DE2924562C3 - Lipid lowering drug - Google Patents
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- DE2924562C3 DE2924562C3 DE19792924562 DE2924562A DE2924562C3 DE 2924562 C3 DE2924562 C3 DE 2924562C3 DE 19792924562 DE19792924562 DE 19792924562 DE 2924562 A DE2924562 A DE 2924562A DE 2924562 C3 DE2924562 C3 DE 2924562C3
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Description
Die Erfindung betrifft ein neues Lipide senkendes Arzneimittel; sie betrifft insbesondere ein Arzneimittel, mit dem sowohl die lipide als auch der lithogcne Index der Galle gesenkt werden.The invention relates to a new lipid-lowering medicament; it relates in particular to a medicinal product, with which both the lipid and the lithographic index of the bile are lowered.
Für die Entstehung coronarer Herzkrankheiten stellt die permanente Erhöhung des Blutfettgehalts, also die Hyperlipidämie, den wichtigsten Risikofaktor dar. Besonders die Erhöhung von Cholesterin und Triglyceriden im Serum sind für die frühzeitige Entstehung und den Verlauf dieser Erkrankungen von Bedeutung. Durch die Wahl geeigneter Medikamente können Hyperlipoproteinämien über eine lange Zeitdauer mit gutem Erfolg behandelt werden. Zu den am meisten verbreiteten Arzneistoffen gehörte das Clofibrat, das jedoch Ende 1978 auf Anordnung des Bundesgesundheitsamtes vom Markt genommen werden mußte.For the development of coronary heart diseases is the permanent increase in the blood fat content, i.e. the Hyperlipidemia, the main risk factor. Especially the increase in cholesterol and triglycerides in the serum are important for the early development and course of these diseases. By The choice of appropriate drugs can have good hyperlipoproteinemia over a long period of time Success to be treated. One of the most common drugs was clofibrate, but that At the end of 1978 it had to be taken off the market by order of the Federal Health Office.
Diese Herausnahme aus dem Markt war darauf zurückzuführen, daß das Clofibrat nämlich der 2-(p-Chlor-phenoxy)-2-methyl-propion-säureäthylester, den lithogenen Index der Galle erhöhte, was zu einer vermehrten Entstehung von Gallensteinen führte. Diese Feststellung ist auf eine groß angelegte Untersuchung zurückzuführen, die in Europa an ca. 16 000 Patienten durchgeführt wurde, (vgl. British Heart Journal, Bd. 40 (1978) 55. 1069-1118).This withdrawal from the market was due to the fact that the clofibrate was the 2- (p-Chloro-phenoxy) -2-methyl-propionic acid ethyl ester, the lithogenic index of the bile increased, resulting in a increased formation of gallstones. This finding is based on a large-scale investigation which was carried out on around 16,000 patients in Europe (see British Heart Journal, vol. 40 (1978) 55, 1069-1118).
Diese Nebenerscheinung der Clofibratverabreichungmacht in einem gesteigerten Maß die operative Entfernung von Gallenblasen nötig und steigert dadurch die Letalitätsrate. Insbesondere bei älteren Patienten sind derartige Operationen oft äußerst schwierig und lebensbedrohend, was zu einer Letalitätsrate von 20% für Achtzigjährige führen kann.This side effect of clofibrate administration makes it operative to an increased extent Gallbladder removal is necessary and this increases the mortality rate. Especially with older people Such operations are often extremely difficult and life threatening for patients, resulting in a fatality rate of 20% for eighty-year-olds.
Zur Behebung dieser Schwierigkeiten wurde bereits ein Zusatz der Chenodesoxycholsäure vorgeschlagen (vgl. British Medical Journal von 1978, S. 1171 -1173), wodurch der Cholesterinanteil in der Gallenblasenflüssigkeit erniedrigt und der Anteil der Gallensäuren erhöht wird. Die Chenodesoxycholsäure besitzt jedoch den Nachteil, daß sie mit zum Teil sehr störenden bzw. problematischen Nebenwirkungen behaftet ist Sie verursacht bei einem Drittel bis zur Hälfte der Patienten wäßrige Diarrhöen sowie Transaminasenerhöhungen. Letztere weisen auf toxische Beeinflussungen des Leberparenchyms hin, so daß bereits im Tierversuch bei einer Gabe von 20 mg/kg/Tag Feinstrukturveränderungen an der Leber erzeugt werden.To overcome these difficulties, an addition of chenodeoxycholic acid has already been proposed (cf. British Medical Journal of 1978, pp. 1171-1173), whereby the cholesterol content in the gallbladder fluid decreased and the proportion of bile acids is increased. The chenodeoxycholic acid, however, possesses you have the disadvantage that it is fraught with very annoying or problematic side effects causes watery diarrhea and elevated transaminases in one third to one half of patients. The latter indicate toxic effects on the liver parenchyma, so that already in animal experiments a dose of 20 mg / kg / day can produce fine structural changes in the liver.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Kombinationspräparat zur Verfügung zu stellen, das zum einen die schädlichen Nebenwirkungen der Chenodesoxycholsäure nicht aufweist und zum anderen den lithogenen Index der Gallenflüssigkeit bei Verabreichung von Phenoxyisobuttersäure-Derivaten so weit senkt daß eine auf die Verabreichung dieser Derivate zurückzuführende Gallensteinbildung unterbleibt.The invention is based on the object of providing a new combination preparation which on the one hand it does not have the harmful side effects of chenodeoxycholic acid and on the other hand the lithogenic index of the bile on administration of phenoxyisobutyric acid derivatives so far reduces gallstone formation due to the administration of these derivatives.
Diese Aufgabe wird durch ein Arzneimittel gelöst, das ein Phenoxyisobuttersäurederivat der allgemeinen Formel This object is achieved by a medicament which contains a phenoxyisobutyric acid derivative of the general formula
CH.CH.
ο — c — cο - c - c
CH1 CH 1
O — AO - A
ir/ der A ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die ggfs. eine_ endständige OH-Gruppe aufweist, die mit einer in 4-Stellting substituierten Benzoesäure oder mit der Nicotinsäure verestert ist, ein Alkali- oder Erdalkalikation, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Nicotinylgruppe oder eine Piperidylgruppe bedeutet,ir / the A is a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, which may have a_ terminal OH group, which with a in 4-Stellting substituted benzoic acid or with nicotinic acid is esterified, an alkali metal or alkaline earth metal cation, a Denotes an aralkyl group with 7 to 12 carbon atoms, a nicotinyl group or a piperidyl group,
die ggfs. am Stickstoffatom mit Alkylgruppen substituiert ist, und B ein Wasserstoffatom, Halogenatome, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, deren endständiges Kohlenstoffatom ggfs. mit einem Benzoesäurederivat gekoppelt ist, Aralkylgruppen mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Arylgruppen, die ggfs. mit Halogenatomen oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder cyclische Arylgruppen bedeutet, die ggfs. ganz oder teilweise hydriert sind, und dessen Salze mit Säuren, sofern das Derivat eine Stickstoff enthaltende Gruppe aufweist, und Ursodesoxycholsäure sowie übliche Zusatzstoffe enthältwhich is optionally substituted on the nitrogen atom with alkyl groups, and B a hydrogen atom, halogen atoms, Alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms, the terminal carbon atom of which, if necessary, with a benzoic acid derivative is coupled, aralkyl groups with 7 to 12 carbon atoms, aryl groups, optionally with halogen atoms or alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms are substituted, or cyclic aryl groups means, which are optionally. Wholly or partially hydrogenated, and its salts with acids, provided that the derivative is a Has nitrogen-containing group, and contains ursodeoxycholic acid and common additives
Vorteilhafte Ausbildungen des in Anspruch 1 beanspruchten Arzneimittels sind in den Unteransprüchen angegeben.Advantageous developments of the medicament claimed in claim 1 are given in the subclaims specified.
Mit der Wahl der Ursodesoxycholsäure werden die schädlichen Nebenwirkungen der Chenodesoxycholsäure vollständig vermieden. Bei Verabreichung der Ursodesoxycholsäure im Tierversuch können bis zu einer Gabe νώα 1 g/kg/Tag (entsprechend der lOOfachen therapienahen Dosis) keinerlei Veränderungen an der Leber festgestellt werden.With the choice of ursodeoxycholic acid, the the harmful side effects of chenodeoxycholic acid are completely avoided. When administering the Ursodeoxycholic acid in animal experiments can be administered up to a dose of νώα 1 g / kg / day (corresponding to the 100-fold therapy-related dose) no changes in the liver are found.
Bei Verabreichung von Clofibrat wird der lithogene Index durch den Zusatz von Ursodesoxycholsäure unter den Wert gedrückt, der vor Verabreichung des Clofibrats festzustellen ist Es wird also nicht nur die auf das Clofibrat zurückzuführende Steigerung des lithogenen Indexes aufgehoben, sondern darüber hinaus ist noch eine Tendenz zur Senkung des lithogenen Indexes unter dessen Ausgangswert festzustellen.When clofibrate is administered, the lithogenic index is reduced by the addition of ursodeoxycholic acid the value that is to be determined before the administration of the clofibrate is pressed, so it is not just the on the increase in the lithogenic index attributable to clofibrate is abolished, but beyond that there is still a tendency to lower the lithogenic index below its initial value.
Unbeeinflußt bleibt dagegen die senkende Wirkung des Clofibrats auf das Cholesterin und die Triglyceride durch den Zusatz von Jrsodeaoxycholsäure, wobei darüber hinaus noch zu vermuten ist, daß dieser Zusatz der Ursodesoxycholsäure diesen seilenden Effekt noch steigertIn contrast, the lowering effect of clofibrate on cholesterol and triglycerides remains unaffected by the addition of jrsodeaoxycholic acid, although it can also be assumed that this addition the ursodeoxycholic acid increases this roping effect
Das erfindungsgemäße Arzneimittel enthält als ersten Wirkstoff ein Phenoxyisobuttersäurederivat der allgemeinen FormelThe medicament according to the invention contains a phenoxyisobutyric acid derivative of the general kind as the first active ingredient formula
4040
in der A und B die vorstehende Bedeutung besitzen.in which A and B have the preceding meaning.
Als Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen für 5ü den Substituent A kommen die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- und die Hexylgruppe in Frage. Bevorzugt sind die Methyl- und Äthylgruppe, wobei besonders bevorzugt die Äthylgruppe istAs alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms for 5ü the substituent A can be methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl and hexyl. Preferred are the methyl and ethyl groups, the ethyl group being particularly preferred
Gegebenenfalls kann diese Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen endständig eine OH-Gruppe aufweisen, die mit einer in 4-Stellung substituierten Benzoesäure oder mit der Nicotinsäure verestert ist Vorzugsweise weist die Äthylgruppe eine endständige OH-Gruppe auf. Als Substituenten für die Benzoesäure kommen Halogenatome, beispielsweise das Chioratom, Alkylgruppen, beispielsweise die Methylgnippe, und Alkoxygruppen, beispielsweise die Methoxygruppe, in Frage.This alkyl group with 1 to 6 carbon atoms can optionally have an OH group at the end, which is esterified with a benzoic acid substituted in the 4-position or with nicotinic acid The ethyl group preferably has a terminal OH group. As a substituent for benzoic acid come halogen atoms, for example the chlorine atom, alkyl groups, for example the methyl group, and Alkoxy groups, for example the methoxy group, are possible.
Andererseits kann auch die Alkylgruppe einen Cyclohexanring darstellen.On the other hand, the alkyl group can also represent a cyclohexane ring.
Als Alkali- und Erdalkalikationen kommen das Natrium- oder Kaliumkation oder das Calciumkation in Frage. Zu Substituenten der Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen mit der Bedeutung von A gehören Toluol, Äthylbenzol, Xylol und dergleichen.The sodium or potassium cations or the calcium cations come in as alkali and alkaline earth cations Question. Substituents of the aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms with the meaning of A include Toluene, ethylbenzene, xylene and the like.
Besonders bevorzugt ist für A die N-Methyl-Piperidylgruppe, die in 4-Stellung mit dem Sauerstoffatom der Carboxylgruppe verbunden istThe N-methyl-piperidyl group is particularly preferred for A, which is connected in the 4-position to the oxygen atom of the carboxyl group
Weiterhin besitzt A die Bedeutung des Wasserstoffatoms, was ein Vorliegen der freien Säure zur Folge hat Der Substituent B ks.nn in jeder der Stellungen des Phenyl-Kerns vorliegen. Vorzugsweise ist die 4-Stellung des Phenylkerns mit dem Rest B substituiertFurthermore, A has the meaning of the hydrogen atom, which means that the free acid is present The substituent B ks.nn is present in each of the positions of the phenyl nucleus. The 4-position is preferred of the phenyl nucleus with the radical B substituted
Zu Substituenten mit der Bedeutung von B gehören das Wasserstoffatom, Halogenatome, beispielsweise das Chlor- oder das Bromatom, Alkylgruppen, beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl und die tert-Butylgruppe, Aralkylgruppen, die beispielsweise die gleiche Bedeutung wie bei dem vorstehend genannten Rest A besitzen, Arylgruppen, wie beispielsweise die Phenylgruppe, die ggfs. mit Halogenatomen, wie beispielsweise dem Chloratom oder dem Bromatom, oder mit Alkylgruppen. die beispielsweise die vorstehende Bedeutung besitzen, substituiert sind und cyclische Arylgruppen, die ggfs. ganz oder teilweise hydriert sind. Weiterhin kann der Substituent B als Alkylgruppe in der 4-Stellung der Phenoxy-Gruppe vorliegen, die an ihrem endständigen Ende mit einer ggfs. substituierten Benzamidgruppe substituiert ist Bevorzugt als Gruppe ist die 2-(4-ChIorbenzamido)-äthyI-Gruppe. Zu weiteren bevorzugten Gruppen der Bedeutung B in der 4-Stellung der Phenoxygruppe gehört das Chloratom, die 4-Chlorphenylgruppe, die 1 -Tetralingruppe und das Wasserstoffatom.Substituents with the meaning of B include the hydrogen atom, halogen atoms, for example Chlorine or bromine atom, alkyl groups, for example the methyl, ethyl, propyl and tert-butyl groups, Aralkyl groups which, for example, have the same meaning as in the abovementioned radical A have aryl groups, such as, for example, the phenyl group, optionally with halogen atoms, such as, for example the chlorine atom or the bromine atom, or with alkyl groups. for example the above Have meaning, are substituted and cyclic aryl groups, which are optionally. Wholly or partially hydrogenated. Furthermore, the substituent B can be present as an alkyl group in the 4-position of the phenoxy group, which is an its terminal end is substituted with an optionally substituted benzamide group. Preferred group is the 2- (4-chlorobenzamido) -ethyI group. To further preferred groups of the meaning B in the The 4-position of the phenoxy group includes the chlorine atom, the 4-chlorophenyl group, the 1-tetralin group and the Hydrogen atom.
Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel sindExamples of compounds of the general formula are
Phenoxyisobuttersäure,Phenoxyisobutyric acid,
2-Methylphenoxyisobuttersäure,2-methylphenoxyisobutyric acid,
3-Methylphenoxyisobuttersäure,3-methylphenoxyisobutyric acid,
4-Methylphenoxyisobuttersäure,4-methylphenoxyisobutyric acid,
2-Chlorphenoxyisobuttersäure,2-chlorophenoxyisobutyric acid,
3-Chlorphenoxyisobuttersäure,3-chlorophenoxyisobutyric acid,
4-ChIorphenoxyisobuttersäure,4-chlorophenoxyisobutyric acid,
4-Bromphenoxyisobuttersäure,4-bromophenoxyisobutyric acid,
2,4-Dichlorphenoxyisobuttersäure,2,4-dichlorophenoxyisobutyric acid,
2,4,5-Trichlorphenoxyisobuttersäure,2,4,5-trichlorophenoxyisobutyric acid,
3,4-Dimethylphenoxyisobuttersäure,3,4-dimethylphenoxyisobutyric acid,
4-Äthylphenoxyisobuttersäure,4-ethylphenoxyisobutyric acid,
4-tert-ButyIphenoxyisobuttersäure,4-tert-butylphenoxyisobutyric acid,
4-Phenylphenoxyisobuttersäure,4-phenylphenoxyisobutyric acid,
4-(p-ChIorphenyl)-phenoxyisobuttersäure,4- (p-chlorophenyl) -phenoxyisobutyric acid,
S-MethyM-chlorphenoxyisobuttersäure,S-MethyM-chlorophenoxyisobutyric acid,
4-Benzyl-phenoxyisobuttersäure,4-benzyl-phenoxyisobutyric acid,
4-(l-Tetralin)-phenoxyisobuttersäure
sowie deren Alkali- und Erdalkalisalze sowie Ester, wie der Methyl- oder Äthylester. Weiterhin bevorzugt ist
die 4-(2(4-Chlorbenzamido)-äthyl)-phenoxyisobuttersäure. Zu weiteren bevorzugten Verbindungen der
allgemeinen Formel gehören der p-Chlorphenoxyisobuttersäure-2-(nicotinoyioxy)-äthyl)-ester,
der p-Chlorphenoxyisobuttersäurenicotinylester, sowie der4- (l-tetralin) phenoxyisobutyric acid
and their alkali and alkaline earth salts and esters, such as the methyl or ethyl ester. 4- (2 (4-chlorobenzamido) ethyl) phenoxyisobutyric acid is also preferred. Further preferred compounds of the general formula include p-chlorophenoxyisobutyric acid 2- (nicotinoyioxy) ethyl) ester, p-chlorophenoxyisobutyric acidicotinyl ester, and also the
p-Chlorphenoxyisobuttersäure-4(N-methylpiperidyl)-ester. p-Chlorophenoxyisobutyric acid 4 (N-methylpiperidyl) ester.
Die zweite Komponente des erfindungsgemäßen Arzneimittels stellt die Ursodesoxycholsäure dar, also die aa^-Dihydroxy-SjS-chölansäure. Diese Ursode soxycholsäure ist eine an sich bekannte Gallensäure, die physiologischerweise auch in der menschlichen Leber als tertiäre GallensäUfe synthetisiert wird. Sie wird auf halbsynthetischem Weg aus Rindergalle gewonnen undThe second component of the medicament according to the invention is ursodeoxycholic acid, ie the aa ^ -dihydroxy-SjS-chölanic acid. This Ursode Soxycholic acid is a known bile acid that is physiologically also found in the human liver is synthesized as tertiary bile acids. It is obtained from beef bile in a semi-synthetic way and
ist ein weißes geruchloses kristallines Pulver, das intensiv bitter schmeckt. Diese Säure wird schnell vom Körper resorbiert und ist anschließend offensichtlich an dem mizellaren Aufbau der Gallenflüssigkeit beteiligtis a white, odorless, crystalline powder that tastes intensely bitter. This acid degrades quickly The body is absorbed and is then obviously involved in the micellar build-up of the bile
Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann so formuüert werden, daß es sich für die orale Verabreichung eignet Für einen derartigen Zweck wird es mit bekannten Verdünnungsmitteln gemischt und anschließend zu bekannten Verabreichungsformen, wie Tabletten, KapsHn, Suspensionen, Emulsionen, dispergier- to baren Pulvern, Sirupen und Elixieren, verarbeitetThe medicament according to the invention can be formulated in this way that it is suitable for oral administration. For such a purpose it will be with known diluents mixed and then to known forms of administration, such as tablets, Caps, suspensions, emulsions, dispersible powders, syrups and elixirs are processed
Aktive Bestandteile, die bei Normaltemperatur als Flüssigkeit vorliegen, können als öl-in-Wasser oder Wasser-in-Öl-Emulsionen hergestellt v/erden, wobei der Wirkstoff oder eine Lösung des Wirkstoffes in einem oral verabreichbaren öl, beispielsweise Maisöl, die ölphase darstellt Emulsionen werden dabei mit Hilfe von Emulgierungsmitteln, beispielsweise Sorbitantrioleat, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat Lecithin und Traganth, hergestellt. Zusätzlich können die Emulsionen Antioxidantien, Geschmacks- und Süßrnittel sowie Farbstoffe enthalten.Active ingredients that are present as a liquid at normal temperature can be oil-in-water or Water-in-oil emulsions produced v / earth, wherein the active ingredient or a solution of the active ingredient in a Orally administrable oil, for example corn oil, which represents the oil phase, emulsions are used here of emulsifying agents, for example sorbitan trioleate, Polyoxyethylene sorbitan monooleate lecithin and tragacanth. In addition, the emulsions can contain antioxidants, flavorings and sweeteners as well as dyes.
Wirkstoffe, die nur eine sehr geringe Vasserlöslichkeit besitzen, beispielsweise die p-Chlorphenoxyisobuttersäure und deren Calciumsalz, können als Suspensionen entweder auf wäßriger Grundlage oder auf Emulsionsgrundlage formuliert werden. Suspensionen auf wäßriger Grundlage werden mit Hilfe von Befeuchtungsmitteln, beispielsweise Polyäthylenoxidkondensationsprodukte von Alkylphenolen, Fettsäure, so Alkoholen oder Fettsäuren und Suspendierungsmitteln. v/ie hydrophilen Kolloiden, wie Polyvinylpyrrolidon hergestellt Suspensionen auf Emulsionsbasis weruen dadurch hergestellt, daß man den Wirkstoff mit Hilfe von Befeuchtungs- oder Suspendierungsmitteln in Jer Emulsionsgrundlage suspendiert, die mit Hilfe der vorstehend genannten Emulgierungsmittel hergestellt wird. Derartige Suspensionen können zusätzlich Geschmacks-, Geruchsmittel, Farbstoffe und Antioxidantien enthalten.Active ingredients which have only a very low solubility in water, for example p-chlorophenoxyisobutyric acid and its calcium salt, can be formulated as suspensions either on an aqueous basis or on an emulsion basis. Water-based suspensions are made with the aid of humectants, for example polyethylene oxide condensation products of alkylphenols, fatty acids, such as alcohols or fatty acids, and suspending agents. v / he hydrophilic colloids, such as polyvinylpyrrolidone, produced emulsion-based suspensions are produced by suspending the active ingredient with the aid of humectants or suspending agents in the emulsion base which is produced with the aid of the abovementioned emulsifying agents. Such suspensions can additionally contain flavorings, odorants, colorants and antioxidants.
Sirupt und Elixiere, die sich für die orale Verabreichung eignen, können mit Hilfe von wasserlöslichen Salzen, beispielsweise dem Kaliumsab der p-Chlorphenoxyisobuttersäure und der Ursodesoxycholsäure, hergestellt werden und können vorteilhaft Glycerin und Äthylalkohol als Lösungsmittel enthalten. Sie können zusätzlich Geschmacks- und Gtruchsstoffe und Farbstoffe enthalten.Syrups and elixirs suitable for oral administration suitable, can with the help of water-soluble salts, for example the potassium level of p-chlorophenoxyisobutyric acid and ursodeoxycholic acid, and can advantageously glycerol and Contains ethyl alcohol as a solvent. You can also add flavors and aromas and colorings contain.
Flüssige und feste Formulierungen können in Kapseln für die orale Verabreichung gefüllt werden. Aktive Wirkstoffe, die als flüssige Stoffe vorliegen, können in Ölen pflanzlichen oder tierischen Ursprungs, beispielsweise Sonnenblumenöl, Maisöl oder Lebertran aufgelöst werden und sie können zusätzliche Bestandteile, beispielsweise Antoxidantien, enthalten. Feste Formu- 5j lierungen, die zum Abfüllen in Kapseln geeignet sind, können den aktiven Wirkstoff, beispielsweise den Äthylester der p-Chlorphenoxyisobuttersäure, in Vermischung mit festen Stoffen enthalten, die eine Pufferwirkung besitzen, beispielsweise colloidales Aluminiumhydroxid oder Calciumhydrogenphosphat.Liquid and solid formulations can be in capsules be filled for oral administration. Active ingredients that are in the form of liquid substances can be used in Oils of vegetable or animal origin, for example sunflower oil, corn oil or cod liver oil, are dissolved and they can contain additional ingredients such as antioxidants. Fixed form- 5y Lulations that are suitable for filling into capsules, the active ingredient, for example the Ethyl ester of p-chlorophenoxyisobutyric acid, mixed with solid substances that contain a Have a buffer effect, for example colloidal aluminum hydroxide or calcium hydrogen phosphate.
Tabletten können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, wobei sie gegebenenfalls überzogen oder auch in Brauseform hergestellt werden können. Als inerte Verdünnungsmittel oder Träger können beispielsweise Mßgnesiumcarbonat oder Lactose in Ver* bindung mit üblichen Sprengmitteln, beispielsweise Maisstärke oder 'Jginsäuren, und Schmierstoffen, beispielsweise Magnesiumstearat in Frage kommen.Tablets can be produced in a manner known per se, and they may be coated or can be produced in effervescent form. As inert diluents or carriers, for example Magnesium carbonate or lactose in connection with common disintegrants, for example Corn starch or 'jginic acids, and lubricants, for example magnesium stearate, come into question.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können ebenfalls in Form einer Nährlösung vorliegen, wobei die Wirkstoffe mit Aminosäuren, Elektrolyten, Kohlenhydraten, Proteinen und Vitaminen vermischt sind.The medicaments according to the invention can also be in the form of a nutrient solution, the Active ingredients are mixed with amino acids, electrolytes, carbohydrates, proteins and vitamins.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann zusätzlich Nahrungszusätze enthalten, beispielsweise Vitamine, Salze der Glycerophosphorsäure, Cholin und Inosit. Aminosäuren, beispielsweise Methionin, und Hormone oder Hormonextrakte.The medicament according to the invention can additionally contain nutritional additives, for example vitamins, Salts of glycerophosphoric acid, choline and inositol. Amino acids such as methionine and hormones or hormone extracts.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten das Phenoxyisobuttersäurederivat und die Ursodesoxycholsäure in einem Verhältnis von 9 :1 bis 1 :9. Dabei ist ein Verhältnis von 4 :1 bevorzugtThe medicaments according to the invention contain the phenoxyisobutyric acid derivative and ursodeoxycholic acid in a ratio of 9: 1 to 1: 9. There is a 4: 1 ratio preferred
Eine Verabreichungsform, beispielsweise eine Tablette, enthält üblicherweise 200 mg eines Phenoxyisobuttersäurederivats und 100 mg Ursodesoxycholsäure. Üblicherweise werden einem Patienten von 80-90 kg etwa 2 g Phenoxyisobuttersäurederivat und 1 g Ursodesoxycholsäure täglich verabreicht Der Verabreichungsbereich selbst kann j- ioch in einem weiten Bereich variieren, wobei verabreichte Mengen von 0,1 -4 g je Wirkstoff vertretbar sind.An administration form, for example a tablet, usually contains 200 mg of a phenoxyisobutyric acid derivative and 100 mg ursodeoxycholic acid. Usually a patient will weigh 80-90 kg about 2 g of phenoxyisobutyric acid derivative and 1 g of ursodeoxycholic acid administered daily. The area of administration itself can, however, vary within a wide range, the amounts administered being from 0.1-4 g per active ingredient are justifiable.
Im folgenden werden die Parameter erläutert deren Bestimmung für die Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Arzneimittels bedeutsam ist. Da die Verabreichung von Clofibrat eine Vermehrung der Gallensteinbildung zur Folge hat, muß zunächst der lithogene Index bestimmt werden.In the following, the parameters are explained, their determination for the effectiveness of the invention Is medicinally significant. Because the administration of clofibrate increases the formation of gallstones As a result, the lithogenic index must first be determined.
Eine Galle wird als lithogen bezeichnet wenn sie das Cholesterin nicht vollständig in Lösung zu erhalten vermag. Die Lithogenität wird dabei in dem sogenannten lithogenen Index ausgedrückt.A bile is said to be lithogenic if it does Is unable to completely retain cholesterol in solution. The lithogenicity is in the so-called expressed lithogenic index.
Dieser lithogene Index ist ein Maß für die Sättigung der Galle mit Cholesterin. Ein Index unter 1,0 bedeutet, daß die Gallenflüssigkeit nicht mit Cholesterin gesättigt ist Ein Index über 1,0 zeigt eine Übersättigung mit Cholesterin an. Diese Übersättigung der Gallenflüssigkeit mit Cholesterin ist die Ursache für die Bildung von Cholesterin-Gallenstein.This lithogenic index is a measure of the saturation of the bile with cholesterol. An index below 1.0 means that the bile is not saturated with cholesterol. An index above 1.0 indicates oversaturation with Cholesterol. This oversaturation of the bile with cholesterol is the cause of the formation of Cholesterol gallstone.
Zur Entnahme von Galle wird eine Sonde in Form eines Schlauches in den Zwölffingerdarm plaziert und Galle nach Reizung der Gallenblase aspiriert In der Galle werden die Gallensäurekonzentrationen gemäß Naunyn Schmiedebergs, Arch. Pharmacol. Bd. 270 (1971) S.98-101, die Cholesterinkonzentrfctionen gemäß J. Bio!. Chem. Bd. 195 (1952) S. 357-366 und die Phospholipidkonzentration gemäß J. Biol. Chem. Bd. 234 (1959) S. 466-468 bestimmt Der lithogene Index wird beispielsweise gemäß dem von Thomas und Hoffmann in Gastroenterology Bd. 65 (1973) S. 698 beschriebenen Verfahren errechnetTo collect bile, a tube in the form of a tube is placed in the duodenum and Bile aspirated after irritation of the gallbladder In the bile, the bile acid concentrations are according to Naunyn Schmiedebergs, Arch. Pharmacol. Vol. 270 (1971) p.98-101, the cholesterol concentrations according to J. Bio !. Chem. Vol. 195 (1952) pp. 357-366 and the phospholipid concentration according to J. Biol. Chem. Vol. 234 (1959) pp. 466-468. The lithogenic index is determined, for example, according to that of Thomas and Hoffmann in Gastroenterology Vol. 65 (1973) p. 698 described method calculated
Ein weiterer wichtiger Bestimmungsfaktor isi der Cholesterin- und der Triglyceridgehalt des Serums. Normalerweise wird das Cholesterin enzymatisch bestimmt, während die Triglyceride zuerst verseift werden und das dadurch gebildete Glycerin enzymatisch bestimmt wird. Diese Bestimmung stellt labortechnisch keine Schwierigkeiten dar und gehört zu den Routinebestirrtiungen eines medizinischen Labors.Another important determining factor is the cholesterol and triglyceride content of the serum. Usually the cholesterol is determined enzymatically while the triglycerides are saponified first and the glycerol thus formed is determined enzymatically. This determination is made in the laboratory poses no difficulties and is a routine problem in a medical laboratory.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie aber zu beschränken. Teile beziehen sich auf das Gewicht.The following examples illustrate the invention without, however, restricting it. Parts refer to the weight.
Eine Lösung von 100 Teilen Rohrzucker, 1 Teil Natriumbenzoat, 0,3 Teilen Pyridoxinhydrochlorid und 10 Teilen Polyäthylensorbitanmonooleatkondensat inA solution of 100 parts of cane sugar, 1 part of sodium benzoate, 0.3 parts of pyridoxine hydrochloride and 10 parts of polyethylene sorbitan monooleate condensate in
250 Teilen Wasser wird zu einem Gemisch aus 500 Teilen p-Chlorphenoxyisobuttersäureäthylester, 250 Teilen Ursodesoxycholsäure, 25 Teilen Lecithin aus Sojabohne und 3 Teilen Tocopherolkonzentfat zugesetzt. Dieses Gemisch wird in einem Homogenisator homogenisiert. Die anschließend erhaltende Emulsion eignet sich für die orale Verabreichung.250 parts of water are added to a mixture of 500 parts of ethyl p-chlorophenoxyisobutyrate, 250 Parts of ursodeoxycholic acid, 25 parts of lecithin from soybean and 3 parts of tocopherol concentrate are added. This mixture is homogenized in a homogenizer. The emulsion obtained afterwards is suitable for oral administration.
Ein Gemisch von 100 Teilen p-Chlorphenoxyisobuttersäure, 25 Teilen Ürsodesoxycholsäure und 45 Teilen flüssigem Paraffin werden mit 5 Teilen Traganth versetzt. Das innig verriebene Gemisch wird langsam mit einer Lösung von 0,2 Teilen Polyoxyäthylenkondensat mit Cetylalkohol, 30 Teilen Rohrzucker, 0,1 Teil υ p-Hydroxybenzoesäurepropylester und 0,01 Teil Farbstoff in 100 Teilen Wasser versetzt. Nach Zusatz eines Geschmacksstoffes wird das Gemisch in einem Homogenisator homogenisiert. Die dabei erhaltene Emulsion eignet sich für die orale Verabreichung.A mixture of 100 parts of p-chlorophenoxyisobutyric acid, 25 parts of ursodeoxycholic acid and 45 parts of liquid paraffin are combined with 5 parts of tragacanth offset. The intimately triturated mixture is slowly mixed with a solution of 0.2 parts of polyoxyethylene condensate with cetyl alcohol, 30 parts of cane sugar, 0.1 part of υ p-hydroxybenzoic acid propyl ester and 0.01 part of dye added in 100 parts of water. After adding a flavoring, the mixture is placed in a homogenizer homogenized. The emulsion obtained is suitable for oral administration.
200 Teile Calciumsalz der p-Chlorphenoxyisobuttersäure und 150 Teile Ursodesoxycholsäure werden mit einer Lösung von 20 Teilen Calciumcyclamat, 4 Teilen eines Kondensationsproduktes aus Octylkresol mit Äthylenoxyd, 5 Teilen Polyvinylpyrrolidon und 1 Teil p-Hydroxybenzoesäuremethylesterin 1000 Teilen Wasser versetzt. Nach der Behandlung in einer Kugelmühle erhält man eine für die orale Verabreichung geeignete Suspension.200 parts of the calcium salt of p-chlorophenoxyisobutyric acid and 150 parts of ursodeoxycholic acid are mixed with a solution of 20 parts of calcium cyclamate, 4 parts of a condensation product of octyl cresol with ethylene oxide, 5 parts of polyvinylpyrrolidone and 1 part methyl p-hydroxybenzoate in 1000 parts of water offset. After treatment in a ball mill, one suitable for oral administration is obtained Suspension.
400 Teile Kaliumsalz der p-Chlorphenoxyisobuttersäure und 200 Teile Ursodesoxycholsäure werden in einem Gemisch aus 160 Teilen Wasser, 500 Teilen Glycerin und 250 Teilen Äthylalkohol gelöst Diese Lösung wird mit einer Lösung aus 200 Teilen Rohrzucker in 100 Teilen Wasser versetzt Nach Zusatz eines geeigneten Geschmacksstoffs und Farbstoffs erhält man einen Sirup, der sich für die orale Verabreichung eignet.400 parts of the potassium salt of p-chlorophenoxyisobutyric acid and 200 parts of ursodeoxycholic acid are in a mixture of 160 parts of water, 500 parts Glycerin and 250 parts of ethyl alcohol dissolved. This solution is mixed with a solution of 200 parts Cane sugar is added to 100 parts of water. After adding a suitable flavoring and coloring agent a syrup is obtained which is suitable for oral administration.
400 Teile p-Chlorphenoxyisobuttersäureäthylester, M 200 Teile Ursodesoxycholsäure und 10 Teile Weizensaatöl werden in 1500 Teilen Sonnenblumenöl gelöst Diese Lösung wird in Gelatinekapseln abgefüllt, die sich für die orale Verabreichung eignen.400 parts of ethyl p-chlorophenoxyisobutyrate, M 200 parts of ursodeoxycholic acid and 10 parts of wheat seed oil are dissolved in 1500 parts of sunflower oil. This solution is filled into gelatin capsules which are suitable for oral administration.
5050
10 Teile Natriumglycerophosphat, 10 Teile Calciumglycerophosphat, 20 Teile Calciumsalz der p-Chlorphenoxyisobuttersäure und 10 Teile Ursodesoxycholsäure werden innig vermischt Das erhaltene Gemisch wird mit 500 Teilen löslichen Caseins allmählich vermischt wobei man einen Nahrungsmittelzusatz für die orale Verabreichung erhält10 parts of sodium glycerophosphate, 10 parts of calcium glycerophosphate, 20 parts of the calcium salt of p-chlorophenoxyisobutyric acid and 10 parts of ursodeoxycholic acid are intimately mixed. The resulting mixture is with 500 parts of soluble caseins gradually mixed, making a food additive for oral use Administration receives
6060
Ein Gemisch aus 50 Teilen Nicotinsäure, 5 Teilen Methionin, 20 Teilen Cholinbitartrat, 200 Teilen Ascorbinsäure, 10 Teilen Riboflavin, 500 Teilen p-Chlorphenoxyisobuttersäureäthylester und 150 Teilen Ursodesoxycholsäure wird innig vermählen. Das Gemisch wird auf Kapseln abgefüllt die sich für die orale Verabreichung eignen.A mixture of 50 parts of nicotinic acid, 5 parts of methionine, 20 parts of choline bitartrate, 200 parts Ascorbic acid, 10 parts of riboflavin, 500 parts of ethyl p-chlorophenoxyisobutyrate and 150 parts of ursodeoxycholic acid are intimately ground. The mixture is filled into capsules that are suitable for oral administration.
Ein Gemisch aus 1000 Teilen Cglciumsalz der p'Chlorphenoxyisobuttersäure, 200 Teilen Maisstärke, 100 Teilen Alginsäure, 500 Teilen Ürsodesoxycholsäure und 7 Teilen Magnesiumstearat wird zu einem Granulat Verarbeitet Dieses Granulat wird durch ein Sieb der lichten Mäschenweite von 2,5 tfim passiert. Anschließend gibt man weitere 7 Teile Magnesiumstearat zu. Das erhaltene Gemisch wird danach in Tabletten gepreßt, die sich für die orale Verabreichung eignen.A mixture of 1000 parts of Cglciumsalz der p'Chlorphenoxyisobuttersäure, 200 parts of corn starch, 100 parts of alginic acid, 500 parts of ursodeoxycholic acid and 7 parts of magnesium stearate is processed into granules. These granules are passed through a sieve clear mesh size of 2.5 tfim happened. Afterward a further 7 parts of magnesium stearate are added. The mixture obtained is then made into tablets pressed, which are suitable for oral administration.
Ein Gemisch von 1000 Teilen p-Chlorphenoxyisobuttersäureäthylester, 500 Teilen Ursodesoxycholsäure, 100 Teilen Maisstärke und 10 Teilen Alginsäure wird mit einer wäßrigen 15%igen Maisstärkepaste verarbeitet und anschließend granuliert. Das Granulat wird durch ein Sieb der lichten Maschenweite von 1.5 mm passiert und anschließend bei ca. 60"C getrocknet. Das Granulat wird erneut durch ein Sieb der lichten Maschenweite 1,5 mm passiert und mit 10 Teilen Magnesiumstearat versetzt. Anschließend wird das Gemisch zu Tabletten gepreßt, die für die orale Verabreichung geeignet sind.A mixture of 1000 parts of ethyl p-chlorophenoxyisobutyrate, 500 parts of ursodeoxycholic acid, 100 parts of corn starch and 10 parts of alginic acid are used processed an aqueous 15% corn starch paste and then granulated. The granules will through passed through a sieve with a mesh size of 1.5 mm and then dried at approx. 60 ° C. The granulate is again passed through a sieve with a mesh size of 1.5 mm and 10 parts of magnesium stearate offset. The mixture is then compressed into tablets suitable for oral administration.
Beispiel toExample to
1000 Teile Kaliumsalz der p-Chlorphenoxyisobuttersäure. 750 Teile Ursodesoxycholsäure, 100 Teile Magnesiumcarbonat und 10 Teile Magnesiumstearat werden innig vermischt und anschließend zu einem Granulat verarbeitet das durch ein Sieb der lichten Maschenweite 2 mm passiert wurde. Aus diesem Gemisch werden Tabletten hergestellt, die sich für die orale Verabreichung eignen.1000 parts of the potassium salt of p-chlorophenoxyisobutyric acid. 750 parts of ursodeoxycholic acid, 100 parts of magnesium carbonate and 10 parts of magnesium stearate are intimately mixed and then processed into granules that pass through a sieve of the clear Mesh size 2 mm was passed. From this mixture tablets are made, which are suitable for oral administration.
Beispiel 11Example 11
Ein Gemisch von 1000 Teilen Calciumsalz der p-Chlorphenoxyisobuttersäure, 400 Teilen Ursodesoxycholsäure wird mit einer Lösung von 5 Teilen Natrium-di-octyl-sulphosuccinat in einer ausreichenden Menge Methanol vermischt Das Granulat wird durch ein Sieb der lichten Maschenweite 13 mm granuliert und anschließend mit 15 Teilen Magnesiumstearat vermischt Dieses Gemisch wird zu Tabletten gepreßt die sich für die orale Verabreichung eignen.A mixture of 1000 parts of the calcium salt of p-chlorophenoxyisobutyric acid and 400 parts of ursodeoxycholic acid is with a solution of 5 parts of sodium di-octyl sulphosuccinate in a sufficient Amount of methanol mixed. The granulate is granulated through a sieve with a mesh size of 13 mm and then mixed with 15 parts of magnesium stearate. This mixture is compressed into tablets which are suitable for oral administration.
Beispiel 12Example 12
Ein Gemisch von 400 Teilen p-Chlorphenoxyisobuttersäure, 100 Teilen Ursodesoxycholsäure, 50 Teilen Maisstärke und 2 Teilen Magnesiumstearat -nrd zu einem Granulat verarbeitet das durch ein Sieb der lichten Maschen weite 2 mm passiert wird. Dieses Granulat wird mit einer Lösung aus 10 Teilen Schellack und 2 Teilen Rhizinusöl in 500 Teilen Äthylalkohol überzogen. Anschließend werden 2 Teile Magnesiumstearat zu diesem Granulat zugesetzt das danach in Tabletten gepreßt wird.A mixture of 400 parts of p-chlorophenoxyisobutyric acid, 100 parts of ursodeoxycholic acid, 50 parts of corn starch and 2 parts of magnesium stearate -nrd processed a granulate that is passed through a sieve of the clear mesh width 2 mm. This Granules are made with a solution of 10 parts of shellac and 2 parts of castor oil coated in 500 parts of ethyl alcohol. Then 2 parts of magnesium stearate added to these granules which are then pressed into tablets.
Zur Bestimmung der Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Arzneimittels wurden 5 Patienten über einen Zeitraum von 4 Wochen Clofibrat mit und ohne Zusatz von Ursodesoxycholsäure verabreicht Vor der Verabreichung von Clofibrat wurde jeweils der lithogene Index, der Cholesteringehait und der Triglyderidgehalt im Serum bestimmt Die Werte sind in der nachstehenden Tabelle unter I angegeben.To determine the effectiveness of the medicament according to the invention, 5 patients were treated with one Period of 4 weeks clofibrate administered with and without the addition of ursodeoxycholic acid. Before the administration of clofibrate, the lithogenic one was administered in each case Index, the cholesterol content and the triglyderide content determined in serum The values are given under I in the table below.
Anschließend wurden diesen Patienten über einen Zeitraum von 2 Wochen jeweils 3 χ 500 mg Glofibrat/Tag verabreicht. Diese Werte sind in der nachstehenden Tabelle unter Ii angegeben. Diese Clofibrattherapie wurde weitere 14 Tage fortgesetzt (3 χ 500 mg/Tag), wobei erfindungsgemäß jeweils diesem Arzneimittel 250 mg Ursodesoxycholsäure zugegeben wurden (3 χ 250 mg Ursodesoxycholsäure/Tag). Die EfgeCilisse dieses Tests mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel sind in der folgenden Tabelle unter III angegeben.These patients were then given a Period of 2 weeks in each case 3 χ 500 mg glofibrate / day administered. These values are given in the table below under Ii. These Clofibrate therapy was continued for a further 14 days (3 × 500 mg / day), according to the invention in each case this Medicinal product 250 mg ursodeoxycholic acid were added (3 χ 250 mg ursodeoxycholic acid / day). the EfgeCilisse this test with the invention Medicines are given in the following table under III.
Für den Test wurden 5 Patienten ausgesucht, die eine Hyperiipidämie aufweisen. Die Patienten waren nüchtern vom Vortage ab 18.00 Uhr und wurden morgens zwischen 8.00 Uhr und 830 Uhr untersucht. Unter5 patients with hyperiipidemia were selected for the test. The patients were sober from the previous day from 6:00 p.m. and were in the morning examined between 8 a.m. and 8:30 a.m. Under
1010
1515th
1010
Durchleuchtungskontrolle wurde ein Schlauch in den Zwölffingerdarm eingeführt und nach Reizung der Gallenblase Galle entnommen. Anschließend erfolgte die Bestimmung des lithogenen Indexes, des Cholesterins und der Triglyceride.A tube was placed in the fluoroscopic control Duodenum inserted and bile removed after irritation of the gallbladder. Then took place the determination of the lithogenic index, cholesterol and the triglycerides.
Aus der Tabelle kann entnommen werden, daß nach der Verabreichung von Clofibrat der lithogene Index stark ansteigt, andererseits aber nach Zugabe der Ursodesoxycholsäure unter seinen Ausgangswert sinkt. Selbst die Sefurricholesterinkonzentration und die Serumtriglyceridkonzentration scheint durch die Zugabe von Ursodesoxycholsäure nicht unbeeinflußt zu sein, so daß zu vermuten ist, daß auch deren Konzentrationen durch eine Kombination von Clofibrat und Ursodesoxycholsäure noch weiter absinken.From the table it can be seen that after the administration of clofibrate, the lithogenic index increases sharply, but on the other hand drops below its initial value after the addition of ursodeoxycholic acid. Even the sefurricholesterol concentration and the Serum triglyceride concentration appears to be due to the addition not to be unaffected by ursodeoxycholic acid, so that it can be assumed that their concentrations a combination of clofibrate and ursodeoxycholic acid will lower it even further.
Lithogerief Index (%):Lithogerief Index (%):
Normbereich bis 2.0 mmol/1.Normal range up to 2.0 mmol / 1.
Claims (10)
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