol zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wird abgesuagt, mit Isopropanol gewaschen und mit wenig Wasser ausgerührt. Der Niederschlag wird bei 500 C im Vakuum 10 Stunden getrocknet.Example 2 20 g = 15 mmol of thiodipropionic acid-bis- [3,5-bis (chlorocarbonyl) -2,4,6-triiodanilide] are dissolved in 50 ml of dimethylacetamide and heated to 50.degree. At 50 ° C within 6.8 g = 75 mmol of 1-aminopropanediol-2,3 were added dropwise over a period of 30 minutes with stirring, thereby slight heat tint. 17.8 ml = 75 mmol of tributylamine are added and 4 hours stirred at 500 ° C. and overnight at room temperature. The reaction mixture is then acidified with concentrated hydrochloric acid and added dropwise in 300 nl methylene chloride stirred in. After suctioning off and washing the precipitate with methylene chloride dried in vacuo at 40 ° C. The crude product is in dimethylacetamide processed weakly basic anion and subsequently weakly acidic cation exchangers given. An almost colorless solution is obtained, which is concentrated to 200 ml. It about 300 ml of isopropanol are now added. The received precipitation is canceled, washed with isopropanol and stirred up with a little water. The precipitation will dried at 500 ° C. in vacuo for 10 hours.

Elan erhält 17,5 g = 11,3 mMol = 75 % der Theorie an Thiodipropionsäure -bis-E3,5-bis(2,3-dihydroxypropylcarbamoyl)-2,4,6-trijodanilid]; Fp. 3000C (Zersetzung).Elan receives 17.5 g = 11.3 mmol = 75% of theory of thiodipropionic acid -bis-E3,5-bis (2,3-dihydroxypropylcarbamoyl) -2,4,6-triiodanilide]; M.p. 3000C (decomposition).

Beispiel 3 20 g = 15 mMol Thiodipropionsäure-bis-/3,5-bis(chlorcarbonyl)-2,4,6-trijodanilid] werden in ein 500C heißes Gemisch von 200 ml Dioxan und 42 g = 300 mMol N-Methylpropandiol-1,3 langsam eingetragen. Das feste Tetrachlorid löst sich unter Wärmetönung schnell auf. Man rührt 2 Stunden bei 50 0C nach. In die Suspension werden nach Abkühlen 200 ml Dichlormethan eingerührt.Example 3 20 g = 15 mmol thiodipropionic acid-bis- / 3,5-bis (chlorocarbonyl) -2,4,6-triiodanilide] are in a 500C hot mixture of 200 ml of dioxane and 42 g = 300 mmol of N-methylpropanediol-1,3 slowly entered. The solid tetrachloride dissolves quickly, giving off heat on. The mixture is subsequently stirred at 50 ° C. for 2 hours. In the suspension after cooling Stir in 200 ml of dichloromethane.

Man dekantiert von der öligen Abscheidung und nimmt mit 50 mi Methanol auf. Die methanolische Lösung läßt naan in 50G wl Isopropanol einfließen und saugt den Niederschlag ab. Zur weiteren Aufreinigung wird das Rohprodukt in einem Gemisch Methanol/Dimethylacetamid gelöst und wie in Beispiel 1 beschrieben gereinigt.The oily deposit is decanted and taken with 50 ml of methanol on. The methanolic solution is allowed to flow into 50G wl isopropanol and sucks the precipitation. The crude product is used in a mixture for further purification Dissolved methanol / dimethylacetamide and purified as described in Example 1.

Man erhält 19,2 g = 12,3 mMol = 82 % der Theorie an Thiodipropionsäure-bis-[3,5-bis-(1,3-dihydroxypropyl N-Methyl-carbamoyl)-2,4,6-anilid], Fp. 300°C (Zersetzung).19.2 g = 12.3 mmol = 82% of theory of thiodipropionic acid-bis- [3,5-bis- (1,3-dihydroxypropyl) are obtained N-methyl-carbamoyl) -2,4,6-anilide], m.p. 300 ° C (decomposition).

Beispiel 4 59,5 g = 0,1 Mol 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäursdichlorid werden mit 12 g = 0,055 Mol Dithiodiessigsäuredichlorid wie in Beispiel 1 beschrieben kondensiert.Example 4 59.5 g = 0.1 mol of 5-amino-2,4,6-triiodo-isophthalic acid dichloride are described in Example 1 with 12 g = 0.055 mol of dithiodiacetic acid dichloride condensed.

Man erhält 34,8 g = 26 niMol = 52 , der Theorie Dithiodies8is5äure-bis-/3,5-bischlorcarbonyl)-2,4,6-trijodanilid]; Fp. 285OC (Zersetzung). 20 g = 15 mMol dieses Tetrachlorids werden wie in Beispiel 1 beschrieben mit 7,9 g = 75 mMol N-Methylamino-propandiol-(2,3) umgesetzt. Nach Aufarbeiten durch Fällen in Methylenchlorid, Entfernen der Anionen und Kationen mittels schwach basischer: und schwach sauren Ionenaustauschern und Umfällen aus Methanol/Isopropanol (1:2), erhält man 12 g = 9 mMol = 60 zur c:r Theorie Dithiodiessigsriure-bis-g3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-mcthylcarbamoyl )-2,4,6-trijodanilid]; Fp. 2350C (Zersetzung).34.8 g = 26 nmoles = 52 are obtained, the theory being dithiodies8is5 acid-bis- / 3,5-bischlorocarbonyl) -2,4,6-triiodanilide]; M.p. 285OC (decomposition). 20 g = 15 mmol of this tetrachloride are as in example 1 described with 7.9 g = 75 mmol of N-methylamino-propanediol- (2,3) implemented. To Work up by precipitation in methylene chloride, removal of the anions and cations by means of weakly basic: and weakly acidic ion exchangers and precipitates Methanol / isopropanol (1: 2), you get 12 g = 9 mmol = 60 for the c: r theory dithiodiacetic acid-bis-g3,5-bis- (2,3-dihydroxypropyl-N-methylcarbamoyl ) -2,4,6-triiodanilide]; M.p. 2350C (decomposition).

Beispiel 5 59,5 S = 0,1 ol 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäuredichlorid werden mit 13,5 S = 0,055 Mol Bis-(2-chlorcarbonyläthyl)-disulfid wie in Beispiel 1 beschrieben kondensiert. Man erhält 42,2 g = 31 mxlol = 62 50 der Theorie 4,5-Dithiaoctandisäure-bis-[3,5-bis(chlor carbonyl)-2,4,6-trijod-anilid]; Fp. 252°C.Example 5 59.5 S = 0.1 ol 5-amino-2,4,6-triiodo-isophthalic acid dichloride are with 13.5 S = 0.055 mol of bis (2-chlorocarbonylethyl) disulfide as in example 1 described condensed. 42.2 g = 31 mxlol = 62 50 of the theory 4,5-dithiaoctanedioic acid-bis- [3,5-bis (chlorine carbonyl) -2,4,6-triiodo-anilide]; Mp 252 ° C.

40 g = 29 mMol dieses Tetrachlorids erden wie in Beispiel 1 beschrieben mit 15,2 g = 145 mMol N-Methylamino-propandiol-(2,3) umgesetzt. Nach Aufarbeiten durch Fällen in Methylencblorid, Entfernen der anionen und Kationen mittels schwach basischen und schwach sauren Ionenaustauschern und Um fällen aus Methanol/Isopropanol (1:2) erhält man 30 g = 18 mklol = 63 % der Theorie 4,5-Dithiaoctandisäure-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijod-anilid]; Fp. 290-292,50C (Zersetzung).Ground 40 g = 29 mmol of this tetrachloride as described in Example 1 reacted with 15.2 g = 145 mmol of N-methylamino-propanediol- (2,3). After working up by precipitation in methylene chloride, removal of the anions and cations by means of weak basic and weakly acidic ion exchangers and cases from methanol / isopropanol (1: 2) one obtains 30 g = 18 mklol = 63% of the theory 4,5-dithiaoctanedioic acid-bis- [3,5-bis- (2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl) -2.4, 6-triiodo-anilide]; M.p. 290-292.50C (decomposition).

Beispiel 6 5915 5 = 0,1 Mol 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäuredichlorid werden mit 11 g = 55 mMol 2-Methyl-3-thiaglutarsäuredichlorid wie in Beispiel 1 beschrieben kondensiert. Man erhält ein Gemisch aus 5,5'-(2-Methyl-3-thia-glutaryldiimino )-bis-(2,4,6-trijodisopthalsäuredichlorid) und 5-(2-Methyl-3,5-dioxoperhydro-1m4-thiazin-4-yl)-2,4,6-trijodisophthalsäuredichlorid und trennt durch Chromatographie an Silicagel. Mit Chloroform als Elutionsmittel wird zuerst 5-(2-Methyl-3,5-dioxo-perhydro-1,4-thiazin-4-yl)-2,4,6-trijodisophthal säuredichlorid abgetrennt und dann 5,5'-(2-Methyl-3-thia-glutaryldiimino)-bis-(2,4,6-trijodisophthalsäure dichlorid) als Reinsubstanz gewonnen. Die Ausbeute beträgt 15,5 g = 12 mMol = 24 % der Theorie; Fp. 2550C (Zersetzung). 10 g = 7,6 mMol dieses Te trachlorids werden wie in Beispiel 1 beschrieben mit 4 g = 38 mMol N-Methylamino-propandiol-(2,3) umgesetzt.Example 6 5915 5 = 0.1 mole of 5-amino-2,4,6-triiodo-isophthalic acid dichloride are with 11 g = 55 mmol of 2-methyl-3-thiaglutaric acid dichloride as in Example 1 described condensed. A mixture of 5,5 '- (2-methyl-3-thia-glutaryldiimino is obtained ) -bis- (2,4,6-triiodisophthalic acid dichloride) and 5- (2-methyl-3,5-dioxoperhydro-1m4-thiazin-4-yl) -2,4,6-triiodoisophthalic acid dichloride and separates by chromatography on silica gel. With chloroform as the eluent first becomes 5- (2-methyl-3,5-dioxo-perhydro-1,4-thiazin-4-yl) -2,4,6-triiodoisophthalic Acid dichloride separated and then 5,5 '- (2-methyl-3-thia-glutaryldiimino) -bis- (2,4,6-triiodisophthalic acid dichloride) obtained as a pure substance. The yield is 15.5 g = 12 mmol = 24 % of theory; M.p. 2550C (decomposition). 10 g = 7.6 mmol of this Te trachlorids are as described in Example 1 with 4 g = 38 mmol of N-methylamino-propanediol- (2,3) implemented.

Nach Aufarbeiten durch Fällen in Methylenchlorid, Entfernen der Anionen und Kationen mittels schwach basischen und schwach sauren Ioncnaustauschern und Umfällen aus Methanol/ Isopropanol (1:2) erhält man 6 g = 3,8 m'!ol = 50 % der Theorie an 5,5'-(2-Methyl-thia-glutaryldiimino)-bis [2,4,6-trijod-isophthalsäure-(2,3-dihydroxypropyl-N-metllyl)-diami; Fp. 235-3200C (Zersetzung).After working up by precipitation in methylene chloride, removal of the anions and cations by means of weakly basic and weakly acidic ion exchangers and Reprecipitation from methanol / isopropanol (1: 2) gives 6 g = 3.8 ml / ol = 50% of theory to 5,5 '- (2-methyl-thia-glutaryldiimino) -bis [2,4,6-triiodo-isophthalic acid- (2,3-dihydroxypropyl-N-methyllyl) -diami; M.p. 235-3200C (decomposition).

Beispiel 7 5915 g = 0,1 Mol 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäuredichlorid werden mit 13,5 g = 0,055 mMol 3,6-Dithiaoctandisäuredichlorid wie in Beispiel 1 beschrieben kondensiert. Man erhält 36,8 g = 27 mMol = 54 % der Theorie 3,6-Dithiaoctandisäure-bis-[3,5-bis-(chlorcarbonyl)-2,4,6-trijodanilid] vom Schmelzpunkt 2700C (Zersetzung).Example 7 5915 g = 0.1 mol of 5-amino-2,4,6-triiodo-isophthalic acid dichloride are with 13.5 g = 0.055 mmol of 3,6-dithiaoctanedioic acid dichloride as in Example 1 described condensed. 36.8 g = 27 mmol = 54% of theory 3,6-dithiaoctanedioic acid bis- [3,5-bis- (chlorocarbonyl) -2,4,6-triiodanilide] are obtained of melting point 2700C (decomposition).

30 g = 22 mMol dieses Tetrachlorids werden wie in Beispiel 1 beschrieben mit 1115 g = 110 mMol N-Methylamino-propandiol-(2,3) umgesetzt. Nach Aufarbeiten durch Fällen in Methylenchlorid, Entfernen der Anionen und Kationen mittels schwach basischen und schwach sauren Ionenaustauschern und Umfällen aus Methanol/Isopropanol (1:2), erhält man 20 g = 12 mMol = 55 % der Theorie 3,6-Dithiaoctandisäure-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijod-anilid] vom Schmelzpunkt 2450C (Zersetzung).30 g = 22 mmol of this tetrachloride are described as in Example 1 reacted with 1115 g = 110 mmol of N-methylamino-propanediol- (2,3). After working up by precipitation in methylene chloride, removing the anions and cations using weak basic and weakly acidic ion exchangers and reprecipitation from methanol / isopropanol (1: 2), 20 g = 12 mmol = 55% of theory 3,6-dithiaoctanedioic acid-bis- [3,5-bis- (2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl) -2,4 are obtained , 6-triiodo-anilide] of melting point 2450C (decomposition).

Beispiel 8 59,5 g = 0,1 Mol 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäuredichlorid werden mit 15,1 g = 0,055 Mol 3,8-Dithiadecandisäure-dichlorid wie in Beispiel 1 beschrieben kondensiert. Man erhalt 4u,5 g = 29 mMol = 58 % der Theorie 3,8-Dithiadecandisäure-bis-[3,5-bis-(chlorcarbonyl)-2,4,6-trijod-anilid] vom Schmelzpunkt 245°C.Example 8 59.5 g = 0.1 mol of 5-amino-2,4,6-triiodo-isophthalic acid dichloride are with 15.1 g = 0.055 mol of 3,8-dithiadecanedioic acid dichloride as in Example 1 described condensed. You get 4u, 5 g = 29 mmol = 58% of the theory 3,8-dithiadecanedioic acid-bis- [3,5-bis- (chlorocarbonyl) -2,4,6-triiodo-anilide] with a melting point of 245 ° C.

30 g = 24,5 mMol dieses Tetrachlorids werden wie in Beispiel 1 beschreben mit 11,5 g = 110 mMol N-Methylanino-propandiol-(2, 3) umgesetzt. Nach Aufarbeiten durch Fällen in Methylenchlorid, Entfernen der Anionen und Kationen mittels schwach basischen und schwach sauren Ionenaustauschern und Umfällen aus Methanol/ Isopropanol (1:2) erhält man 22 g = 13 mElol = 59 % der Theorie 3,8-Dithiadecandisäure-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-metEIyl-carbamoyl)-2,4, 6-tri jod-aniliv vom Schmelzpunkt 2500C (Zersetzung).30 g = 24.5 mmol of this tetrachloride are described as in Example 1 reacted with 11.5 g = 110 mmol of N-methylanino-propanediol- (2, 3). After working up by Precipitation in methylene chloride, removal of the anions and cations by means of weakly basic and weakly acidic ion exchangers and reprecipitations from methanol / isopropanol (1: 2) one obtains 22 g = 13 mElol = 59% of theory 3,8-dithiadecanedioic acid-bis- [3,5-bis- (2,3-dihydroxypropyl-N-metEIyl-carbamoyl) -2.4, 6-triiodo-anilive with a melting point of 2500C (decomposition).

Beispiel 9 59,5 g = 0,1 Mol 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäuredichlorid werden mit 14,4 g = 55 mMol 4-Selena-heptandisäure-dichlorid wie in Beispiel 1 beschrieben kondensiert. Man erhält 37,5 g = 27,2 mMol = 54 % der Theorie 4-Selena-heptan-disäure-bis-[3,5-bis(chlorcarbonyl)-2,4,6-trijodanilid]; Fp. 246°C (Zersetzung).Example 9 59.5 g = 0.1 mol of 5-amino-2,4,6-triiodo-isophthalic acid dichloride are described in Example 1 with 14.4 g = 55 mmol of 4-Selena-heptanedioic acid dichloride condensed. 37.5 g = 27.2 mmol = 54% of the theory of 4-selena-heptane-diacid-bis- [3,5-bis (chlorocarbonyl) -2,4,6-triiodanilide] are obtained; Mp. 246 ° C (decomposition).

30 g = 21,8 niMol dieses Tetrachlorids werden wie in Beispiel 1 beschreiben mit 11,4 g = 109 mElol N-Methyl -amino-propandiol-(2,3) umgesetzt. Nach Aufarbeiten durch Fällen in Methylenchlorid, Entfernen der Anionen und Kationen mittels schwach basischen und schwach sauren Ionenaustauschern und Umfällen aus Methanol/Isopropanol (1:2) erhält man 16,4 S = 10 nblol = 46 °; der Theorie 4-Selena-heptan-disäure-bis[3,5-bis-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijodanilid]; Fp. 215-2600C (Zersetzung).30 g = 21.8 nmoles of this tetrachloride are described as in Example 1 reacted with 11.4 g = 109 mElol of N-methyl-amino-propanediol- (2,3). After working up by precipitation in methylene chloride, removing the anions and cations using weak basic and weakly acidic ion exchangers and reprecipitation from methanol / isopropanol (1: 2) one obtains 16.4 S = 10 nblol = 46 °; the theory 4-Selena-heptan-diacid-bis [3,5-bis-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl) -2,4,6-triiodanilide]; M.p. 215-2600C (decomposition).

Beispiel 10 59,5 S = 011 Mol 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäuredichlorid werden mit 12,9 g = 55 mMol 3,5-Dithiaheptandisäuredichlorid wie in Beispiel 1 beschrieben kondensiert. Man erhält 41,3 g = 30,5 niMol = 61 % der Theorie 3,5-Dithiaheptandisäure-bis-[3,5-bis-(chlorcarbonyl)-2,4,6-trijodanilid7 vom Schmelzpunkt 240/2500C (Zersetzung). 30 g = 22,2 mMol dieses Tetrachlorids werden wie in Beispiel 1 beschrieben mit 11,7 g = 111 mMol N-Methylamino-propandiol-(2,3) umgesetzt. Nach Aufarbeiten durch Fällen in Dichlormethan wird das Rohprodukt in Wasser aufgenommen und mit Kohle ausgerüh@@. Die Rohlösung wird über ein Adsorberharz filtriert, dabei wird die abfließende wäßrige Lösung auf ihren Ionengehalt mittels Messung der Leitfähigkeit geprüft. Die auf dem Harz adsorbierte Substanz wird nach erschöpfendem Waschen mit Wasser mittels Äthanol eluiert. Die so vorgereinigte Substanz wird zur Reinigung iiber einen schwach basischen und schwach sauren Austauscher filtriert. Nach Umfällen des so isolierten Rohproduktes aus Methanol/Isopropanol (1:2) erhält man 24,4 g = 15 mMol = 69 °,0 der Theorie 3,5-Dithia-heptandisäure-bisg3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijod-anilid]; Fp. 2900C (Zersetzung).Example 10 59.5 S = 011 moles of 5-amino-2,4,6-triiodo-isophthalic acid dichloride are described in Example 1 with 12.9 g = 55 mmol of 3,5-dithiaheptanedioic acid dichloride condensed. 41.3 g = 30.5 nmoles = 61% of theory 3,5-dithiaheptanedioic acid-bis- [3,5-bis- (chlorocarbonyl) -2,4,6-triiodanilide7 are obtained of melting point 240 / 2500C (decomposition). 30 g = 22.2 mmol of this tetrachloride become as described in example 1 with 11.7 g = 111 mmol of N-methylamino-propanediol- (2,3) implemented. After working up by precipitation in dichloromethane, the crude product is in Absorbed water and rüh @@ with charcoal. The raw solution is over an adsorber resin filtered, the draining aqueous solution is checked for its ion content by means of Measurement of conductivity checked. The adsorbed on the resin substance is eluted with ethanol after exhaustive washing with water. The pre-cleaned one The substance is cleaned using a weakly basic and weakly acidic exchanger filtered. After reprecipitation of the crude product isolated in this way from methanol / isopropanol (1: 2) one obtains 24.4 g = 15 mmol = 69 °, 0 of the theory 3,5-dithia-heptanedioic acid-bisg3,5-bis- (2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl) -2 , 4,6-triiodo-anilide]; M.p. 2900C (decomposition).

Beispiel 11 59,5 g = 0,1 Mol 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäuredichlorid werden mit 14,4 g = 0,055 Mol 4,6-Dithianonandisäuredichlorid wie in Beispiel 1 beschrieben kondensiert. Man erhält 37,1 S = 27 nNol = 53,7 % der Theorie 4,6-Dithia-nonandinosäure-bis-[3,5-bis-(chlorcarbonyl)-2,4,6-trijodanilid] vom Schmelzpunkt 220-2600C (Zersetzung). 25 S = 19 mMol dieses Tetrachlorids werden wie in Beispiel 1 beschrieben mit 10 g = 95 mMol N-ethylamino-propandiol-(2,3) umgesetzt.Example 11 59.5 g = 0.1 mol of 5-amino-2,4,6-triiodo-isophthalic acid dichloride are with 14.4 g = 0.055 mol of 4,6-dithianonanedioic acid dichloride as in Example 1 described condensed. This gives 37.1 S = 27 nNol = 53.7% of theory 4,6-dithia-nonandino acid-bis- [3,5-bis- (chlorocarbonyl) -2,4,6-triiodanilide] from melting point 220-2600C (decomposition). 25 S = 19 mmol of this tetrachloride reacted as described in Example 1 with 10 g = 95 mmol of N-ethylamino-propanediol- (2,3).

Nach Aufarbeiten durch Fällen in Methylenchlorid, Entfernen der Anionen und Kationen mittels schwach basischer und schwach saurer Ionenaustauscher und Umfällen des erhaltenen Rohproduktes aus Methanol/Isopropanol (1:2) erhält man 17,3 g = 10,5 mMol = 55 % der Theorie 4,6-Dithianonandisäure-bis-[3,5-bis- (2,3-dihydroxypropyl-N-methylcarbamoyl)]-2,4,6-trijodanilid); Fp. 230-2600C (Zersetzung).After working up by precipitation in methylene chloride, removal of the anions and cations by means of weakly basic and weakly acidic ion exchangers and reprecipitations of the crude product obtained from methanol / isopropanol (1: 2), 17.3 g = 10.5 are obtained mmol = 55% of theory 4,6-dithianonanedioic acid-bis- [3,5-bis- (2,3-dihydroxypropyl-N-methylcarbamoyl)] - 2,4,6-triiodanilide); M.p. 230-2600C (decomposition).

Beispiel 12 115 g = 190 mflol 5-Methylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichlorid werden bei Raumtemperatur in 80 ml Dimethylacetamid gelöst. Hierzu werden 44,6 = 209 mMol Thiodipropionsäuremonomethylat-monochlorid zugetropft, wobei die Temperatur unter 300C gehalten wird. Nach 24 Stunden Rühren wird ausgefallenes Nebenprodukt abgesaugt und das Filtrat ir.l Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird mit Methylenchlorid über Silicagel chromatographiert. Man faßt die die reine Substanz enthaltenden Fraktionen zusammen, engt die Lösung ein und rührt den Riickstand mit 100 ml trockenem Äther aus. Man erhält 71 g = 47,6 % der Theorie an 2,4,6-Trijod-3[N-methyl-N 4-thia-(methoxy-pimeloyl)amino]isophthalsäuredichlorid vom Schmelzpunkt 1530C. 31,2 g = 40 mMol dieses Halbesters werden in 300 ml eines Dioxan/Wasser-Gemisches 1:1 suspendiert und bei 800C mit 1 Äquivalent (120 mMol) Natronlauge versetzt. Nach 4 Stunden läßt man Abkühlen, rührt über Nacht nach und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird in wenig Methanol aufgenommen und in vorgelegtes Aceton eingerührt. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt und 3 Stunden im Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhält 17,2 g= 54 % der Theorie an 2,4,6-Trijod-3[N-Methyl-N-(hydroxy-4-thiapimeloyl)amino]isophthalsäure als Trinatriumsalz vom Schmelzpunkt 3000C (Zersetzung). 15 g = 20,5 mMol dieser Trisäure werden in 150 ml Toluol suspendiert und vorhandenes Wasser azeotrop abdestiliert. Bei 10°C werden 17,9 g = 86,3 niMol Phosphorpentachlorid eingetragen und zwei Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wird dann im Vakuum bei ca. 10 C eingeengt. Man erhält 1715 g = 22 mMol= 108 % der Theorie an rohem 2,4,6-Trijod-3[N-methyl-N-(chlor-4-thiapimeloyl)amino-isophthalsäuredichlorid. 17 g = 21,5m Mol dieses rohen, feuchtigkeitsempfindlichen Trisäurechlorids werden unter Stickstoff portionsweise in eine Lösung von 12,8 g = 21,5 mMol 5-Amino-2,4,6-trijodisophthalsäuredichlorid in 25 ml Dimethylacetamid gegeben.Example 12 115 g = 190 mflol 5-methylamino-2,4,6-triiodo-isophthalic acid dichloride are dissolved in 80 ml of dimethylacetamide at room temperature. For this purpose 44.6 = 209 mmol of thiodipropionic acid monochloride monochloride was added dropwise, the temperature is kept below 300C. After stirring for 24 hours, a precipitated by-product becomes suctioned off and the filtrate concentrated ir.l vacuum. The oily one Residue is chromatographed over silica gel with methylene chloride. One grasps the pure Substance-containing fractions together, the solution is concentrated and the residue is stirred with 100 ml of dry ether. 71 g = 47.6% of theory of 2,4,6-triiodo-3 [N-methyl-N 4-thia- (methoxy-pimeloyl) amino] isophthalic acid dichloride, melting point 1530C. 31.2 g = 40 mmol of this half ester in 300 ml of a dioxane / water mixture 1: 1 suspended and at 800C with 1 equivalent (120 mmol) of sodium hydroxide solution. To The mixture is left to cool for 4 hours, stirred overnight and concentrated in vacuo. The residue is taken up in a little methanol and stirred into acetone. The received Precipitate is filtered off with suction and dried in vacuo at 50 ° C. for 3 hours. You get 17.2 g = 54% of theory of 2,4,6-triiodo-3 [N-methyl-N- (hydroxy-4-thiapimeloyl) amino] isophthalic acid as a trisodium salt with a melting point of 3000C (decomposition). 15 g = 20.5 mmoles of this Triacid are suspended in 150 ml of toluene and any water present is distilled off azeotropically. At 10.degree. C., 17.9 g = 86.3 nmoles of phosphorus pentachloride are introduced and take two hours touched. The reaction solution is then concentrated at about 10 ° C. in vacuo. You get 1715 g = 22 mmol = 108% of theory of crude 2,4,6-triiodo-3 [N-methyl-N- (chloro-4-thiapimeloyl) amino-isophthalic acid dichloride. 17 g = 21.5 m mol of this crude, moisture-sensitive triacid chloride in portions under nitrogen in a solution of 12.8 g = 21.5 mmol of 5-amino-2,4,6-triiodoisophthalic acid dichloride given in 25 ml of dimethylacetamide.

Man rührt 16 Stunden bei 300C und saugt das ausgefallene Tetrachlorid ab. Das Rohprodukt wird in 150 ml Trichlormethan gelöst und über Silicagel filtriert. Man erhält 15,3 g = 11,5 mMol 4-Thiaheptandisäuremono-[3,5-bis-(chlorcarbonyl)-2,4,6-trijod-N-methylanilid]-mono-[3,5-bis-(chlorcarbonyl)-2,4,6-trijod-anilid vom Schmlzpunkt 240-2600C (Zersetzung). 15 g = 11,1 mMol dieses Tetrachlorids werden in 21 g = 210 mMol auf 50-600C erwärmtes, mit Stickstoff begaste N-Methyl-propandiol-2,3 einge- Lragen. Das Reaktionsgernisch wird 4 Stunden bei dieser Temperatur stehengelassen und dann mit 25 ml trockenem Dioxan versetzt, Man dekantiert das Dioxan, nimmt den Rückstand mit 50 ml Methanol auf und fällt mit 250 ml Isopropanol. Das ausgefallene Rohprodukt wird abgesaugt und analog Beispiel 1 von Ionen befreit. Man erhält 11,2 g = 6,9 mMol 4-Thiapetandisäure-mono- ,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-triJod-anili vmono-E3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-triSod-N-Methyl-anilid] vom Schmelzpunkt 2500C (Zersetzung).The mixture is stirred for 16 hours at 30 ° C. and the precipitated tetrachloride is filtered off with suction away. The crude product is dissolved in 150 ml of trichloromethane and filtered through silica gel. 15.3 g = 11.5 mmol of 4-thiaheptanedioic acid mono- [3,5-bis- (chlorocarbonyl) -2,4,6-triiodo-N-methylanilide] -mono- [3,5-bis (chlorocarbonyl) are obtained ) -2,4,6-triiodo-anilide from the melting point 240-2600C (decomposition). 15 g = 11.1 mmol of this tetrachloride become N-methyl-2,3-propanediol, warmed to 50-60 ° C. and gassed with nitrogen in 21 g = 210 mmol in- Lrags. The reaction mixture is 4 hours at this Let stand temperature and then mixed with 25 ml of dry dioxane, one decanted the dioxane, the residue is taken up in 50 ml of methanol and precipitated with 250 ml of isopropanol. The precipitated crude product is filtered off with suction and freed from ions analogously to Example 1. 11.2 g = 6.9 mmol of 4-thiapetanedioic acid-mono-, 5-bis- (2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl) -2,4,6-triiodo-anili are obtained vmono-E3,5-bis- (2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl) -2,4,6-triSod-N-methyl-anilide] with a melting point of 2500C (decomposition).

Beispiel 13 20 g = 15 mMol Thiopropionsäure-bis-[3,5-bis-(chlorcarbonyl)-2,4,6-trijod-anilid] werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst und bei Zimmentemperatur 20,2 g = 150 mMol Methylglucamin, suspendiert in 50 ml Dimethylformamid, zugetropft. Dabei tritt Wärmetönnung ein. Man rührt 4 Stunden bei 50°C, läßt abkühlen und rührt das Reaktionsgemisch in 500 ml Isopropanol ein. Die Ausfällung wird abgesaugt, in Methanol/Dimethylformamid aufgenommen und wie für Beispiel 1 beschrieben aufgereinigt. Man erhält 21 g = 10,5 niMol = 70 % der Theorie Thiodipropionsäure-bisr3,5-bis-(2,3,6-pentahydroxyhexyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijod-anilidj, Schmelzpunkt:) 230°C (Zersetzung).Example 13 20 g = 15 mmol of thiopropionic acid-bis- [3,5-bis- (chlorocarbonyl) -2,4,6-triiodo-anilide] are dissolved in 50 ml of dimethylformamide and at room temperature 20.2 g = 150 mmol Methyl glucamine, suspended in 50 ml of dimethylformamide, was added dropwise. Thereby heat tint occurs a. The mixture is stirred for 4 hours at 50 ° C., allowed to cool and the reaction mixture is stirred in 500 ml of isopropanol. The precipitate is filtered off with suction, in methanol / dimethylformamide added and purified as described for Example 1. 21 g = 10.5 are obtained niMol = 70% of theory thiodipropionic acid-bisr3,5-bis- (2,3,6-pentahydroxyhexyl-N-methyl-carbamoyl) -2,4,6-triiodo-anilidj, Melting point: 230 ° C (decomposition).

Beispiel 14 59,5 g = 0,1 ESol 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäuredichlorid werden mit 12,7 S = 55 Mol 3-Oxa-6-thiaoctandis.iuredichlorid wie in Beispiel 1 beschrieben kondensiert. Man erhält 34 g = 50,6 % der Theorie 3-Oxa-6-thiaoctandisäure-bis-g3,5-bis-(chlorcarbonyl)-2,1s,6-triJodanilid]; Schmelzpunkt 272-2900C (Zersetzung). 23,7g = 14,6 mMol dieses Tetrachlorids werden wie in Beispiel 1 beschrieben mit 7,8 g = 75 mMol N-Methyl-amino-propan diol-(2,3) umgesetzt. Die Reaktionslösung wird in einen Liter Isopropanol eingerüllrt. Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet.Example 14 59.5 g = 0.1 ESol of 5-amino-2,4,6-triiodo-isophthalic acid dichloride are with 12.7 S = 55 mol of 3-oxa-6-thiaoctanedis.iuredichlorid as in Example 1 described condensed. 34 g = 50.6% of theory of 3-oxa-6-thiaoctanedioic acid-bis-g3,5-bis- (chlorocarbonyl) -2,1s, 6-triiodoanilide] are obtained; Melting point 272-2900C (decomposition). 23.7 g = 14.6 mmol of this tetrachloride become as described in Example 1 with 7.8 g = 75 mmol of N-methyl-aminopropane diol- (2,3) implemented. The reaction solution is poured into one liter of isopropanol. the precipitated substance is filtered off with suction, washed with isopropanol and dried.

Die osubstanz wird in Methanol gelöst und wie für 13cispicl 1 beschrieben durch Filtration iiber Ionenaustauscher und Umfällen aus Methanol/Isopropanol (1:2) gereinigt. Man erhält 11,7 g = 49 % der Theorie an 3-Oxa-6-thia-octandisäure-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxy propyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijod-anilid]; Schmelzpunkt 285-290°C (Zersetzung).The substance is dissolved in methanol and as described for 13cispicl 1 by filtration over ion exchangers and reprecipitation from methanol / isopropanol (1: 2) cleaned. 11.7 g = 49% of theory of 3-oxa-6-thia-octanedioic acid bis- [3,5-bis- (2,3-dihydroxy) are obtained propyl-N-methyl-carbamoyl) -2,4,6-triiodo-anilide]; Melting point 285-290 ° C (decomposition).

Claims

Claims 1. Triiodinated 5-aminoisphthalic acid derivatives of the general wherein R1 is a lower straight or branched nono or polyhydroxyalkyl radical, R2 is hydrogen, a lower alkyl radical or R1, R3 are identical or different and are hydrogen or a lower alkyl radical, and X is a straight or branched-chain alkylene, which is replaced by one or more sulfur or Selenium atoms and optionally also interrupted by oxygen atoms is mean.

2. 3,3'-Thiodipropionic acid-bis- [3,5-bis- (2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl) -2,46-triiodanilide].

3. 3, -Dithiaoctanedioic acid-bis- [3,5-bis- (2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl) -2,4,6-triiodo-anilide].

4. X-ray contrast media based on compounds according to claim 1 to 3.

5. A process for the preparation of triiodinated 5-aminoisophthalic acid derivatives of the general formula 1, characterized in that a tetracarboxylic acid tetrachloride of the general formula II is used in a manner known per se wherein R and X have the abovementioned meaning with an amine wherein R1 and RO have the abovementioned meaning.

6. Triiodinated 5-amino-isophthalic acid chlorides of the general formula II wherein R3 and X have the abovementioned meaning.