DE2934488C2 - N- (Trimethoxybenzyl) -N '- (monosubstituted-phenyl) -piperazines, their salts, processes for their preparation and pharmaceuticals - Google Patents

N- (Trimethoxybenzyl) -N '- (monosubstituted-phenyl) -piperazines, their salts, processes for their preparation and pharmaceuticals

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Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.The invention relates to the subject matter of the claims.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Piperazine kann nach den folgenden an sich bekannten beiden Methoden erfolgen:The piperazines according to the invention can be prepared by the following two methods known per se:

Methode A: Method A:

Äquimolare Mengen von 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid und dem substituierten N-Phenylpiperazin und ein säurebindendes Mittel wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Triäthylamin oder einen Überschuß an der basischen Reaktionskomponente löst bzw. suspendiert man in Dimethylformamid. Die Reaktion erfolgt bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise unter Rückfluß innerhalb von einigen Stunden. Man entfernt das Unlösliche durch Filtration oder Schleudern oder Dekantieren und zieht das Lösungsmittel ab. Man kristallisiert den Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel um oder, falls die Herstellung eines Säureadditionssalzes angestrebt wird, versetzt das rohe Reaktionsprodukt mit der entsprechenden Säure und kristallisiert das anfallende Salz aus einem geeigneten Lösungsmittel um.Equimolar amounts of 3,4,5-trimethoxybenzyl chloride and the substituted N-phenylpiperazine and an acid-binding agent such as sodium carbonate, sodium bicarbonate, triethylamine or an excess of the basic reaction component are dissolved or suspended in dimethylformamide. The reaction takes place at elevated temperature, preferably under reflux, within a few hours. The insolubles are removed by filtration or centrifugation or decanting and the solvent is stripped off. The residue is recrystallized from a suitable solvent or, if the preparation of an acid addition salt is desired, the corresponding acid is added to the crude reaction product and the resulting salt is recrystallized from a suitable solvent.

Die Ausbeuten dieser Verfahrensweise liegen um 40 - 90 % d. Th.The yields of this procedure are around 40-90% of theory. Th.

Methode B: Method B:

Man erhitzt ein Mol des substituierten N-N-Bis-(2-Chloräthyl)-anilins mit 1,5 bis 2,5 Mol 3,4,5-Trimethoxybenzylamin auf 50 - 180°C. Bei Ansätzen, die sich selbst rühren lassen und/oder zur Dunkelfärbung neigen, verwendet man ein inertes Verdünnungsmittel wie z.B. Diphenyl oder ein hochsiedendes Kohlenwasserstoffgemisch und/oder ein inertes Schutzgas wie Stickstoff.One mole of the substituted N-N-bis (2-chloroethyl) aniline is heated to 50-180 ° C. with 1.5 to 2.5 moles of 3,4,5-trimethoxybenzylamine. For batches that can be stirred by themselves and / or tend to darken, an inert diluent such as diphenyl or a high-boiling hydrocarbon mixture and / or an inert protective gas such as nitrogen are used.

Nach einer Reaktionszeit von 2 bis 24 Stunden läßt man die Reaktionsmasse erkalten und nach Zugabe von Lauge destilliert man das unreagierte 3,4,5-Trimethoxybenzylamin und ggf. das Verdünnungsmittel über.After a reaction time of 2 to 24 hours, the reaction mass is allowed to cool and, after adding alkali, the unreacted 3,4,5-trimethoxybenzylamine and, if appropriate, the diluent are distilled over.

Nach einer entsprechenden Reinigung kann das Amin erneut verwendet werden. Die weitere Aufarbeitung des Reaktionsansatzes kann nach Methode A erfolgen. Die Ausbeute beträgt 40 - 95 % d. Th., bezogen auf das eingesetzte N-N-Bis-(2-Chloräthyl)-anilin.After appropriate purification, the amine can be used again. Method A can be used to work up the reaction mixture further. The yield is 40-95% of theory. Th., Based on the N-N-bis (2-chloroethyl) aniline used.

Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen wurden äußerst interessante Wirksubstanzen aufgefunden, welche am Versuchstier Katze den systemischen Blutdruck durch zentralnervösen Angriff und nicht durch eine Verminderung des peripheren Widerstandes senken, womit im Gegensatz zu den bekannten kleines Alpha-Sympatholytika geringere Nebenwirkungen verbunden sind. In diesem Fall wird eine Blutdruckverminderung nur in einem geringen Ausmaß unter dem Sollwert erzielt ohne orthostatische Beschwerden. Insbesondere haben die neuen Verbindungen gegenüber den üblicherweise als blutdrucksenkende Medikamente eingesetzten kleines Alpha-Sympatholytika vor allem bei höherer Dosierung den Vorzug, die bei kleines Alpha-Sympatholytika ausgeprägten Nebenwirkungen wie Dysregulation, Kopfschmerz und Müdigkeit auszuschalten. Bei einer den Blutdruck senkenden Dosierung von ca. 0,3 bis 1,0 mg/kg werden weder Baro- noch Chemorezeptoren-Reflexe beeinträchtigt. Die orthostatische Regulation wird gehemmt. Auch spielen periphere lokale Wirkungen an den Gefäßen keine Rolle. Als Erklärung für das gegenüber den üblichen kleines Alpha-Sympatholytika unterschiedliche Wirkungsprinzip auf die Blutdrucksendung wird angenommen, daß die antihypertensive Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse offensichtlich durch eine Senkung des Sollwertes im Kreislaufsystem erreicht wird.With the compounds according to the invention, extremely interesting active substances were found which lower the systemic blood pressure in the test animal cat by attacking the central nervous system and not by reducing the peripheral resistance, which, in contrast to the known small alpha-sympatholytic agents, are associated with fewer side effects. In this case, a blood pressure reduction is achieved only to a small extent below the nominal value without orthostatic complaints. In particular, the new compounds have the advantage over the small alpha sympatholytic drugs usually used as antihypertensive drugs, especially at higher doses, of eliminating the pronounced side effects such as dysregulation, headache and tiredness associated with small alpha sympatholytic drugs. With a blood pressure lowering dose of approx. 0.3 to 1.0 mg / kg, neither baro- nor chemoreceptor reflexes are impaired. The orthostatic regulation is inhibited. Peripheral local effects on the vessels also play no role. As an explanation for the principle of action on blood pressure transmission, which differs from that of the usual small alpha sympatholytic agents, it is assumed that the antihypertensive effect of the class of compounds according to the invention is evidently achieved by lowering the nominal value in the circulatory system.

Die erfindungsgemäßen Piperazine zeigen beim Vergleich des durchblutungsfördernden Effektes im Gehirn gegenüber dem anerkannten Cinnarizin (vgl. Arch. Int. Pharmacodyn Ther. 204, 37 (1973)) Überlegenheit. Im Vergleich zu den aus J. Med. Chem., Bd. 6 (5), 1963, S. 542 bekannten disubstituierten Benzylpiperazinen mit ausgeprägter adrenolytischer und Antihistaminwirkung zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine starke durchblutungsfördernde Wirkung auf das Hirngefäßsystem aus. Die aus der DE-OS 27 14 996 bekannten N-substituierten Trialkylbenzylpiperazine besitzen kardiovaskuläre Eigenschaften, sind jedoch weder konstitutionell noch hinsichtlich ihrer Wirkung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen vergleichbar.The piperazines according to the invention are superior to the recognized cinnarizine (cf. Arch. Int. Pharmacodyn Ther. 204, 37 (1973)) when comparing the blood circulation-promoting effect in the brain. Compared to the disubstituted benzylpiperazines known from J. Med. Chem., Vol. 6 (5), 1963, p. 542, with pronounced adrenolytic and antihistamine effects, the compounds according to the invention are distinguished by a strong circulation-promoting effect on the cerebral vasculature. The N-substituted trialkylbenzylpiperazines known from DE-OS 27 14 996 have cardiovascular properties, but are neither constitutionally nor with regard to their action comparable with the compounds according to the invention.

Die durchblutungsfördernde Aktivität der erfindungsgemäßen Piperazine wurde mit Hilfe der von H. Hutten und P. Vaupel (vgl. Die Medizinische Welt 28, 1567 (1977)) ausgearbeiteten Methode durch Messung des zerebralen Gefäßwiderstands am Kaninchenhirn bestimmt. Als Ausdruck für den therapeutischen Effekt gilt die Abnahme des Gefäßwiderstands.The blood circulation-promoting activity of the piperazines according to the invention was determined with the aid of the method worked out by H. Hutten and P. Vaupel (cf. Die Medical Welt 28, 1567 (1977)) by measuring the cerebral vascular resistance in the rabbit brain. The decrease in vascular resistance is an expression of the therapeutic effect.

Zu diesem Zweck wurden 0,1 ml einer 1 %igen Lösung der erfindungsgemäßen Substanz dem Kaninchen arteriell appliziert und die aufgetretenen Änderungen an Gefäßwiderstand (R) und an der relativen Gefäßwiderstandsabnahme (großes Delta R %) registriert, ausgedrückt in mm Hg min/l bzw. in der gültigen S. i. Einheit k Pa min/ml, d.h. die absolute Widerstandsabnahme x Zeitdauer.For this purpose, 0.1 ml of a 1% solution of the substance according to the invention was applied arterially to the rabbit and the changes that occurred in vascular resistance (R) and in the relative decrease in vascular resistance (large delta R%) recorded, expressed in mm Hg min / l or . in the valid S. i. Unit k Pa min / ml, i.e. the absolute decrease in resistance x time.

Die Meßergebnisse im Vergleich zu Cinnarizin sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:The measurement results in comparison with cinnarizine are summarized in the following table:

Tabelle 1Table 1

__________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Erfindungsgemäße Verbindung Absolute Gefäßwiderstandsabnahme großes Delta R %Connection according to the invention Absolute decrease in vascular resistance Large delta R%

R R (mm Hg. min./l.)R R (mm Hg.min./l.)

__________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

VergleichsverbindungComparison connection

(Cinnarizin) 2,9 19,3(Cinnarizine) 2.9 19.3

p. Fluor 4,6 26,4p. Fluorine 4.6 26.4

m. Methoxy 3,0 28,5m methoxy 3.0 28.5

o. Fluor 3,0 23,0o. fluorine 3.0 23.0

o. Chlor 3,0 27,9o. chlorine 3.0 27.9

Fortsetzungcontinuation

__________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Erfindungsgemäße Verbindung Absolute Gefäßwiderstandsabnahme großes Delta R %Connection according to the invention Absolute decrease in vascular resistance Large delta R%

R R (mm Hg. min./l.)R R (mm Hg.min./l.)

__________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

o. Methyl 3,3 24,5o. methyl 3.3 24.5

m. Methyl 3,2 22,0m, methyl 3.2 22.0

p. Methyl 3,3 23,0p. Methyl 3.3 23.0

o. Äthyl 3,0 21,7o. ethyl 3.0 21.7

o. Äthoxy 2,85 20,4o. ethoxy 2.85 20.4

p. Hydroxy 2,8 19,5p. Hydroxy 2.8 19.5

o. Nitro 3,1 20,6o. Nitro 3.1 20.6

o. Methoxy 2,94 22,2o. methoxy 2.94 22.2

p. Methoxy 3,90 27,8p. Methoxy 3.90 27.8

Der Tabelle ist zu entnehmen, daß die erfindungsgemäßen N-(Trimethoxybenzyl)-N'-(einfachsubstituierten-phenyl)-piperazine eine unvergleichlich höhere Abnahme des Gefäßwiderstands zeigen als die Vergleichssubstanz.The table shows that the N- (trimethoxybenzyl) -N '- (monosubstituted-phenyl) -piperazines according to the invention show an incomparably higher decrease in vascular resistance than the comparison substance.

Die nachstehende Tabelle 2 zeigt ferner die mittleren wirksamen ED[tief]50- und LD[tief]50-Werte sowie die therapeutischen Indices der erfindungsgemäßen Piperazine im Vergleich zu der Meßgröße des Cinnarizins:Table 2 below also shows the mean effective ED [low] 50 and LD [low] 50 values as well as the therapeutic indices of the piperazines according to the invention in comparison with the measured variable for cinnarizine:

Tabelle 2Table 2

Für die Bestimmung von ED[tief]50 wurden 0,01 - 0,04 und 1 %ige Lösungen der zu prüfenden Verbindungen 3 bis 4 Mäusen intravenös appliziert. Die Auswertung der Ergebnisse erfolgte grafisch.To determine ED [low] 50, 0.01-0.04 and 1% solutions of the compounds to be tested were administered intravenously to 3 to 4 mice. The results were evaluated graphically.

Die Berechnung der LD[tief]50-Werte erfolgte mittels Probit-Analyse nach D. J. Finney (Probit-Analysis, 3. Auflage, Cambridge 1971) nach i. V. Applikation an Mäusen.The LD [low] 50 values were calculated using probit analysis according to D. J. Finney (Probit Analysis, 3rd edition, Cambridge 1971) according to i. V. Application to mice.

______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Substanz ED[tief]50 mg/kg LD[tief]50 mg/kg LD[tief]50Substance ED [deep] 50 mg / kg LD [deep] 50 mg / kg LD [deep] 50

R _________R _________

ED[tief]50ED [low] 50

______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Cinnarizin alsCinnarizine as

Vergleich 0,6 670 1110Comparison 0.6 670 1110

p. Fluor 0,37 580 1570p. Fluorine 0.37 580 1570

m. Methoxy 0,42 850 2010m. methoxy 0.42 850 2010

o. Fluor 0,40 920 2280o. fluorine 0.40 920 2280

o. Chlor 0,38 810 2130o. chlorine 0.38 810 2130

o. Methyl 0,48 700 1450o. methyl 0.48 700 1450

m. Methyl 0,46 700 1520m. methyl 0.46 700 1520

p. Methyl 0,44 720 1630p. Methyl 0.44 720 1630

o. Äthyl 0,40 900 2240o. ethyl 0.40 900 2240

o. Äthoxy 0,45 900 1990o. ethoxy 0.45 900 1990

p. Hydroxy 0,45 1260 2800p. Hydroxy 0.45 1260 2800

o. Nitro 0,50 650 1300o. nitro 0.50 650 1300

o. Methoxy 0,42 1150 2750o. methoxy 0.42 1150 2750

p. Methoxy 0,30 910 3050p. Methoxy 0.30 910 3050

Die Ergebnisse der Tabellen 1 und 2 zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der wirkungsstärksten bekannten Verbindung Cinnarizin nicht nur in bezug auf den therapeutischen Index weit überlegen sind sondern auch einen überraschenden Effekt aufweisen. Verbindungen wie die erfindungsgemäße Körperklasse der Trimethoxypiperazine, welche insbesondere den systemischen Blutdruck senken im Gegensatz zu den üblichen kleines Alpha-Sympatholytika durch zentralnervösen Angriff unter Ausschaltung der für die kleines Alpha-Sympatholytika geltenden Nebenwirkungen und der damit verbundenen außerordentlich günstigen Beeinflussung der Hirndurchblutung, waren bisher nicht bekannt.The results of Tables 1 and 2 show that the compounds according to the invention are far superior to the most potent known compound, cinnarizine, not only with regard to the therapeutic index, but also have a surprising effect. Compounds such as the body class according to the invention of the trimethoxypiperazines, which in particular lower the systemic blood pressure in contrast to the usual small alpha sympatholytics by central nervous attack while eliminating the side effects applicable to the small alpha sympatholytics and the associated extremely favorable influence on the cerebral blood flow, have not been up to now known.

Tabelle 3Table 3

______________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Substanz Akute Toxizitäten LD[tief]50 (Maus oral)Substance Acute Toxicities LD [low] 50 (mouse oral)

R mg/kgR mg / kg

24 Std. mg/kg 14 Tage mg/kg24 hours mg / kg 14 days mg / kg

______________________________________________________________________________________________________________________________________________________

p. Fluor 349,6 274,9p. Fluorine 349.6 274.9

m. Methoxy 410,7 285,2m methoxy 410.7 285.2

o. Chlor 294,8 255,2o. chlorine 294.8 255.2

m. Methyl 452,5 310,3m methyl 452.5 310.3

p. Methyl 458,6 312,1p. Methyl 458.6 312.1

o. Methyl 456,7 310,8o. methyl 456.7 310.8

o. Äthyl 456,2 311,0o. ethyl 456.2 311.0

o. Äthoxy 410,7 266,2o. ethoxy 410.7 266.2

p. Hydroxy 306,2 224,8p. Hydroxy 306.2 224.8

o. Nitro 273,7 200,8o. Nitro 273.7 200.8

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.The following examples illustrate the preparation of the compounds according to the invention.

Beispiel 1example 1

3,53 g N-(4-Fluor-phenyl)-N,N-bis-(2-chloräthyl)-amin und 7 g 3,4,5-Trimethoxybenzylamin werden unter N[tief]2-Atmosphäre 8 Stunden auf 120°C erhitzt. Nach Erkalten der Reaktionsmasse gibt man 50 ml 1n NaOH zu und entfernt das überschüssige 3,4,5-Trimethoxybenzylamin durch Wasserdampfdestillation.3.53 g of N- (4-fluorophenyl) -N, N-bis- (2-chloroethyl) amine and 7 g of 3,4,5-trimethoxybenzylamine are heated to 120 for 8 hours under a N [deep] 2 atmosphere ° C heated. After the reaction mass has cooled, 50 ml of 1N NaOH are added and the excess 3,4,5-trimethoxybenzylamine is removed by steam distillation.

Nach Trockendampfen des Reaktionsrückstandes versetzt man denselben mit Methanol und leitet Salzsäuregas in die Lösung. Nach Abnutschen und Trocknen des erhaltenen Niederschlages erhält man 3,6 g N-(3,4,5-Trimethoxy-benzyl)-N'-(4-fluor-phenyl)-piperazinhydrochlorid.After the reaction residue has evaporated to dryness, methanol is added and hydrochloric acid gas is passed into the solution. After filtering off the resulting precipitate with suction and drying, 3.6 g of N- (3,4,5-trimethoxy-benzyl) -N '- (4-fluorophenyl) -piperazine hydrochloride are obtained.

Schmp.: 270°CM.p .: 270 ° C

Elementaranalyse:Elemental analysis:

berechnet: C 60,52 % H 6,60 % N 7,06 % Cl 8,93 %calculated: C 60.52% H 6.60% N 7.06% Cl 8.93%

gefunden: C 60,42 % H 6,48 % N 6,96 % Cl 8,88 %found: C 60.42% H 6.48% N 6.96% Cl 8.88%

Beispiel 2Example 2

8,66 g 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid, 7,05 g N-(2-Methylphenyl)-piperazin und 7,00 g feingepulvertes KOH werden in 50 ml Dimethylformamid 8 Stunden am Rückfluß gekocht.8.66 g of 3,4,5-trimethoxybenzyl chloride, 7.05 g of N- (2-methylphenyl) piperazine and 7.00 g of finely powdered KOH are refluxed in 50 ml of dimethylformamide for 8 hours.

Nach Abnutschen des Unlöslichen dampft man das Filtrat zum Trockenen, löst den Rückstand in Methanol, leitet Salzsäuregas in die Lösung und nutscht den Niederschlag ab. Man erhält 8,00 g N-(3,4,5-Trimethoxy-benzyl)-N'-(2-methyl-phenyl)-piperazin.After filtering off the insoluble matter with suction, the filtrate is evaporated to dryness, the residue is dissolved in methanol, hydrochloric acid gas is passed into the solution and the precipitate is filtered off with suction. 8.00 g of N- (3,4,5-trimethoxy-benzyl) -N '- (2-methyl-phenyl) -piperazine are obtained.

Schmp.: 89°CM.p .: 89 ° C

Elementaranalyse:Elemental analysis:

berechnet: C 70,76 % H 7,92 % N 7,86 %calculated: C 70.76% H 7.92% N 7.86%

gefunden: C 70,96 % H 7,88 % N 7,87 %found: C 70.96% H 7.88% N 7.87%

Beispiel 3Example 3

8,66 g 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid und 7,73 g N-(3-Methoxyphenyl)-piperazin und 7,00 g K[tief]2CO[tief]3 werden nach Beispiel 2 zur Reaktion gebracht und aufgearbeitet.8.66 g of 3,4,5-trimethoxybenzyl chloride and 7.73 g of N- (3-methoxyphenyl) piperazine and 7.00 g of K [deep] 2CO [deep] 3 are reacted according to Example 2 and worked up.

Man erhält 8,00 g N-(3,4,5-Trimethoxy-benzyl)-N'-(3-methoxyphenyl)-piperazin-hydrochlorid.8.00 g of N- (3,4,5-trimethoxy-benzyl) -N '- (3-methoxyphenyl) piperazine hydrochloride are obtained.

Schmp.: 242°CM.p .: 242 ° C

Elementaranalyse:Elemental analysis:

berechnet: C 61,68 % H 7,15 % N 6,85 % Cl 8,67 %calculated: C 61.68% H 7.15% N 6.85% Cl 8.67%

gefunden: C 61,30 % H 7,01 % N 6,73 % Cl 8,63 %found: C 61.30% H 7.01% N 6.73% Cl 8.63%

Beispiel 4Example 4

8,3 g 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid und 3,8 g N-(2-Äthylphenyl)-piperazin und 3,5 g K[tief]2CO[tief]3 werden nach Beispiel 2 zur Reaktion gebracht und aufgearbeitet. Man erhält 6,5 g N-(3,4,5-Trimethoxy-benzyl)-N'-(2-äthylphenyl)-piperazindihydrochlorid.8.3 g of 3,4,5-trimethoxybenzyl chloride and 3.8 g of N- (2-ethylphenyl) piperazine and 3.5 g of K [deep] 2CO [deep] 3 are reacted according to Example 2 and worked up. 6.5 g of N- (3,4,5-trimethoxy-benzyl) -N '- (2-ethylphenyl) piperazine dihydrochloride are obtained.

Schmp.: 179°CM.p .: 179 ° C

Elementaranalyse:Elemental analysis:

berechnet: C 59,65 % H 7,28 % N 6,32 % Cl 16,00 %calculated: C 59.65% H 7.28% N 6.32% Cl 16.00%

gefunden: C 59,45 % H 7,26 % N 6,24 % Cl 15,90 %found: C 59.45% H 7.26% N 6.24% Cl 15.90%

Beispiel 5Example 5

8,3 g 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid und 4,1 g N-(2-Äthoxyphenyl)-piperazin und 3,5 g K[tief]2CO[tief]3 werden nach Beispiel 2 zur Reaktion gebracht und aufgearbeitet. Man erhält 7,2 g N-(3,4,5-Trimethoxy-benzyl)-N'-(2-äthoxyphenyl)-piperazin-dihydrochlorid.8.3 g of 3,4,5-trimethoxybenzyl chloride and 4.1 g of N- (2-ethoxyphenyl) piperazine and 3.5 g of K [deep] 2CO [deep] 3 are reacted according to Example 2 and worked up. 7.2 g of N- (3,4,5-trimethoxy-benzyl) -N '- (2-ethoxyphenyl) piperazine dihydrochloride are obtained.

Schmp.: 212°CM.p .: 212 ° C

Elementaranalyse:Elemental analysis:

berechnet: C 57,52 % H 7,02 % N 6,10 % Cl 15,43 %calculated: C 57.52% H 7.02% N 6.10% Cl 15.43%

gefunden: C 57,34 % H 6,82 % N 6,01 % Cl 15,63 %found: C 57.34% H 6.82% N 6.01% Cl 15.63%

Beispiel 6Example 6

8,3 g 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid und 4,15 g N-(2-Nitrophenyl)-piperazin und 3,5 g K[tief]2CO[tief]3 werden nach Beispiel 2 zur Reaktion gebracht und aufgearbeitet. Man erhält 5,5 g N-(3,4,5-Trimethoxy-benzyl)-N'-(2-nitrophenyl)-piperazinhydrochlorid.8.3 g of 3,4,5-trimethoxybenzyl chloride and 4.15 g of N- (2-nitrophenyl) piperazine and 3.5 g of K [deep] 2CO [deep] 3 are reacted according to Example 2 and worked up. 5.5 g of N- (3,4,5-trimethoxy-benzyl) -N '- (2-nitrophenyl) piperazine hydrochloride are obtained.

Schmp.: 248°CM.p .: 248 ° C

Elementaranalyse:Elemental analysis:

berechnet: C 56,67 % H 6,18 % N 9,91 % Cl 8,36 %Calculated: C 56.67% H 6.18% N 9.91% Cl 8.36%

gefunden: C 56,68 % H 6,20 % N 9,92 % Cl 8,53 %found: C 56.68% H 6.20% N 9.92% Cl 8.53%

Beispiel 7Example 7

8,3 g 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid und 3,6 g N-(4-Hydroxyphenyl)-piperazin und 3,5 g K[tief]2CO[tief]3 werden nach Beispiel 2 zur Reaktion gebracht und aufgearbeitet. Man erhält 4,2 g N-(3,4,5-Trimethoxy-benzyl)-N'-(4-hydroxyphenyl)-piperazinhydrochlorid.8.3 g of 3,4,5-trimethoxybenzyl chloride and 3.6 g of N- (4-hydroxyphenyl) piperazine and 3.5 g of K [deep] 2CO [deep] 3 are reacted according to Example 2 and worked up. 4.2 g of N- (3,4,5-trimethoxy-benzyl) -N '- (4-hydroxyphenyl) -piperazine hydrochloride are obtained.

Schmp.: 268°C (Zersetzung)M.p .: 268 ° C (decomposition)

Elementaranalyse:Elemental analysis:

berechnet: C 60,83 % H 6,88 % N 7,09 % Cl 8,98 %calculated: C 60.83% H 6.88% N 7.09% Cl 8.98%

gefunden: C 61,02 % H 6,75 % N 7,16 % Cl 9,14 %found: C 61.02% H 6.75% N 7.16% Cl 9.14%

Beispiel 8Example 8

4,33 g 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid und 3,93 g N-(2-Chlorphenyl)-piperazin und 3,5 g K[tief]2CO[tief]3 werden nach Beispiel 2 zur Reaktion gebracht und aufgearbeitet. Man erhält 5,0 g N-(3,4,5-Trimethoxy-benzyl)-N'-(2-chlorphenyl)-piperazindihydrochlorid.4.33 g of 3,4,5-trimethoxybenzyl chloride and 3.93 g of N- (2-chlorophenyl) piperazine and 3.5 g of K [deep] 2CO [deep] 3 are reacted according to Example 2 and worked up. 5.0 g of N- (3,4,5-trimethoxy-benzyl) -N '- (2-chlorophenyl) -piperazine dihydrochloride are obtained.

Schmp.: 225°CM.p .: 225 ° C

Elementaranalyse:Elemental analysis:

berechnet: C 58,12 % H 6,34 % N 6,78 % Cl 17,15 %calculated: C 58.12% H 6.34% N 6.78% Cl 17.15%

gefunden: C 57,99 % H 6,25 % N 6,69 % Cl 17,02 %found: C 57.99% H 6.25% N 6.69% Cl 17.02%

Beispiel 9Example 9

3,85 g N-(2-Methoxyphenyl)-piperazin, 4,33 g 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid und 3,5 g K[tief]2CO[tief]3 werden nach Beispiel 2 zur Reaktion gebracht und aufgearbeitet. Man erhält 5,0 g N-(3,4,5-Trimethoxy-benzyl)-N'-(2-methoxyphenyl)-piperazindihydrochlorid.3.85 g of N- (2-methoxyphenyl) piperazine, 4.33 g of 3,4,5-trimethoxybenzyl chloride and 3.5 g of K [deep] 2CO [deep] 3 are reacted according to Example 2 and worked up. 5.0 g of N- (3,4,5-trimethoxy-benzyl) -N '- (2-methoxyphenyl) -piperazine dihydrochloride are obtained.

Schmp.: 219°CM.p .: 219 ° C

Elementaranalyse:Elemental analysis:

berechnet: C 56,63 % H 6,79 % N 6,29 % Cl 15,92 %calculated: C 56.63% H 6.79% N 6.29% Cl 15.92%

gefunden: C 56,72 % H 6,76 % N 6,28 % Cl 15,91 %found: C 56.72% H 6.76% N 6.28% Cl 15.91%

Beispiel 10Example 10

3,85 g N-(4-Methoxyphenyl)-piperazin, 4,33 g 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid und 3,5 g K[tief]2CO[tief]3 werden nach Beispiel 2 zur Reaktion gebracht und aufgearbeitet. Man erhält 4,5 g N-(3,4,5-Trimethoxy-benzyl)-N'-(4-methoxyphenyl)-piperazindihydrochlorid.3.85 g of N- (4-methoxyphenyl) piperazine, 4.33 g of 3,4,5-trimethoxybenzyl chloride and 3.5 g of K [deep] 2CO [deep] 3 are reacted and worked up according to Example 2. 4.5 g of N- (3,4,5-trimethoxy-benzyl) -N '- (4-methoxyphenyl) -piperazine dihydrochloride are obtained.

Schmp.: 242°CM.p .: 242 ° C

Elementaranalyse:Elemental analysis:

berechnet: C 56,63 % H 6,79 % N 6,29 % Cl 15,92 %calculated: C 56.63% H 6.79% N 6.29% Cl 15.92%

gefunden: C 55,60 % H 6,57 % N 5,94 % Cl 15,42 %found: C 55.60% H 6.57% N 5.94% Cl 15.42%

Beispiel 11Example 11

3,53 g N-(2-Fluor-phenyl)-N,N-bis-(2-chloräthyl)-amin und 7 g 3,4,5-Trimethoxybenzylamin werden nach Beispiel 1 zur Reaktion gebracht und aufgearbeitet.3.53 g of N- (2-fluoro-phenyl) -N, N-bis- (2-chloroethyl) amine and 7 g of 3,4,5-trimethoxybenzylamine are reacted according to Example 1 and worked up.

Man erhält 3,5 g N-(3,4,5-Trimethoxy-benzyl)-N'-(2-fluorphenyl)-piperazinhydrochlorid.3.5 g of N- (3,4,5-trimethoxy-benzyl) -N '- (2-fluorophenyl) -piperazine hydrochloride are obtained.

Schmp.: 240°CM.p .: 240 ° C

Elementaranalyse:Elemental analysis:

berechnet: C 60,54 % H 6,60 % N 7,06 % Cl 8,93 %calculated: C 60.54% H 6.60% N 7.06% Cl 8.93%

gefunden: C 60,42 % H 6,48 % N 6,96 % Cl 8,88 %found: C 60.42% H 6.48% N 6.96% Cl 8.88%

Beispiel 12Example 12

8,66 g 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid, 7,05 g N-(3-Methylphenyl)-piperazin und 7,00 g feingepulvertes KOH werden nach Beispiel 2 zur Reaktion gebracht und aufgearbeitet.8.66 g of 3,4,5-trimethoxybenzyl chloride, 7.05 g of N- (3-methylphenyl) piperazine and 7.00 g of finely powdered KOH are reacted and worked up according to Example 2.

Man erhält 8,00 g N-(3,4,5-Trimethoxy-benzyl)-N'-(3-methyl-phenyl)-piperazinhydrochlorid.8.00 g of N- (3,4,5-trimethoxy-benzyl) -N '- (3-methyl-phenyl) -piperazine hydrochloride are obtained.

Schmp.: 251°CM.p .: 251 ° C

Elementaranalyse:Elemental analysis:

berechnet: C 64,19 % H 7,44 % N 7,13 % Cl 9,02 %calculated: C 64.19% H 7.44% N 7.13% Cl 9.02%

gefunden: C 64,30 % H 7,46 % N 7,09 % Cl 8,86 %found: C 64.30% H 7.46% N 7.09% Cl 8.86%

Beispiel 13Example 13

8,66 g 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid, 7,05 g N-(4-Methylphenyl)-piperazin und 7,00 g feingepulvertes KOH werden nach Beispiel 2 zur Reaktion gebracht und aufgearbeitet.8.66 g of 3,4,5-trimethoxybenzyl chloride, 7.05 g of N- (4-methylphenyl) piperazine and 7.00 g of finely powdered KOH are reacted and worked up according to Example 2.

Man erhält 8,00 g N-(3,4,5-Trimethoxy-benzyl)-N'-(4-methyl-phenyl)-piperazinhydrochlorid.8.00 g of N- (3,4,5-trimethoxy-benzyl) -N '- (4-methyl-phenyl) -piperazine hydrochloride are obtained.

Schmp.: 255°CM.p .: 255 ° C

Elementaranalyse:Elemental analysis:

berechnet: C 64,19 % H 7,44 % N 7,13 % Cl 9,02 %calculated: C 64.19% H 7.44% N 7.13% Cl 9.02%

gefunden: C 64,44 % H 7,41 % N 7,14 % Cl 8,88 %found: C 64.44% H 7.41% N 7.14% Cl 8.88%

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form bekannter Formulierungen wie Tabletten, Arzneikapseln und injizierbaren Lösungen verabreicht werden.The compounds according to the invention can be administered in the form of known formulations such as tablets, medicament capsules and injectable solutions.

Claims (3)

1. N-(Trimethoxybenzyl)-piperazinderivate der allgemeinen Formel in der1. N- (trimethoxybenzyl) piperazine derivatives of the general formula in the R ein Fluoratom oder ChloratomR is a fluorine atom or a chlorine atom die Methylgruppe oder Äthylgruppe,the methyl group or ethyl group, die Methoxygruppe oder Äthoxygruppe,the methoxy group or ethoxy group, die Hydroxy- oder Nitrogruppethe hydroxy or nitro group bedeuten und deren Säureadditionssalze.mean and their acid addition salts. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise2. Process for the preparation of the compounds according to Claim 1, characterized in that one is carried out in a manner known per se a) ein entsprechend substituiertes N-(Phenyl)-piperazin mit 3,4,5-Trimethoxy-benzylchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei Temperaturen von 50 bis 180°C 2 bis 24 Stunden umsetzt und nach Entfernen des unlöslichen anorganischen Anteils und Abdampfen des Lösungsmittels das Reaktionsprodukt oder dessen Säureadditionssalz isoliert odera) an appropriately substituted N- (phenyl) -piperazine with 3,4,5-trimethoxy-benzyl chloride in a suitable solvent in the presence of an acid-binding agent at temperatures of 50 to 180 ° C for 2 to 24 hours and after removing the insoluble inorganic Fraction and evaporation of the solvent, the reaction product or its acid addition salt is isolated or b) ein entsprechend substituiertes N-N-Bis-(2-Chloräthyl)-anilin mit 3,4,5-Trimethoxybenzylamin gegebenenfalls nach Zugabe eines inerten Verdünnungsmittels 2 bis 24 Stunden auf 50 bis 200°C gegebenenfalls in einer inerten Schutzgasatmosphäre erhitzt, die nicht umgesetzten Anteile nach Zugabe von Alkali durch Wasserdampfdestillation entfernt und das Reaktionsprodukt oder dessen Säureadditionssalze isoliert.b) an appropriately substituted NN-bis (2-chloroethyl) aniline with 3,4,5-trimethoxybenzylamine, optionally after addition of an inert diluent, heated to 50 to 200 ° C for 2 to 24 hours, optionally in an inert protective gas atmosphere, the unreacted Fractions are removed by steam distillation after the addition of alkali and the reaction product or its acid addition salts are isolated. 3. Arzneimittel dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche Träger oder Verdünnungsmittel enthält.3. Medicament characterized in that it contains a compound according to claim 1 and conventional carriers or diluents.
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