DE2927050A1 - Di:halo-di:hydroxy-di:alkyl-bi:benzyl derivs. - useful as pharmacologically active agents - Google Patents
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Abstract
Description
Bes chre ibun Bes chre ibun
Die Erfindung betrifft neue und östrogen-wirksame Bibenzylderivate und ihre Herstellung.The invention relates to new and estrogen-effective bibenzyl derivatives and their manufacture.
Die neuen erfindungsgemäßen Bibenzylderivate sind Verbindungen der allgemeinen Formel: worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder eine Acylgruppe, die sich von einer Carbonsäure ableitet, bedeutet, R' eine unsubstituierte oder substituierte Alkylgruppe und Hal ein Halogenatom bedeuten.The new bibenzyl derivatives according to the invention are compounds of the general formula: where R is a hydrogen atom or an alkyl group or an acyl group derived from a carboxylic acid, R 'is an unsubstituted or substituted alkyl group and Hal is a halogen atom.
In der allgemeinen Formel I können die Alkylgruppen R geradkettig oder verzweigtkettig sein und sie können bis zu 6 und bevorzugt bis zu 3 Kohlenstoffatome enthalten. Die Acylgruppen R leiten sich bevorzugt von aliphatischen Carbonsäuren, die bis zu 6 und einschließlich 6 und bevorzugt bis zu 3 und einschließlich 3 Kohlenstoffatome enthalten, tder von aromatischen Carbonsäuren ab. Die Alkylgruppen R' können geradkettig oder verzweigtkettig sein und können bis zu 6 und -einschließlich 6 und bevorzugt bis zu 3 und einschließlich 3 Kohlenstoffatome enthalten. Gegebenenfalls können die Alkylgruppen R' substituiert sein, beispielsweise durch Fwalogenatome, wie Fluoratome. Eine besonders bevorzugte substituierte Gruppe R1 ist die ß,ß,ß-Trifluoräthylgruppe. Das Halogenatom hal kann irgendein Halogenatom sein, wobei Fluor bevorzugt ist.In general formula I, the alkyl groups R can be straight-chain or branched chain and they can have up to 6 and preferably up to 3 carbon atoms contain. The acyl groups R are preferably derived from aliphatic carboxylic acids, those up to 6 and including 6, and preferably up to 3 and including 3 carbon atoms contain, tder of aromatic carboxylic acids. The alkyl groups R 'can be straight-chain or branched chain and can be up to 6 and including 6 and preferred contain up to 3 and including 3 carbon atoms. If necessary, can the alkyl groups R 'may be substituted, for example by halogen atoms, such as fluorine atoms. A particularly preferred substituted group R1 is the ß, ß, ß-trifluoroethyl group. The halogen atom hal can be any halogen atom, with fluorine being preferred.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden durch Umsetzung eines Äthers der allgemeinen Formel: worin R und Hal die gleichen Bedeutungen wie oben angegeben, besitzen, mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel: R' - CO - Hal (III) worin R' und Hal die gleichen Bedeutungen wie oben besitzen, wobei man ein Keton der allgemeinen Formel: erhält, worin R, R' und Hal die gleichen Bedeutungen wie oben besitzen, daß zu dem entsprechenden Carbinol der allgemeinen Formel: worin R, R' und Hal die gleichen Bedeutungen wie oben gegeben, besitzen, reduziert wird, daß dann unter Bildung einer llaloverbindung der allgemeinen Formel: worin R, R' und Hal die gleichen Bedeutungen, wie oben gegeben, besitzen, halogeniert wird, daß dann einer Grignard-Reaktion unterworfen wird, wobei e-in Bibenzyl der allgemeinen Formel: erhalten wird, worin R, R' und Hal die gleichen Bedeutungen, wie oben gegeben, besitzen, daß gegebenenfalls in die entsprechende Dihydroxyverbindung (I, R = H) umgewandelt werden kann, wonach gegebenenfalls die Dihydroxyverbindung acyliert oder veräthert werden kann.The new compounds according to the invention can be prepared by reacting an ether of the general formula: in which R and Hal have the same meanings as given above, with an acid halide of the general formula: R '- CO - Hal (III) in which R' and Hal have the same meanings as above, a ketone of the general formula: obtained, in which R, R 'and Hal have the same meanings as above, that for the corresponding carbinol of the general formula: in which R, R 'and Hal have the same meanings as given above, is reduced so that a llalo compound of the general formula is then formed: wherein R, R 'and Hal have the same meanings as given above, is halogenated that is then subjected to a Grignard reaction, where e-in bibenzyl of the general formula: is obtained in which R, R 'and Hal have the same meanings as given above, that can optionally be converted into the corresponding dihydroxy compound (I, R = H), after which the dihydroxy compound can optionally be acylated or etherified.
Alle Stufen der obigen Reaktionssequenz werden bevcrzugt in einem aprotischen Lösungsmittel, das bei den Reaktionsbedingungen inert ist, durchgeführt.All of the steps in the above reaction sequence are preferred in one aprotic solvent, which is inert under the reaction conditions, carried out.
Die Reduktion des Ketons (IV) zu dem entsprechenden Carbinol (v) wird bevorzugt mit einem komplexen Halogenid, wie Natriumborhydrid, durchgeführt. Die Halogenierung des Carbinols (V) wird bevorzugt mit einem Thionylhalogenid, wie Thionylchlorid, durchgeführt.The reduction of the ketone (IV) to the corresponding carbinol (v) will preferably carried out with a complex halide such as sodium borohydride. the Halogenation of the carbinol (V) is preferred with a thionyl halide such as thionyl chloride, carried out.
Die Grignard-Reaktion der Kaloverbindung (VI) wird bevorzugt mit Iíagnesium in Anwesenheit einer katalytischen Ienge von Jod durchgeführt.The Grignard reaction of the potassium compound (VI) is preferred with magnesium carried out in the presence of a catalytic amount of iodine.
Die Dealkylierung bzw. Entalkylierung von (VII) kann beispielsweise durch Einwirkung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure durchgeführt werden. Die Debenzylierung von (VII) kann beispielsweise durch Hydrogenolyse erfolgen.The dealkylation or dealkylation of (VII) can, for example by the action of hydrobromic acid in acetic acid. the Debenzylation of (VII) can take place, for example, by hydrogenolysis.
Die darauffolgende mögliche Acylierung kann beispielsweise durch Umsetzung mit einem reaktiven Derivat einer geeigneten Carbonsäure, beispielsweise von Essigsäureanhydrid, in Anwesenheit von Pyridin oder einem Säurehalogenid in Anvesenheit eines Mittels zum Binden der Säure zur Entfernung des als Nebenprodukt gebildeten Halogenwasserstoffs durchgeführt werden. Die darauffolgende mögliche Verätherung kann beispielsweise mit einem Diazoalkan erfolgen.The subsequent possible acylation can, for example, by reaction with a reactive derivative of a suitable carboxylic acid, for example acetic anhydride, in the presence of pyridine or an acid halide in the presence of an agent to bind the acid to remove the hydrogen halide formed as a by-product be performed. The subsequent possible etherification can, for example done with a diazoalkane.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens eine der neuen Verbindungen (T) im Gemisch mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.The invention furthermore relates to pharmaceutical preparations, the at least one of the new compounds (T) mixed with a solid or contain liquid pharmaceutical diluents or carriers.
Die Erfindung betrifft Bibenzylverbindungen der allgemeinen Formel: worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder eine Acylgruppe, die sich von einer Carbonsäure ableitet, bedeutet, R' eine unsubstituierte oder substituierte Alkylgruppe und Hal -ein Halogenatom bedeuten.The invention relates to bibenzyl compounds of the general formula: wherein R represents a hydrogen atom or an alkyl group or an acyl group which is derived from a carboxylic acid, R 'represents an unsubstituted or substituted alkyl group and Hal represents a halogen atom.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Bibenzylverbindungen wie auch die sie enthaltenaen pharmazeutischen Zubereitungen.The invention also relates to a method for production these bibenzyl compounds as well as the pharmaceutical preparations they contain.
Biespiel 1 a) 45 ml Titantetrachlorid werden tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 50 g m-Fluoranisol und 30 ml Acetylchlorid in 200 ml Petroläther (Kp 40 bis 60°C), der auf 0°C gekühlt ist, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 h gerührt.Example 1 a) 45 ml of titanium tetrachloride are added dropwise with stirring to a solution of 50 g of m-fluoranisole and 30 ml of acetyl chloride in 200 ml of petroleum ether (Bp 40 to 60 ° C), which is cooled to 0 ° C, given. The reaction mixture is 5 h stirred.
Die Temperatur kann sich langsam auf 20 0C während der letzten 2 h erhöhen. Der Petroläther wird abdekantiert und der gummiartige Rückstand wird mit einem Gemisch aus Eis, Wasser und Diäthyläther zersetzt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Kasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird fraktioniert destilliert. Die bei 80 bis 850C/O,1 mm Hg siedende Fraktion wird aus einem Gemiscb aus Petroläther (Kp 40 bis 60°C) und Diäthyläther (3 : 1 V/V) kristallisiert. Man erhält 36 g kristallines 2-Fluor-4-methoxyacetophenon, Fp 50 bis 52°C.The temperature can slowly rise to 20 0C during the last 2 h raise. The petroleum ether is decanted and the gummy residue is with decomposed in a mixture of ice, water and diethyl ether. The ether layer is separated, washed with kasser, dried and evaporated. The remaining oil is fractionated distilled. The fraction boiling at 80 to 850C / 0.1 mm Hg is made from a mixture crystallized from petroleum ether (boiling point 40 to 60 ° C.) and diethyl ether (3: 1 V / V). Man receives 36 g of crystalline 2-fluoro-4-methoxyacetophenone, melting point 50 to 52.degree.
b) 35 g 2-Fluor-4-methoxyacetophenon werden in 300 ml ethanol gelöst, auf 50C gekühlt und portionsweise zu 4 g Natriumborhydrid in 40 ml Äthanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird anschließend bei 200C während 15 h gerührt, dann mit Eis und Wasser vermischt, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Die Verdampfung des Ätherextrakts ergibt 35 g Methyl-(2-fluor-4-methoxyphenyl)-carbinol in Form eines Öls, das durch Zugabe von Benzol und erneutes Verdampfen getrocknet wird.b) 35 g of 2-fluoro-4-methoxyacetophenone are dissolved in 300 ml of ethanol, cooled to 50C and added in portions to 4 g of sodium borohydride in 40 ml of ethanol. The reaction mixture is then stirred at 200 ° C. for 15 h, then with ice and water mixed, acidified with dilute hydrochloric acid and with diethyl ether extracted. Evaporation of the ether extract gives 35 g of methyl (2-fluoro-4-methoxyphenyl) carbinol in the form of an oil, which is dried by adding benzene and evaporating again will.
c) 35 g getrocknetes Methyl-(2-fluor-4-methoxyphenyl)-carbinol in 300 ml trockenem Diäthyläther werden auf OOC gekühlt und tropfenweise unter Rühren mit 25 ml Thionylchlorid vermischt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 2 h gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen, sofort mit eiskaltem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle bei 20 0C behandelt und das Lösungsmittel wird entfernt. Man erhält 37 g 1-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)-äthylchlorid.c) 35 g of dried methyl- (2-fluoro-4-methoxyphenyl) -carbinol in 300 ml of dry diethyl ether are cooled to OOC and added dropwise with stirring mixed with 25 ml of thionyl chloride. The reaction mixture is stirred for a further 2 hours. The solvent is then removed in vacuo. The residue is dissolved in diethyl ether taken up, washed immediately with ice-cold water, over anhydrous sodium sulfate dried, treated with activated charcoal at 20 ° C. and the solvent is removed. 37 g of 1- (2-fluoro-4-methoxyphenyl) ethyl chloride are obtained.
d) Etwa 1 g 1-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)-äthylchlorid in 50 ml trockenem Diäthyläther, 10 mg Magnesium und 1 mg Jod werden unter Rückfluß erwärmt, bis die Reaktion beginnt; die verbleibenden 36 g des Chlorids, erhalten in Stufe c), in 150 ml trockenem Diäthyläther werden tropfenweise zu der am Rückfluß siedenden Reaktionsmischung gegeben. Nach Beendigung des Zugebens erhitzt man weitere 15 h am Rückfluß.d) About 1 g of 1- (2-fluoro-4-methoxyphenyl) ethyl chloride in 50 ml of dry Diethyl ether, 10 mg of magnesium and 1 mg of iodine are refluxed until the Reaction begins; the remaining 36 g of the chloride obtained in stage c) in 150 ml of dry diethyl ether are added dropwise to the refluxing reaction mixture given. After the addition is complete, the mixture is refluxed for a further 15 hours.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 2N-Chlorwasserstoffsäure und Eis zersetzt. Anschließend wird mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird fraktioniert destilliert. Man erhält 16 g eines Öls (Kp 150 bis 1700C/0,05 bis 0,1 mm Hg), das mit Petroläther (Ep 40 bis 60°<) behandelt wird Nach dem Stehen scheiden sich 3,5 g eststoff ab. Umkristallisation aus Diäthyläther/Petroläther (1 : 3 V/V) ergibt 2,3 g reines Erythro-2,2'-difluor-4,4'-dimethoxy-α,α'-dimethylbibenzyl, Fp 109 bis 110°C. Das entsprechende Threo-Isomer, das durch NiIR-Spektrum identifiziert worden ist, verbleibt als Öl in der Mutterlauge.After cooling, the reaction mixture is treated with 2N hydrochloric acid and ice decomposes. It is then extracted with diethyl ether. The ether extract is dried and evaporated. The residue obtained is fractionally distilled. 16 g of an oil (boiling point 150 to 1700C / 0.05 to 0.1 mm Hg) are obtained which is mixed with petroleum ether (Ep 40 to 60 ° <) is treated After standing, 3.5 g est substances separate away. Recrystallization from diethyl ether / petroleum ether (1: 3 V / V) gives 2.3 g of pure Erythro-2,2'-difluoro-4,4'-dimethoxy-α, α'-dimethylbibenzyl, m.p. 109 bis 110 ° C. The corresponding threo isomer which has been identified by NiIR spectrum remains as an oil in the mother liquor.
e) 2,2 g Erythro-2,2'-difluor-4,4'-dimethoxy-α,α'-dimethylbibenzyl in 35 ml Eisessig und 15 ml Bromwasserstoffsäure werden während 15 h mäßig am Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser und einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt. Der erhaltene Rückstand wird aus Petroläther und dann aus Dichlormethan kristallisiert.e) 2.2 g of erythro-2,2'-difluoro-4,4'-dimethoxy-α, α'-dimethylbibenzyl in 35 ml of glacial acetic acid and 15 ml of hydrobromic acid will be during Moderately refluxed for 15 h. After cooling, the reaction mixture is washed with water diluted and extracted with diethyl ether. The organic layer is made with water and an aqueous solution of sodium bicarbonate, washed over anhydrous sodium sulfate dried. The solvent is removed. The residue obtained is made from petroleum ether and then crystallized from dichloromethane.
Man erhält 1,8 g Erythro-2,2'-difluor-4,4'-dihydroxy-α,α'-dimethoxybibenzyl, Fp 217 bis 219°C.1.8 g of erythro-2,2'-difluoro-4,4'-dihydroxy-α, α'-dimethoxybibenzyl, Mp 217-219 ° C.
Beispiel 2 a) 100 g Aluminiumchlorid werden unter Rühren in Verlauf von etzYa 2 h zu einem Gemisch aus 80 ml 3-Fluoranisol und 75 ml Butyrylchlorid in 100 ml Petroläther (Kp 40 bis 60°C) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 4 h gerührt und dann mit Eis zersetzt. Die Extraktion mit Diäthyläther und die fraktionierte Destillation ergeben ein Gemisch aus 95 g 2-Fluor-4-methoxybutyrophenon und 4-Fluor-2-methoxybutyrophenon, Kp 95 bis 110°C/0,1 mm Hg.Example 2 a) 100 g of aluminum chloride are continuously stirred of etzYa 2 h to a mixture of 80 ml of 3-fluoroanisole and 75 ml of butyryl chloride in 100 ml of petroleum ether (boiling point 40 to 60 ° C). The reaction mixture becomes more Stirred for 4 h and then decomposed with ice. The extraction with diethyl ether and the fractionated Distillation gives a mixture of 95 g of 2-fluoro-4-methoxybutyrophenone and 4-fluoro-2-methoxybutyrophenone, Bp 95 to 110 ° C / 0.1 mm Hg.
b) 88 g des Gemisches aus Butyrophenonen und 170 g Pyridinhydrochlorid werden 1 h mäßig am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Eis unc verdünnter Chlorwasserstoffsäure behandelt. Die Extraktion mit Diäthyläther und die Kristallisation des erhaltenen Produkts aus Diäthyläther und Petroläther (Kp 40 bis 600C) (1 : 1 V/V) ergeben 46 g 2-Fluor-4-hydroxybutyrophenon, Fu 86 bis 87°C.b) 88 g of the mixture of butyrophenones and 170 g of pyridine hydrochloride are moderately refluxed for 1 h. After cooling, the reaction mixture becomes treated with ice and dilute hydrochloric acid. Extraction with diethyl ether and the crystallization of the product obtained from diethyl ether and petroleum ether (Bp 40 to 600C) (1: 1 V / V) yield 46 g of 2-fluoro-4-hydroxybutyrophenone, Fu 86 bis 87 ° C.
c) 44 g 2-Fluor-4-hydroxybutyrophenon in 300 ml Dimethyiformamid werden portionsweise unter Rühren mit 12 g Natriumhydrid (50%ige Dispersion in Öl) bei einer Temperatur von 5 bis 100C behandelt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch bei 200C während 30 min gerührt und 35 ml Benzylchlorid werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 700C während 1,5 h erhitzt, gekühlt und in verdünnte Chlorwasserstoffsäure und Eis gegossen. Die Extraktion mit Diäthyläther und Kristallisation des Produkts aus Petroläther (Kp 40 bis 600C) und Diäthyläther (3 : 1 V/V) liefert 57 g 2-Fluor-4-benzyloxybutyrophenon, Fu 48°C.c) 44 g of 2-fluoro-4-hydroxybutyrophenone in 300 ml of dimethylformamide will be in portions with stirring with 12 g of sodium hydride (50% dispersion in oil) a temperature Treated from 5 to 100C. After the The reaction mixture is stirred at 200 ° C. for 30 minutes and 35 ml of benzyl chloride are added are admitted. The reaction mixture is then heated to 70 ° C. for 1.5 hours, cooled and poured into dilute hydrochloric acid and ice. The extraction with diethyl ether and crystallization of the product from petroleum ether (bp 40 to 600C) and diethyl ether (3: 1 V / V) provides 57 g of 2-fluoro-4-benzyloxybutyrophenone, Fu 48 ° C.
d) 56 g des in c) oben erhaltenen Benzyläthers in rC0 ml Äthanol werden portionsweise unter Rühren mit 10 g Natriumborhydrid in Äthanol behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 5 h gerührt und dann vorsichtig in ein Gemisch aus Eis und 150 ml 2li-Chlorwasserstoffsäure gegossen. Nach der Extraktion mit Diäthyläther und der Kristallisation des Produkts aus Diäthyläther erhält man 52 g 1-(2-Fluor-4-benzyloxyphenyl)-butanol, Fp 114 bis 115°C.d) 56 g of the benzyl ether obtained in c) above in rC0 ml of ethanol Treated in portions with stirring with 10 g of sodium borohydride in ethanol. The reaction mixture is stirred for 5 h and then carefully poured into a mixture of ice and 150 ml of 2L hydrochloric acid poured. After extraction with diethyl ether and crystallization of the product 52 g of 1- (2-fluoro-4-benzyloxyphenyl) butanol, mp 114 bis, are obtained from diethyl ether 115 ° C.
e) 50 g Butanolderivat, erhalten gemäß d) oben, in 200 ml trockenem Diäthyläther werden auf OOC gekühlt ur,d tropfenweise unter Rühren mit 40 ml Thionylchlorid behandelt. ;.ach 4 h wird das Reaktionsgemisch vorsichtig in Eis gegossen un gerührt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser und einer 1%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Wann erhält 1-(2-Fluor-4-benzyloxyphenyl)-butylchlorid in Form eines Öls, das sich beim Stehen verfestigt.e) 50 g of butanol derivative, obtained according to d) above, in 200 ml of dry Diethyl ether is cooled to OOC ur, d dropwise with stirring with 40 ml of thionyl chloride treated. After 4 h, the reaction mixture is carefully poured into ice and stirred. The ether layer is separated off with water and a 1% aqueous sodium carbonate solution washed, dried and evaporated. When receives 1- (2-fluoro-4-benzyloxyphenyl) butyl chloride in the form of an oil that solidifies when standing.
f) Eine Lösung von 45 g Chlorid, erhalten gemäß e) oben, in 300 ml trockenem Diäthyläther wird im Verlauf von 2 h unter Rühren zu einem Gemisch aus 5 g Magnesium, 1 g Chlorid, erhalten gemäß e) oben, und 0,2 ml Äthyljodid in Dicthyläther gegeben. Das Reaktionsgemisch wird weiter bei Emgebungstemperatur 20 h gerührt und dann in verdünnte Chloresasserstoffsäure und Eis gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser und Diäthyläther gewaschen.f) A solution of 45 g of chloride, obtained according to e) above, in 300 ml dry diethyl ether is stirred into a mixture in the course of 2 h 5 g of magnesium, 1 g of chloride, obtained according to e) above, and 0.2 ml of ethyl iodide in dicthyl ether given. The reaction mixture is kept at ambient temperature 20th Stirred for h and then poured into dilute hydrochloric acid and ice. The received Precipitate is filtered off and washed with water and diethyl ether.
Das Filtrat wird mit Diäthyläther extrahiert und der Ätherextrakt wird gewaschen, getrocknet und konzentriert. Man erhält einen Reststoff. Dieser Feststoff und der Niederschlag werden vereinigt und aus 10% Äthylacetat in Chloroform kristallisiert. Man erhält 10,5 g Meso-2,2'-difluor-4,4'-dibenzyloxy-α,α'-dipropylbibenzyl, Fp 140 bis 142°C.The filtrate is extracted with diethyl ether and the ether extract is washed, dried and concentrated. A residue is obtained. This The solid and the precipitate are combined and extracted from 10% ethyl acetate in chloroform crystallized. 10.5 g of meso-2,2'-difluoro-4,4'-dibenzyloxy-α, α'-dipropylbibenzyl are obtained, Mp 140 to 142 ° C.
g) Eine Lösung aus 8,5 g des Bibenzylderivats, erhalten gemäß f) oben, in 200 ml Äthylacetat, das 2 g 5%iges Palladium auf Teerkohle enthält, wird in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis die Absorption aufhört. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird mit Teerkohle behandelt, erneut filtriert und dann wird das Filtrat zur Trockene eingedampft. Die Kristallisation des Verdampfungsrückstands aus Diäthyläther und Petroläther (Kp 40 bis 60°C) (1 : 2 V/V) ergibt 4,7 g Meso-2,2'-difluor-4,4'-dihydroxy-α,α'-dipropylbibenzyl, Fp 155,5 bis 1550C.g) A solution of 8.5 g of the bibenzyl derivative, obtained according to f) above, in 200 ml of ethyl acetate, which contains 2 g of 5% palladium on coal tar, is in a hydrogen atmosphere shaken until absorption stops. The catalyst is filtered off and that The filtrate is treated with coal tar, filtered again and then the filtrate becomes evaporated to dryness. The crystallization of the evaporation residue from diethyl ether and petroleum ether (bp 40 to 60 ° C) (1: 2 V / V) gives 4.7 g of meso-2,2'-difluoro-4,4'-dihydroxy-α, α'-dipropylbibenzyl, Mp 155.5 to 1550C.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine der neuen Verbindungen (I) enthalten. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können oral oder parenteral im Gemisch mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger verabreicht werden.The invention furthermore relates to pharmaceutical compositions which contain at least one of the new compounds (I). This pharmaceutical Compositions can be oral or parenteral in admixture with a solid or liquid pharmaceutical carriers.
Feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen komprimierte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate. In solchen festen Zusammensetzungen ist mindestens eine aktive erfindungsgemäße Verbindung mit m*ndestens einem inerten Verdünnungsmittel bzw. Träger, wie tribaischem Calciumphosphat (Ca3(PO4)2), Stärke, Lactose, Gelatine, Akazia, Saccharose, Stearinsäure, Talk, Algensäure bzw. Alginsäure oder Natriumalginat, vermischt. Die Zusammensetzungen können ebenfalls, wie es üblich ist, zusätzliche Substanzen außer den inerten Verdünnungsmitteln, beispielsweise Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, wie auch Süßstoffe und/oder Aroma- bzw. Geschmacksstoffe enthalten.Solid compositions for oral administration include compressed Tablets, pills, dispersible powders and granules. In such solid compositions is at least one active compound according to the invention with at least one inert Diluents or carriers, such as tribal calcium phosphate (Ca3 (PO4) 2), starch, Lactose, gelatin, Acacia, sucrose, stearic acid, talc, algal acid or alginic acid or sodium alginate, mixed. The compositions can also as is customary, additional substances besides the inert diluents, for example lubricants such as magnesium stearate, as well as sweeteners and / or Contain aromas and flavors.
Die Menge an aktivem Bestandteil kann in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen variiert werden. Es ist erforderlicn, daß ein solcher Anteil vorhanden ist, daß eine geeignete Dosis für die gewünschte therapeutische Wirkung erhalten wird.The amount of active ingredient can be used in the compositions of the invention can be varied. It is necessary that there be such a proportion that an appropriate dose for the desired therapeutic effect is obtained.
Im allgemeinen sollten die erfindungsgemäßen Zubereitungen Nenschen in einer Dosis von etwa 0,00001 bis 1 mg an aktiver Substanz pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden, damit man die gewünschte östrogene Wirkung erhält.In general, the preparations according to the invention should be used in a dose of about 0.00001 to 1 mg of active substance per kg of body weight administered per day so that the desired estrogenic effect is obtained.
Das folgende Beispiel erläutert eine erfindungsgenlße pharmazeutische Zubereitung.The following example illustrates a pharmaceutical according to the invention Preparation.
Beispiel 3 Die Bestandteile für die Zubereitung von 100000 Tabletten, die je 20 µg an aktivem Material enthalten, sind: Erythro-2,2'-difluor-4,4'-dihydroxy-α,α'-dimethylbibenzyl 2,00 g Lactose 3900,00 g Stärke 998,00 g Magnesiumstearat 100,00 g Die Lactose wird zuerst zu einem feinen Pulver vermahlen und in die Schale eines Planetenmischers oder Trogmischers gesiebt. Das Bibenzylderivat wird in 100 ml Äthanol gelöst und mit der Lactose vermischt, wobei das Mischen während 30 min erfolgt. Die Stärke wird gesiebt und ausreichend reines l.rasser wird zugegeben, um eine 10 gew.-%ige Stärkepaste herzustellen. lIachdem die Menge, die für die Granulierung erforderlich ist, abgezogen wurde, wird der Rest der Stärkepaste in den Mischkessel gegeben und dann wird während 15 min gemischt. Die Granulierung wird dann mit der berechneten liege der Stärkepaste bei Umgebungstemperatur durchgeführt und dann wird während weiterer 15 min vermischt.Example 3 The ingredients for the preparation of 100,000 tablets, each containing 20 µg of active material are: Erythro-2,2'-difluoro-4,4'-dihydroxy-α, α'-dimethylbibenzyl 2.00 g lactose 3900.00 g starch 998.00 g Magnesium stearate 100.00 g The lactose is first grind to a fine powder and place in the bowl of a planetary mixer or sifted through a trough mixer. The Bibenzylderivat is dissolved in 100 ml of ethanol and with of the lactose, mixing for 30 minutes. The strength will sieved and enough pure rasser is added to make a 10% strength by weight starch paste to manufacture. Then the amount required for granulation is subtracted the rest of the starch paste is added to the mixing kettle and then during 15 min mixed. The granulation is then calculated with the starch paste carried out at ambient temperature and then mixed for an additional 15 minutes.
Das erhaltene Granulat wird durch ein 16-Mesh-Sieb gesiebt, in dünner Schicht ausgelegt und während 12 h mit Druckluft bei einer Temperatur von 35 bis 400C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird dann durch ein 20-Mesh-Sieb gesiebt und in den Planeten- oder Trogmischer zurückgeführt. Das Magnesiumstearat wird dann durch ein 60-Hesh-Sieb gesiebt, zu dem Granulat zugegeben und dann wird während weiterer 30 min vermischt. Das Granulat wird dann zu 50-mg-Tabletten komprimiert, die je 20 µg des Bibenzylderivats enthalten.The granules obtained are sieved through a 16-mesh sieve, in thinner Layer laid out and for 12 h with compressed air at a temperature of 35 to 400C dried. The dried granules are then sieved through a 20 mesh sieve and fed back into the planetary or trough mixer. The magnesium stearate is then sifted through a 60 Hesh sieve, added to the granules and then during mixed for a further 30 min. The granules are then compressed into 50 mg tablets, each containing 20 µg of the bibenzyl derivative.
Claims (8)
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792927050 DE2927050A1 (en) | 1979-07-04 | 1979-07-04 | Di:halo-di:hydroxy-di:alkyl-bi:benzyl derivs. - useful as pharmacologically active agents |
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| DE19792927050 DE2927050A1 (en) | 1979-07-04 | 1979-07-04 | Di:halo-di:hydroxy-di:alkyl-bi:benzyl derivs. - useful as pharmacologically active agents |
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| DE2927050A1 true DE2927050A1 (en) | 1981-01-15 |
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ID=6074920
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19792927050 Withdrawn DE2927050A1 (en) | 1979-07-04 | 1979-07-04 | Di:halo-di:hydroxy-di:alkyl-bi:benzyl derivs. - useful as pharmacologically active agents |
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|---|---|
| DE (1) | DE2927050A1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0206021A1 (en) * | 1985-06-08 | 1986-12-30 | ASTA Pharma AG | Derivatives of 1,1,2,2-tetramethyl-1,2-bis(2-fluoro-4-hydroxyphenyl) ethane |
-
1979
- 1979-07-04 DE DE19792927050 patent/DE2927050A1/en not_active Withdrawn
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0206021A1 (en) * | 1985-06-08 | 1986-12-30 | ASTA Pharma AG | Derivatives of 1,1,2,2-tetramethyl-1,2-bis(2-fluoro-4-hydroxyphenyl) ethane |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| 8141 | Disposal/no request for examination |